La aspirina en la prevención de la preeclampsia.
Un nuevo enfoque
M. Iglesias Diz
Servicio de Fisiopatología Obstétrica. Hospital Clínico Universitario. Universidad de Santiago
L
a preeclampsia es una enfermedad propia
del embarazo, que se instaura posiblemente
desde los primeros momentos de la gesta-
ción aunque las manifestaciones clínicas apa-
rezcan tarde, normalmente en el tercer trimes-
tre. Su etiología sigue siendo desconocida,
igual que muchos de los mecanismos implica-
dos en el proceso, pero es opinión unánime
que el sistema eicosanoide desempeña un pa-
pel importante en la patogenia de esta enferme-
dad. Dos alteraciones son características de la
preeclampsia: a) el desequilibrio en la relación
tromboxano/prostaciclina (TX/PG)1, y b) la reac-
tividad vascular aumentada demostrada por la
respuesta presora a la angiotensina II2.
El tromboxano es un potente agente vasocons-
trictor y agregante plaquetario producido fun-
damentalmente por las plaquetas y que está
aumentado en la preeclampsia. La prostaciclina
se produce en el endotelio vascular y se com-
porta como un antagonista fisiológico del trom-
boxano por su acción vasodilatadora y antiagre-
gante plaquetaria. Fitzgerald3 demostró que los
metabolitos urinarios de la prostaciclina estaban
disminuidos desde los primeros meses de la ges-
tación en las pacientes que más tarde desarro-
llaban preeclampsia. Por el contrario, los meta-
bolitos del tromboxano estaban aumentados en
estas pacientes y su concentración guardaba
una relación directa con la elevación de la pre-
sión arterial media.
Tanto el tromboxano como la prostaciclina de-
rivan del ácido araquidónico. La enzima reina
para esta transformación es la ciclooxigenasa,
de tal forma que su activación se traduce en
un aumento de la síntesis de ambos y, por el
contrario, su inhibición impide la producción
de tromboxano o de ambos compuestos, de-
pendiendo esta última respuesta de la dosis de
inhibidor de la ciclooxigenasa administrado. En
1971, Vane demostró que el ácido acetilsalicíli-
co (AAS) impide la síntesis de prostaglandinas
por inhibición de la ciclooxigenasa.
Cuando se administran dosis iguales o superio-
res a 500 mg/día, la aspirina es capaz de inhi-
bir la ciclooxigenasa plaquetaria responsable
de la formación del tromboxano y la endotelial
necesaria para la síntesis de prostaciclina. Co-
mo consecuencia disminuyen tanto el trombo-
xano como la prostaciclina, por lo que tal vez
el objetivo buscado en la prevención de la pre-
eclampsia no se consiga. Por otra parte, con es-
tas dosis se alcanzarían niveles muy altos en la
circulación sistémica no deseables por un ma-
yor riesgo de efectos secundarios. Cuando se
emplean bajas dosis, 60-100 mg/día, se produ-
ce una inhibición selectiva de la ciclooxigenasa
plaquetaria, lo que conlleva a una disminución
del tromboxano, sin afectar la endotelial, por lo
que la producción de prostaciclina en el endo-
telio no se altera4. Ésta sería una respuesta ideal,
deseada en el tratamiento y prevención de la
preeclampsia: invertir la relación TX/PG exis-
tente, es decir, disminuir el factor vasoconstric-
tor y agregante plaquetario dominante sin mo-
di fi car l a producci ón de prostaci cl i na5 . El
porqué dosis tan bajas de 60-100 mg/día son
capaces de reducir en un 90 % la producción
de tromboxano puede explicarse porque la as-
pirina se absorbe rápidamente alcanzando ni-
veles altos en la circulación portal. Es aquí en
donde se une a las plaquetas e inhibe su ciclo-
oxigenasa, quedando el trombocito anucleado,
incapacitado para volver a sintetizarla, y por
tanto, para producir más tromboxano. La muy
baja concentración en la circulación sistémica
de la fracción activa de aspirina es insuficiente
para anular la producción endotelial de ciclo-
oxigenasa, y además la célula endotelial podría
sintetizar ciclooxigenasa de nuevo.
