Fundamentos de Radioterapia

Fundamentos de radioterapia 27
Elaine M. Zeman, Eric C. Schreiber y Joel E. Tepper
RES UMEN D E P U NT OS C L AV E
Introducción y perspectiva celular son las roturas bicatenarias irreparables uso de tratamientos dirigidos contra las células
histórica o «mal reparadas». hipóxicas.
• Los rayos X fueron descubiertos por Wilhelm • La radiación estimula diversas respuestas • Los sensibilizantes a la radiación, sobre todo la
Roentgen en 1895, que detectó su emanación celulares, como la detección de daños en el quimioterapia citotóxica y, en menor medida,
a partir de un tubo de Crookes electrificado1. En ADN, la movilización de proteínas reparadoras los protectores frente a la radiación, preten-
1896, Henri Becquerel descubrió que algunos del ADN, la reparación (o el intento de repara- den mejorar el índice terapéutico. Cada vez
elementos presentes en la naturaleza emitían ción) de los daños del ADN, la activación de se recurre más a la combinación de agentes
radiación ionizante 2. Los Curie aislaron y los puntos de control del ciclo celular y, en el dirigidos e inmunoterapia con la radioterapia
caracterizaron los elementos radiactivos radio caso de daños irreparables o mal reparados, la para intentar obtener un beneficio terapéutico.
y polonio en 18983. muerte celular por diversos mecanismos.
Oncología radioterápica clínica
• Uno o dos años después, en todo el mundo • El modelo más utilizado para determinar la
• La radioterapia se utiliza en más de la mitad
se utilizaba la radiación ionizante para la probabilidad de supervivencia celular es el
de los pacientes con cáncer, ya sea como
obtención de imágenes médicas y como modelo lineal cuadrático (α/β), en el que se
tratamiento adyuvante o neoadyuvante en
radioterapia. describe la fracción superviviente de células
combinación con la cirugía, como tratamiento
irradiadas mediante la ecuación S = e−(αD + βD2).
Radiofísica definitivo por sí solo o en combinación con la
El cociente α/β puede utilizarse como pa
• Se utilizan varios tipos de radiación ionizante quimioterapia, o como tratamiento que permite
rámetro para describir la radiosensibilidad
para tratar a los pacientes; la mayoría perte- respetar determinados órganos o paliar los
celular, aunque también se ha adaptado
necen a las variedades con una baja trans- síntomas asociados al cáncer.
para describir la respuesta de los tejidos a
ferencia lineal de energía (LET, linear energy • El fraccionamiento de la radiación y las pautas
la duración, dosis y fraccionamiento de la
transfer), cuya actividad biológica es menos de fraccionamiento modificado, como la radio-
irradiación.
potente. terapia acelerada, hiperfraccionada o hipo-
• Al principio, el grado de daño y la reparación
• Los rayos X (fotones) y los electrones con fines fraccionada, aprovechan las diferencias en la
del ADN se deducían controlando el aumento
terapéuticos se producen en aceleradores sensibilidad al fraccionamiento de los tejidos
de la supervivencia celular o de la tolerancia de
lineales, pero también pueden obtenerse a par- sanos y malignos para lograr un mayor índice
los tejidos mediante el fraccionamiento. Estos
tir de isótopos nucleares que experimentan una terapéutico.
fenómenos se denominaron reparación o recu-
desintegración radiactiva. Respectivamente, • La radiación produce efectos tempranos como
peración de daños subletales y potencialmente
estas fuentes constituyen la base de la radio- mucositis, eritema o descamación de la piel y
letales.
terapia externa y la braquiterapia. efectos tardíos como fibrosis y carcinogénesis.
• Las células presentan diferentes radiosensibi-
• La radiación ionizante interactúa con la
material a través de varios procesos, siendo
lidades en las distintas fases del ciclo celular; Planificación y administración
la dispersión (o efecto) Compton el de mayor
son más radiosensibles en la fase M y más de la radioterapia
resistentes en la fase S, especialmente en • La simulación de radioterapia utiliza múlti-
importancia para la radioterapia clínica.
la fase S tardía. Las células que se encuen- ples métodos de imagen para identificar las
• Los fotones de megavoltaje obtenidos con
tran en la fase G1 tienen una radiosensibilidad regiones tumorales y sanas del paciente y
aceleradores lineales poseen la propiedad
intermedia. seleccionar los haces adecuados para adminis-
deseable de administrar la dosis máxima a
• Las células bien oxigenadas son tres veces trar la dosis en el tumor y minimizar la dosis
una profundidad de 1 a 3 cm en el cuerpo del
más sensibles a la destrucción inducida por recibida por los tejidos circundantes.
paciente, respetando la piel y, en cierta medida,
la radiación que las células con una carencia • El uso de la planificación y administración de
otros tejidos sanos.
(importante) de oxígeno. Las células hipóxicas tratamientos conformados tridimensionales ha
Radiobiología de la radioterapia viables que existen en muchos tumores huma- permitido intensificar la dosis y preservar mejor
• La ionización de biomoléculas a partir de la nos, pero que son prácticamente inexistentes los tejidos sanos.
deposición de la energía procedente de fotones en los tejidos sanos pueden constituir un impe- • La radioterapia de intensidad modulada utiliza
o partículas puede producirse de forma directa dimento al control del tumor. La eliminación de distintas intensidades del haz de radiación para
e indirecta. El objetivo celular más importante este tipo de células ha sido un objetivo clínico esculpir con mayor precisión la distribución de
de la radiación es el ADN; se cree que las prin- histórico; no obstante, la hipoxia también la dosis alrededor del tumor y mejorar el índice
cipales lesiones responsables de la destrucción ofrece posibilidades terapéuticas mediante el terapéutico.
(Continúa)
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432 I • Ciencia y oncología clínica
• La radioterapia guiada por imágenes utiliza tumor, lo que permite administrar dosis muy el índice terapéutico y reducir el tiempo total
imágenes en tiempo real y/o diarias para elevadas de radiación al tejido tumoral y que del tratamiento.
confirmar la posición del tumor y dirigir con los tejidos sanos circundantes reciban una • El tratamiento con protones presenta ventajas
precisión los haces de radiación a la localiza- dosis mucho menor. en cuanto a la distribución respecto al trata-
ción adecuada en el interior del paciente. • La radiocirugía estereotáctica y la radiote- miento con fotones y puede utilizarse para
Otras modalidades rapia corporal estereotáctica combinan una administrar dosis elevadas de radiación en
de radioterapia irradiación con dosis altas por fracción y un tumores muy cercanos a estructuras sanas
• La braquiterapia consiste en colocar fuentes tratamiento muy conformado para aumentar sensibles.
radiactivas inmediatamente adyacentes al
La radioterapia es una de las tres modalidades establecidas del tratamiento El término radiación se refiere a la energía emitida desde una fuente
del cáncer y se utiliza para tratar la mayoría de los tumores sólidos y que se transmite a través de un material o espacio. Esta radiación puede
en determinadas neoplasias hematológicas. Su utilidad principal es el depositar su energía al interactuar con la materia que atraviesa. Indepen
tratamiento de enfermedades malignas, aunque también desempeña dientemente de la fuente, la mayoría de la radiación utilizada en radiotera
un pequeño papel en la prevención de la proliferación en determinadas pia conlleva interacciones electromagnéticas. Esta energía adopta la forma
enfermedades benignas. La radioterapia suele combinarse con cirugía, qui de paquetes de ondas electromagnéticas denominadas fotones o bien se
mioterapia o ambas para mejorar los resultados terapéuticos. A menudo transporta en forma de energía cinética de la radiación corpuscular que
se utiliza con la cirugía para destruir zonas microscópicas de extensión se propaga libremente como electrones, protones o partículas α.
tumoral y con la quimioterapia para destruir con mayor eficacia el tumor Los fotones son paquetes de campos eléctricos y magnéticos oscilantes
primario. Para comprender el uso terapéutico de la radiación ionizante, es que se propagan a través del espacio a la velocidad de la luz (3 × 1010 cm/s).
necesario contar con unos conocimientos básicos de los aspectos físicos Los fotones se caracterizan por su longitud de onda, que es la distancia
de la administración de radioterapia y de los efectos biológicos de la recorrida por una onda durante una sola oscilación. No existen límites
interacción de la radioterapia con la materia. reales para las posibles longitudes de onda de los fotones, pero habitual
mente se pone como ejemplo el espectro que va desde las ondas de radio
NOCIONES BÁSICAS DE RADIOFÍSICA AM (103 m) hasta los rayos γ (10-12 m), pasando por la luz visible (10-7 m).
Los fotones con una longitud de onda más corta oscilan con mayor fre
Los efectos biológicos tóxicos de la radiación ionizante, a pesar de ser cuencia (más oscilaciones por unidad de tiempo) y son más energéticos.
complejos, variados y no del todo conocidos, constituyen la base del uso La energía y la frecuencia se relacionan mediante la constante de Planck
de la radioterapia como tratamiento del cáncer. Estos efectos biológicos (4,135 × 10-15 eV-s), que suele expresarse en electronvoltios (eV). Un eV
comienzan cuando se depositan paquetes de energía en un volumen de equivale a la energía cinética necesaria para mover un electrón a través de
tejido y se eliminan electrones de los átomos que los constituyen mediante una diferencia de potencial de 1 voltio. La energía de un fotón determina
un proceso denominado ionización. Por tanto, los aspectos físicos de la su capacidad para penetrar en la materia. La luz visible (∼1 eV) solo es
oncología radioterápica se centran en los detalles de cómo, dónde y cuánta capaz de interactuar con la superficie de los objetos. Los fotones diagnós
energía puede depositase en el tejido enfermo para intentar erradicarlo al ticos (kiloelectronvoltios [keV]) y terapéuticos (megaelectronvoltios
tiempo que se minimiza la energía liberada en el tejido sano. Para ello es [MeV]) pueden penetrar a mucha más profundidad, posibilitando
necesario conocer la naturaleza de la radiación y de la materia que atravie los efectos terapéuticos en cualquier parte del cuerpo. Los fotones a energías
sa y cómo cambia la materia a consecuencia de la deposición de energía. terapéuticas pueden atravesar muchos centímetros de tejido antes de
experimentar cualquier tipo de interacción.
Naturaleza de la materia y la radiación La mayor parte de la radiación corpuscular consiste en partículas con
carga energética. Los campos eléctricos que rodean estas partículas hacen
Toda materia, biológica o no, está compuesta por átomos. Los átomos
que interactúen con todas las demás partículas cargadas del medio circun
están formados por grupos de electrones (partículas pequeñas con carga
dante. Por tanto, las partículas con carga son mucho más eficientes para
negativa) que giran alrededor de un núcleo compuesto por protones
depositar energía en la materia, ya que pierden continuamente energía
(partículas más grandes con carga positiva) y neutrones (partículas sin
al atraer o repeler otras partículas cargadas en su recorrido. Muchas de
carga y con una masa similar a la de un protón). La atracción electrostática
estas interacciones provocarán una ionización, que se correlaciona con la
mantiene en órbita alrededor del núcleo un número de electrones idéntico
cantidad de daño biológico producido. Las partículas pesadas, como los
al de protones. Cada tipo de átomo presenta un conjunto específico de
protones y las partículas α, ionizan la materia con gran eficacia, pierden
posibles órbitas de electrones, de manera que cada órbita de electrones
energía con más eficacia y presentan una mayor transferencia lineal
corresponde a una energía específica. Para mover un electrón de una órbita
de energía (LET; es decir, la cantidad de energía perdida por unidad de
a otra, es necesario añadir o sustraer la diferencia de energía entre los dos
longitud del recorrido de la partícula; v. más adelante) que las partículas
orbitales y, para eliminar un electrón del conjunto de electrones del átomo
más ligeras, como los electrones y los positrones. Aunque la mayoría de
(un proceso denominado ionización), es necesario aportar toda la energía
la radiación corpuscular posee carga, los neutrones sin carga también son
de orbital de electrones.
capaces de depositar energía en un material. A diferencia de las partículas
Las propiedades de un núcleo se definen por el número de protones y
cargadas, los neutrones solo pueden interactuar con otros núcleos. En
neutrones, de manera que el número de protones define el tipo de elemento
general, esta interacción adopta la forma de una colisión con un protón.
y el número de protones y neutrones en conjunto define el isótopo. De
El protón retrocede con cierta fracción de la energía inicial del neutrón.
manera análoga a la disposición de los electrones en un átomo, los protones
A continuación, el protón con carga positiva ioniza las partículas que lo
y los neutrones se disponen en niveles discretos de energía específicos
rodean, provocando la mayor parte del daño biológico.
de un núcleo particular y, para pasar de un nivel de energía a otro, es nece
sario añadir o restar una cantidad equiparable de energía. De los 1.400 isó
topos conocidos de los 92 elementos presentes en la naturaleza, alrede Interacciones entre radiación y materia
dor del 80% son inestables y experimentan transiciones espontáneas entre En orden creciente aproximado de energía, los fotones pueden inter
los niveles de energía, emitiendo energía en este proceso. El fenómeno de actuar con:
liberación espontánea de energía a partir de un núcleo, conocido como
radiactividad, puede adoptar muchas formas, como combinaciones de la 1. El átomo en conjunto.
emisión de rayos γ, la expulsión de electrones, positrones o partículas α 2. Electrones firmemente unidos de las capas internas.
y la transmutación de un elemento en otro. 3. Electrones de las capas externas con uniones más laxas.
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4. El espacio extranuclear que rodea al núcleo.

5. El propio núcleo.
Dispersión coherente
Los fotones de baja energía pueden ser absorbidos brevemente por los
electrones unidos a un átomo. Si el fotón carece de la energía suficiente
para sacar al electrón del átomo, la energía del fotón volverá a emitirse
de inmediato en forma de otro fotón. El fotón reemitido tiene la misma
energía que el fotón incidente y su trayectoria sigue aproximadamente la
misma dirección. Al no depositarse energía, la dispersión coherente no
contribuye a la administración de una dosis, pero las ligeras desviaciones
de los fotones de la dispersión coherente pueden producir borrosidad
en las imágenes diagnósticas. La dispersión coherente es responsable de
alrededor del 10% de las interacciones de 30 keV y es insignificante para
la mayoría de los haces de energía terapéuticos.
