CAPÍTULO 12 - Trastornos de La Médula Suprarrenal

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Fisiopatología de la enfermedad, 7e
CAPÍTULO 12: Trastornos de la médula suprarrenal
Tobias Else, MD; Gary D. Hammer, MD, PhD
INTRODUCCIÓN
La médula suprarrenal secreta catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina). Las catecolaminas ayudan a preparar al individuo para
hacer frente a situaciones de urgencia. El principal trastorno de la médula suprarrenal es el feocromocitoma, una neoplasia caracterizada por la
secreción excesiva de catecolaminas.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES DE LA MÉDULA SUPRARRENAL
ANATOMÍA
La médula suprarrenal es la porción central de color rojopardusco de la glándula suprarrenal. A veces hay tejido medular accesorio localizado en el
retroperitoneo cerca de los ganglios simpáticos o a lo largo de la aorta abdominal (paraganglios) (figura 121).
FIGURA 121
Distribución anatómica del tejido cromafín extrasuprarrenal en el recién nacido. (Redibujada, con autorización, de Coupland R. The Natural History of
the Chromaffin Cell. Longman, Green, 1965.)
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CAPÍTULO 12: Trastornos de la médula suprarrenal, Tobias Else, MD; Gary D. Hammer, MD, PhD Page 1 / 20
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HISTOLOGÍA
La médula suprarrenal está formada de células poliédricas dispuestas en cordones o grupos. Desde el punto de vista embrionario, las células de la
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Distribución anatómica del tejido cromafín extrasuprarrenal en el recién nacido. (Redibujada, con autorización, de Coupland R. The Natural History of
the Chromaffin Cell. Longman, Green, 1965.)
HISTOLOGÍA
La médula suprarrenal está formada de células poliédricas dispuestas en cordones o grupos. Desde el punto de vista embrionario, las células de la
médula suprarrenal se derivan de las células de la cresta neural. Las células medulares están inervadas por fibras nerviosas preganglionares
colinérgicas que llegan a la glándula por medio de los nervios esplácnicos. La médula suprarrenal puede considerarse un ganglio simpático
especializado, en el cual las fibras nerviosas simpáticas preganglionares (que usan acetilcolina como neurotransmisor) hacen contacto directo con
células posganglionares, las cuales secretan catecolaminas de modo directo hacia la circulación. Esta relación es análoga a los otros paraganglios
simpáticos que conectan fibras nerviosas simpáticas colinérgicas preganglionares con fibras posganglionares que emplean catecolaminas (en
particular noradrenalina) como neurotransmisores. Las células del parénquima medular acumulan y almacenan sus productos hormonales en
gránulos secretorios densos y prominentes, de 150 a 350 nm de diámetro. En el aspecto histológico estas células y gránulos tienen alta afinidad por
sales de cromo (reacción cromafín) y, así, se denominan células cromafines, y contienen gránulos cromafines. Los gránulos contienen las
catecolaminas adrenalina y noradrenalina. Desde el punto de vista morfológico, pueden distinguirse dos tipos de células medulares: células que
secretan adrenalina, las cuales tienen gránulos de mayor tamaño, menos densos, y células secretoras de noradrenalina, las cuales tienen gránulos de
menor tamaño, muy densos. No se han identificado células separadas que secreten dopamina; 90% de las células medulares es del tipo secretor de
adrenalina y 10%, del tipo secretor de noradrenalina.
FISIOLOGÍA
Las catecolaminas ayudan a regular el metabolismo, la contractilidad del músculo cardiaco y liso, y la neurotransmisión.
Formación, secreción y metabolismo de catecolaminas
La médula suprarrenal secreta tres catecolaminas: adrenalina, noradrenalina y dopamina. La secreción ocurre tras la liberación de acetilcolina a partir
de las neuronas preganglionares que inervan las células medulares. La figura 122 muestra las principales vías biosintéticas y los principales
intermediarios hormonales para las catecolaminas. En los seres humanos, la mayor parte de la producción de catecolaminas (80%) de la médula
suprarrenal es adrenalina. La noradrenalina se encuentra sobre todo en las terminaciones nerviosas paraganglionares del sistema nervioso simpático
CAPÍTULO 12: Trastornos de la médula suprarrenal, Tobias Else, MD; Gary D. Hammer, MD, PhD
y en el CNS, donde funciona como un neurotransmisor importante. Page 2 / 20
FIGURA 122
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Formación, secreción y metabolismo de catecolaminas
La médula suprarrenal secreta tres catecolaminas: adrenalina, noradrenalina y dopamina. La secreción ocurre tras la liberación de acetilcolina a partir
de las neuronas preganglionares que inervan las células medulares. La figura 122 muestra las principales vías biosintéticas y los principales
intermediarios hormonales para las catecolaminas. En los seres humanos, la mayor parte de la producción de catecolaminas (80%) de la médula
suprarrenal es adrenalina. La noradrenalina se encuentra sobre todo en las terminaciones nerviosas paraganglionares del sistema nervioso simpático
y en el CNS, donde funciona como un neurotransmisor importante.
FIGURA 122
Biosíntesis y catabolismo de catecolaminas. Las catecolaminas se sintetizan a partir de tirosina (TIR). La enzima catecolOmetiltransferasa (COMT)
genera metanefrina (MN) a partir de adrenalina (E), y normetanefrina (NM) a partir de noradrenalina. La COMT es constitutivamente activa en
feocromocitomas y paragangliomas, y la liberación de estas sustancias es constante más que episódica. (AADC, Laminoácido aromático
descarboxilasa; DA, dopamina; DBH, dopamina betahidroxilasa; DOPAC, ácido dihidroxifenilacético; HVA, ácido homovanílico; MAO, monoamino
oxidasa; 3MT, 3metoxitiramina; NE, noradrenalina; PNMT, feniletanolamina Nmetiltransferasa; VMA, ácido vanililmandélico.)
Un 70% de la adrenalina y noradrenalina, así como 95% de la dopamina que se encuentra en el plasma se conjugan con sulfato y son inactivas. En el
estado supino la concentración plasmática normal de adrenalina libre es de alrededor de 30 pg/ml (0.16 nmol/L); hay un aumento de 50 a 100% en la
posición de pie. Las cifras plasmáticas normales de noradrenalina libre son de alrededor de 300 pg/ml (1.8 nmol/L), y la concentración plasmática de
dopamina libre es de alrededor de 35 pg/ml (0.23 nmol/L).
Casi todo el metabolismo de catecolaminas tiene lugar dentro de las mismas células donde se sintetizan, sobre todo debido a escape de catecolaminas
desde reservas vesiculares hacia el citoplasma. Estas reservas vesiculares existen en equilibrio dinámico; el escape pasivo hacia afuera está
contraequilibrado por transporte activo hacia adentro, el cual está controlado por transportadores de monoamina vesiculares. En las neuronas
catecolaminérgicas, la presencia de monoaminooxidasa en el citoplasma conduce a la formación de catecolaldehídos reactivos. La producción de
estos aldehídos tóxicos depende de la dinámica del intercambio de monoamina vesicularaxoplásmico, y una conversión (catalizada por enzima) hacia
ácidos o alcoholes no tóxicos. En nervios simpáticos, el aldehído producido a partir de noradrenalina se convierte en 3,4dihidroxifenilglicol. La O
metilación extraneuronal subsiguiente da pie a la producción de 3metoxi4hidroxifenilglicol, y su oxidación en el hígado catalizada por el alcohol y
las aldehído deshidrogenasas lleva a la formación de ácido vanililmandélico (VMA). En comparación con la desaminación intraneuronal, la O
metilación extraneuronal de noradrenalina y adrenalina hacia metanefrinas representa vías menores del metabolismo.
Casi todo el metabolismo de catecolaminas tiene lugar dentro de las mismas células donde se sintetizan, sobre todo debido a escape de catecolaminas
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desde reservas vesiculares hacia el citoplasma. Estas reservas vesiculares existen en equilibrio dinámico; el escape pasivo hacia afuera está
contraequilibrado por transporte activo hacia adentro, el cual está controlado por transportadores de monoamina vesiculares. En las neuronas
catecolaminérgicas, la presencia de monoaminooxidasa en el citoplasma conduce a la formación de catecolaldehídos reactivos. La producción de
estos aldehídos tóxicos depende de la dinámica del intercambio de monoamina vesicularaxoplásmico, y una conversión (catalizada por enzima) hacia
ácidos o alcoholes no tóxicos. En nervios simpáticos, el aldehído producido a partir de noradrenalina se convierte en 3,4dihidroxifenilglicol. La O
metilación extraneuronal subsiguiente da pie a la producción de 3metoxi4hidroxifenilglicol, y su oxidación en el hígado catalizada por el alcohol y
las aldehído deshidrogenasas lleva a la formación de ácido vanililmandélico (VMA). En comparación con la desaminación intraneuronal, la O
metilación extraneuronal de noradrenalina y adrenalina hacia metanefrinas representa vías menores del metabolismo.
La única fuente de mayor tamaño de metanefrinas es la médula suprarrenal. En la circulación las catecolaminas tienen una vida media breve de
alrededor de 2 min. En circunstancias normales sólo se excretan muy pequeñas cantidades de adrenalina libre (alrededor de 6 μg/día) y noradrenalina
(alrededor de 30 μg/día); sin embargo, se excretan a diario alrededor de 700 μg de VMA.
Regulación de la secreción de catecolaminas
Los estímulos fisiológicos afectan la secreción medular mediante el sistema nervioso. Las células medulares secretan catecolaminas después de la
liberación de acetilcolina a partir de las neuronas preganglionares que las inervan. La secreción de catecolaminas es baja en el estado basal y
disminuye aún más durante el sueño. En situaciones de emergencia hay un incremento de la secreción de catecolaminas suprarrenales como parte de
la descarga simpática generalizada que sirve para preparar al individuo para el estrés (respuesta de “lucha o huida”). El estrés fisiológico, como el
estrés psicológico, físico (p. ej., mecánico, térmico) y metabólico (p. ej., hipoglucemia, ejercicio) conduce a la secreción de catecolaminas.
Mecanismo de acción de las catecolaminas
Los efectos de la adrenalina y la noradrenalina están mediados por sus acciones sobre dos clases de receptores: receptores α y βadrenérgicos
(cuadro 121). Los receptores α se subdividen en receptores α1 y α2, y los receptores β, en receptores β1, β2 y β3. Los receptores α1 median la
contracción del músculo liso en los vasos sanguíneos y las vías genitourinarias (GU), y aumentan la glucogenólisis. Los receptores α2 median la
relajación del músculo liso en el tubo digestivo y la vasoconstricción de algunos vasos sanguíneos. Los receptores α2 también producen descenso de
la secreción de insulina. Los receptores β1 median un incremento de la frecuencia y la fuerza de la contracción miocárdica, así como estimulan la
lipólisis y la liberación de renina. Los receptores β2 median la relajación de músculo liso en los bronquios, vasos sanguíneos, vías GU y tubo digestivo,
y aumentan la gluconeogénesis y glucogenólisis hepáticas, la glucogenólisis muscular, y la liberación de insulina y glucagón.
CUADRO 121
Efectos fisiológicos de las catecolaminas sobre receptores adrenérgicos de tejidos seleccionados
Receptor
Órgano o tejido Efecto
adrenérgico
Corazón (miocardio) β1 Fuerza de contracción aumentada (inotrópico)
α1, β1 Frecuencia de contracción aumentada (cronotrópico)
β1 Excitabilidad aumentada (predispone a arritmia)
β1 Velocidad de conducción del nodo AV aumentada
Vasos sanguíneos (músculo liso vascular) α1, α2 Vasoconstricción, hipertensión
β2 Vasodilatación
Riñón (células yuxtaglomerulares) β1 Liberación aumentada de renina
β2 Conversión periférica aumentada de T4 a T3
Intestino (músculo liso intestinal) α1, β2 Tono aumentado del esfínter (hiperpolarización); motilidad disminuida
(relajación)
β3 Motilidad aumentada
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Riñón (células yuxtaglomerulares) β1 Liberación aumentada de renina
β2 Conversión periférica aumentada de T4 a T3
Intestino (músculo liso intestinal) α1, β2 Tono aumentado del esfínter (hiperpolarización); motilidad disminuida