Por otra parte, hoy sabemos que el tratamiento
con bajas dosis de AAS es capaz de disminuir
la respuesta a la acción presora de la angioten-
sina II en la mujer embarazada2, 6. Así pues, la
aspirina es capaz de modificar las dos caracte-
rísticas de la preeclampsia a que aludíamos an-
teriormente: la relación TX/PG y la reactividad
vascular. Sobre estas bases científicas se asienta
la propuesta de la administración de AAS a ba-
jas dosis para la profilaxis de la preeclampsia.
Un gran número de ensayos clínicos han sido
diseñados sobre la hipótesis de los posibles
efectos profilácticos de la aspirina en embara-
zos con riesgo de desarrollar preeclampsia4, 7-13.
343
EDITORIAL
El metaanálisis de Imperiale y Petrulis, que re-
copila los trabajos encontrados sobre el tema
en la literatura hasta 1990, tuvo como objetivo
el precisar la magnitud de la protección de as-
pirina frente a la preeclampsia. Según este autor
el riesgo relativo de hipertensión inducida por el
embarazo en una paciente que tome aspirina
es de 0,5 y cuatro o cinco grávidas de alto ries-
go deben ser tratadas para prevenir un caso de
preeclampsia. De las 394 pacientes con facto-
res de riesgo estudiadas, la hipertensión se pre-
sentó en el 10.% de las tratadas con baja dosis
de aspirina y en el 32.% del grupo control, dis-
minuyó tambien la frecuencia de fetos de bajo
peso al tiempo que no se observó ningún efec-
to sobre la mortalidad fetal o neonatal.
En una revisión posterior, citada en CLASP9 que
recoge los resultados de once ensayos clínicos
que incluyen un total de 745 pacientes de me-
dio y alto riesgo, se demostró el efecto protector
de la aspirina ya que la preeclampsia se presen-
tó en el 3,1.% del grupo tratado y en el 17,6.%
en el grupo placebo. En todos los trabajos se
observó una disminución de la preeclampsia.
Los beneficios mostrados en estos estudios no
han sido corroborados en ensayos posteriores
con mayor número de casos. Sibai reporta en
1993 los resultados de su trabajo sobre la profi-
laxis de la preeclampsia con 60 mg/día de aspi-
rina en 3.135 nulíparas normotensas en el mo-
mento del i ngreso al estudi o 13 . Aunque
encontró una disminución de la preeclampsia en
el grupo tratado, no fue tan manifiesta (4,6.%
frente al 6,3.%) como la referida por los ante-
riores autores en pacientes de alto riesgo. La
eficacia fue mayor en aquellas pacientes que al
inicio del tratamiento tuvieron presiones arte-
riales entre 120-134 mmHg. En el estudio de
Sibai las pacientes fueron incluidas en el estu-
dio entre la 13 y 26 semana, el 22,7.% lo hicie-
ron después de la 20 semana. Dado que la ad-
ministración de AAS no redujo la mortalidad
perinatal y aumentó la frecuencia de abruptio
placentae (este hecho sólo fue observado en es-
te trabajo y desmentido en todos los demás in-
cluso por el mismo grupo más tarde) los autores
no recomiendan la administración sistemática
de aspirina a bajas dosis en nulíparas sanas y
consideran que el mayor beneficio se obtiene
en aquellas gestantes cuya presión arterial ini-
cial es más alta.