Efecto fotoeléctrico
Los fotones que poseen energía suficiente para ionizar un electrón atómico
pueden experimentar el efecto fotoeléctrico (Figura 27.1). En este proceso,
la energía del fotón se absorbe por completo. Parte de la energía se pierde
en la rotura de la unión del electrón, mientras que el resto se transmite
como energía cinética del electrón expulsado. La probabilidad de que tenga
lugar una interacción fotoeléctrica es proporcional al cubo del número
atómico (Z) e inversamente proporcional al cubo de la energía del fotón
(E), lo que hace que el efecto fotoeléctrico sea muy sensible al tipo de
material y mucho más prevalente con energías de fotones bajas. El efecto
fotoeléctrico es la interacción predominante entre los fotones y el tejido
por debajo de 30 keV.
Efecto o dispersión Compton
Cuando la energía del fotón es considerablemente superior a la energía de
unión del electrón, el fotón puede dispersarse del electrón sin ser absorbi
do, como se ilustra en la figura 27.1. El resultado de esta interacción es un
fotón con menos energía y una nueva dirección, y un electrón en retroceso
con parte de la energía inicial del fotón. La energía del electrón dispersado
varía con la dirección de la dispersión. Si el electrón se dispersa en la
dirección del fotón incidente, requiere la mayor parte de la energía inicial
del fotón, mientras que los electrones dispersados en ángulos mayores
tienen sucesivamente menos energía. El efecto Compton solo depende
ligeramente de Z y es la interacción predominante de los fotones con el
tejido entre 30 keV y 30 MeV. Figura 27.1 • Los fotones interactúan con los átomos mediante tres mecanis
mos principales. Los fotones de baja energía interactúan por medio del efecto
Producción de pares fotoeléctrico, según el cual los fotones son absorbidos por un átomo, que a su
vez expulsa un electrón energético. Los fotones de mayor energía experimentan
Por encina de 1,022 MeV, los fotones pueden interactuar en presencia un efecto o dispersión Compton, de manera que se dispersan un fotón de menor
de un campo nuclear potente. El fotón desaparecerá y se convertirá energía un electrón a partir de un átomo. A mayores energías, los fotones pueden
espontáneamente en un par electrón-positrón (v. fig. 27.1). El electrón interactuar con el campo que rodea al núcleo y experimentar una producción de
y el positrón se repartirán la energía inicial del fotón para crear su masa pares, en la que el fotón se convierte espontáneamente en un par electrón-positrón.
y energía cinética. Estas partículas perderán su energía al interactuar
con los materiales que las rodean. Al perder toda su energía, los elec
trones serán absorbidos por un átomo. El positrón, por otra parte, será Interacciones entre partículas cargadas
aniquilado al interactuar con un electrón local, creando dos fotones de Las partículas cargadas perderán y transferirán su energía al medio a
511 keV. (Esta reacción de aniquilación es lo que se detecta durante la través de dos mecanismos: la colisión y la radiación. La pérdida de energía
tomografía por emisión de positrones [PET]). La producción de pares es por colisión por parte de una partícula con carga energética se refiere
la principal interacción atómica con los tejidos en el caso de los fotones a una transferencia de energía que da lugar a ionización, excitación y
de más de 30 MeV, por lo que su efecto es mínimo en la radioterapia, que daño molecular. En un episodio de colisión, la energía es absorbida por el
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
utiliza energías muy inferiores. medio en el punto de interacción o muy cerca de este punto. La pérdida de
energía por colisión constituye más del 95% de la pérdida de energía en el
Fotodesintegración tejido por los electrones energéticos terapéuticos y es la principal fuente
Por encima de un umbral de energía, un fotón puede absorberse en el de la dosis absorbida en todo el recorrido de los electrones. La pérdida de
núcleo de un átomo y hacer que uno de los nucleones (un protón o un energía radiactiva sucede cuando las partículas se aceleran en el campo
neutrón) resulte expulsado. Este proceso recibe el nombre de fotodesinte- eléctrico de un núcleo y emiten una fracción de su energía en forma de un
gración. La fotodesintegración es más probable en los materiales con un fotón. Este proceso, denominado Bremsstrahlung (radiación de frenado),
Z elevado (como los metales), por lo que es más probable que suceda es relativamente poco importante en los tejidos, pero fundamental para la
durante la generación de fotones en un acelerador lineal que en el tejido. producción de fotones terapéuticos en un acelerador lineal.
Los neutrones producidos de esta manera pueden contribuir conside La mayoría de las interacciones electromagnéticas suceden entre
rablemente a la dosis de radiación de fondo que reciben los pacientes fotones y electrones, ya que muchas de las interacciones con fotones
tratados con radioterapia con equipos de alta energía. Sin embargo, la producen ionización atómica y la liberación de un electrón energético,
fotodesintegración es insignificante en los aceleradores que funcionan de manera que parte de la energía del electrón vuelve a convertirse en
por debajo de 10 MV. fotones mediante el proceso de Bremsstrahlung. Por tanto, los efectos de los
haces terapéuticos que atraviesan un tejido pueden describirse como una da lugar a una disminución característica de la intensidad proporcional
ducha de fotones y electrones, en la que los fotones con gran capacidad de a la profundidad del tejido que varía en función de la energía del fotón.
penetración introducen la energía a mayor profundidad en el tejido hasta Aunque la intensidad del fotón empieza a disminuir tan pronto como
que se produce un acontecimiento de dispersión, tras el cual los electrones entra en un material, la energía liberada por las interacciones del fotón
dispersados depositan la mayor parte de la energía resultante a nivel local se extiende varios centímetros cuando los electrones dispersados por los
mediante interacciones por colisión. fotones van perdiendo gradualmente su energía a medida que atraviesan
el material. La distribución resultante de la dosis se caracteriza por una
Generación de radiación terapéutica zona de rápido aumento cerca de la superficie, una zona de meseta entre
1 y 3 cm de profundidad, y un descenso gradual de la dosis a medida que
Para utilizarla como radioterapia, la radiación debe generarse de manera aumenta la profundidad. La representación gráfica de la dosis en función
que pueda dirigirse a los tejidos de interés. La radiación utilizada como de la profundidad se denomina curva de porcentaje de dosis en profundidad
tratamiento del cáncer se obtiene principalmente de dos formas: con (PPD, percentage depth dose), como se ilustra en la figura 27.3. Dado que
aceleradores lineales y con fuentes radiactivas. los fotones de mayor energía son más penetrantes, los haces de mayor
energía se atenuarán más despacio, dando lugar a una disminución más
Aceleradores lineales gradual de la dosis al aumentar la profundidad.
La modalidad utilizada con más frecuencia en oncología radioterápica Los aceleradores lineales diseñados para producir haces de fotones
es la radioterapia externa (RTE). Aunque en un número reducido de también pueden configurarse para producir haces de electrones terapéu
centros de radioterapia se obtienen los haces externos a partir de fuentes ticos. Al eliminar el objetivo generador de fotones y sustituirlo por una
radiactivas, como el cobalto 60 (60Co), la gran mayoría de la radiación elec lámina más delgada que disperse los electrones, se consigue la transmisión
tromagnética terapéutica se genera en aceleradores lineales. Un acelerador del haz inicial de electrones, pero a costa de dispersar el estrecho haz
lineal es un aparato que acelera partículas cargadas (electrones) hasta inicial, que adopta una distribución más ancha. Como se muestra en la
alcanzar velocidades cercanas a la de la luz mediante el uso de campos figura 27.2B, se utilizan numerosos filtros y elementos que dan forma al
eléctricos oscilantes que impulsan a los electrones a través de una serie haz para obtener una distribución homogénea de una forma personalizada
de cavidades aceleradoras. En la figura 27.2A se muestra un esquema de en la superficie del paciente. Los haces de electrones pierden su energía
un acelerador lineal. Los electrones se aceleran a energías entre 4 y mediante interacciones distintas de las de los fotones, dando lugar a un
18 MeV. Los campos eléctricos y magnéticos concentran los electrones de patrón diferente de dosis en función de la profundidad. En lugar de elimi
alta energía y los dirigen de manera que golpeen un fino objetivo metá nar periódicamente fotones del haz mediante atenuación, los electrones
lico, convirtiendo parte de la energía electrónica en un chorro de fotones pierden su energía de manera gradual y a una velocidad relativamente
mediante el proceso de Bremsstrahlung. Los fotones producidos mediante constante hasta que se consume toda la energía cinética del electrón y las
Bremsstrahlung, denominados rayos X, se mueven, aproximadamente, en partículas simplemente se detienen. Lo ideal es que esto dé lugar a una
la misma dirección que los electrones y su espectro de energía oscila entre región de dosis constante a medida que aumenta la profundidad hasta
unas pocas decenas de keV y la energía máxima de los electrones iniciales. alcanzar la profundidad a la que se pierde toda la energía, donde la dosis
A continuación, el haz de fotones resultante atraviesa una serie de filtros descendería bruscamente hasta cero, de manera que la profundidad a la
y elementos que dan forma al haz, aplanando y definiendo sus bordes. que desciende la dosis dependería de la energía inicial del electrón. En
La dosis de un haz de fotones es proporcional a su intensidad, que la práctica, la dispersión y el cambio de dirección de los electrones del
se define como el número de fotones por unidad de superficie. Son dos haz dan lugar a una región de meseta de la dosis con un ligero pico y a
los efectos principales que reducen la intensidad de un haz de fotones un descenso más gradual de la dosis, como se muestra en la figura 27.3.
a medida que atraviesa el tejido. El primero de ellos, que se aplica a
cualquier fuente de fotones, es que la intensidad del haz disminuye al Fuentes radiactivas
aumentar la distancia respecto a la fuente, como sucede con una bombi Los isótopos inestables pueden desintegrarse espontáneamente para
lla. Además, la intensidad del haz disminuye a medida que los fotones alcanzar un estado de menor energía, liberando energía en este proceso.
resultan atenuados por diversos efectos de dispersión y absorción. Esto Esta desintegración radiactiva puede dar lugar a la emisión de fotones,
Figura 27.2 • Esquema del cabezal de tratamiento de un acelerador lineal moderno, que puede funcionar en modo de producción de fotones (A) o en modo de
producción de electrones (B).
Figura 27.3 • Curvas de porcentaje de profundidad-dosis para distintos tipos de radiación utilizados en la práctica clínica de la oncología radioterápica. Incluyen
fotones (110 KV, cobalto 60 [60Co], 6 MV y 18 MV) y electrones de distintas energías (6 MeV, 12 MeV y 20 MeV). En el recuadro se muestra el patrón de absorción a poca
profundidad, que ilustra el efecto preservador de la piel de los fotones.
electrones u otros productos de la desintegración con utilidad terapéutica.

El grado de radiactividad de una muestra se denomina actividad y se Tabla 27.1 Radioisótopos con utilidad
define como el número de desintegraciones por unidad de tiempo. La terapéutica
actividad de una muestra depende tanto de la cantidad del isótopo como
de la velocidad con que se desintegra. La unidad histórica de actividad ha Isótopo Semivida media Energía (keV)
sido el curio (Ci), que se define como 3,7 × 1010 desintegraciones atómicas FOTÓN
por segundo, lo que corresponde a la velocidad de desintegración de 1 g de
radio 226. La actividad también puede expresarse en becquerelios (Bq), Radio 226 (226Ra) 1.620 años 830
que corresponden a una desintegración por segundo. Cesio 137 (137Cs) 30 años 662
Puesto que la tasa de desintegración es proporcional al número de Oro 198 (198Au) 2,7 días 412
núcleos presentes, el número absoluto de núcleos radiactivos disminuirá Iridio 192 (192Ir) 73,8 días 370
de forma exponencial. La actividad es proporcional al número de núcleos, por Yodo 125 (125I) 60 días 28
lo que la actividad de una muestra y, por tanto, su capacidad para adminis
trar una dosis disminuirán con el mismo comportamiento exponencial. Paladio 103 (103Pd) 16,97 días 21
Esta disminución o desintegración se describe como A(t) = A0e−λt, donde BETA
A es la actividad actual, A0 es la actividad en el momento cero y λ es una Fósforo 32 (32P) 14,3 días 1.710
constante de desintegración del isótopo en cuestión. Las velocidades de
desintegración de los distintos isótopos suelen expresarse como el tiempo Estroncio 90/itrio 90 28,5 años/2,7 días 550/2.280
(90Sr/90Y)
necesario para que se desintegre la mitad de la muestra; este período de
tiempo recibe el nombre de semivida del isótopo. Tungsteno 188/renio 188 69,4 días/17 h 350/2.120
Los isótopos con utilidad terapéutica varían en cuanto a su semivida y a (188W/188Re)
la energía de las partículas emitidas, como se muestra en la tabla 27.1. Los Renio 186 (186Re) 3,8 días 1.070
isótopos que emiten partículas de mayor energía pueden administrar dosis Zinc 62/cobre 62 9,3 h/9,7 min 660/2.930
importantes de radiación y más lejos de la fuente radiactiva que los que (62Zn/62Cu)
emiten partículas de menor energía. El 60Co, un tipo de fuente radiacti Xenón 133 (133Xe) 5,2 días 360
va, emite fotones con una energía media de 1,25 MeV, muy parecidos a los
Yodo 131 (131I) 8,0 días 600
producidos en aceleradores lineales, por lo cual el 60Co puede utilizarse
como fuente externa para tratar objetivos situados a profundidad en un Estroncio 89 (89Sr) 50,5 días 1.495
paciente. Casi todas las demás fuentes radiactivas con utilidad terapéutica Holmio 166 (166Ho) 26,8 h 1.850
emiten una radiación de menor energía con menor poder de penetración,
por lo que es necesario que estén muy cerca del área que debe tratarse. Las
fuentes se diseñan en forma de pequeñas semillas selladas, de 1 a 5 mm
de tamaño, que pueden introducirse en la zona que debe tratarse de forma adecuada depende del diseño y distribución tridimensional (3D) de las
transitoria o permanente. La tasa de dosis disminuye muy deprisa con la semillas radiactivas dentro del volumen que debe tratarse, creando una
distancia respecto a la semilla, debido tanto a una atenuación rápida como región de dosis elevada que disminuye rápidamente al alejarse del volumen
a la dispersión inmediata de los fotones al alejarse de la fuente. tratado. Las dos modalidades de tratamiento mencionadas precisan unos
conocimientos tridimensionales de la anatomía del paciente, así como las

Administración de radiación terapéutica siguientes condiciones:
Las propiedades citotóxicas de la radiación ionizante brindan la oportuni 1. Determinar la localización anatómica exacta del tumor.