(relajación)
β3 Motilidad aumentada
Páncreas (células β) α2 Liberación disminuida de insulina
Liberación disminuida de glucagón
β2 Liberación aumentada de insulina
Liberación aumentada de glucagón
Hígado α1, β2 Gluconeogénesis aumentada
Glucogenólisis aumentada
Conversión periférica aumentada de T4 a T3
Tejido adiposo α2 Lipólisis disminuida
β1, β3 Lipólisis aumentada
Piel (p. ej., glándulas apocrinas en las manos, las α1 Sudoración aumentada
axilas; pelo)
Piloerección aumentada
Pulmón (músculo liso bronquial) β2 Dilatación de bronquios y bronquíolos
Útero (músculo liso genitourinario) α1 Contracción aumentada del útero grávido
β2 Contracción disminuida del útero no grávido (relajación)
Relajación
Vejiga urinaria (músculo liso genitourinario) α1 Contracción
β2 Relajación
Próstata α1 Contracción y eyaculación aumentadas
Músculo esquelético β2 Rapidez de contracción muscular aumentada
Liberación aumentada de ácido láctico
Plaquetas α2 Agregación
CNS α Estado de alerta, ansiedad, temor aumentados
Ojo α1 Contracción aumentada del músculo ciliar (dilatación pupilar)
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Liberación aumentada de ácido láctico
Plaquetas α2 Agregación
CNS α Estado de alerta, ansiedad, temor aumentados
Ojo α1 Contracción aumentada del músculo ciliar (dilatación pupilar)
Nervios periféricos β2 Velocidad de conducción aumentada
Casi todos los tejidos β1, β3 Calorigénesis aumentada
Índice metabólico aumentado
Modificado y reproducido, con autorización, de Fitzgerald P. Adrenal medulla and paraganglia. En: Gardner DG et al, eds. Greenspan’s Basic and Clinical
Endocrinology, 9a ed. McGrawHill, 2011.
La señalización posreceptor intracelular es diferente para cada subclase de receptor adrenérgico. La estimulación de receptores α1adrenérgicos da
por resultado un incremento de las cifras intracelulares de Ca2+. En primer lugar, hay activación de la fosfolipasa C por la proteína estimuladora de la
unión a nucleótido guanina, Gs. La fosfolipasa C hidroliza el fosfolípido unido a membrana, fosfatidilinositol4,5bisfosfato, para generar dos
segundos mensajeros: diacilglicerol e inositol1,4,5trifosfato. El diacilglicerol a su vez activa a la proteína cinasa C que fosforila diversos sustratos
celulares. El inositol1,4,5trifosfato estimula la liberación de Ca2+ intracelular, que entonces inicia diversas respuestas celulares.
La activación de receptores α2adrenérgicos origina una reducción de 3′,5′monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) intracelular. El mecanismo
incluye interacción de receptor con una proteína G inhibidora, Gi, lo que da pie a inhibición de adenilil ciclasa. La disminución de la concentración de
cAMP lleva a un descenso de la actividad de la proteína cinasa A dependiente de cAMP. La proteína Gi también estimula los canales de K+ e inhibe
canales del calcio sensibles a voltaje.
Por otra parte, los receptores βadrenérgicos estimulan la adenilil ciclasa, lo cual está mediado por Gs. De esta manera, la activación de receptores β
adrenérgicos conduce a un aumento del cAMP, activación de proteína cinasa A dependiente de cAMP y fosforilación consiguiente de diversas
proteínas celulares. La proteína Gs también puede activar de modo directo canales del Ca2+ sensibles a voltaje en la membrana plasmática de músculo
cardiaco y esquelético.
Los receptores α1 y β1adrenérgicos por lo general se encuentran en órganos y tejidos (p. ej., corazón e intestino) que están profusamente inervados
por —y situados de manera que quedan activados con facilidad mediante la estimulación de— los nervios simpáticos. Los receptores α1 y β1
adrenérgicos son estimulados sobre todo por la noradrenalina, en especial la liberada por terminaciones nerviosas. En contraste, los receptores α2 y
β2adrenérgicos por lo regular están situados en sitios después de la unión en órganos y tejidos (p. ej., músculo liso uterino y bronquial) lejos de sitios
de liberación de noradrenalina. Los receptores α2 y β2adrenérgicos son estimulados de preferencia por catecolaminas circulantes, en especial
adrenalina.
De este modo, las diferencias de la distribución en el tejido, la accesibilidad por fibras nerviosas, las preferencias de adrenalina en contraposición con
noradrenalina, así como las diferencias de la señalización posreceptor, son la causa de los diversos efectos de las catecolaminas de una manera
específica para órgano y para célula.
Efectos de las catecolaminas
Las catecolaminas se han designado como las hormonas de la lucha o huida porque sus efectos sobre el corazón, los vasos sanguíneos, el músculo
liso y el metabolismo ayudan al organismo a responder al estrés. El cuadro 121 muestra los principales efectos fisiológicos de las catecolaminas.
En la circulación periférica la noradrenalina causa vasoconstricción en casi todos los órganos (por medio de receptores α1). La adrenalina suscita
vasodilatación mediante receptores β2 en el músculo esquelético y el hígado, así como vasoconstricción en otros sitios. La primera por lo general
supera a la segunda y por ese motivo la adrenalina por lo general disminuye la resistencia periférica total.
La noradrenalina produce incremento de las presiones arteriales tanto sistólica como diastólica. El aumento de la presión arterial estimula los
barorreceptores carotídeos y aórticos, lo que ocasiona bradicardia refleja y una reducción del gasto cardiaco. La adrenalina causa una ampliación de
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Las catecolaminas se han designado como las hormonas de la lucha o huida porque sus efectos sobre el corazón, los vasos sanguíneos, el músculo
liso y el metabolismo ayudan al organismo a responder al estrés. El cuadro 121 muestra los principales efectos fisiológicos de las catecolaminas.
En la circulación periférica la noradrenalina causa vasoconstricción en casi todos los órganos (por medio de receptores α1). La adrenalina suscita
vasodilatación mediante receptores β2 en el músculo esquelético y el hígado, así como vasoconstricción en otros sitios. La primera por lo general
supera a la segunda y por ese motivo la adrenalina por lo general disminuye la resistencia periférica total.
La noradrenalina produce incremento de las presiones arteriales tanto sistólica como diastólica. El aumento de la presión arterial estimula los
barorreceptores carotídeos y aórticos, lo que ocasiona bradicardia refleja y una reducción del gasto cardiaco. La adrenalina causa una ampliación de
la presión de pulso; sin embargo, no estimula al mismo grado los barorreceptores, de manera que hay incremento notable del pulso y del gasto
cardiaco.
En consecuencia, los feocromocitomas y otros tumores de la médula suprarrenal que por lo general secretan noradrenalina, dan pie a
vasoconstricción y a un aumento de la presión arterial.
Los efectos de las catecolaminas sobre el metabolismo comprenden efectos sobre la glucogenólisis, lipólisis y la secreción de insulina, mediados por
los receptores tanto α como βadrenérgicos. Estos efectos metabólicos se originan sobre todo por la acción de la adrenalina sobre cuatro tejidos
blanco: hígado, músculo, páncreas y tejido adiposo (cuadro 121). El resultado es un incremento de las cifras de glucosa así como de ácidos grasos
libres circulantes. El aporte aumentado de estas dos sustancias ayuda a proporcionar un abastecimiento adecuado de combustible metabólico al
sistema nervioso y al músculo durante estrés fisiológico.
La cantidad de adrenalina y noradrenalina plasmáticas circulantes necesaria para producir estos diversos efectos se ha cuantificado al administrar las
catecolaminas en sujetos en reposo. Para la noradrenalina, el umbral para los efectos cardiovasculares y metabólicos es una concentración
plasmática de alrededor de 1 500 pg/ml, unas cinco veces la cifra basal. En individuos normales la concentración plasmática de noradrenalina rara vez
excede este umbral. Sin embargo, para la adrenalina el umbral para taquicardia sucede a cifras plasmáticas de cerca de 50 pg/ml, o alrededor de dos
veces la concentración basal. El umbral para incrementar la presión arterial sistólica y la lipólisis está a unos 75 pg/ml; para aumentar la glucosa y el
lactato, a unos 150 pg/ml, y para incrementar la secreción de insulina, a alrededor de 40 pg/ml. En individuos sanos las cifras plasmáticas de
adrenalina suelen exceder estos umbrales.
Se desconoce el efecto fisiológico de la dopamina circulante. Desde el punto de vista central, la dopamina actúa para inhibir la secreción de prolactina.
En la periferia, en dosis pequeñas, la dopamina inyectada da por resultado vasodilatación renal, quizá al unirse a un receptor dopaminérgico
específico. En dosis moderadas también origina vasodilatación de las circulaciones mesentérica y coronaria, así como vasoconstricción en la periferia.
Tiene un efecto inotrópico positivo sobre el corazón, mediado por acción sobre los receptores β1adrenérgicos. La dopamina en dosis moderadas a
grandes aumenta la presión arterial sistólica sin afectar la presión diastólica.
Perspectiva general de los trastornos de la médula suprarrenal
El feocromocitoma es un tumor poco común del tejido de la médula suprarrenal que causa producción de cantidades excesivas de catecolaminas.
Los pacientes típicamente se presentan con hipertensión sostenida o episódica, o con un síndrome que se caracteriza por palpitaciones, taquicardia,
dolor retroesternal, cefalea, ansiedad, palidez, sudoración excesiva e hiperglucemia episódicos. Los feocromocitomas por lo general pueden curarse