Los resultados del CLASP9 sobre 9.364 embara-
zadas, de las que 4.683 (entre ellas 1.310 primi-
grávidas) tomaron 60 mg/día de aspirina fueron
publicados en 1994. En el análisis global de los
datos, la administración de ASA no disminuyó
de forma significativa ni la frecuencia de pre-
eclampsia (13.%), ni de crecimiento intrauterino
retardado, ni redujo la mortalidad perinatal. Pero
cuando se estudió el impactó de la aspirina en
344 HIPERTENSIÓN. VOL. 17, NÚM. 8, 2000
función de la edad gestacional al parto, se obser-
vó una marcada reducción de la preeclampsia
(2,9.% frente a 12,8.%) en las pacientes cuyo
embarazo terminó antes de la 28 semana. Si se
incluyen todas las pacientes cuyo embarazo fi-
nalizó antes de la 32 semanas, la frecuencia de
preeclampsia fue del 13.% en el grupo tratado
frente al 19.% en el placebo, y lo que es más im-
portante, tal como se puede leer en la discusión
que los autores hacen en el trabajo, en un análi-
sis retrospectivo de los casos que se incluyeron
para profilaxis de preeclampsia cuyo parto ocu-
rrió antes de la 32 semana, la mortalidad perina-
tal atribuible a preeclampsia, hipertensión o re-
tardo de crecimiento intrauterino fue del 5,3.%
en el grupo tratado frente al 10,6.% observado en
el grupo placebo. Es decir, redujo la mortalidad
perinatal a la mitad en este subgrupo. Los hallaz-
gos del CLASP no apoyan el uso rutinario de
ASA en todas las mujeres con factores de riesgo
de preeclampsia. La admnistración de bajas do-
sis de aspirina estaría justificada en aquellas
pacientes con alto riesgo de presentar una pre-
eclampsia precoz lo suficientemente severa como
para tener que terminar prematuramente su em-
barazo. En estos casos la profilaxis debe iniciarse
al principio del segundo trimestre.
Dos nuevos y amplios estudios randomizados
han sido publicados recientemente, uno reali-
zado en Barbados1 y otro en Jamaica. En el pri-
mero se estudió el efecto de la aspirina sobre la
población general de embarazadas e incluye
3.647 gestantes, la mitad de ellas tratadas con
75 mg diarios de ASA y fueron reclutadas entre
las 12 y 32 semanas de gestación. El segundo
estudia 6.275 primíparas, la mitad de las cuales
han sido tratadas con 60 mg diarios de ASA. Las
conclusiones son similares en ambos: la admi-
nistración de ASA no disminuye la frecuencia
de preeclampsia, de crecimiento intrauterino re-
tardado, ni la prematuridad ni la mortalidad pe-
rinatal, por tanto no está indicado su uso rutina-
rio con fines profilácticos en el embarazo.
El esperado gran estudio sobre la acción de la
ASA en pacientes de alto riesgo de preeclamp-
sia se publicó recientemente8. En él se incluyen
2.539 pacientes de alto riesgo de desarrollar
preeclampsia distribuidas en 4 grupos: a) dia-
betes mellitus insulinodependiente diagnostica-
da y tratada antes del embarazo; b) hipertensas
crónicas; c) gestación múltiple, y d) pacientes
con preeclampsia en embarazos anteriores. Las
pacientes fueron incluidas entre la 13 y 26 se-
manas, el 51.% de ellas después de la 20 sema-
na. La mediana de pastillas de 60 mg de AAS
consumidas por paciente fue de 100 comprimi-
dos. No encontraron diferencias estadística-
mente significativas en la frecuencia de pre-
eclampsia entre grupo tratado y placebo. Los
autores concluyen que la aspirina no reduce la
EDITORIAL
incidencia de preeclampsia ni mejora la morta-
lidad perinatal, por lo que no está indicada su
administración profiláctica en este tipo de pa-
cientes de alto riesgo.
Resumiendo las conclusiones de los diversos
estudios sobre la administración de AAS pode-
mos decir que hay acuerdo unánime en que no
se aconseja su uso rutinario con fines profilácti-
cos en el embarazo. En pacientes de bajo ries-
go pueden beneficiarse de la profilaxis aquellas
gestantes primíparas cuya presión arterial es
más alta, aunque normal, al principio del em-
barazo. En pacientes de alto riesgo la adminis-
tración de bajas dosis de aspirina estaría justifi-
cada en aquellas pacientes con alto riesgo de
presentar una preeclampsia precoz. Se necesita
una prueba con alta sensibilidad y especifici-
dad para identificar precozmente el riesgo indi-
vidual de desarrollar preeclampsia y poder así
tratar selectivamente a estas pacientes.