dad de controlar un tumor, pero también exigen precaución para limitar 2. Diseñar un plan de tratamiento personalizado para cada paciente.
la exposición del tejido sano a la radiación. En el caso de la RTE, los ace 3. La posición del paciente respecto a las fuentes de radiación debe ser
leradores lineales suelen estar instalados sobre una grúa rotatoria o gantry fiable y reproducible para administrar con precisión el patrón de
(figura 27.4) que permiten el paso de los haces a través del paciente y del radiación programado.
objetivo desde distintas trayectorias. Al situar el área que debe tratarse en
el centro o cerca del centro de rotación, se puede lograr que varios haces RADIOBIOLOGÍA DE LA RADIOTERAPIA
se solapen en la región del tumor, administrando una dosis elevada en
Mecanismos del daño celular por radiación
la zona de solapamiento y una dosis comparativamente menor en otras
zonas. En el caso del tratamiento consistente en la implantación de fuentes Como ya se ha comentado, la radiación ionizante (en forma de fotones o
radiactivas (conocido como braquiterapia), la administración de la dosis partículas) deposita energía a medida que atraviesa un medio absorbente y
Figura 27.5 • Trayectoria de una partícula cargada a través de un medio

absorbente, que ilustra los acontecimientos aleatorios y discretos de deposición de
energía a lo largo del recorrido. Cada acontecimiento puede clasificarse en función
de la cantidad de energía depositada a nivel local, que determina cuántos átomos
ionizados se producirán. Se muestra un segmento de cromatina aproximadamente a
escala. (Tomado de Zeman EM. Biologic basis of radiation oncology. En: Gunder
son LL, Tepper JS, eds. Clinical Radiation Oncology. 4.ª ed. Filadelfia: Elsevier; 2016.)
La obtención de un efecto biológico medible a consecuencia de la

ionización de una molécula particular depende de una serie de factores,
entre ellos la importancia de la molécula para el mantenimiento de la
Figura 27.4 • Disposición de los equipos de radioterapia con gantry. El ace supervivencia y la función de la célula, la cantidad de copias de la molécula
lerador lineal rota alrededor de un único punto llamado isocentro. Los pacientes se que existen en condiciones normales y en qué medida y cómo responde
colocan sobre una mesa móvil para alinear el área que debe tratarse con el isocentro. la célula a la pérdida de estas copias de trabajo. El ADN es probablemente la
macromolécula celular más importante y, además, existe como una
sola copia bicatenaria, por lo que, si la energía se deposita directamente en el
la característica más destacada de esta interacción es la naturaleza aleatoria ADN, ciertamente podría afectar a la supervivencia y funcionamiento
y discreta de los acontecimientos que dan lugar a la deposición de energía. de la célula. Por esta razón, históricamente ha existido un gran interés
La energía se deposita en paquetes de energía creciente denominados por conocer en qué consiste el daño del ADN inducido por la radiación
cuantos, cada uno de los cuales deja atrás entre unos pocos y un gran y su reparación, así como las posibles consecuencias en caso de que el
número de átomos ionizados. Suponiendo que el medio absorbente sea daño sea irreparable o se repare de forma defectuosa. Dicho esto, hay
un sistema biológico, como una célula de mamífero, cualquier molécula muchas otras moléculas en la célula que tal vez sean menos cruciales para
biológica incluida en esa célula es un posible objetivo de estos episodios la supervivencia, pero son mucho más abundantes que el ADN y, por tanto,
de deposición de energía muy localizada. Las partículas secundarias tienen muchas más probabilidades de resultar ionizadas. La molécula
producidas por el episodio de ionización original también pueden producir más abundante con diferencia de la célula es el agua. Los radicales libres
daños colaterales. Esta reacción en cadena se perpetúa hasta que toda la formados por la radiólisis del agua (en concreto, el radical hidroxilo, •OH)
energía depositada por el fotón o partícula incidente se consume. son capaces de agravar el año del ADN resultante de la absorción directa
La cantidad total de energía transmitida a una célula al ser atravesada de energía al migrar al ADN y dañarlo de forma indirecta, como se ilustra
por la radiación ionizante (expresada en la unidad de dosis, el gray [Gy], que en la figura 27.6. Este mecanismo se conoce como acción indirecta de
a su vez se expresa en unidades de energía depositada, julios por kilogramo la radiación, para diferenciarlo de la acción directa de la radiación4 descrita
[J/kg]) es insuficiente para describir sus consecuencias biológicas. Por anteriormente. Alrededor del 30% del daño total del ADN producido por
ejemplo, 1 Gy de rayos X y 1 Gy de neutrones depositan la misma energía una dosis determinada de rayos X se debe a los efectos directos y el 70%
total en una célula desde un punto de vista macroscópico, pero no producen restante se atribuye a los efectos indirectos4.
unos efectos biológicos equivalentes porque es el patrón microscópico de Una vez ionizadas, las macromoléculas complejas, como el ADN,
esa deposición de energía, el espaciamiento o la densidad de los episodios experimentan una serie de transmutaciones químicas en un intento por
discretos de ionización a lo largo del recorrido del fotón o la partícula lo deshacerse de los electrones desapareados, muchas de las cuales consisten
que determina su eficacia biológica. Siguiendo con el mismo ejemplo, 1 Gy en más roturas de enlaces químicos. Estos enlaces rotos pueden dar lugar
de neutrones tiene una potencia biológica muy superior porque la energía a la modificación o pérdida de una base o todo un nucleótido del ADN, al
media depositada a nivel local a lo largo del recorrido de cada neutrón es entrecruzamiento de las dos cadenas de ADN o a una escisión de la cadena prin
mayor que en el caso de los rayos X. La cantidad de densidad de ionización, cipal de azúcar fosfato, que puede afectar a una o a ambas cadenas.
que suele expresarse en unidades de keV/µm, recibe el nombre de trans Afortunadamente, el ADN posee la característica excepcional de contar con
ferencia lineal de energía (LET) de la radiación. El concepto de densidad un sistema de reparación propio, gracias al cual la mayor parte de este daño
de ionización se ilustra gráficamente en la figura 27.5 para radiaciones de puede repararse en una medida suficiente y, por lo general, con un alto grado
LET variables (se ha utilizado un segmento de cromatina con ADN de fidelidad. Sin embargo, en determinadas circunstancias, los intentos de la
dibujado a escala para representar una biomolécula). Aunque la mayoría célula por reparar estas lesiones pueden provocar la pérdida, reorganización,
de la radioterapia utiliza rayos X, rayos γ o electrones con LET bajas, en intercambio o unión incorrecta de grandes segmentos de ADN, lo que
algunos centros se utilizan neutrones de LET alta o partículas pesadas recibe el nombre de «reparación defectuosa». En otros casos, la reparación
cargadas con LET incluso mayores (iones pesados), como iones de carbono, es imposible debido a la naturaleza compleja del propio daño, sobre todo si
con fines terapéuticos. Para controlar un tumor, se utilizan unas dosis implica a las dos cadenas del ADN (p. ej., una rotura bicatenaria del ADN),
totales inferiores de estas radiaciones de acuerdo con su mayor potencia o a su localización en el genoma. Este daño residual del ADN es el que se
biológica y se establecen unos límites especialmente estrictos respecto a la manifiesta en forma de aberraciones cromosómicas en la siguiente ocasión
cantidad de tejido sano que puede radiarse de manera accidental, debido en que la célula intente realizar la mitosis y que, por lo general, provoca la
al temor justificable de aumentar la frecuencia de las complicaciones. El muerte celular. De hecho, la respuesta a la dosis de radiación que produ
uso de protones en radioterapia también es popular y en Estados Unidos ce aberraciones cromosómicas asimétricas consistentes en intercambios
funcionan numerosos centros de tratamiento con esta modalidad; los (p. ej., un cromosoma dicéntrico con un fragmento acéntrico simultáneo)
protones se comportan como otras partículas de LET alta en lo que respecta reproduce la forma de la curva de supervivencia celular correspondiente5.
a sus propiedades físicas, aunque su potencia biológica solo es ligeramente Históricamente, gran parte de los conocimientos (o deducciones) de
superior a la de los rayos X o los electrones. los radiobiólogos acerca del daño y reparación del ADN, su evolución
estrategia clínica consistente en inhibir la reparación del ADN podría tener

un mayor efecto en el tumor que en los tejidos sanos10. La combinación de
inhibidores de la reparación del ADN con la radioterapia para lograr una
radiosensibilización selectiva del tumor, denominada letalidad sintética,
se comenta con más detalle en este capítulo.
Biología molecular de las respuestas celulares

a la radiación
Huelga decir que a partir de la revolución de la biología molecular y la
biotecnología que tuvo lugar en la década de 1980 se sabe mucho más
acerca de la respuesta de las células a la radiación a nivel molecular. De
hecho, muchos de los fenómenos radiobiológicos que se describieron
detalladamente hace décadas, pero que necesariamente debían formularse
en términos operativos (p. ej., supervivencia clonogénica, reparación
o recuperación de daños subletales [RDSL], respuesta en función de la
edad del ciclo celular) (v. más adelante) cuentan en la actualidad con
sólidos fundamentos moleculares. Son especialmente interesantes para
los radiobiólogos actuales las bases moleculares de la sensibilidad a la
radiación, cuyos aspectos más importantes se resumen en este capítulo.
Una ramificación importante de los conocimientos en continuo aumento
del funcionamiento molecular de las células es la posibilidad de identificar
genes, proteínas o vías específicos y dirigir los tratamientos hacia ellos
Figura 27.6 • El daño sufrido por el ADN tras la exposición a la radiación para obtener un beneficio terapéutico y lograr que las células tumorales
es secundario a dos tipos de interacciones ionizantes. El efecto directo se produce sean más radiosensibles o que las células sanas sean más radiorresistentes.
cuando un fotón incidente deposita energía directamente en el ADN, ionizándolo.
El efecto indirecto sucede cuando se ionizan moléculas de agua y las especies La respuesta a la radiación de una célula (sana o tumoral) consiste en
reactivas resultantes dañan el ADN indirectamente. una compleja interacción entre sus propiedades intrínsecas y los factores
extrínsecos impuestos por el microambiente que rodea a la célula. Algunas
de las propiedades intrínsecas de la célula son su capacidad para reconocer
temporal y sus repercusiones para la supervivencia celular y la respuesta y reparar el daño del ADN, su posición en el ciclo celular y su reacción al
a la radioterapia se alcanzaron, al menos, dos décadas antes de que se daño (adaptarse y crecer o morir). Sin embargo, los factores ambientales
descubriesen los fundamentos y procesos moleculares complejos que extrínsecos también contribuyen a la radiosensibilidad celular. Algunos
intervienen en los distintos tipos de reparación del ADN en mamíferos. ejemplos de ello son la disponibilidad de nutrientes y oxígeno, la capacidad
Actualmente se sabe que existen varias vías diferentes de reparación para eliminar los residuos y la presencia o ausencia de citocinas, factores
del ADN en las células de mamífero, como reacciones de un solo paso que de crecimiento u otras moléculas de señalización que indican a la célula
revierten directamente determinados tipos simples de daño, procesos de cómo debe responder a la agresión.
escisión y resíntesis de bases en uno o varios pasos y vías con múltiples Las células normales de mamíferos tienen en común unas vías clave de
pasos para «limpiar», resintetizar y ligar roturas monocatenarias o bica señalización molecular que regulan el crecimiento, la muerte y la diferen
tenarias de la estructura básica del ADN6. La activación de una (o varias) ciación, muchas de las cuales se activan en respuesta a la exposición a la
de estas vías de reparación en concreto depende de una serie de factores, radiación. Muchas de estas vías también existen en las células tumorales,
como el tipo de lesión producida, la localización física de la lesión en el pero su regulación suele estar alterada (hiperactividad o hipoactividad)
genoma (p. ej., en la región codificante de un gen o en un fragmento de a consecuencia de la activación de oncogenes y/o a la inactivación de
ADN no codificante), de la localización funcional y temporal de la lesión genes supresores tumorales, o bien debido a cambios epigenéticos. No es
(es decir, en un gen que se está replicando o transcribiendo de forma activa de extrañar que la actividad (o la falta de actividad) de estas vías pueda
o en un gen inactivo) y, sobre todo, de la capacidad global de la célula influir tanto en la radiosensibilidad como en las respuestas globales de
lesionada para llevar a cabo la reparación7. los tejidos a la radiación.