si se diagnostican y tratan de manera apropiada. Los feocromocitomas están estrechamente relacionados con los paragangliomas, que a veces se
denominan feocromocitomas extrasuprarrenales. Los paragangliomas surgen a partir de paraganglios del sistema nervioso autónomo. Casi todos los
paragangliomas parasimpáticos se encuentran en el área de la cabeza y el cuello (p. ej., cuerpo carotídeo, nervio vago) y no secretan catecolaminas, o
rara vez secretan noradrenalina. Casi todos los paragangliomas simpáticos surgen en el abdomen y a menudo secretan noradrenalina.
PUNTO DE CONTROL
1 . ¿Cuál es el origen embrionario de las células de la médula suprarrenal?
2 . ¿Qué fibras nerviosas inervan la médula suprarrenal?
3 . ¿Qué catecolaminas secreta la médula suprarrenal de seres humanos? De éstas, ¿cuál es el principal producto?
4 . ¿Cuáles son los principales estímulos fisiológicos de la secreción de catecolaminas?
5 . ¿Cuáles son los subtipos y la distribución de los receptores de catecolaminas?
6 . ¿Qué procesos fisiológicos controla cada subtipo de receptor de catecolaminas, y de qué modo las catecolaminas desencadenan cada uno
de estos procesos fisiológicos?
si se diagnostican y tratan de manera apropiada. Los feocromocitomas están estrechamente relacionados con los paragangliomas, que a veces se
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denominan feocromocitomas extrasuprarrenales. Los paragangliomas surgen a partir de paraganglios del sistema nervioso autónomo. Casi todos los
paragangliomas parasimpáticos se encuentran en el área de la cabeza y el cuello (p. ej., cuerpo carotídeo, nervio vago) y no secretan catecolaminas, o
rara vez secretan noradrenalina. Casi todos los paragangliomas simpáticos surgen en el abdomen y a menudo secretan noradrenalina.
PUNTO DE CONTROL
1 . ¿Cuál es el origen embrionario de las células de la médula suprarrenal?
2 . ¿Qué fibras nerviosas inervan la médula suprarrenal?
3 . ¿Qué catecolaminas secreta la médula suprarrenal de seres humanos? De éstas, ¿cuál es el principal producto?
4 . ¿Cuáles son los principales estímulos fisiológicos de la secreción de catecolaminas?
5 . ¿Cuáles son los subtipos y la distribución de los receptores de catecolaminas?
6 . ¿Qué procesos fisiológicos controla cada subtipo de receptor de catecolaminas, y de qué modo las catecolaminas desencadenan cada uno
de estos procesos fisiológicos?
FISIOPATOLOGÍA DE TRASTORNOS SELECCIONADOS DE LA MÉDULA SUPRARRENAL
Los feocromocitomas son la principal entidad patológica de la médula suprarrenal. Otros tumores de la médula suprarrenal o de sus precursores
embrionarios incluyen neuroblastomas y ganglioneuromas. Los neuroblastomas son uno de los tumores más frecuentes de principios de la niñez. En
respuesta a la terapia (o incluso de modo espontáneo), los neuroblastomas pueden diferenciarse hacia ganglioneuromas. Estos dos tumores secretan
catecolaminas, pero por lo general no hay síntomas debidos a exceso de catecolamina porque no alcanzan las concentraciones que se observan con
los feocromocitomas. La falta de la médula suprarrenal (p. ej., después de adrenalectomía bilateral) por lo general se tolera bien, aun cuando en
ocasiones pueden observarse síntomas como hipotensión ortostática. Los paragangliomas del sistema nervioso parasimpático que a menudo surgen
en las áreas de la cabeza y el cuello, están relacionados de manera estrecha con los feocromocitomas, sin embargo, son diferentes.
FEOCROMOCITOMA
Los feocromocitomas son neoplasias de las células cromafines de la médula suprarrenal o de sitios extramedulares. Estos tumores secretan
cantidades excesivas de adrenalina, noradrenalina, o de ambas (rara vez dopamina). Casi todos los feocromocitomas secretan noradrenalina y
suscitan hipertensión sostenida o, menos a menudo, episódica. Los feocromocitomas que secretan adrenalina producen hipertensión menos a
menudo y con mayor frecuencia ocasionan episodios de hiperglucemia, glucosuria y otros efectos metabólicos.
El cuadro 122 resume las características clínicas de los feocromocitomas, los cuales son raros; tal vez se encuentran en menos de 0.1% de los
pacientes con hipertensión, y en alrededor de dos individuos por millón de habitantes. Los feocromocitomas ocurren en ambos sexos así como en
todos los grupos de edad; no obstante, se diagnostican más a menudo en el transcurso de la cuarta o quinta década de la vida. En comparación con los
adultos, los niños con feocromocitomas tienen más probabilidades de tener tumores multifocales así como extrasuprarrenales, y casi siempre debe
excluirse un síndrome familiar causal.
CUADRO 122
Datos clínicos del feocromocitoma
Datos epidemiológicos Adultos; ambos sexos; todas las edades, en particular de 30 a 50 años
Conducta biológica 90% benigno; 10% maligno
Secreción Cifras altas de catecolaminas; casi todos secretan noradrenalina
Presentación clínica Hipertensión sostenida o episódica, sudoración, palpitaciones, hiperglucemia, glucosuria
En determinadas ocasiones es asintomático (se encuentra de manera incidental en una CT o MRI)
Datos macroscópicos Masa, a menudo hemorrágica; 10% bilateral, 9 a 23% extrasuprarrenal
Datos microscópicos Nidos de células grandes, estroma vascular
pacientes con hipertensión, y en alrededor de dos individuos por millón de habitantes. Los feocromocitomas ocurren en ambos sexos así como en
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todos los grupos de edad; no obstante, se diagnostican más a menudo en el transcurso de la cuarta o quinta década de la vida. En comparación con los
adultos, los niños con feocromocitomas tienen más probabilidades de tener tumores multifocales así como extrasuprarrenales, y casi siempre debe
excluirse un síndrome familiar causal.
CUADRO 122
Datos epidemiológicos Adultos; ambos sexos; todas las edades, en particular de 30 a 50 años
Conducta biológica 90% benigno; 10% maligno
Secreción Cifras altas de catecolaminas; casi todos secretan noradrenalina
Presentación clínica Hipertensión sostenida o episódica, sudoración, palpitaciones, hiperglucemia, glucosuria
En determinadas ocasiones es asintomático (se encuentra de manera incidental en una CT o MRI)
Datos macroscópicos Masa, a menudo hemorrágica; 10% bilateral, 9 a 23% extrasuprarrenal
Datos microscópicos Nidos de células grandes, estroma vascular
Datos tomados de Chandrasoma P et al. (eds.). Concise Pathology, 2a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright © 1994 por The McGrawHill
Companies, Inc.
El diagnóstico es importante porque la liberación repentina de catecolaminas a partir de estos tumores durante anestesia, intervención quirúrgica o
parto obstétrico puede resultar letal. Desde el punto de vista clásico, el feocromocitoma fue denominado el “tumor de 10%”, porque 10% sucede en
paraganglios extrasuprarrenales, 10% está fuera del abdomen, 10% es múltiple, 10% es bilateral, cerca de 10% no se relaciona con hipertensión, 10%
ocurre en niños y 10% es maligno. En investigación reciente se han revisado algunos de estos números. Así, antes se creía que alrededor de 10%
sucede como parte de un síndrome familiar, pero ahora parece ser que en realidad alrededor de 20 a 30% de los casos es familiar. Asimismo, la
aparición en sitios extrasuprarrenales parece ser más alta (9 a 23%) y pueden encontrarse feocromocitomas multifocales en cerca de una tercera parte
de los casos en el transcurso de la niñez.
Etiología
Varios síndromes genéticos, todos transmitidos de una manera autosómica dominante, muestran vínculo con incremento del riesgo de
feocromocitoma y paragangliomas del sistema nervioso simpático o parasimpático. La mayor parte de los casos familiares se produce por uno de
cuatro síndromes como: neurofibromatosis tipo 1, síndrome de von HippelLindau, neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2), y síndrome de
paraganglioma familiar (cuadro 123). Ahora se encuentra bien definida la base genética de estos síndromes. Los pacientes con neurofibromatosis
tipo 1 (enfermedad de Recklinghausen) tienen una incidencia aumentada de feocromocitoma que se produce por mutación del gen NF1. El
feocromocitoma es frecuente en familias con enfermedad de von HippelLindau, que se produce por mutaciones del gen supresor tumoral VHL. Los
feocromocitomas relacionados con VHL a menudo secretan noradrenalina.
CUADRO 123
Principales síndromes genéticos vinculados con feocromocitoma
Síndrome Datos clínicos Feocromocitomas/paragangliomas Gen Locus
MEN2A Carcinoma medular de la tiroides 50% presenta feocromocitoma RET 10q11.2
Hiperplasia paratiroidea Bilateral, feocromocitoma asincrónico
Feocromocitoma
MEN2B Carcinoma medular de la tiroides
Feocromocitoma
Ganglioneuromas
feocromocitoma es frecuente en familias con enfermedad de von HippelLindau, que se produce por mutaciones del gen supresor tumoral VHL. Los
feocromocitomas relacionados con VHL a menudo secretan noradrenalina. Access Provided by:
CUADRO 123
Principales síndromes genéticos vinculados con feocromocitoma
Síndrome Datos clínicos Feocromocitomas/paragangliomas Gen Locus
MEN2A Carcinoma medular de la tiroides 50% presenta feocromocitoma RET 10q11.2
Hiperplasia paratiroidea Bilateral, feocromocitoma asincrónico
Feocromocitoma
MEN2B Carcinoma medular de la tiroides
Feocromocitoma
Ganglioneuromas
Hábito marfanoide
NF1 Neurofibromas 0.1 a 5.0% presenta feocromocitoma (20 a 50% de los pacientes NF1 17q11.2