Si bien el efecto profiláctico del AAS es motivo
de controversia, hay unanimidad en cuanto a la
inocuidad del tratamiento7-11. Una de las con-
clusiones importantes ha sido que a la dosis
empleada la administración de aspirina no se
asocia con hemorragias placentarias ni con
otras complicaciones maternas o feto neonata-
les. Tampoco se observaron anomalías del de-
sarrollo en el seguimiento de los niños en el
primer año de vida9.
Del estudio de los trabajos anteriormente cita-
dos se desprende que la administración de AAS
a baja dosis como profilaxis de la preeclampsia
ha sido un fracaso. Algo parecido ocurría con
las investigaciones sobre la administración de
AAS en la profilaxis del crecimiento intrauteri-
no retardado (CIR). Pero, en contra de los resul-
tados observados en los grandes estudios, en un
metaanálisis reciente que incluye 13.239 pa-
cientes a las que se administró AAS o placebo,
la aspirina produjo una reducción estadística-
mente significativa del crecimiento intrauterino
retardado. No obstante, cuando se estudiaron
subgrupos, si bien el AAS fue eficaz a dosis de
50-80 mg por día, su efecto preventivo sobre el
CIR y la mortalidad perinatal fue mayor con las
dosis más altas de 100-150 mg por día. Asimismo
fue más eficaz cuando se inició la administra-
ción profiláctica antes de las diecisiete sema-
nas14. En este análisis sólo se incluyen pacien-
tes que recibieron ASA con fines profilácticos,
no terapéuticos. Un estudio similar con exhaus-
tivo análisis de subgrupos falta por hacer en el
caso de la profilaxis de la preeclampsia. Así
pues, antes de aceptar como conclusión la ine-
ficacia de la aspirina en la profilaxis de la pre-
eclampsia debemos hacer algunos comentarios
basados en el análisis del diseño y de algunos
aspectos metodológicos de los macroestudios
mencionados y que pueden explicar los resultados:
M. IGLESIAS DIZ—LA ASPIRINA EN LA PREVENCIÓN DE LA PREECLAMPSIA. UN NUEVO ENFOQUE
a) Un gran número de pacientes se incorporó
muy tardíamente al estudio, después de la 20 se-
mana. Siendo la preeclampsia una enfermedad
que teóricamente se instaura desde el principio
del embarazo, una acción profiláctica con AAS
debiera emprenderse entre la 12-16 semana an-
tes de que la segunda oleada trofoblástica ten-
ga lugar. Además, en un estudio realizado en
pacientes de alto riesgo de preeclampsia8, el
cumplimiento del tratamiento, aun teniendo en
cuenta la alta tasa de prematuridad, fue muy
bajo. Suponiendo que todas iniciaran la profila-
xis a las 20 semanas, 100 días de mediana de
ASA, significa que un gran número de mujeres
de alto riesgo de preeclampsia estuvieron más de
un mes incumpliendo el tratamiento.
b) Las dosis de AAS administradas fueron muy
bajas, 50-75 mg por día. Si bien se ha demos-
trado que dichas dosis son suficientes para evi-
tar la producción de tromboxano plaquetario,
pueden ser insuficientes para una actuación
por vía sistémica a otros niveles. Desde nuestro
punto de vista se perdió una ocasión magnífica
para probar con dosis más altas.
c) La dosis de AAS administrada a las pacien-
tes de cada estudio fue constante, 60 mg/día,
sin tener en cuenta ningún otro factor, como
peso, edad, y no se siguió ningún sistema de
monitorización de los efectos de la AAS sobre
la agregación plaquetaria, tiempo de hemorra-
gia o tamaño plaquetario15, 16. La determinación
seriada del tamaño plaquetario permite ajustar
la dosis a administrar a cada paciente16.
d) No se indica, ni se tiene en cuenta, en nin-
gún trabajo la hora en que se administró la as-
pirina. Estudios recientes17-19 demuestran que la
aspirina a dosis de 100 mg/día disminuye de
forma significativa la presión arterial en embara-
zadas normo e hipertensas, y este efecto depen-
de de la dosis y de la hora de administración.