Para consultar una exposición más detallada de la biología molecular, la El primer oncogén activado identificado que confiere resistencia a
bioquímica y la regulación de la reparación del ADN, véase el capítulo 11. la radiación fue el gen RAS11,12. Ras, la proteína codificada por el gen
Se han identificado y clonado numerosos genes implicados en los RAS, pertenece a una superfamilia de proteínas relacionadas y consiste
procesos de reparación del ADN de bacterias, hongos, roedores y seres en una pequeña GTPasa asociada a la membrana celular que se activa
humanos8, y muchas de las proteínas codificadas actúan como componen por receptores tirosina cinasas de manera retrógrada. Su función es
tes de grandes complejos de reparación. Algunas de estas proteínas son transducir señales dirigidas a múltiples cascadas posteriores de proteína
intercambiables y participan en diferentes vías de reparación y replicación cinasas que controlan procesos celulares cruciales, como la proliferación,
del ADN, mientras que otras son exclusivas de determinados tipos de la diferenciación, la migración y la supervivencia. Sin embargo, cuando
reparación. Algunas no intervienen directamente en la reparación, sino la proteína Ras se encuentra mutada, como sucede en alrededor del 30%
que asocian la reparación del ADN con otras funciones celulares, como de todos los cánceres en seres humanos (incluido el 90% de los casos de
la detección de daños, la regulación de los puntos de control del ciclo cáncer de páncreas), estas vías se vuelven hiperactivas y dejan de res
celular, el remodelado de la cromatina y la muerte celular9. La inacti ponder a los mecanismos reguladores normales que antagonizan la vía Ras,
vación o pérdida de cualquiera de estas numerosas proteínas puede dar predominando una proliferación excesiva. Esta situación se ve exacerbada
lugar a una disfunción de la respuesta al daño del ADN, lo que a su vez en muchos tumores por la pérdida concurrente del funcionamiento de las
puede precipitar diversos síndromes clínicos de gravedad variable, como proteínas supresoras tumorales.
inmunodeficiencias, trastornos neurodegenerativos, infertilidad, enveje Por esta razón, la proteína Ras se convirtió en un objetivo atractivo
cimiento prematuro, hipersensibilidad a los agentes nocivos para el ADN para el desarrollo de fármacos contra el cáncer13. Durante casi 30 años, la
y propensión al cáncer10. estrategia de investigación dirigida a Ras se centró en la necesidad de una
Resulta especialmente interesante el hecho de que la mayoría de las prenilación para activar su modificación postraduccional14. A pesar de los
células cancerosas contienen uno o más defectos en la respuesta al daño de resultados preclínicos prometedores con el uso de una clase de inhibidores
su ADN. Dado que en condiciones normales puede haber varias vías dife de la prenilación conocidos como inhibidores de la farnesil transferasa
rentes de reparación del ADN que compartan componentes y funciones, (unos fármacos que, utilizados en monoterapia o en combinación con la
lo que en algunos casos permite compensar los defectos en otras vías, la radiación, provocan la sensibilización de las células tumorales con vías
Ras constitutivamente activas), estos medicamentos no cumplieron las Dos enfoques generales de la inmunoterapia contra el cáncer son el uso de
expectativas en los ensayos clínicos debido a la existencia de vías de pre fármacos que favorecen un ajuste fino del sistema inmunitario del paciente
nilación alternativas13. Sin embargo, debido al papel fundamental y central para que funcione mejor o bien aportar al paciente unos componentes del
que desempeña Ras en la transducción de señales y al ser tan frecuente su sistema inmunitario genomanipulados y previamente sensibilizados que
mutación en los cánceres humanos, el National Cancer Institute creó la complementen o sustituyan al sistema inmunitario del paciente.
iniciativa RAS en 2013 con el objetivo de redoblar los esfuerzos dirigidos Hasta la fecha, la mayoría de las estrategias de inmunoterapia (p. ej., in
contra esta importante proteína a través de métodos innovadores15. munoestimulantes inespecíficos, terapia con células inmunitarias,
Las dificultades encontradas al intentar desarrollar fármacos dirigidos vacunas contra el cáncer) no han logrado la eficacia clínica deseada; sin
contra la proteína Ras originaron que el desarrollo de fármacos pos embargo, en la última década se ha utilizado una estrategia, conocida
teriores se centrase en inhibir proteínas antecedentes a Ras en la cascada de como inhibidores de los puntos de control inmunitarios, que ha conseguido
señalización, en concreto los miembros de la familia del receptor del factor unas respuestas impresionantes y duraderas, incluso en monoterapia, en
de crecimiento epidérmico humano (EFGR), del tipo tirosina cinasa, que pequeños subgrupos de pacientes con un número cada vez mayor de tipos
transducen las señales de crecimiento a través de Ras y otras proteínas de de cáncer29,30. Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios actúan
señalización16,17. Estas glucoproteínas transmembrana se activan median anulando la capacidad de las células tumorales para eludir los mecanismos
te la unión de ligandos pertenecientes a la familia del EGF de factores de del huésped para detectarlas y destruirlas, un rasgo distintivo de la mayoría
crecimiento peptídicos. de los cánceres. El apasionante campo de la inmunoterapia contra el cáncer
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino se detalla en los capítulos 26 y 30.
de tipo inmunoglobulina G1 dirigido contra el EGFR; se trata de uno de los Esta exposición se centrará en el concepto de combinar los inhibidores
fármacos dirigidos contra moléculas que más éxito han tenido, mejorando de los puntos de control inmunitarios con la radioterapia, es decir, en cómo
los resultados de los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello en la radiación puede actuar como estimulante del sistema inmunitario y por
combinación con radioterapia18. Los detalles de su mecanismo de acción qué la adición de un inhibidor de los puntos de control puede potenciar
y uso clínico se detallan más adelante en este mismo capítulo. Otras clases la eficacia de la radiación.
de fármacos dirigidos contra EGFR son los inhibidores de tirosina cinasa Debido a la manera en que mueren las células irradiadas (v. más ade
(TKI, tyrosine kinase inhibitors) de molécula pequeña gefitinib, erlotinib lante), pueden liberar el contenido intracelular al espacio extracelular, lo
y lapatinib, que inhiben la fosforilación del EGFR y su cascada en sentido que no solo libera grandes cantidades de antígenos tumorales, sino que
anterógrado al bloquear el dominio catalítico intracelular del receptor19. también estimula una respuesta inflamatoria local31,32. Esto también da lugar
Han demostrado cierta eficacia en determinados pacientes con carcinoma a la liberación de citocinas inflamatorias y a la pérdida local de linfocitos T
pulmonar de células no pequeñas avanzado y resistente al tratamiento20. supresores (ya que los linfocitos son especialmente radiosensibles), potencia
Otra estrategia utilizada ha sido la de dirigirse a proteínas de señali la presentación y el procesamiento de antígenos y atrae linfocitos T efectores
zación situadas por delante de Ras en la cascada de señalización, como desde otros lugares hasta la zona donde se localiza el tumor33,34. A pesar de
B-RAF, MEK, ERK y PI3K, entre otras. De todas ellas, los fármacos diri esto, muchos de los tumores que afectan a los seres humanos, si no todos,
gidos contra la proteína B-RAF mutante son los que han recibido más no son especialmente inmunogénicos al principio ni se vuelven más inmu
atención hasta la fecha y algunos ya han sido autorizados por la Food nogénicos durante la radioterapia habitual, tal vez debido al microambiente
and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento inmunosupresor característico de la mayoría de los tumores35.
del melanoma en estadios avanzados, ya que el 50% de estos pacientes La obra de Formenti y cols.31-33,36 ha sido determinante para trasladar
presentan mutaciones de BRAF21. Dos de estos fármacos, el vemurafenib los estudios preclínicos de inmunología tumoral básica, la acción de los
y el dabrafenib, han demostrado eficacia clínica en el melanoma avanzado, inhibidores de los puntos de control inmunitarios y el potencial de la
ya que consiguen mejoras significativas de la tasa de respuesta y de la radioterapia para inducir una respuesta inmunitaria antitumoral a ensayos
supervivencia sin progresión y global22,23. No obstante, al igual que sucede clínicos que estudian la combinación de la radioterapia con inhibidores
con muchos fármacos quimioterapéuticos (dirigidos o de otros tipos), de los puntos de control.
es habitual la aparición de resistencias que limitan su utilidad. El uso de En modelos animales y según determinadas notificaciones esporádi
combinaciones de fármacos dirigidos contra distintos componentes de la cas raras en pacientes humanos, la radioterapia puede actuar como una
vía de señalización se considera una mejor estrategia clínica24. seudovacuna contra el cáncer; es decir, puede inducir un efecto abscopal
Una segunda diana molecular de interés es el factor de crecimiento en localizaciones tumorales no radiadas alejadas del tumor primario
endotelial vascular (VEGF) y/o su receptor situado en la superficie celular. irradiado. Una respuesta inmunitaria antitumoral podría explicar, al
El VEGF es el más potente de los factores quimiotácticos y estimulantes menos en parte, este efecto aparentemente sistémico de la radioterapia
proangiogénicos de la proliferación de células endoteliales y desempeña un localizada. Si la respuesta inmunitaria es responsable del efecto abscopal de
papel fundamental en la supervivencia tumoral al estimular el crecimiento la radiación, podría deducirse que, cuanto mayor sea la dosis de radiación,
de nuevos vasos sanguíneos, en la mayoría de los casos procedentes de la mayor sería el estímulo del sistema inmunitario, ya que se destruiría un
vasculatura del huésped. Este fenotipo de angiogénesis mantenida es un número proporcionalmente mayor de células y se liberarían muchos más
rasgo característico del cáncer. Existen varias isoformas del VEGF que antígenos tumorales. Además, la adición de un inhibidor de los puntos de
se unen a los correspondientes receptores VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3 control inmunitarios podría potenciar este efecto al reactivar el sistema
(codificados por los genes FLT-1, KDR y FLT-4, respectivamente)25. inmunitario del huésped, que de lo contrario permanecería inhibido,
El bevacizumab, un anticuerpo monoclonal recombinante humani aumentando la eficacia de la «vacuna».
zado, ha sido el primer antiangiogénico dirigido molecularmente que ha Esta línea de razonamiento ha sido el origen de ensayos clínicos que
obtenido la autorización de la FDA para su uso clínico. Este anticuerpo se combinan radioterapia hipofraccionada en dosis altas con uno o varios
une al VEGF y lo inactiva, con el efecto neto de eliminar la señalización inhibidores de los puntos de control inmunitarios actualmente autorizados
dirigida a las células endoteliales para que inicien la angiogénesis26,27. El para su uso en seres humanos, comentados con detalle más adelante.
uso clínico del bevacizumab en combinación con radioterapia se explica
más adelante en este capítulo. Curvas de supervivencia celular
En cualquier exposición de los aspectos moleculares de la respuesta y de dosis-respuesta tisular
celular a la radiación o del uso de los tratamientos dirigidos en combina
ción con la radioterapia, sería descuidado no incluir el que tal vez sea el El control del tumor solo se consigue cuando prácticamente todas las células
mayor avance logrado en el tratamiento del cáncer en varias décadas: clonogénicas (las supuestas «células madre tumorales») se destruyen o se
la inmunoterapia, una forma de tratamiento que incorpora partes del sistema consigue de alguna otra manera que sean incapaces de mantener el creci
inmunitario para combatir diversas enfermedades, entre ellas el cáncer. La in miento tumoral indefinidamente. Para estimar la probabilidad de curación,
munoterapia contra el cáncer aprovecha el sistema inmunitario del propio es necesario saber, al menos de forma aproximada, cuán radiosensibles o
paciente para reconocer y atacar las células tumorales; las primeras tentati resistentes son estas células, mediante el uso de alguna medida de eficacia
vas de esta modalidad de tratamiento se remontan a finales del siglo xix28. de la destrucción celular por unidad de dosis de radiación.
La muerte entendida como el cese permanente e irreversible de las fun

ciones vitales no equivale al concepto de «muerte» para un biorradiólogo o
un oncólogo. En el caso de las células proliferantes, incluidas las mantenidas
in vitro y las células madre de tejidos sanos y tumorales in vivo, la muerte
celular en el sentido radiobiológico se refiere a la pérdida de la integridad
reproductora o clonogenicidad; es decir, la incapacidad para mantener la
proliferación indefinidamente. Es importante tener en cuenta que el término
de muerte clonogénica, descrito por primera vez hace 60 años, está definido
desde la perspectiva operativa y en la actualidad actúa como un cajón de
sastre que engloba varios mecanismos de muerte celular, todos los cuales
culminan en la pérdida de la capacidad para dividirse de manera indefinida.
Estas modalidades de muerte celular incluyen la catástrofe mitótica (la forma
más frecuente de muerte celular por exposición a la radiación), la apoptosis,
la autofagia, la necrosis o necroptosis y la senescencia (y, en sentido estricto,
también la diferenciación, en la medida en que las células diferenciadas
pierden la capacidad de dividirse)37. Otra característica destacable de la
muerte clonogénica es que no necesariamente impide la posibilidad de que
una célula mantenga su integridad física y su actividad metabólica, continúe
efectuando las funciones específicas del tejido e incluso se divida un número
limitado de veces después de la irradiación.
La primera comunicación de una determinación cuantitativa de la
radiosensibilidad intrínseca de una estirpe celular humana (HeLa, obte
nida a partir de un carcinoma de cuello uterino) fue publicada por Puck y
Marcus en 195638. Se midió la integridad reproductora de las células HeLa
de diferentes dosis de rayos X mediante su capacidad de formar colonias
macroscópicas de, al menos, 50 células (equivalentes a, aproximadamente,
seis divisiones celulares con éxito después de la irradiación) en placas de
Petri. La curva de supervivencia de las células HeLa, en la que el logaritmo
de la fracción de células supervivientes se representó en función de la dosis
de radiación, se caracterizaba por una respuesta bruscamente exponencial
a dosis entre intermedias y altas, y por una flexión en forma de «hombro»
correspondiente a las dosis bajas, en las que la destrucción celular era menos
eficaz. La ilustración gráfica de esta curva se representa en la parte superior
de la figura 27.7. En los años siguientes a la obra pionera de Puck y Marcus
se elaboraron las curvas de supervivencia a la radiación de cientos de tipos
celulares obtenidos a partir de tejidos tumorales y sanos de especies de Figura 27.7 • Curvas de supervivencia de células de mamífero tras una dosis
mamíferos38, y la mayoría de ellas eran cualitativamente semejantes a la cur única de rayos X o rayos γ⋅ (A) La primera de estas curvas de supervivencia (de
va de supervivencia original de células HeLa (v. parte inferior de la fig. 27.7). células HeLa, obtenidas a partir de una paciente llamada Henrietta Lacks con un
Se desarrollaron modelos matemáticos para ajustar los datos de la adenocarcinoma de cuello uterino) fue publicada en 1956 por Puck y Marcus38.