es hipertenso)
Manchas café con leche
Nódulos de Lisch 90% benigno
Neurofibromas plexiformes
Displasia esfenoidal 10% bilateral
Gliomas ópticos
Pecas axilares e inguinales 6% extrasuprarrenal
Feocromocitoma
VHL Hemangioblastomas (cerebro, columna 20% presenta feocromocitoma VHL 3p26

vertebral, retina) 25
Cáncer de células renales de células claras
Feocromocitoma
PGL14 Paragangliomas (parasimpático o simpático) 30% del feocromocitoma/paraganglioma SDHB es maligno PGL1 3p26

SDHD 25
Feocromocitoma PGL3
SDHC
PGL4
SDHB
MEN, neoplasia endocrina múltiple; NF1, neurofibromatosis tipo 1; VHL, síndrome de von HippelLindau; PGL, paraganglioma; SDH, succinato deshidrogenasa.
Modificado, con autorización, de Bryant J et al. Pheochromocytoma: The expanding genetic differential diagnosis. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1196.
En el síndrome MEN2A (síndrome de Sipple), los feocromocitomas suceden en relación con carcinoma medular productor de calcitonina o hiperplasia
de células C de los adenomas productores de hormonas tiroidea y paratiroidea (PTH) de las paratiroides. En la MEN2B, los feocromocitomas ocurren
en asociación con carcinoma medular de la tiroides y muchos neuromas de la mucosa bucal. Cerca de 50% de los pacientes con MEN2A y MEN2B tiene
PGL4
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SDHB
MEN, neoplasia endocrina múltiple; NF1, neurofibromatosis tipo 1; VHL, síndrome de von HippelLindau; PGL, paraganglioma; SDH, succinato deshidrogenasa.
Modificado, con autorización, de Bryant J et al. Pheochromocytoma: The expanding genetic differential diagnosis. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1196.
En el síndrome MEN2A (síndrome de Sipple), los feocromocitomas suceden en relación con carcinoma medular productor de calcitonina o hiperplasia
de células C de los adenomas productores de hormonas tiroidea y paratiroidea (PTH) de las paratiroides. En la MEN2B, los feocromocitomas ocurren
en asociación con carcinoma medular de la tiroides y muchos neuromas de la mucosa bucal. Cerca de 50% de los pacientes con MEN2A y MEN2B tiene
feocromocitomas, a menudo bilaterales. El gen del cual dependen la MEN2A y la MEN2B ahora se ha localizado en el cromosoma 10q11.2. La posición
de la mutación en RET muestra vínculo con el fenotipo de enfermedad. Cualquier mutación del protooncogén RET en una posición específica (codón
634) se relaciona con feocromocitoma como parte de MEN2A, y las mutaciones en una posición diferente (codón 918), con feocromocitoma como
parte de MEN2B. Estas mutaciones de línea germinal del protooncogén RET fueron los primeros ejemplos de una mutación puntual oncogénica que
actúa de modo dominante y que da por resultado una neoplasia hereditaria en seres humanos. Tales mutaciones de sentido erróneo pueden
detectarse por medio de análisis de DNA, lo que permite la identificación de portadores de MEN. El cambio más prevalente comprende un residuo de
cisteína en la posición 634 del protooncogén RET. RET codifica para una tirosina cinasa asociada a membrana plasmática que se asocia con diferentes
receptores relacionados. Cuando estos receptores son activados, se dimerizan, y juntan dos moléculas de la tirosina cinasa RET, lo que inicia la
transmisión celular de la señal. El residuo de cisteína 634 forma parte de un puente de sulfuro intramolecular entre residuos de cisteína asociados.
Cuando falta una cisteína, dos moléculas de RET forman puentes intermoleculares, lo cual da lugar al inicio de señalización intracelular incluso en
ausencia de asociación con receptor o activación por ligando.
Los síndromes de paraganglioma familiar se transmiten de manera autosómica dominante, y se originan por mutaciones de la línea germinal en genes
que codifican para subcomponentes del complejo de succinatodeshidrogenasa (SDHD, SDHB, SDHC, y rara vez SDHA y SDHAF2). Los paragangliomas
extrasuprarrenales del abdomen (SDHB) y del área de la cabeza y el cuello (SDHD y SDHC) son más comunes en pacientes con paraganglioma familiar.
Las mutaciones de SDHD están influidas por impronta genómica que causa un “efecto de progenitor de origen”. Los pacientes afectados siempre
heredan el alelo defectuoso a partir de su padre. De hecho, si bien un portador de un alelo heredado de la madre puede propagar el defecto a la
descendencia, este alelo mutante no aumenta el riesgo de un paraganglioma.
Las mutaciones tanto de SDHx como de VHL causan perturbaciones en la misma cascada señalizadora intracelular que por lo general es inducida por
hipoxia, lo cual causa un estado de “seudohipoxia”. Las mutaciones de SDHx llevan a una acumulación de succinato, que a su vez inhibe una enzima
que hidroxila el factor de transcripción, factor inducido por hipoxia α (HIF1α). HIF1α hidroxilado es reconocido por el producto del gen VHL y queda
sujeto a destrucción. Por ende, las mutaciones de SDHx, así como las mutaciones de VHL llevan a un incremento de la transcripción inducida por
HIF1α, del cual depende en parte el fenotipo neoplásico.
Recientemente también se ha mostrado que las mutaciones en varios otros genes, como TMEM127 y MAX, predisponen a la aparición de
feocromocitoma y paraganglioma.
Las mutaciones de la línea germinal en RET, VHL, SDHx y otros explican al menos 20 a 30% de los casos de feocromocitomas y paragangliomas
aislados. Dada la alta frecuencia de mutaciones de la línea germinal, se recomienda asesoramiento genético y pruebas genéticas para todos los
pacientes con feocromocitomas o paragangliomas, en particular aquellos con un antecedente familiar, enfermedad multifocal, o un diagnóstico antes
de los 50 años de edad. Las pruebas genéticas también pueden ser útiles para investigar familias de portadores de mutaciones detectadas.
Casi todos los feocromocitomas (alrededor de 90%) suceden en el abdomen y casi todos éstos (85%) están en la médula suprarenal. Los
paragangliomas extrasuprarrenales (incluso paragangliomas simpáticos y parasimpáticos) se encuentran en el área perirrenal, el órgano de
Zuckerkandl, la vejiga urinaria, el corazón, el cuello y la parte posterior del mediastino (figura 121). Algunos de estos tumores pueden llevar a
síntomas muy específicos (p. ej., el feocromocitoma de la vejiga urinaria puede causar una crisis hipertensiva con la micción). Desde el punto de vista
macroscópico, los feocromocitomas quizá están bien circunscritos, pero varían de tamaño; el peso varía desde menos de 1 g hasta varios kilogramos
(figura 123). Son tumores muy vasculares y a menudo tienen áreas quísticas, necróticas o hemorrágicas. En el estudio al microscopio el tumor
consiste en células pleomorfas grandes, dispuestas en hojas separadas por estroma muy vascular. En el citoplasma hay gránulos de almacenamiento
que contienen catecolaminas, similares a los que se observan en las células de la médula suprarrenal normal. Las mitosis son raras, pero la invasión
tumoral de la cápsula y los vasos sanguíneos suprarrenales es frecuente incluso en feocromocitomas benignos. Alrededor de 10% de los
feocromocitomas es maligno. La enfermedad maligna sólo se establece tras encontrar una metástasis en un sitio donde por lo general no se
demuestran células cromafines (p. ej., hígado, pulmón, hueso o cerebro). Los factores de pronóstico desfavorable que sugieren una evolución
maligna son tamaño grande del tumor, extensión local, edad más joven, tumores con contenido aneuploide de DNA, secreción de dopamina y
mutación de SDHB.
FIGURA 123
Corte transversal de una glándula suprarrenal que muestra un feocromocitoma relacionado con hiperplasia de la médula en un paciente con
neoplasia endocrina múltiple tipo IIa. También tuvo un carcinoma medular de la tiroides y un feocromocitoma grande en la suprarrenal opuesta.
[Reproducida, con autorización, de Chandrasoma P et al. (eds.). Concise Pathology, 3a ed. Originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright ©
tumoral de la cápsula y los vasos sanguíneos suprarrenales es frecuente incluso en feocromocitomas benignos. Alrededor de 10% de los
feocromocitomas es maligno. La enfermedad maligna sólo se establece tras encontrar una metástasis en un sitio donde por lo general no se
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demuestran células cromafines (p. ej., hígado, pulmón, hueso o cerebro). Los factores de pronóstico desfavorable que sugieren una evolución