Administrada a primera hora de la mañana no
ejerce ningún efecto sobre la presión arterial,
mientras que tomada por la noche su efecto es
máximo, reduciendo la media de 24 horas de
la presión arterial sistólica, media y diastólica,
por lo que concluimos que la hora más ade-
cuada para su administración es a esa hora an-
tes de acostarse.
e) Las pacientes incluidas en los estudios no
han sido seleccionadas mediante pruebas que
indiquen con alta sensibilidad y especificidad el
riesgo de preeclampsia. La monitorización am-
bulatoria de la presión arterial permite calcular
el Índice Hiperbárico que representa el área en
que durante un período de 24 horas el perfil cir-
cadiano de una determinada paciente sobrepasa
el límite superior de referencia previamente calcu-
lado para esa población. En nuestra experiencia
un Índice Hiperbárico anormal determinado a
las 14-16 semanas identifica con gran seguridad
345
EDITORIAL
a las pacientes que van a desarrollar preeclamp-
sia20 y fue en estas pacientes, en las de mayor
riesgo, en donde los efectos del AAS sobre la
presión arterial fueron más marcados y la fre-
cuencia de hipertensión fue menor que en el gru-
po placebo, siendo de forma muy significativa
cuando la aspirina se administró por la noche19.
Teniendo en cuenta estas observaciones y ba-
sándonos en nuestra propia experiencia propo-
nemos una metodología que puede ayudar a
cerrar definitivamente la controversia actual so-
bre la aspirina y preeclampsia. Las gestantes
deben ser seleccionadas precozmente median-
te la determinación del Índice Hiperbárico, que
es una prueba con alto valor predictivo positi-
vo. Las pacientes que muestren una prueba
anormal deben iniciar la profilaxis antes de la
16 semana administrándosele 100 mg diarios
de aspirina por la noche, desde ese momento
hasta el parto. Sería de gran utilidad poder dis-
poner de una prueba sencilla que permitiera
monitorizar las modificaciones hematológicas
producidas por la aspirina y poder ajustar la
dosis a las necesidades de cada paciente. No-
sotros hacemos monitorización ambulatoria de
la presión arterial antes de iniciar el tratamiento
y selección de las pacientes, y durante el mis-
mo para valorar la evolución del Índice Hiper-
bárico. Hasta el momento mantenemos la dosis
constante de 100 mg/día por motivos prácticos
y metodológicos, aunque este criterio debe ser
revisado.
Bibliografía
1. Walsh S. Preeclampsia: an imbalace in placental prostaci-
clin and thromboxane production. Am J Obstet Gynecol
1985; 152:335-350.
2. Sánchez Ramos L, O’Sullivan MJ, Garrido-Calderón J. Ef-
fect of low-dose aspirin on angiotensin pressor response in
human pregnancy. Am JObstet Gynecol 1987; 156:193-194.
3. Fitzgerald DJ, Entman SS, Mulloy K, Fitzgerald GA. Decrea-
sed prostacyclin biosynthesis preceding the clinical mani-
festation of pregnancy induced hypertension. Circulation
1987; 5:956-963.
4. Beaufils M, Uzha S, Donsimoni R, Colau JC. Prevention of
preeclampsia by early antiplatelet therapy. Lancet 1985; y:
840-842.
5. Vainio M, Maenpaa J, Riuta A, Ylitalo P, Ala-Fossi SL,Tui-
mala R. Un the dose range of 0.5-2.0 mg/kg, acetyilsalicy-
lic acid does not affect prostaciclinproduction in hyperten-
sive pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78(2):
82-88.