curva de supervivencia celular, dando lugar a la teoría de las curvas de (Debe tenerse en cuenta que la dosis se expresa en roentgenios [R], que en el
supervivencia a partir de los aspectos físicos de la deposición de energía en caso de las células adheridas a placas de Petri irradiadas con rayos X debe multi
la materia por la radiación ionizante. Una suposición inherente a la teoría plicarse por, aproximadamente, 1,4 para obtener la dosis en cGy.) (B) Una familia
del objetivo era que la respuesta biológica (la muerte celular en este caso) de curvas de supervivencia para otros tipos de células de mamíferos. Las líneas
se debía al acierto en el blanco de determinados «objetivos» cruciales39 de discontinuas engloban el intervalo de radiosensibilidad de las células naturales,
mientras que las curvas más pronunciadas muestran el intervalo más caracterís
manera probabilística. Además, en el caso de las curvas de supervivencia tico de las células mutantes hipersensibles, como las procedentes de pacientes con
celular con regiones en forma de hombro, se consideraba que era necesario ataxia-telangiectasia.
acertar más de una vez en cada objetivo para inducir la respuesta; es decir,
que primero debía acumularse un daño «subletal» antes de destruir la
célula. Una expresión matemática obtenida a partir de la teoría del objetivo Kellerer y Rossi41 y Chadwick y Leenhouts42 propusieron una inter
que permitió un buen ajuste de los datos de supervivencia fue la siguiente: pretación diferente y con mayor base biológica de la relación dosis-
respuesta para la destrucción celular inducida por la radiación. Se demostró
( )
n
S = 1 − 1 − e − D/Do que la ecuación lineal cuadrática (LC) o «α/β»,
En esta ecuación, S es la fracción de células que sobreviven tras recibir − α D+ β D2 
una dosis determinada D, D0 es el incremento de la dosis que reduce la S=e  

fracción de células supervivientes al 37% (1/e) de un valor inicial en se ajustaba bastante bien a los datos de supervivencia celular, sobre todo
la porción exponencial de la curva y n, el número de extrapolación, es la en la región de la curva correspondiente a las dosis bajas, donde a menudo
extrapolación retrógrada de la porción exponencial de la curva de super fallaba el modelo de la teoría del objetivo40. En esta expresión matemática,
vivencia a la dosis cero. S vuelve a ser la fracción de células que sobreviven tras recibir una dosis D,
Con el tiempo se fue haciendo evidente que algunas características α es la tasa de destrucción celular por un proceso de un solo acierto en
de este modelo eran defectuosas40, siendo una de las más importantes el el objetivo y β es la tasa de destrucción celular por un mecanismo de dos
hecho de que se basara en la naturaleza probabilística de la deposición de aciertos. El modelo de LC entrañaba que (tomando prestados los términos
energía en la materia por la radiación ionizante, sin considerar ninguna de la teoría del objetivo con fines comparativos) el ADN (o un cromosoma)
base biológica. Por ejemplo, la teoría del objetivo no tenía en cuenta qué era el objetivo y que los aciertos correspondían a lesiones irreparables o
biomoléculas de la célula eran los presuntos «objetivos» del daño por mal reparadas producidas por una o dos trayectorias de la radiación que
radiación, cuál era la naturaleza del daño en sentido molecular ni cómo atravesaban el núcleo celular (figura 27.8).
respondía la célula a este daño. (Por supuesto, los biorradiólogos de la En la figura 27.9 se muestra una comparación de las características
época sabían que, al menos, uno de los objetivos celulares era proba y parámetros de los modelos de la teoría del objetivo y de la curva de
blemente el ADN contenido en los cromosomas38.) supervivencia LC.
Para acortar distancias entre las respuestas a la radiación de células indi el estudio de los trasplantes de médula ósea. Estos autores determinaron
viduales cultivadas y los tejidos o tumores de un animal de experimentación que los ratones que habían recibido una dosis letal de radiación se podían
o de un paciente humano, se han desarrollado varios métodos ingeniosos «rescatar» mediante un trasplante de médula ósea de un ratón donante no
para medir o, al menos, estimar la sensibilidad a la radiación de los tejidos irradiado, observándose que las células progenitoras viables de la médula
sanos intactos y de los tumores in vivo43-45. En algunos de estos ensayos se ósea formaban nódulos o colonias discretas en el bazo de los animales
utilizó la integridad reproductora de las células como criterio de valoración, irradiados. Entonces, por extensión, se podría utilizar el bazo de un ratón
semejante en principio a la curva de supervivencia in vitro, pero en la que el como una seudoplaca de Petri para cuantificar el número de colonias
animal actuaba básicamente como su propia placa de Petri. Un ejemplo clá clonogénicas de médula ósea en función de la dosis de radiación que había
sico de ensayo clonogénico in vivo es el ensayo de colonias de bazo realizado recibido la médula ósea donada antes del trasplante. Este tipo de ensayos
por Till y McCulloch44, originalmente desarrollado como un modelo para demostraron que la radiosensibilidad de las células individuales (tumorales
o sanas) permanecía invariable en gran medida con independencia de si
las células se irradiaban en relativo aislamiento en placas de Petri o como
parte de un tejido más complejo con muchos tipos celulares diferentes que
interactúan mediante contactos tridimensionales.
Los ensayos clonogénicos in vivo conllevaban necesariamente el
sacrificio del animal, por lo que evidentemente no eran aplicables al uso
clínico. Además, este tipo de ensayos son muy laboriosos y entrañan largos
períodos de espera antes de obtener los resultados, lo que reduce más aún su
viabilidad. Un segundo tipo de ensayo de radiosensibilidad in vivo es el no
clonogénico, que utiliza un criterio de valoración estructural o funcional del
tejido como marcador indirecto de la supervivencia celular. Los datos obte
nidos a partir de los ensayos no clonogénicos y representados en función de
la dosis de radiación reciben el adecuado nombre de curvas de dosis-respuesta
en vez de curvas de supervivencia celular, ya que la supervivencia celular
no es el criterio de valoración estudiado. Independientemente de esto, las
curvas de supervivencia celular y las curvas de dosis-respuesta a menudo
se analizan e interpretan de un modo parecido, es decir, se suele utilizar
un modelo matemático para ajustar los datos y calcular los parámetros.
Merece la pena mencionar dos ejemplos de ensayos no clonogénicos,
uno con tejidos sanos y otro con tumores, sobre todo porque se utilizan
aspectos de ambos en la práctica clínica habitual, aunque no del mismo
Figura 27.8 • La producción de aberraciones cromosómicas puede modelarse modo que en el ensayo de laboratorio. Uno de los primeros métodos no
mediante la ecuación Y = aD + bD2, donde Y es el promedio de aberraciones induci clonogénicos que se desarrollaron para evaluar la respuesta a la radiación
das por célula y D es la dosis administrada. El componente de trayectoria única aD del tejido sano fue el estudio de la reacción cutánea46. (En los estudios
se muestra a la izquierda, donde se considera que la trayectoria de un único electrón originales se utilizaron cerdos porque su piel es parecida a la de los seres
produce una rotura en dos cromosomas diferentes que, si se vuelven a alinear de humanos en varios aspectos fundamentales, aunque también se han usado
forma incorrecta, darán lugar a un cromosoma dicéntrico y a un fragmento acén
trico. Estas aberraciones cromosómicas de intercambio también pueden formarse roedores.) Se empleó un sistema de puntuación metódico para cuantificar
a consecuencia de dos trayectorias de electrones diferentes, lo que corresponde al la intensidad de la reacción cutánea; por ejemplo, una reacción cutánea
componente bD2, como se muestra a la derecha. (Tomado de Wilson PF, Bedford JS. de 1 correspondería a un eritema leve, mientras que una puntuación de
Radiobiologic principles. En: Hoppe RT, Phillips TS, Roach M, editores. Leibel and 4 correspondería a una descamación húmeda confluente en más de la
Phillips textbook of radiation oncology. 3.ª ed. Filadelfia: Saunders; 2010.) mitad de la superficie irradiada. A continuación, tras comparar distintas
Figura 27.9 • Comparación de dos modelos matemáticos utilizados habitualmente para ajustar los datos de las curvas de supervivencia celular. (A) Se muestra el
modelo de un solo acierto y múltiples objetivos con sus parámetros asociados, D0, n y Dq. (B) Modelo lineal cuadrático y sus parámetros asociados, α y β. Este modelo
también proporciona un esquema para elaborar los modelos de isoefecto utilizados actualmente en la planificación del tratamiento de radioterapia.
Figura 27.11 • Curvas de supervivencia celular representativas para los rayos X

y los neutrones, en las que se aprecia el aumento de la eficacia biológica relativa
(EBR) al disminuir la dosis. Esto sucede porque las radiaciones con mayor trans
Figura 27.10 • Curvas de dosis-respuesta para radiaciones con distintas ferencia lineal de energía reducen o eliminan preferentemente la región con forma
energías de transferencia lineal (LET). La eficacia biológica relativa de los neutrones de hombro de las curvas de supervivencia celular.
o las partículas α respecto a la de los rayos X se define como el cociente de dosis
(rayos X/neutrones) que da lugar al mismo efecto biológico. oxígeno es que el oxígeno participa fácilmente en las reacciones liberadoras
de radicales libres que tienen lugar en los microsegundos o milisegundos
duraciones, dosis y pautas de fraccionamiento, se puede presuponer que posteriores a la irradiación, con el consiguiente efecto neto de potenciar el
cualquier combinación que dé lugar a la misma puntuación de reacción daño por radiación recibido por las macromoléculas celulares. Las células
cutánea corresponde a una cantidad equivalente de destrucción celular. De menos oxigenadas experimentan menor potenciación del daño por radia
esta manera y recogiendo información de reacciones cutáneas de distinta ción y, por tanto, son más resistentes a la radiación. Esto recibe el nombre
intensidad, se puede generar una curva de dosis-respuesta. Un ensayo de efecto del oxígeno. La resistencia relativa de las células escasamente
habitual no clonogénico de la respuesta tumoral a la radioterapia es el oxigenadas en comparación con las más oxigenadas puede expresarse en
ensayo de retraso de la reaparición de la proliferación47. En este ensayo términos de cociente de potenciación por oxígeno (OER, oxygen enhan-
se miden periódicamente las dimensiones (o el volumen) del tumor en cement ratio). El OER es el cociente entre dosis necesario para producir
función del tiempo a partir de la irradiación, de manera que el grado de el mismo efecto biológico en condiciones de oxigenación bajas frente a
reducción del tamaño tumoral refleja la fracción de células clonogénicas normales. El valor habitual del OER es de 2,5 a 3,0 para dosis únicas grandes
tumorales destruidas. Se elaboran las curvas de dosis-respuesta mediante de rayos X o γ, y de 1,5 a 2,0 cuando se utilizan múltiples fracciones de dosis
la representación gráfica de la cantidad media de retraso de la proliferación más pequeñas34. Además, el efecto del oxígeno disminuye o desaparece a
(en días) en función de la dosis de radiación. medida que aumenta la LET del tipo de radiación; para radiaciones con
LET intermedias se obtiene un OER de 1,5 a 2,0, y para radiaciones de LET
Modificadores de la sensibilidad a la radiación elevada, el OER es de 1,0 (es decir, ausencia de efecto del oxígeno). En la
figura 27.12 se muestran las curvas representativas de supervivencia a
Como ya se ha comentado, existen factores tanto intrínsecos como extrín la radiación generadas en presencia o en ausencia relativa de oxígeno.
secos a la célula que pueden alterar su radiosensibilidad. Además de los En la práctica clínica se han utilizado radiosensibilizantes de células
determinantes genéticos intrínsecos de la sensibilidad a la radiación, hay hipóxicas, unas sustancias químicas exógenas que imitan los efectos
otros modificadores físicos y químicos que desempeñan un papel impor potenciadores del daño por radiación del oxígeno, para intentar combatir
tante. El tipo de radiación utilizada en el tratamiento se puede considerar la resistencia relativa a la radiación por parte de tumores con una fracción
un modificador físico de la radiosensibilidad, en la medida en que los tipos clonogénica de células hipóxicas escasamente oxigenadas. Otra forma
de radiación con una LET alta (neutrones, iones pesados) tienen mayor de abordar el problema planteado por la hipoxia tumoral es combinar la
eficacia biológica por unidad de dosis que los tipos con una LET baja radioterapia con un fármaco que, en lugar de aumentar la sensibilidad de
(rayos X, electrones). En la figura 27.10 se muestran las curvas de dosis- las células hipóxicas, las destruya directamente. Estos fármacos reciben el
respuesta representativas de radiaciones con diferentes LET. En virtud nombre de biorreductores porque sus efectos tóxicos solo se producen de
de esas diferencias en la potencia biológica, se ha acuñado el término de forma secundaria al metabolismo reductor característico de las células con
eficacia biológica relativa (EBR) para comparar y contrastar dos haces de una carencia relativa de oxígeno35,36. Se comentan más adelante.
radiación con diferente LET. La EBR se define como el cociente entre la Salvo escasas excepciones, los ensayos clínicos realizados durante varias
dosis de un tipo conocido de radiación con LET baja (históricamente se décadas con tratamientos dirigidos a la hipoxia no han cosechado grandes
han utilizado como patrón de referencia los rayos X de 250 kVp, aunque éxitos, en gran parte porque no había manera de preseleccionar a los pacientes
pueden utilizarse otros) y la dosis de una radiación de LET superior, para cuyos tumores contenían unas fracciones hipóxicas importantes y que, por
obtener el mismo criterio de valoración biológico. La EBR es muy variable tanto, tendrían más probabilidades de beneficiarse del uso de un radiosen
y depende de varios parámetros, como el tipo de radiación, la dosis total, la sibilizante de células hipóxicas. De hecho, hasta finales de la década de 1980
tasa de dosis o el patrón de fraccionamiento de la dosis y el efecto biológico tampoco se podía medir directamente la hipoxia en los tumores humanos.
evaluado. En la figura 27.11 se muestra un ejemplo de la obtención de los En 1988, Gatenby y cols.47a publicaron uno de los primeros estudios que
valores de EBR a partir de las curvas de supervivencia celular. demostraron una asociación entre la tensión de oxígeno medida directa
Los modificadores químicos de la respuesta a la radiación también son mente en tumores y los resultados clínicos. Se insertó un electrodo sensor
importantes y tal vez la sustancia química de mayor repercusión en este de oxígeno en los tumores de pacientes (carcinomas epidermoides avanza
sentido sea el oxígeno molecular, un potente radiosensibilizante. Desde un dos de cabeza y cuello) y se realizaron numerosas mediciones de la presión
punto de vista mecánico, el motivo por el que las células bien oxigenadas parcial de O2 a distintas profundidades del recorrido de la sonda; la media
son más sensibles a la radiación que las células con una carencia relativa de aritmética del valor de Po2 de cada tumor mostró una correlación positiva
anhidrasa carbónica IX (CA-9 o CAIX)59, el transportador de glucosa 1

(GLUT1)60-62y la osteopontina63.
