PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DEL ECUADOR

Alumna: Pg. Nancy Yolanda Urbina

CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CARCINOMA MAMARIO Y SU APROXIMACIÓN CON

INMUNOHISTOQUÍMICA

El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea. Aunque en la actualidad se describe cuatro

tipos fundamentales (basal-like, luminal A, luminal B y HER2), existe una mayor heterogeneidad
biológica que explica las diferencias clínicas vistas en la práctica

Tumores receptor estrogénico positivo: Subtipos luminales

Expresan receptores hormonales y tienen un patrón que concuerda con el componente epitelial
luminal de la glándula mamaria. Existen dos subtipos: luminal A y B. El luminal A tiene alta expresión
de genes relacionados con el RE y baja expresión de genes relacionados con la proliferación celular
comparado con el luminal B.

 Características clínicas. El subtipo luminal A es el más frecuente y corresponde a 67 % de los

tumores. Los tumores luminal B tienden a ser de más alto grado.
 Respuesta al tratamiento. Los subtipos luminales son de buen pronóstico, sin embargo, el
luminal B tiene peor pronóstico que el A. Estos subtipos son tratados con hormonoterapia.
Varios estudios han reportado que los tumores RE+ responden poco a la quimioterapia
convencional. Se ha demostrado que los pacientes con tumores RE– tienen más respuestas
patológicas completas a la quimioterapia neoadyuvante que los RE+. Los tumores luminales
A pueden ser tratados sólo con hormonoterapia, y los luminales B, con más genes ligados a
proliferación celular, se pueden beneficiar de quimioterapia junto con hormonoterapia. Los
luminal B tienen peor resultado que los luminal A al utilizarse tamoxifeno. Puede ser que
los pacientes con el subtipo luminal B se beneficien al recibir un inhibidor de aromatasa o
que sean totalmente refractarios al tratamiento endocrino.

Tumores receptor estrogénico negativo: Subtipo HER2

 Características clínicas. No se ha demostrado asociación entre el subtipo HER2 con la edad

o la raza, ni con algún otro factor de riesgo.
 Respuesta al tratamiento. La sobreexpresión de HER2 en las células tumorales implica un
pobre pronóstico. También muestra la más alta sensibilidad a quimioterapia neoadyuvante
basada en antraciclinas y taxanos, encontrando respuesta patológica completa
significativamente más alta que los luminales (45 % versus 6 %; p < 0.001). El pobre
pronóstico del HER2 se origina en su alto riesgo de recaída temprana, se beneficiarán más
con los avances en la quimioterapia.

Tumores receptor estrogénico negativo: Subtipo basal

Es llamado así por su patrón de expresión semejante al de las células epiteliales basales y a las células
mioepiteliales normales del tejido mamario. Este parecido es producto de la falta de expresión de
RE y genes relacionados, baja expresión de HER2, intensa expresión de citoqueratinas 5, 6 y 17, y la
expresión de genes relacionados con la proliferación celular. Por inmunohistoquímica este subtipo
también se ha denominado como “triple negativo” por no expresar RE, RP ni HER2. Un simple panel
de cinco anticuerpos puede identificar este subtipo. Se ha definido por inmunohistoquímica como
RE–, RP–, HER2–, y citoqueratinas 5/6 o HER1 positivos.Este subtipo se ha asociado a mutación de
BRCA1. Estos tumores tienen la tendencia a ser muy agresivos, con mutación en p53 y de alto grado.

 Características clínicas. Se han identificado algunos factores de riesgo para desarrollar el

subtipo basal. De los tumores triple negativos, 80 a 90 % es de subtipo basal por
microarreglos. La mayoría de mujeres con mutación de BRCA1 generalmente desarrollan
este subtipo. Estos tumores también tienen menor afección de ganglios linfáticos según el
tamaño tumoral en comparación con los otros subtipos, y aunque demuestran la mayor
frecuencia de respuesta patológica completa presentan un peor pronóstico.
 Respuesta al tratamiento. Varios estudios han demostrado el pobre pronóstico de este
subtipo. Por ser triple negativo (RE, RP y HER2 negativos) no es susceptible a tratamientos
blanco convencionales. Sin embargo, presentan alta sensibilidad a la quimioterapia.
Respecto a las opciones terapéuticas blanco dirigidas, algunos ensayos tempranos sugieren
que este subtipo puede ser manejado con la manipulación del receptor del factor de
crecimiento epidérmico.