346 HIPERTENSIÓN. VOL. 17, NÚM. 8, 2000
6. Wallenburg HCS, Dekker GA, Makowitz JW, Romans N.
Efect of low-dose aspirin on vascular refractoriness in an-
giotensin-sensitive primigravid women. Am J Obstet Gyne-
col 1991; 164:1.169-1.173.
7. Barbados low dose Aspirin study in pregnancy (BLASP): a
randomised trial for the prevention of preeclampsia and its
complications. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105(3):286-292.
8. Caritis S, Sibai B, Hauth J, Lindheimer MD, Klebanoff M,
Thom E, et al. Low-dose aspirin for prevent preeclampsia
in women at high risk. N Engl J Med 1998; 338(11): 701-
705.
9. CLASP (Collaborative low dose aspirin study in pregnancy)
Collaborative Group CLASP: a randomised trial of low-dose
aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia
among 9364 pregnant women. Lancet 1994; 343:619-629.
10. ECPPA (Estudio Collbrative Pra Pevencao da Pre-ecclamp-
sia con Aspirina). Collaborative Group. Randomised trial of
low-dose aspirin for prevention of maternal and fetal com-
plications in high risk pregnan women. Br J Obstet Gynnae-
col 1996; 103:39-47.
11. Italian Study of Aspirin in Pregnant Group. Low-dose aspi-
rin in prevention and treatment of intrauterin growth retar-
dation and pregnancy-induced hypertension. Lancet 1993;
341:396-400.
12. Moutquin JM, Garner PR, Burrows RF, Rey E, Helewa ME,
lange IR, Rakin SW. Report of the Canadian Hypertension
Society Consensus Conference: 2. Nonpharmacologic ma-
nagement and prevention of Hypertensive disorders in
pregnancy. CMAJ 1997; 157(7):907-919.
13. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, Klebanoff M, McNellis D,
Rocco L, et al. Prevention of preeclampsia with low-dose
aspirin in healthy, nulliparous pregnant women. The Natio-
nal Institute of Child Health and Human Development
Network of Materna-Fetal Medicine Units. N Engl J Med
1993; 329(17): 1.213-1.218.
14. Leitich H, Egarter C, Husslein P, Kaider A, Schemper M. A
meta-analysis of low dose aspirin for the prevention of in-
trauterine growth retardation. Br J Obstet Gynecol 1997;
104(4):450-459.
15. Dumont A, Flahault A, Beaufils M, Verdy E, Uzan S. Efect
of aspirin in pregnant women is dependent on increase in
bleedin time. Am JObstet Gynecol 1999; 180(1 Pt 1):135-140.
16. Sullivan MH, Clark NA, de Swiet M, Nelson-Piercy C, Elder
MG. Titration of antiplatelet treatment in pregnant women at
risk of preeclampsia. Thromb Haemost 1998; 79(4):743-746.
17. Hermida RC, Fernández JR, Ayala DE, Mojón A, Iglesias M.
Influence of aspirin usage on blood pressure: dose and ad-
ministration time-dependencies. Chronobiol Int 1997;
14:619-637.
18. Hermida RC, Ayala DE, Iglesias M, Mojón A, Silva I, Ucie-
da R, Fernández JR. Time-dependent effects of low-dose as-
pirin administration on blood pressure in pregnancy. Hy-
pertension 1997; 30-3(Pt 2):589-585.
19. Hermida RC, Ayala DE, Fernández JR, Mojón A, Alonso Y,
Silva Y, et al. Administration time-dependent efects of aspi-
rin in women at differing risk for preeclampsia. Hyperten-
sion 1999; 34:1.016-1.023.
20. Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR, Silva I,
Ucieda R, Iglesias M. Blood pressure excess for the early
identification of gestational hypertension and preeclamp-
sia. Hypertension 1998; 31:83-88.