En la figura 27.13 se ilustra la posible información «geográfica» que
puede obtenerse acerca de la extensión y la localización de la hipoxia en
seis tumores humanos distintos mediante el uso del marcador exógeno
hidrocloruro de pimonidazol. El marcado simultáneo de otras caracte
rísticas del tumor, la localización de los vasos sanguíneos y las células
proliferantes, como se muestra en estos ejemplos, aportan información
adicional acerca del microambiente tumoral.
ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA CLÍNICA

Índice terapéutico
El uso de la radioterapia depende, en gran medida, del concepto del índice
terapéutico. A partir de una dosis suficientemente elevada de radiación,
prácticamente cualquier cáncer puede destruirse mediante radioterapia.
A medida que aumenta la dosis de radiación, aumenta la probabilidad de
controlar el tumor dentro del campo de radioterapia. Sin embargo, si se
administra una dosis excesiva, se producirá una tasa de complicaciones
inaceptablemente elevada en el tejido sano. La probabilidad de complicacio
nes aumenta al aumentar la dosis de radiación y el volumen de tejido sano
Figura 27.12 • En el caso de los rayos X, las células irradiadas en presencia irradiado. Los aspectos físicos y técnicos de la radioterapia están diseñados
de oxígeno son más radiosensibles que las células que se mantienen en condiciones de para administrar la dosis prescrita de manera que se evite o minimice la
hipoxia (en las que la presión parcial de oxígeno es superior a cero, pero inferior a radiación administrada a los tejidos sanos cercanos y se maximice la dosis
10 mmHg). El cociente de dosis que produce el mismo grado de daño biológico en
ausencia de oxígeno frente a en presencia de oxígeno se conoce como cociente de recibida por el tumor. Otra forma de conseguir esto es aprovechar los
potenciación por oxígeno (OER). A dosis altas, el OER tiene un valor aproximado aspectos biológicos, en vez de los físicos, para obtener un efecto diferencial
de 2,5 a 3,0; sin embargo, su valor se aproxima a 1,5-2,0 para dosis (o dosis por entre la destrucción de células en el tumor y en los tejidos sanos.
fracción) por debajo de unos 2 Gy. El concepto de índice terapéutico pretende encontrar un equilibrio
entre las complicaciones y el control del tumor en una situación especí
fica. Con una dosis determinada, se pueden estimar estas probabilidades
con la tasa de control local, al igual que el valor de Po2 ponderado en función (aunque, por lo general, estas estimaciones no son muy exactas en la
del volumen tumoral. Una presión parcial de oxígeno elevada en el tumor se práctica clínica). Se pueden conseguir avances en oncología radioterápica
asoció con una elevada tasa de respuesta completa y viceversa. Varios años al desplazar hacia la derecha la curva de complicaciones en el tejido sano
más tarde, Höckel y cols. obtuvieron unos resultados comparables al utilizar (como se ilustra en la figura 27.14) para producir menos complicaciones
electrodos detectores de oxígeno en cánceres de cuello uterino48. Hicieron con la misma dosis de radiación, o al desplazar hacia la izquierda la curva
el importante descubrimiento de que la hipoxia tumoral era un indicador de control tumoral para controlar el tumor con una dosis física inferior (a
de mal pronóstico en general, independientemente de si el paciente había la vez que también se producen menos complicaciones).
recibido radioterapia o no, lo que sugería que la resistencia a la radiación era Históricamente se han realizado grandes avances para desplazar hacia
solo una faceta del problema de la hipoxia. Más recientemente se publicó la derecha la curva de complicaciones en el tejido sano a través de mejoras
un extenso metaanálisis sobre la relación entre el estado de oxigenación del en las técnicas de administración de la radiación y aprovechar los aspectos
tumor medido con electrodos detectores de oxígeno y el desenlace clínico biológicos del fraccionamiento de la dosis. El uso de las técnicas moder
en pacientes con tumores avanzados de cabeza y cuello49, obteniéndose nas de radioterapia (descritas más adelante) junto con las mejoras en las
unos resultados comparables en cuanto a la mayor supervivencia global técnicas de imagen para localizar el tumor ha marcado una gran diferencia
entre los pacientes con tumores menos hipóxicos. en la reducción de la morbilidad del tratamiento y aumento del control del
Otro método para identificar y cuantificar directamente las células tumor. La curva de control tumoral puede desplazarse hacia la izquierda
hipóxicas presentes en los tumores es el uso de marcadores de hipoxia. principalmente a través del uso de compuestos sensibilizantes a la radia
Existen marcadores exógenos y endógenos de hipoxia tumoral que pueden ción que se administran junto con la radioterapia o bien modificando el
estudiarse relacionados entre sí, con la vasculatura tumoral o con otras fraccionamiento. A pesar de los esfuerzos dedicados en este sentido, los
características destacables del microambiente tumoral (p. ej., proliferación principales sensibilizantes que han demostrado ser eficaces son fármacos
de las células tumorales). Los marcadores exógenos consisten en fármacos quimioterápicos que poseen una capacidad radiosensibilizante, además de
o sustancias químicas inyectables que solo experimentan biorreducción ejercer un efecto citotóxico sobre el tumor. Algunos ejemplos de ello son
en condiciones hipóxicas, haciendo que se unan a las proteínas celulares. fármacos como el 5-fluorouracilo (5-FU), el cisplatino y la mitomicina C,
Estos metabolitos unidos pueden marcarse con sustancias radiactivas o que se utilizan para tratar carcinomas epidermoides de cabeza y cuello,
con anticuerpos para después visualizarse mediante distintas técnicas, carcinomas de cuello uterino y diversos tumores del tubo digestivo, entre
como la autorradiografía40 o la inmunohistoquímica de fluorescencia50. otros. A pesar del gran interés dedicado al uso de productos biológicos
Dos marcadores endógenos que se han estudiado ampliamente en sistemas como radiosensibilizantes, estas estrategias no han logrado introducirse
preclínicos en células y animales, así como en pacientes humanos, son el en la práctica clínica habitual, con la excepción del inhibidor del EGFR
hidrocloruro de pimonidazol51,52y el EF-553. Ambos pertenecen a la clase cetuximab, comentado anteriormente.
química de los nitroimidazoles, que se estudiaron originalmente como
posibles radiosensibilizantes de células hipóxicas54,55(v. más adelante), Biología del fraccionamiento
pero que casualmente resultaron ser también biorreductores y capaces
de unirse a las macromoléculas celulares en condiciones hipóxicas. Esto En los comienzos de la radioterapia y en torno al inicio del siglo xx, se
facilitó su uso como marcadores de hipoxia. Por otra parte, los marcadores utilizaban tanto los rayos X (generados mediante la aplicación de una
endógenos consisten en proteínas que experimentan una regulación al alza corriente eléctrica a través de un tubo de rayos X1) como el radio (un
como parte de la respuesta celular de adaptación al estrés en condiciones elemento radiactivo presente en la naturaleza2) para el tratamiento del
hipóxicas y cuyos niveles de expresión pueden utilizarse como indica cáncer. Debido a la mayor disponibilidad y producción de radiación de los
dores indirectos del estado de oxigenación tisular, aunque con ciertas tubos de rayos X, resultaba cómodo y eficiente la administración de una
reservas56,57. Algunos marcadores endógenos de hipoxia habitualmente o varias dosis grandes en tratamientos de corta duración. Esta «técnica
estudiados son el factor inducible por hipoxia 1α (HIF-1α)58, la enzima de dosis masiva»64 constituía una forma habitual de administración de la
Figura 27.13 • Imágenes microscópicas de cortes de tejido de seis carcinomas epidermoides de cabeza y cuello distintos (A-F), con marcadores de inmunofluores
cencia de los vasos sanguíneos tumorales (rojo, marcador de células endoteliales capilares anti-PAL-E), la proliferación de células tumorales (azul, marcador anti-IdUrd
que solo es incorporado por las células que se encuentran en la fase S del ciclo celular) y la hipoxia (verde, marcador antipimonidazol, metabolizado únicamente por las
células en condiciones hipóxicas). Son evidentes las diferencias entre los tumores en cuanto a la cantidad, intensidad y patrón de tinción con el marcador de hipoxia, así
como su localización respecto a las células proliferantes y los vasos sanguíneos.
radioterapia entre 1900 y la década de 1920. Lamentablemente, las com en el tratamiento de referencia y lo ha seguido siendo hasta la actualidad.
plicaciones sufridas en los tejidos sanos eran graves y, para empeorar más El tratamiento con fuentes radiactivas (como el tratamiento con radio ya
aún la situación, las tasas de control tumoral eran bajas. mencionado, cuyas bases fueron sentadas por los franceses) también se
El uso del tratamiento con radio fue más extendido en Francia. Debido ha mantenido hasta el presente, evolucionando hacia la práctica actual
a la baja actividad de las fuentes disponibles, las aplicaciones de radio con de la braquiterapia, en la que se utilizan fuentes radiactivas de alta y baja
llevaban unos tratamientos, en general, más prolongados para conseguir actividad que permiten administrar toda una gama de tasas de dosis.
unas dosis totales comparables a las obtenidas en los tratamientos con Sin embargo, lo que faltaba en estos inicios de la radioterapia y, proba
rayos X. Aunque las pautas de tratamiento prolongadas resultaban menos blemente, durante las décadas siguientes era una base biológica para
cómodas, los resultados clínicos a menudo eran mejores. Al observar que establecer la tasa de dosis y los efectos del fraccionamiento de la dosis.
la prolongación del tiempo global era el factor crítico y en vista de los Los radiobiólogos estudiaron exhaustivamente los efectos de la tasa de
resultados de los experimentos en animales que demostraron de manera dosis en el laboratorio en un intento por aclarar los factores biológicos
convincente la superioridad de los tratamientos más prolongados65, los que intervenían en la respuesta a la radioterapia, pero el colectivo clínico
médicos franceses empezaron a experimentar con el uso de múltiples a menudo desconocía estos estudios. Esta ausencia de comunicación entre
dosis más pequeñas de rayos X administradas a lo largo de períodos biólogos y clínicos comenzó a cambiar a partir de la publicación en 1975
ampliados en pacientes humanos66. Los resultados clínicos mejoraron en de un artículo fundamental denominado The Four R’s of radiation therapy
tal medida que la radioterapia fraccionada con pequeños aumentos de la («Las cuatro R de la radioterapia»)67. El artículo trataba de explicar las
dosis repartidos a lo largo de varias semanas de tratamiento se convirtió bases biológicas del fraccionamiento al describir en términos sencillos
los principales fenómenos radiobiológicos que se creía que afectaban al Elkind y Sutton68 quisieron describir mejor cómo se acumulaba este daño y
resultado de la radioterapia fraccionada: reparación, repoblación, reoxi cómo la célula lo procesaba. Incluso en ausencia de información detallada
genación y redistribución. en aquella época sobre el daño y la reparación del ADN (la estructura del
ADN se acababa de descubrir), fue posible deducir varios hechos. En primer
Reparación lugar, aquellos aciertos que formaban parte del proceso de acumulación del
Los principios de la teoría del objetivo sugerían que la región con forma de daño sin producir por sí mismos la destrucción de la célula se consideraban,
hombro de la curva de supervivencia a la radiación indicaba que era necesa por definición, subletales. Además, este daño subletal (DSL) se volvía letal
ria una acumulación de «aciertos» antes de que la célula resultase destruida. únicamente mediante la interacción con DSL adicionales. Elkind y Sutton
llevaron a cabo experimentos en los que se interfería deliberadamente con
el proceso de acumulación del daño mediante la administración de parte de
la dosis de radiación prevista, la introducción de un intervalo sin radiación
y la administración posterior del resto de la dosis, que recibieron el nombre
de experimentos de «dosis divididas».
La fracción global de células supervivientes después de una dosis de
radiación entre moderada y alta era superior si la dosis se dividía en dos
fracciones con un intervalo de tiempo entre ellas que si se administraba
en una sola dosis. Esto se ilustra gráficamente en la figura 27.15B y sugiere
que las células que sobrevivieron a la fracción de dosis inicial habían
«reparado» parte del daño durante el intervalo sin radiación. Por tanto, este
daño ya no podía interactuar con el daño infligido por la segunda fracción
de dosis, lo que daba lugar a una mayor fracción de células supervivientes.
Si la dosis total se hubiera administrado en una sola fracción, se habría
acumulado más daño en total, algunos DSL se habrían convertido en
daños letales y la fracción de células supervivientes habría sido menor. Los
resultados de los experimentos de dosis divididas resultaron ser cruciales
para comprender por qué y cómo funciona la radioterapia fraccionada; es
decir, que el fraccionamiento y la prolongación de la dosis total de radiación
reducen su toxicidad, en gran parte debido a la RDSL. Este fenómeno se
denomina fraccionamiento de dosis o efecto de tasa de dosis, y tiene lugar
Figura 27.14 • Ilustración gráfica del concepto de índice terapéutico, que des después de la exposición a una radiación de baja LET sin disminuir la dosis
cribe la relación entre las curvas de dosis-respuesta para la tolerabilidad del tejido
sano y el control tumoral. En este ejemplo, se puede conseguir un muy buen control
total, independientemente del número de fracciones de la dosis.
del tumor con la dosis total D (línea discontinua vertical); sin embargo, esa misma Al evaluar las curvas completas de supervivencia celular, la RDSL se
dosis produce una tasa de complicaciones en el tejido sano inaceptablemente alta. El manifiesta como un retorno a la región en forma de hombro correspondiente
principal objetivo de la radioterapia es la optimización de este índice terapéutico en a las dosis bajas de la curva de supervivencia a la radiación. Después de una
la medida de lo posible (mediante la manipulación de las propiedades radiofísicas dosis inicial de radiación y de un intervalo de tiempo suficiente para que se
y/o radiobiológicas) para cada paciente que recibe tratamiento con fines curativos. produzca la reparación, la respuesta de las células supervivientes a las dosis
Figura 27.15 • Desde un punto de vista funcional, la reparación o recuperación de daños subletales (RDSL) se define como el aumento en la supervivencia celular
observado al administrar parte (D/2) de una dosis total prevista (D), introducir un intervalo sin radiación y después administrar el resto de la dosis, en comparación con
la administración de D en una sola fracción. (A) La región con forma de hombro de la curva de supervivencia a la radiación se genera durante el intervalo sin radiación
entre la primera y la segunda dosis D/2. (B) Demostración de la RDSL mediante un gráfico en el que se representa la fracción de células supervivientes después de la
dosis total, D, en función del tiempo transcurrido entre las dos fracciones de dosis, D/2. La mayor parte de la RDSL se produce en las 2 primeras horas del tiempo trans
currido entre las dos fracciones. Si la población celular no está proliferando, no se produce un aumento de la supervivencia celular al aumentar el tiempo transcurrido.