maligna son tamaño grande del tumor, extensión local, edad más joven, tumores con contenido aneuploide de DNA, secreción de dopamina y
mutación de SDHB.
FIGURA 123
Corte transversal de una glándula suprarrenal que muestra un feocromocitoma relacionado con hiperplasia de la médula en un paciente con
neoplasia endocrina múltiple tipo IIa. También tuvo un carcinoma medular de la tiroides y un feocromocitoma grande en la suprarrenal opuesta.
[Reproducida, con autorización, de Chandrasoma P et al. (eds.). Concise Pathology, 3a ed. Originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright ©
1998 por The McGrawHill Companies, Inc.]
Patogenia
Casi todos los feocromocitomas liberan de modo predominante noradrenalina, así como también adrenalina (cuadro 124). Rara vez un
feocromocitoma libera en su mayor parte sólo adrenalina o dopamina.
CUADRO 124
Manifestaciones fisiopatológicas y clínicas del exceso de catecolaminas
Exceso de catecolaminas
Tejido blanco Efecto fisiológico
Manifestaciones fisiopatológicas Manifestaciones clínicas
Corazón Frecuencia cardiaca aumentada Taquicardia Palpitaciones
Taquiarritmias Angina de pecho
Incremento de la contractilidad Consumo miocárdico de O2 aumentado Angina de pecho
Miocarditis Insuficiencia cardiaca
Miocardiopatía
Vasos sanguíneos Constricción arteriolar Hipertensión Cefalalgia
Insuficiencia cardiaca
Angina de pecho
Venoconstricción Decremento del volumen plasmático Mareo
Hipotensión ortostática
Colapso circulatorio
Intestino Relajación intestinal Motilidad intestinal alterada
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Estreñimiento
Casi todos los feocromocitomas liberan de modo predominante noradrenalina, así como también adrenalina (cuadro 124). Rara vez un
feocromocitoma libera en su mayor parte sólo adrenalina o dopamina. Access Provided by:
CUADRO 124
Manifestaciones fisiopatológicas y clínicas del exceso de catecolaminas
Exceso de catecolaminas
Tejido blanco Efecto fisiológico
Manifestaciones fisiopatológicas Manifestaciones clínicas
Corazón Frecuencia cardiaca aumentada Taquicardia Palpitaciones
Taquiarritmias Angina de pecho
Incremento de la contractilidad Consumo miocárdico de O2 aumentado Angina de pecho
Miocarditis Insuficiencia cardiaca
Miocardiopatía
Vasos sanguíneos Constricción arteriolar Hipertensión Cefalalgia
Insuficiencia cardiaca
Angina de pecho
Venoconstricción Decremento del volumen plasmático Mareo
Hipotensión ortostática
Colapso circulatorio
Intestino Relajación intestinal Motilidad intestinal alterada Íleo
Estreñimiento
Páncreas (células B) Supresión de la liberación de insulina Intolerancia a carbohidratos Hiperglucemia
Glucosuria
Hígado Producción aumentada de glucosa Intolerancia a carbohidratos Hiperglucemia
Glucosuria
Adiposo Lipólisis Incremento de ácidos grasos libres Pérdida de peso
Piel (glándulas apocrinas) Estimulación Sudoración Diaforesis
Cuello de la vejiga Contracción Presiones uretrales altas Retención urinaria
Casi todos los tejidos Incremento del índice metabólico basal Producción de calor aumentada Intolerancia al calor
Sudoración
Pérdida de peso
Datos de Werbel SS et al. Pheochromocytoma: Update on diagnosis, localization, and management. Med Clin North Am. 1995;79:131.
En alrededor de la mitad de los pacientes con feocromocitoma las manifestaciones clínicas varían de intensidad y ocurren de una manera episódica o
paroxística. Los paroxismos muestran vínculo con descarga súbita de catecolaminas desde el tumor. El exceso repentino de catecolaminas suscita
hipertensión, palpitaciones, taquicardia, dolor retroesternal, cefalalgia, ansiedad, palidez y sudoración excesiva. Esos paroxismos por lo general
Sudoración
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Pérdida de peso
En alrededor de la mitad de los pacientes con feocromocitoma las manifestaciones clínicas varían de intensidad y ocurren de una manera episódica o
paroxística. Los paroxismos muestran vínculo con descarga súbita de catecolaminas desde el tumor. El exceso repentino de catecolaminas suscita
hipertensión, palpitaciones, taquicardia, dolor retroesternal, cefalalgia, ansiedad, palidez y sudoración excesiva. Esos paroxismos por lo general
suceden varias veces a la semana; sin embargo, pueden ocurrir hasta 25 veces al día o sólo una vez cada algunos meses. Los paroxismos por lo general
duran 15 min o menos; no obstante, pueden durar por varios días. Conforme transcurre el tiempo, los paroxismos por lo general se hacen más
frecuentes pero a menudo no cambian de características. Un paroxismo típico puede producirse por actividades que comprimen el tumor (p. ej.,
flexión, levantamiento de objetos, ejercicio, defecación, consumo de alimentos o palpación profunda del abdomen) y por zozobra emocional o
ansiedad.
Otros pacientes tienen tumores con secreción persistente y síntomas más crónicos, entre ellos hipertensión sostenida. No obstante, esos enfermos
casi siempre experimentan paroxismos relacionados con incrementos transitorios de la liberación de catecolaminas. La exposición a cifras altas de
catecolaminas circulantes a largo plazo parece no producir las respuestas hemodinámicas clásicas que se observan después de administración aguda
de catecolaminas. Esto quizá se deba en parte a desensibilización del sistema cardiovascular a las catecolaminas, y tal vez explique por qué algunos
pacientes con feocromocitomas son por completo asintomáticos.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas del feocromocitoma se deben a secreción aumentada de adrenalina y noradrenalina. El cuadro 125 lista las
manifestaciones que a menudo se informan.
CUADRO 125
Síntomas Frecuencia (%)
Mareos 67
Cefalalgia 59
Palpitaciones 50
Diaforesis 50
Episodio de desmayo 40
Dolor óseo 35
Pérdida de peso 30
Ansiedad 19
Náuseas, vómitos 19
Mareo 18
Bochornos 14
Debilidad, fatiga 14
Dolor en el abdomen 14
Disnea 13 Page 14 / 20
Parestesias 13
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Bochornos 14
Debilidad, fatiga 14
Dolor en el abdomen 14
Disnea 13
Parestesias 13
Estreñimiento 11
Dolor torácico 12
Dolor en el flanco 7
Síntomas visuales 7
Diarrea 6
Signos
Hipertensión 92
Sostenida 48
Paroxística 44
Fiebre 28
Taquicardia 15
Hipotensión ortostática 12
Masa palpable 8
Choque 4
Datos de laboratorio
Hiperglucemia 42
Hipercalcemia 4
Policitemia 3
Los cinco síntomas clásicos en pacientes con feocromocitoma son cefalalgia, palpitaciones, transpiración, palidez y ortostasis. El dato de presentación
más frecuente de feocromocitoma es la hipertensión. En cerca de la mitad de los casos la hipertensión es sostenida; sin embargo, la presión arterial
muestra fluctuaciones notorias con presiones máximas durante paroxismos sintomáticos. Durante un episodio hipertensivo la presión arterial
sistólica puede incrementarse hasta 300 mmHg. En alrededor de una tercera parte de los casos la hipertensión es en verdad intermitente. Algunos
individuos con feocromocitoma no presentan hipertensión. El aumento de la presión arterial provocado por el exceso de catecolaminas se produce
por dos mecanismos: vasoconstricción de arteriolas mediada por receptor α, lo que lleva a un incremento de la resistencia periférica, así como a
aumentos (mediados por receptor β1) del gasto cardiaco, y la liberación de renina, lo que conduce a concentraciones circulantes incrementadas de
angiotensina II. La resistencia vascular periférica total aumentada tal vez es la causa principal del mantenimiento de presiones arteriales altas.
La crisis hipertensiva puede precipitarse por diversos fármacos, entre ellos los antidepresivos tricíclicos, los medicamentos antidopaminérgicos, la
metoclopramida y la naloxona. No deben administrarse βbloqueadores sino hasta que se haya establecido bloqueo α. De otro modo, el bloqueo de
los receptores β2adrenérgicos que promueven la vasodilatación, permitirá la activación de receptor αadrenérgico sin oposición, y producirá
muestra fluctuaciones notorias con presiones máximas durante paroxismos sintomáticos. Durante un episodio hipertensivo la presión arterial
sistólica puede incrementarse hasta 300 mmHg. En alrededor de una tercera parte de los casos la hipertensión es en verdad intermitente. Algunos
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individuos con feocromocitoma no presentan hipertensión. El aumento de la presión arterial provocado por el exceso de catecolaminas se produce