Subtipos moleculares de cáncer de mama y su aproximación por IHQ según este consenso

Subtipo molecular Inmunohistoquímica

Luminal A RE+ y/o RP+
40 % HER2/neu-
Ki-67 < 20 %
Luminal B RE+ y/o RP+ o RP- (más frecuente)
20 % HER2/neu+ en el 25 % y negativo en el
75 %
Ki-67 > 20 %
Rico en HER2 RE-, RP-
10-15 % HER2/neu+
Triple negativo RE-, RP-
15-20 % HER2/neu-
85 % fenotipo basal-like (CK5/6, CK14,
EGFR)

Características de los subtipos moleculares y asignación de los tipos histológicos especiales de

cáncer de mama

Subtipo molecular ER, PR, HER-2 Marcador Micro arreglos de Tipo histológico
adicional proliferación especial
Fenotipo basal ER – CK5/6+EGFR + Alto Adenoideo quístico
PR – Células acinares
HER-2 – Medular Metaplásico
Lobular pleomorfo
Secretor
 HER/ER- ER – CK5/6 +/– Alto Apocrino Lobulillar
PR – EGFR +/– Micropapilar
HER-2 + Lobulillar pleomórfico
Similar A mama ER –/+ CK5/6 Bajo Medular Metaplásico
normal PR desconocido EGFR +
HER –
Luminal ER + (–) Bajo/alto Apocrino
PR +/– Carcinoma ductal
HER – (+) osteoclástico
Lobulillar
Micropapilar
Mucinoso
Neuroendocrino
Lobulillar pleomorfo
Tubular
Molecular ER – AR+CK5/6 +/– Alto Apocrino
apocrino PR – EGFR +/– Lobulillar pleomorfo
HER0 +/–
Bajo caudina ER – CLDN bajo/– Alto Metaplásico
PR – CDH1 bajo/– Medular (?)
HER-2 – CK5/6 +/–
EGFR +/–
Relacionado- ER –/+ STAT1 Alto Medular (?)
interferón PR desconocido
HER-2–
AR: Receptor de andrógenos; CDH1: E-caderina; CLDN: Claudina; CK: Citoqueratina; EGFR: Receptor del factor
epidérmico; ER: Receptor de estrógeno; PR: Receptor de progesterona; STAT1: Trasductor de señal y activador
de transcripción 1; –: Negativo; +: Positivo; +/–: Positivo ocasional; –/+: Raramente positivo.

ONCOTYPE DX:

Es una prueba de 21 genes que determina el riesgo de recurrencia a diez años, en pacientes con
tumores positivos para ER, desarrollada por Genomic Health Inc. Oncotype DX® usa un proceso de
transcriptasa-inversa y reacción de la polimerasa en cadena (PCR) para cuantificar la expresión de
un ARNm específico para 16 genes de cáncer y 5 genes de referencia en muestras de parafina,
obtenidas de una biopsia de cáncer mamario, combinando los resultados de la expresión en un solo
resultado llamado puntaje de recurrencia (recurrence score, RS).

Prueba de 21 genes con valor pronóstico y predictivo, con una amplia validación en el que se genera
un puntaje de recurrencia de acuerdo a la expresión de cada uno de los genes. Se recomienda en
tumores RH (receptores hormonales) positivos, HER-2 negativo, de 1.1 a 5 cm (o de 0.5 a 1 cm y
alguna característica desfavorable: moderada o pobremente diferenciado o invasión linfovascular)
y ganglios linfáticos axilares negativos. En caso de puntuación de recurrencia < 26 se recomienda
sólo terapia endócrina; de 26 a 30 terapia endócrina +/-quimioterapia adyuvante; y > 31 terapia
endócrina + quimioterapia adyuvante. En mujeres < 50 años con puntuación de 16 a 25 considerar
agregar quimioterapia adyuvante por beneficio en recurrencia a distancia.
 FIGURA. A los valores de expresión de los diferentes genes se les asigna un valor matemático y la suma de
éstos constituye el puntaje de recurrencia (RS)

MAMMAPRINT®

Es una prueba diagnóstica in Vitro que clasifica los pacientes en dos grupos de riesgo, en función de
los niveles de expresión del ARN (ácido ribonucleico), usando un microarray en el que se encuentran
fijadas secuencias de 70 genes seleccionados por su relación con el pronóstico de la neoplasia de
interés. MammaPrint® mide los niveles de expresión de cada gen en una muestra de tumor de mama
y emplea un algoritmo para determinar si el paciente tiene un riesgo alto de desarrollar metástasis
a lo largo de 10 años (probabilidad de 50%) o bajo (probabilidad entre 10% y 15%), con la finalidad
de determinar la necesidad y adecuación de la indicación de quimioterapia.

Prueba de 70 genes que tiene utilidad pronóstica en la que se genera un resultado como bajo o alto
riesgo genómico. Se recomienda en pacientes con tumores con receptores hormonales (RH)
positivos, HER-2 negativo, menores de 5 cm, ganglios linfáticos axilares negativos y riesgo clínico
alto (> 3 cm; > 2 cm moderadamente o pobremente diferenciados; > 1 cm pobremente
diferenciados). En las pacientes con resultado de bajo riesgo genómico se recomienda terapia
endócrina sin quimioterapia. Puede utilizarse en pacientes con receptores hormonales positivos, de
1 a 3 ganglios positivos y riesgo clínico alto (> 2 cm; o moderadamente/pobremente diferenciados).
En pacientes con ganglios positivos y bajo riesgo genómico el beneficio de quimioterapia adyuvante
en sobrevida libre de metástasis es limitado

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