Si las células están proliferando rápidamente, puede producirse una redistribución o reagrupamiento del ciclo celular, provocando una aparente oscilación de la curva
de RDSL. Si el tiempo transcurrido entre las dos fracciones de dosis es muy prolongado, una población de células proliferantes podría aumentar constantemente, dando
la sensación de que se está produciendo un mayor número de reparaciones. DSL, daño subletal.
adicionales graduales es prácticamente idéntica a la obtenida en las células angiogénesis propia de los tumores73,74(v. también cap. 8). Una consecuen
sin exposición previa a la radiación. Esto se ilustra en la figura 27.15A. cia de ello es que los tumores pueden desarrollar microrregiones con una
Bedford y Hall69,70elaboraron las curvas de supervivencia in vitro de carencia relativa de nutrientes y oxígeno. Aunque la privación prolongada
células HeLa irradiadas con distintas tasas de dosis y descubrieron que la de oxígeno o anoxia acaba destruyendo incluso a la célula tumoral más
eficacia de destrucción por unidad de dosis disminuía a medida que resistente, es posible que estas células sobrevivan a la hipoxia (un estado de
se reducía la tasa de dosis hasta cierto punto. Sin embargo, este efecto de oxigenación muy reducida del tejido, del orden del 0,5% de oxígeno o menos,
tasa de dosis tenía un límite, de manera que las reducciones posteriores lo que corresponde a una presión parcial de oxígeno de aproximadamente
de la tasa de dosis no producían mayor disminución de la toxicidad. Este 10 mmHg)75, sobre todo si es intermitente o cíclica. Por el contrario, la estruc
hallazgo coincide con la idea de que las curvas de supervivencia tienen tura y función de la vasculatura de los tejidos sanos evita específicamente este
unas pendientes iniciales negativas, descritas por el componente α de la tipo de gradientes de oxígeno y nutrientes en casi todos los casos. Por tanto,
ecuación LC de la curva de supervivencia. Otra consecuencia de esto es la hipoxia tiene especificidad intrínseca por los tumores, lo que irónicamente
la magnificación de pequeñas diferencias en la inclinación inicial de las constituye una característica atrayente desde el punto de vista clínico, ya que
curvas de supervivencia o de dosis-respuesta para diferentes tejidos, dando permite sacar partido de las diferencias entre los tejidos sanos y los tumores.
lugar a grandes diferencias al utilizar muchas fracciones de dosis pequeñas Lamentablemente, como ya se ha comentado, las condiciones hipóxicas
o unas tasas de dosis bajas continuas. triplican la resistencia de las células a la radiación (es decir, haría falta
el triple de dosis total para lograr el mismo efecto biológico). Un tumor que
Repoblación contenga incluso una fracción mínima de células clonogénicas hipóxicas
Los efectos conservadores de la radioterapia externa fraccionada y de fácilmente podría determinar para bien o para mal el éxito de la radiotera
la braquiterapia se atribuyen, en gran medida, a la RDSL; sin embargo, pia, que se ve necesariamente limitada por la respuesta de los tejidos sanos
pueden intervenir otros factores. La repoblación se define como el aumento aeróbicos y, por tanto, más radiosensibles76. Muchos tipos de tumores
compensador de la proliferación celular que tiene lugar en los tejidos como sólidos experimentales inducidos en roedores de experimentación, así
respuesta a una agresión que provoca una destrucción celular importante. como algunos tumores espontáneos en animales y seres humanos, mues
Las células madre de los tejidos sanos y de los tumores pueden comenzar tran una fracción hipóxica media previa al tratamiento entre el 15 y el
a proliferar durante y después de un ciclo de radioterapia71, aunque los 20%, aunque el intervalo de estos valores es bastante amplio55,77, como cabe
mecanismos utilizados por los tejidos para influir en este proceso y el esperar dada la heterogeneidad intratumoral e intertumoral.
tiempo que tarda en comenzar varían en función del tejido. En cambio, Por supuesto, la hipoxia tumoral no constituiría un obstáculo para el éxito
algunos tejidos no son capaces de activar una repuesta de repoblación o, al clínico si durante la radioterapia fraccionada disminuyera la fracción de célu
menos, no de forma inmediata o consistente, tal vez a causa de que poseen las clonogénicas hipóxicas, idealmente hasta un valor de cero. Este proceso
muy pocas células madre o ninguna. se conoce como reoxigenación y se ha estudiado ampliamente en tumores
La repoblación es una reacción deseable en los tejidos sanos porque experimentales en roedores78 y, hasta cierto punto, en tumores humanos74.
facilita la resolución de las complicaciones habituales de la radioterapia que El proceso de reoxigenación puede ser lento (días o semanas) o rápido
pueden aparecer durante el tratamiento o poco después (p. ej., mucositis (minutos u horas), así como completo o incompleto, en función del tipo y
bucal en pacientes que reciben radioterapia por cánceres de cabeza y el grado de hipoxia presente en el tumor. Es previsible una reoxigenación
cuello). Por otra parte, la repoblación de células tumorales es bastante más lenta cuando la hipoxia es de tipo crónico, como sucedería en las
indeseable, ya que tiene el efecto neto de contrarrestar la toxicidad de la células que se encuentran a varios diámetros celulares de distancia de los
radioterapia en curso. Una vez finalizada la radioterapia, la repoblación vasos sanguíneos y que llegan o rebasan la distancia de difusión del oxígeno
también puede provocar la reaparición del tumor. (unas 70 µm34,54). Desde un punto de vista fisiológico, las formas en que las
En los tejidos intactos puede ser difícil diferenciar con exactitud células con hipoxia crónica pueden reoxigenarse consisten en que las células
la aportación relativa de la reparación y la repoblación al efecto global de la aeróbicas que se encuentran más cerca de los vasos reduzcan su consumo de
tasa de dosis, aunque, en general, los efectos relacionados con la reparación oxígeno, lo que sucedería en caso de que la radiación destruyese un número
suelen tener lugar en el transcurso de horas o días, mientras que los efectos importante de esas células, y que la masa tumoral disminuya de tamaño,
proliferativos no suelen aparecer hasta días o semanas (o más) después del lo que tendría el efecto neto de acercar físicamente las células sometidas a
inicio de la radioterapia. Al parecer, en los tejidos sanos capaces de activar hipoxia crónica a los vasos existentes. Algunos tumores humanos, aunque
una respuesta proliferativa, las señales moleculares asociadas al daño por no todos, disminuyen de tamaño, al menos en cierta medida, durante la
radiación necesitan alcanzar un umbral determinado para que se inicie la radioterapia. Por el contrario, cuando la hipoxia es intermitente o cíclica,
repoblación formalmente y en la mayoría de los tejidos esto tarda, como la reoxigenación puede tener lugar en el transcurso de minutos u horas,
mínimo, una semana, aunque lo más habitual es que tarde varias semanas. como se ha observado en muchos tumores experimentales en roedores79,80.
Los tejidos que muestran una respuesta rápida y consistente a la agresión por
radiación (durante el tratamiento o en el plazo de un par de meses después) Redistribución
y que comienzan a repoblarse reciben la denominación de respondedores Los tumores que contienen una fracción considerable de células en proceso
precoces, mientras que los tejidos que muestran una demora en la respuesta de proliferación activa deberán contener necesariamente subgrupos de
proliferativa (más de 6-9 meses a partir de la irradiación), si es que llegan a células en distintas fases del ciclo celular, en una medida muy superior a
experimentar dicha respuesta, se denominan respondedores tardíos. la de los tejidos sanos cuyas células están diferenciadas, no son capaces
En el caso de los tumores, especialmente los carcinomas, la opinión de proliferar y se encuentran en fase G0. E incluso en los tejidos sanos
predominante (aunque no carece de detractores) es que la repoblación que contienen compartimentos con células progenitoras indiferenciadas
compensadora no comienza hasta, aproximadamente, un mes después en proliferación, su proporción dentro del tejido tiende a ser menor y no
del inicio del tratamiento72. Una consecuencia clínica de esto sería que la necesariamente se reproducen deprisa. Por tanto, los tumores son mucho
duración global del tratamiento debería ser lo más corta posible, ya que más heterogéneos que los tejidos sanos en cuanto a la distribución de sus
cualquier tratamiento que dure más de 1 mes permitiría mayor repoblación células según la fase del ciclo celular en que se encuentran.
de células tumorales y, por tanto, sería menos eficaz. Algunos datos clínicos La actividad pionera de Terasima y Tolmach81 en la década de 1960 dio
(la mayoría extraídos de estudios de fraccionamiento para el tratamiento lugar al desarrollo del primer método relativamente sencillo para obtener
de cánceres de cabeza y cuello) sugieren que hasta una tercera parte de una poblaciones de células sincronizadas en cuanto a la fase del ciclo celular, tras
fracción habitual de dosis de 1,8 a 2,0 Gy diarios se desperdicia a causa de lo cual se elaboraron curvas de supervivencia a la radiación para cada fase.
la repoblación72 y que, por cada día de tratamiento a partir del inicio de la Tras la administración de una dosis única de aproximadamente 7 Gy de
repoblación, se pierde hasta el 1% del control local del tumor. rayos X, se observó que las células V79 de hámster chino en cultivo eran
más radiorresistentes en la fase S (tardía). Las células que se encontraban en
Reoxigenación la fase G1 mostraron una radiosensibilidad intermedia (es decir, eran más
Los vasos sanguíneos de los tumores tienden a ser anómalos en cuanto a resistentes al inicio de la fase, pero algo más sensibles hacia el final de la
su estructura, función y fisiología, a causa de la regulación alterada de la fase) y las células en fase G2 mostraron una sensibilidad creciente a medida
Figura 27.16 • Respuesta en función de la edad del ciclo celular. (A) Curvas de supervivencia celular de poblaciones sincronizadas de células de hámster chino
irradiadas en diferentes fases del ciclo celular. (B) Ilustración de cómo estas diferencias en la radiosensibilidad se traducen en patrones de respuesta en función de la edad.
Las células en fase S (especialmente en la fase S tardía) son las más radiorresistentes, mientras que las células en las fases G2 y M son las más radiosensibles.
que avanzaban hacia la fase M, más radiosensible. Esto recibió el nombre de el tumor aparentemente responda peor al tratamiento, ya que la producción
respuesta en función de la edad del ciclo celular a la radiación ionizante81 y de nuevas células aventaja a la acción citotóxica de la radioterapia.
es una característica general de la respuesta a la radiación de las células de Los radiosensibilizantes y radioprotectores pueden definirse genéri
mamíferos82. (El trabajo original de Terasima y Tolmach81,83también demos camente como cualquier agente químico o farmacológico que aumenta
tró este rasgo en células HeLa humanas.) Las diferencias observadas en la o reduce, respectivamente, la citotoxicidad de la radiación ionizante. Los
radiosensibilidad entre las células en distintas fases podrían atribuirse, en «verdaderos» radiosensibilizantes y protectores cumplen el criterio más
gran medida, a los cambios en las regiones con forma de hombro de sus res estricto de ser relativamente inocuos en sí mismos, actuando únicamente
pectivas curvas de supervivencia, de manera que las células en fase S tardía para potenciar o mitigar la toxicidad derivada de la radiación. Los radiosen
se caracterizaban por unos hombros anchos en la curva de supervivencia, sibilizantes y protectores «aparentes» siguen teniendo el efecto neto de hacer
mientras que las células en mitosis que mostraban una destrucción celular que los tumores sean más sensibles o que los tejidos sanos sean menos sensi
estrictamente exponencial no presentaban hombro en la curva de supervi bles, aunque sus mecanismos de acción no son necesariamente sinérgicos y
vencia (figura 27.16). Sin embargo, al utilizar radiaciones de LET baja como los agentes no tienen que ser necesariamente inocuos al administrarse solos.
neutrones en vez de rayos X, la variación de la respuesta en función de la Por último, es importante tener en cuenta que el uso de cualquier
edad a lo largo del ciclo celular se reduce considerablemente o desaparece. modificador químico de la respuesta a la radiación solo es útil en la medida
Debido a la respuesta en función de la edad a lo largo del ciclo celular a en que sea selectivo o, al menos, parcialmente selectivo, para los tumores
radiaciones de LET baja, una población de células inicialmente asincrónicas o los tejidos sanos; los agentes que carecen de efecto diferencial entre los
que sobreviven a una radiación de dosis se ve enriquecida en células más tumores y los tejidos sanos no mejoran el índice terapéutico y, por tanto,
resistentes (células en fase S y, en menor medida, en fase G1). No obstan no tienen utilidad clínica.
te, esta sincronía parcial disminuye rápidamente, en parte debido a las
perturbaciones en la progresión del ciclo celular inducidas por la radiación Radiosensibilizantes tradicionales
y también a causa de las variaciones naturales en la duración de las distintas
fases del ciclo celular. Se dice que estas células se han «redistribuido»84, con Sensibilizantes de células proliferantes
el efecto neto de sensibilizar a toda la población a las fracciones de dosis Los análogos halogenados del precursor del ADN timidina, como la bromo
posteriores en comparación con lo que cabría esperar si las células hubieran desoxiuridina (BrdUdR) y la yododesoxiuridina (IdUdR), pueden incorpo
permanecido en sus fases resistentes. El proceso de redistribución puede rarse al ADN de las células que se encuentran en la fase S de proliferación
demostrarse en células rápidamente proliferantes in vitro, pero tiende a activa en lugar de la timidina, gracias a las marcadas similitudes estructurales
verse amortiguado in vivo ya que los ciclos celulares son más prolongados (y entre estos compuestos. Las células en cuyo ADN se han introducido estos
dispersos) y a la menor proporción de células en fase de proliferación activa compuestos son más radiosensibles que sus análogas sin dicha sustitución,
en los tumores. Sin embargo, no se ha logrado sacar provecho clínico de la de manera que la cantidad de sensibilización es proporcional al porcentaje
redistribución, a pesar de que se ha intentado sincronizar cuidadosamente de timidina que se ha sustituido86. En general, la radiosensibilización adopta
cada fracción de dosis para que coincida con los momentos en los que las la forma de una disminución o la eliminación de la región con forma de
células tumorales son previsiblemente más radiosensibles85. De hecho, ha hombro de la curva de supervivencia a la radiación. La base molecular de la
sido difícil demostrar que la redistribución ha tenido lugar en los tumores capacidad de la BrdUdR y la IdUdR para radiosensibilizar a las células que
(o en tejidos sanos, de hecho) salvo mediante inferencia indirecta, es decir, incorporan estos compuestos en su ADN sigue sin estar clara. No obstante,
por la observación de que la resistencia no aumenta con cada fracción de es probable que en ello intervengan tanto la formación de daños más com
dosis posterior administrada durante la radioterapia. plejos inducidos por la radiación causados por la presencia de los átomos
halogenados como la interferencia con la reparación del ADN87.