por dos mecanismos: vasoconstricción de arteriolas mediada por receptor α, lo que lleva a un incremento de la resistencia periférica, así como a
aumentos (mediados por receptor β1) del gasto cardiaco, y la liberación de renina, lo que conduce a concentraciones circulantes incrementadas de
angiotensina II. La resistencia vascular periférica total aumentada tal vez es la causa principal del mantenimiento de presiones arteriales altas.
La crisis hipertensiva puede precipitarse por diversos fármacos, entre ellos los antidepresivos tricíclicos, los medicamentos antidopaminérgicos, la
metoclopramida y la naloxona. No deben administrarse βbloqueadores sino hasta que se haya establecido bloqueo α. De otro modo, el bloqueo de
los receptores β2adrenérgicos que promueven la vasodilatación, permitirá la activación de receptor αadrenérgico sin oposición, y producirá
vasoconstricción e hipertensión notorias.
La vasoconstricción periférica, mediada por receptores α, ocasiona tanto palidez facial como manos y pies fríos y húmedos. La vasoconstricción
crónica de los lechos arterial y venoso da pie a una disminución del volumen plasmático y predispone a hipotensión postural. En otros pacientes, la
hipotensión ortostática muestra vínculo con decremento del volumen sistólico cardiaco y respuesta alterada de la resistencia vascular periférica total
a cambios de la postura; quizá esto es indicativo de capacidad de respuesta arteriolar y venosa reducida. La capacidad de respuesta disminuida de la
vasculatura a la noradrenalina en sujetos con feocromocitoma tal vez se relaciona con regulación descendente de receptores αadrenérgicos
producida por los incrementos persistentes de las cifras de noradrenalina.
El cuadro 126 resume las complicaciones del feocromocitoma. Si no se reconoce y no se trata, el feocromocitoma puede complicarse por retinopatía
hipertensiva (hemorragias retinianas o papiledema); nefropatía; infarto de miocardio originado por miocarditis o vasospasmo de arteria coronaria;
edema pulmonar, consecutivo a insuficiencia congestiva del hemicardio izquierdo o a causas no cardiogénicas, y apoplejía por infarto cerebral,
hemorragia intracraneal o embolia. El infarto cerebral sobreviene por hipercoagulabilidad, vasospasmo o ambos. La hemorragia se presenta como
consecuencia de hipertensión arterial grave. Los émbolos pueden producirse en trombos murales en pacientes con cardiomiopatía dilatada. La
cardiomiopatía durante un aumento repentino de la secreción de catecolamina a menudo semeja la llamada cardiomiopatía takotsubo (inducida por
estrés/catecolamina) (el denominado síndrome del “corazón roto”).
CUADRO 126
Complicaciones del feocromocitoma
Cardiovasculares Renales
Arritmias Estenosis de arteria renal (suscitada por acodamiento por masa suprarrenal)
Taquicardia ventricular Infarto renal
Torsade de pointes Endocrinas y metabólicas
Síndrome de WolffParkinson Hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, cetoacidosis diabética
White
Fibrilación ventricular Hipoglucemia
Cambios ECG Tirotoxicosis (transitoria)
Elevaciones o depresiones del Reactivación de enfermedad de Graves
segmento ST
Ondas T invertidas o aplanadas Hipercalcemia
Intervalos QT prolongados Acidosis láctica
Ondas P altas o picudas Fiebre
Miocardiopatía Esqueléticas
Dilatada Microtrombos óseos (por hemoconcentración)
Hipertrófica Braquidactilia
Hipertrofia del ventrículo izquierdo Cutáneas
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Ondas P altas o picudas Fiebre
Miocardiopatía Esqueléticas
Dilatada Microtrombos óseos (por hemoconcentración)
Hipertrófica Braquidactilia
Hipertrofia del ventrículo izquierdo Cutáneas
Miocarditis Vasculitis leucocitoclástica
Hemorragias subendocárdica, Crisis
intramiocárdica
Infarto agudo de miocardio Embotamiento de la sensibilidad, choque, coagulación intravascular diseminada, crisis convulsivas, rabdomiólisis,
insuficiencia renal aguda, muerte
Pulmonares
Edema pulmonar (no
cardiogénico)
Gastrointestinales
Íleo
Estreñimiento
Megacolon
Dolor abdominal agudo
En el transcurso del embarazo el feocromocitoma puede llevar a morbilidad materna importante y muerte fetal.
Los efectos metabólicos de las catecolaminas circulantes excesivas aumentan las concentraciones tanto de glucosa como de ácidos grasos libres en la
sangre. El incremento de la glucólisis y glucogenólisis en combinación con inhibición de la liberación de insulina mediada por receptor adrenérgico α,
originan el aumento de las cifras de glucosa en la sangre. Además, la adrenalina estimula la producción de la glucosa mediante gluconeogénesis y
disminuye la captación de glucosa (mediada por insulina) por tejidos periféricos como el músculo esquelético. En el feocromocitoma, la homeostasis
alterada de la glucosa también puede depender de desensibilización del receptor βadrenérgico, el cual causa resistencia relativa a la insulina. La
intolerancia a la glucosa es frecuente y puede presentarse diabetes mellitus.
La adrenalina incrementa las concentraciones sanguíneas de lactato por estimulación de la glucogenólisis y glucólisis. Un aumento del consumo de
oxígeno por estimulación del metabolismo por catecolaminas ocurre en combinación con una reducción del aporte de oxígeno a los tejidos por
vasoconstricción, lo que lleva a acumulación de lactato.
En algunas ocasiones los feocromocitomas también pueden producir hormonas peptídicas que conducen a fenómenos paraneoplásicos específicos;
por ejemplo, puede presentarse hipercalcemia vinculada con producción excesiva de péptido relacionado con PTH (PTHrP) en casos de
feocromocitomas malignos (como en algunas otras enfermedades malignas) o con producción excesiva de PTH misma en casos de feocromocitoma
vinculado con hiperparatiroidismo relacionado con MEN2A. En raras ocasiones, la producción ectópica de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por
feocromocitoma puede llevar a síndrome de Cushing “ectópico”. Se han descrito casos raros en los cuales un feocromocitoma produce VIP (lo que
origina diarrea grave), hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) (lo que ocasiona acromegalia), hormona liberadora de corticotropina
(CRH) (síndrome de Cushing), insulina (hipoglucemia) u otras hormonas peptídicas.
Un incremento del índice metabólico puede traducirse en pérdida de peso (o, en niños, falta de aumento de peso), y la alteración de la pérdida de
calor por vasoconstricción periférica puede dar lugar a un incremento leve de la temperatura corporal basal, intolerancia al calor, bochornos o
aumento de la sudoración.
Durante los paroxismos los pacientes pueden experimentar ansiedad notoria, y cuando los episodios son prolongados o graves, puede haber Page 17 / 20
alteraciones visuales, parestesias o crisis convulsivas. Estos episodios por lo general van seguidos por una sensación de fatiga o agotamiento. Algunos
pacientes se presentan con psicosis o desorientación.
origina diarrea grave), hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) (lo que ocasiona acromegalia), hormona liberadora de corticotropina
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(CRH) (síndrome de Cushing), insulina (hipoglucemia) u otras hormonas peptídicas.
Un incremento del índice metabólico puede traducirse en pérdida de peso (o, en niños, falta de aumento de peso), y la alteración de la pérdida de
calor por vasoconstricción periférica puede dar lugar a un incremento leve de la temperatura corporal basal, intolerancia al calor, bochornos o
aumento de la sudoración.
Durante los paroxismos los pacientes pueden experimentar ansiedad notoria, y cuando los episodios son prolongados o graves, puede haber
alteraciones visuales, parestesias o crisis convulsivas. Estos episodios por lo general van seguidos por una sensación de fatiga o agotamiento. Algunos
pacientes se presentan con psicosis o desorientación.
Quizá haya molestias en el abdomen causadas por una masa suprarrenal grande. Es notorio que algunos pacientes con feocromocitoma son por
completo asintomáticos.
Los feocromocitomas que liberan adrenalina generan manifestaciones clínicas un poco diferentes. Los síntomas y signos comprenden hipotensión,
taquicardia notoria, presión del pulso ampliada, arritmias cardiacas y edema pulmonar no cardiogénico. La necrosis hemorrágica aguda del tumor
puede presentarse al principio como dolor abdominal agudo con hipertensión notoria, seguida por hipotensión, choque y muerte repentina como
consecuencia de cese repentino de la producción de catecolaminas (“crisis de feocromocitoma fulminante”). La muerte también puede sobrevenir por
colapso cardiovascular consecutivo a vasoconstricción prolongada y pérdida del volumen sanguíneo hacia el intersticio.
Los pacientes con feocromocitomas productores exclusivamente de adrenalina pueden mostrar hipotensión debido a vasodilatación periférica
inducida por adrenalina. Otros pacientes con vasoconstricción arterial grave pueden parecer estar en choque. En otros, la vasoconstricción
prolongada propia de una crisis hipertensiva puede llevar a choque.
El feocromocitoma se diagnostica al demostrar cifras anormalmente altas de catecolaminas o de sus productos de desintegración en el plasma o en la
orina. Los incrementos de las concentraciones plasmáticas de metanefrina son mayores y con más constancia que los de las catecolaminas
plasmáticas o las metanefrinas urinarias. Las células tumorales de feocromocitoma producen grandes cantidades de metanefrinas a partir de
catecolaminas que escapan de las reservas y se metabolizan por medio de la catecolOmetiltransferasa (COMT) presente en células de
feocromocitoma. De esta manera, estos metabolitos son en especial útiles para detectar feocromocitomas. Así, las concentraciones plasmáticas altas
de metanefrinas libres en pacientes con feocromocitoma quizá se deben en su mayor parte a metabolismo antes y no después de liberación de
catecolaminas hacia la circulación.
Las cifras plasmáticas de cromogranina A (las cuales se encuentran en gránulos cromafines) son de un modo significativo más altas en pacientes con
feocromocitomas malignos que en aquellos con tumores benignos. Para feocromocitomas malignos, las cifras séricas de cromogranina A también
pueden monitorearse durante la quimioterapia de feocromocitomas malignos para medir la respuesta tumoral y para detectar recaídas.
La administración del antihipertensor clonidina puede usarse para diferenciar entre hipertensión esencial e hipertensión causada por
feocromocitoma. Este potente antagonista α2 estimula receptores α2 en el cerebro, lo que disminuye las eferencias simpáticas y la presión arterial. Se
administra por vía oral una dosis de 0.3 mg y en el transcurso de las 3 h siguientes se cuantifican de manera periódica la presión arterial y las
concentraciones plasmáticas de las catecolaminas. La hipertensión esencial depende en parte de la liberación de las catecolaminas mediadas. La
administración de clonidina por lo general suprime la actividad del sistema nervioso simpático y disminuye mucho las cifras de noradrenalina, lo que
reduce la presión arterial. No obstante, en pacientes con feocromocitoma, el fármaco tiene poco o ningún efecto sobre las concentraciones
plasmáticas de las catecolaminas porque estos tumores, que no se cree que estén inervados, se comportan de manera autónoma. De este modo, la
presión arterial permanece sin cambios.
Una vez que se hace un diagnóstico de feocromocitoma, el siguiente paso es localizar la(s) neoplasia(s) por medio de radiografías para permitir la
extirpación quirúrgica. Puede emplearse tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) en la localización del tumor. La CT y la MRI
tienen buena sensibilidad pero poca especificidad para detectar feocromocitomas. Estudios de imágenes nucleares, como gammagrafía con yodo
131metayodobenzilguanidina, tienen sensibilidad limitada pero mejor especificidad en el diagnóstico. Por ejemplo, la especificidad de la
gammagrafía con yodo131metayodobenzilguanidina es muy buena para confirmar que un tumor es un feocromocitoma y para excluir enfermedad
metastásica. Más aún, la tomografía por emisión de positrón con 6[flúor18]fluorodopamina puede ayudar tanto en el diagnóstico como en la
localización del tumor en pacientes con resultados positivos en las pruebas bioquímicas. Algunos feocromocitomas también expresan receptores de
somatostatina y pueden obtenerse imágenes de ellos con OctreoScan, que usa agonistas de receptor de somatostatina radiomarcados.
La intervención quirúrgica en pacientes con feocromocitoma, incluso resección del tumor en sí, incluye el riesgo de complicaciones importantes. Las
complicaciones operatorias y posoperatorias muestran vínculo de manera directa con la presión arterial sistólica preoperatoria, el tamaño del tumor,
la excreción de catecolaminas urinarias y sus metabolitos, así como la duración de la anestesia y el número de intervenciones quirúrgicas. El
entendimiento de la fisiopatología del feocromocitoma tiene importancia crucial en la preparación del paciente para operación. Por ejemplo, como ya
se mencionó, es importante que la hipertensión no se trate con βbloqueadores, los cuales podrían causar empeoramiento paradójico de la
hipertensión al permitir estimulación α sin oposición. En lugar de ello puede emplearse con eficacia un bloqueador de receptor α, como la
fenoxibenzamina.
somatostatina y pueden obtenerse imágenes de ellos con OctreoScan, que usa agonistas de receptor de somatostatina radiomarcados. Access Provided by:
La intervención quirúrgica en pacientes con feocromocitoma, incluso resección del tumor en sí, incluye el riesgo de complicaciones importantes. Las
complicaciones operatorias y posoperatorias muestran vínculo de manera directa con la presión arterial sistólica preoperatoria, el tamaño del tumor,
la excreción de catecolaminas urinarias y sus metabolitos, así como la duración de la anestesia y el número de intervenciones quirúrgicas. El
entendimiento de la fisiopatología del feocromocitoma tiene importancia crucial en la preparación del paciente para operación. Por ejemplo, como ya
se mencionó, es importante que la hipertensión no se trate con βbloqueadores, los cuales podrían causar empeoramiento paradójico de la
hipertensión al permitir estimulación α sin oposición. En lugar de ello puede emplearse con eficacia un bloqueador de receptor α, como la
fenoxibenzamina.
PUNTO DE CONTROL
7 . ¿Qué mutaciones genéticas se encuentran en pacientes con feocromocitoma?
8 . ¿Cuáles son los síntomas y signos del feocromocitoma?
9 . ¿Cuáles son algunas complicaciones del feocromocitoma no tratado?
10. ¿Cuáles son los efectos metabólicos y neurológicos del feocromocitoma?
11. ¿Cómo se hace el diagnóstico de feocromocitoma?
ESTUDIOS DE CASO
Yeong Kwok, MD
(Véanse las respuestas en el cap. 25, pág. 723.)
CASO 61
Una mujer de 39 años acude al consultorio quejándose de ansiedad, cefalalgia y palpitaciones episódicas. Declara que sin llevar una dieta reductiva
ha perdido 6.8 kg (15 libras) en el transcurso de los seis meses anteriores. El examen físico resulta normal excepto por presión arterial de 200/100
mmHg y una frecuencia del pulso en reposo de 110 latidos por minuto. La revisión del expediente muestra que las presiones arteriales previas
siempre han sido normales, incluso seis meses antes. Se contempla un diagnóstico de feocromocitoma.
Preguntas
A. ¿Qué otros datos deben recabarse en el interrogatorio? ¿Por qué son importantes los antecedentes familiares?
B. ¿Qué pruebas de laboratorio deben solicitarse, y cuáles resultados deben anticiparse? Si las pruebas de laboratorio son no diagnósticas y la
sospecha es alta, ¿qué otra prueba puede efectuarse?
C. ¿Cuál es la patogenia de los síntomas de ansiedad, cefalalgia, palpitaciones y pérdida de peso en feocromocitomas?
BIBLIOGRAFÍA
General
Busaidy NL et al. Endocrine malignancies. In: Kantarjian HM et al, eds. The MD Anderson Manual of Medical Oncology , 2nd. ed. McGrawHill, 2011.
Fitzgerald PA. Adrenal medulla and paraganglia. In: Gardner DG et al, eds. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 9th ed. McGrawHill, 2011.
Feocromocitoma
Agarwal V et al. Takotsubolike cardiomyopathy in pheochromocytoma. Int J Cardiol. 2011 Dec 15 ;153(3):241–8.
[PubMed: PMID: 21474192] Page 19 / 20
Barron J. Phaeochromocytoma: diagnostic challenges for biochemical screening and diagnosis. J Clin Pathol. 2010 Aug;63(8):669–74.
Fitzgerald PA. Adrenal medulla and paraganglia. In: Gardner DG et al, eds. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 9th ed. McGrawHill, 2011.
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disease stratification. Endocr Pathol. 2012 Mar;23(1):4–14.
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;18(6):R253–76.

CAPÍTULO 12 - Trastornos de La Médula Suprarrenal

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Vasos sanguíneos (músculo liso vascular) α1, α2 Vasoconstricción, hipertensión

Intestino (músculo liso intestinal) α1, β2 Tono aumentado del esfínter (hiperpolarización); motilidad disminuida

Hígado α1, β2 Gluconeogénesis aumentada

Casi todos los tejidos β1, β3 Calorigénesis aumentada

Síndrome Datos clínicos Feocromocitomas/paragangliomas Gen Locus

MEN­2A Carcinoma medular de la tiroides 50% presenta feocromocitoma RET 10q11.2

Síndrome Datos clínicos Feocromocitomas/paragangliomas Gen Locus

MEN­2A Carcinoma medular de la tiroides 50% presenta feocromocitoma RET 10q11.2

NF­1 Neurofibromas 0.1 a 5.0% presenta feocromocitoma (20 a 50% de los pacientes NF­1 17q11.2

VHL Hemangioblastomas (cerebro, columna 20% presenta feocromocitoma VHL 3p26­

PGL1­4 Paragangliomas (parasimpático o simpático) 30% del feocromocitoma/paraganglioma SDHB es maligno PGL1­ 3p26­

Corazón Frecuencia cardiaca aumentada Taquicardia Palpitaciones

Incremento de la contractilidad Consumo miocárdico de O2 aumentado Angina de pecho

Vasos sanguíneos Constricción arteriolar Hipertensión Cefalalgia

Venoconstricción Decremento del volumen plasmático Mareo

Corazón Frecuencia cardiaca aumentada Taquicardia Palpitaciones

Incremento de la contractilidad Consumo miocárdico de O2 aumentado Angina de pecho

Vasos sanguíneos Constricción arteriolar Hipertensión Cefalalgia

Venoconstricción Decremento del volumen plasmático Mareo

Intestino Relajación intestinal Motilidad intestinal alterada Íleo

Páncreas (células B) Supresión de la liberación de insulina Intolerancia a carbohidratos Hiperglucemia

Hígado Producción aumentada de glucosa Intolerancia a carbohidratos Hiperglucemia

Adiposo Lipólisis Incremento de ácidos grasos libres Pérdida de peso

Piel (glándulas apocrinas) Estimulación Sudoración Diaforesis

Cuello de la vejiga Contracción Presiones uretrales altas Retención urinaria

Casi todos los tejidos Incremento del índice metabólico basal Producción de calor aumentada Intolerancia al calor

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PGL14 Paragangliomas (parasimpático o simpático) 30% del feocromocitoma/paraganglioma SDHB es maligno PGL1 3p26