Radiosensibilizantes y radioprotectores El uso clínico de las pirimidinas halogenadas comenzó a finales de la
década de 1960, en el contexto de un gran ensayo clínico sobre cánceres
El uso de compuestos radiosensibilizantes o radioprotectores en combina de cabeza y cuello88. Aunque la BrdUdR mejoró la respuesta del tumor a la
ción con la radioterapia se basa en la idea de que los tumores contienen una radioterapia, también produjo casos graves de mucositis bucal, como es de
o más subpoblaciones de células radiorresistentes (o prácticamente radio esperar a posteriori, ya que la mucosa también contiene células que proliferan
rresistentes) que amenazan el éxito del tratamiento. Históricamente, las rápidamente y que podrían haber resultado fotosensibilizadas. A causa de ello,
tres subpoblaciones de los tumores que encajan en esta descripción son el índice terapéutico no mejoró. Posteriormente se evaluaron estos fármacos en
las células inherentemente radiorresistentes, las células hipóxicas y las células localizaciones más adecuadas como tumores cerebrales y sarcomas, compues
en proliferación rápida. Las células que proliferan rápidamente pueden no tos por células tumorales que proliferan rápidamente rodeadas por las células
ser radiorresistentes como tales, sino que tienen el efecto neto de hacer que de los tejidos sanos circundantes, que no proliferan o lo hacen lentamente89,90.
Lamentablemente, estos fármacos no mejoraron los resultados en un grado Con la aparición de las técnicas de radioterapia conformada 3D y de intensidad
suficiente como para justificar su adopción en la práctica clínica habitual. modulada (IMRT), que permiten una mejor preservación de estos tejidos limi
tantes de la dosis, se ha reducido el uso de la amifostina durante la radioterapia.
Sensibilizantes de células hipóxicas Quimioterapia como radiosensibilizante
La mayor radiosensibilidad de las células en presencia de oxígeno se debe
a la afinidad del oxígeno por los electrones producidos por la ionización Un importante cambio que ha tenido lugar en la práctica clínica de la
de las biomoléculas. Aparte del oxígeno, existen otras moléculas con esta radioterapia durante las últimas décadas es el porcentaje cada vez mayor
propiedad química, conocida como afinidad electrónica91; algunas de estas de pacientes que reciben tratamiento simultáneo con radioterapia y qui
moléculas no son consumidas por la célula para otros fines, como sucede mioterapia. Esta combinación se utiliza de dos formas: la quimioterapia
con el oxígeno. Si se presupone que este compuesto mimético del oxígeno utilizada de manera independiente por su efecto citotóxico sobre el tumor
no es utilizado para ningún otro fin por la célula, debería difundir desde y la quimioterapia utilizada para potenciar el efecto de la radioterapia
los vasos sanguíneos y llegar a las zonas hipóxicas de un tumor, haciendo mediante un efecto sensibilizante. Este segundo enfoque se explica a
que las células hipóxicas se sensibilicen a la radiación. continuación. Como ya se ha comentado en este capítulo, el valor de la
Una clase de compuestos que ofrecían un equilibrio razonable entre su radiosensibilización radica en producir una sensibilización diferencial del
eficacia como radiosensibilizadores (en comparación con el oxígeno) y tumor respecto al tejido sano adyacente. La utilidad de esto sería escasa si
su eficacia de difusión eran los nitroimidazoles, entre los cuales se incluían el único efecto de un fármaco fuese reducir la cantidad de tiempo durante el
fármacos como el misonidazol, el etanidazol y el nimorazol, todos los cual se encuentra encendido el equipo de radioterapia.
cuales fueron objeto de exhaustivos estudios preclínicos y clínicos durante Desde hace décadas se sabe que determinados fármacos aumentan la
varias décadas. Por desgracia, se descubrió que los nitroimidazoles produ destrucción de células tumorales producida por la radioterapia105. Una de
cían efectos secundarios en los tejidos sanos (concretamente, neuropatía las primeras estrategias, que aún se utiliza, consiste en combinar una
periférica) que limitaban su utilidad clínica92,93. De hecho, el único miem fluoropirimidina (habitualmente 5-FU o, más recientemente, capecitabina)
bro de esta clase de compuestos actualmente aprobado para su uso clínico con la radioterapia para tratar diversos tumores, especialmente los del tubo
es el nimorazol, que se utiliza en Europa en determinados subgrupos de digestivo, como los cánceres de esófago, estómago, páncreas, recto y ano106.
pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello94. Los mecanismos de acción de estas pirimidinas fluoradas como radiosensi
Otro tipo de radiosensibilizantes de células hipóxicas no sensibilizan bilizantes no están del todo claros, aunque lo más probable es que consistan
a las células como tal, sino que las destruyen directamente. Esto tam en una combinación de la toxicidad selectiva del fármaco para las células en
bién produce el efecto neto de sensibilizar el tumor a consecuencia de fase S radiorresistentes, la interferencia con la síntesis y reparación del ADN
la eliminación de subpoblaciones de células que, de no haber sido des y la capacidad para alterar la regulación del ciclo celular105. En el pasado,
truidas, serían radiorresistentes. Los agentes que ejercen una toxicidad esta combinación también se utilizó para tratar carcinomas epidermoides
selectiva sobre las células hipóxicas se denominan fármacos biorreductores, de cabeza y cuello, y de cuello uterino, aunque esta práctica es mucho
siendo el nitróxido orgánico tirapazamina (anteriormente conocido como menos frecuente en la actualidad. Los detalles de estas combinaciones se
SR 4233)95,96el principal compuesto de este grupo. describen con más detalle en los capítulos dedicados a cada localización.
En modelos preclínicos, la tirapazamina demostró un mejor rendi Hay que tener en cuenta que el control local ha mejorado de forma continua
miento que los radiosensibilizantes del grupo de los nitroimidazoles con el gracias a esta estrategia, lo cual ha producido un efecto beneficioso sobre
uso de radioterapia fraccionada pertinente97 y con algunos antineoplásicos, la supervivencia en algunas de estas enfermedades.
en monoterapia o como parte de regímenes combinados de quimioterapia Otro fármaco utilizado habitualmente al mismo tiempo que la radioterapia
y radioterapia98. En seres humanos, hay más de 20 ensayos clínicos en cur es el cisplatino, un compuesto inorgánico consistente en un complejo coplanar
so o completados, incluidos algunos ensayos aleatorizados de fase II y III capaz de producir entrecruzamientos intercatenarios e intracatenarios del
en los que se combina la tirapazamina con radioterapia y/o quimioterapia ADN y de las proteínas105. El entrecruzamiento producido por el cisplatino
(en concreto, cisplatino) para tratar cánceres avanzados de cabeza y cuello, probablemente interfiere con la reparación celular del daño inducido por la
cuello uterino y pulmón. La tirapazamina ha mejorado los resultados de radiación, especialmente de las roturas bicatenarias del ADN, con la consi
algunas pautas de referencia, aunque en general los resultados han sido guiente radiosensibilización107, aunque como sucede con las fluoropirimidinas,
heterogéneos99,100. Por tanto, aunque el fármaco no se ha convertido en un también se han propuesto otros mecanismos de acción105. Esta combinación
elemento básico de la práctica clínica, su actividad frente a ciertos tumores suele emplearse para tratar los cánceres de cabeza y cuello y de cuello uteri
justifica seguir investigando al respecto, así como la búsqueda de productos no108,109, y tiene una importante repercusión sobre los resultados a largo plazo.
más eficaces del mismo grupo químico o de grupos semejantes. La mitomicina C suele utilizarse en el tratamiento del cáncer anal110. El uso de
la temozolomida es habitual en el tratamiento de los gliomas de alto grado111,
Radioprotectores tradicionales aunque también se han investigado otras combinaciones de tratamientos.
En teoría, si se pudiera lograr que los tejidos sanos tolerasen unas dosis totales Tratamientos dirigidos contra moléculas
más altas de radiación mediante el uso de radioprotectores, la radiorresis
tencia relativa de las células tumorales hipóxicas no limitaría el tratamiento. y productos biológicos
Un fármaco de este tipo, la amifostina, es un compuesto con un grupo tiol que Existe un gran interés en torno al uso de tratamientos biológicos en com
fue desarrollado por el ejército de Estados Unidos como protector frente a la binación con la radioterapia. Aunque se han generado datos preclínicos de
radiación para los soldados que participaban en campos de batalla nucleares bastantes de estos fármacos y a pesar de que se están desarrollando conti
y que posteriormente se reconvirtió para su uso clínico. Desde el punto nuamente compuestos más novedosos, los dos únicos que han superado
de vista químico, la amifostina es un análogo de compuestos sulfhidrilo un número considerable de ensayos clínicos y que se han incorporado al
radioprotectores que se encuentran de forma natural en las células, como tratamiento habitual son los inhibidores del EGFR utilizados para tratar
la cisteína, la mercaptamina y el glutatión101. Al igual que estos compuestos carcinomas epidermoides de cabeza y cuello18y los tratamientos anti-VEGF
antioxidantes, el mecanismo de acción de la amifostina conlleva la elimina para los tumores del tubo digestivo112.
ción de los radicales libres generados por la radiación ionizante, radicales que El uso del cetuximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el
de lo contrario seguirían produciendo daños a otras macromoléculas celulares EGFR, ha demostrado mejorar los resultados del cáncer de cabeza y cuello
o reaccionarían con el oxígeno para «fijar» los daños que ya se hubieran en combinación con la radioterapia18 y se está investigando su uso en otras
producido. La amifostina también destoxifica otras especies reactivas, por lo situaciones clínicas. El cetuximab se une de forma competitiva al dominio
que este fármaco también puede utilizarse como quimioprotector102. extracelular del EGFR, impidiendo la activación del receptor por sus ligandos
El uso de la amifostina está autorizado en pacientes que reciben radiotera endógenos; esto anula su señalización casi constante a las células cancero
pia por cánceres de cabeza y cuello, para reducir la xerostomía secundaria a la sas para que proliferen. A continuación, el complejo anticuerpo-receptor
exposición de las glándulas parótidas103. También está indicada para reducir se interioriza y se degrada, con la consiguiente regulación a la baja de la
la toxicidad renal asociada a la quimioterapia con cisplatino en pacientes con expresión de EGFR respecto a la sobreexpresión que a menudo se observa
cáncer de ovario y pulmonar de células no pequeñas en estadio avanzado104. en enfermedades como el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello.
El bevacizumab explota otro rasgo distintivo del cáncer, la capacidad de ser menos tóxicos. Actualmente se están realizando ensayos clínicos de
los tumores para atraer constantemente nuevos vasos sanguíneos proce fase II/III con inhibidores de PARP para el tratamiento de varios tipos
dentes de los tejidos sanos que los rodean. Las células tumorales consiguen de tumores, entre ellos el cáncer de mama, ovario y páncreas128,129. Uno de
esto mediante la producción y liberación a su microambiente de grandes estos fármacos, el olaparib, ya ha recibido la autorización de la FDA para
cantidades de (entre otros factores proangiogénicos) VEGF, el principal su uso en el cáncer de ovario avanzado con mutación de BRCA.
estimulante de las células endoteliales de la vasculatura del huésped, para Como ya se ha comentado en este capítulo, el uso de inhibidores de los
que se reproduzcan y migren hacia la masa tumoral y así formar nuevos puntos de control inmunitarios en combinación con la radioterapia constituye
vasos sanguíneos, aunque inmaduros y aberrantes. La observación de que un área de considerable interés clínico que genera gran expectación. De hecho,
los tumores no pueden crecer más allá de, aproximadamente, 2 mm3 sin el existe un conjunto de datos clínicos que indican que la radiación, especial
apoyo de la neovascularización113 ha acelerado el desarrollo de fármacos mente con las dosis más elevadas que se utilizarían en el hipofraccionamiento
inhibidores de la angiogénesis, muchos de los cuales se dirigen contra el (definido como el uso de una o unas pocas dosis grandes administradas en
VEGF o su receptor de la superficie de las células endoteliales114,115. tratamientos de corta duración; v. también más adelante), puede inducir la
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido sensibilización in vitro de los linfocitos T y producir unas respuestas abs
contra el VEGF116. La unión del anticuerpo al VEGF impide que se una a su copales objetivas (parciales o completas) en las metástasis tumorales alejadas
receptor situado en la superficie de las células del endotelio vascular, lo que de la zona irradiada, aunque esto es bastante infrecuente con las técnicas
tiene el efecto neto de inhibir los acontecimientos de señalización resultantes utilizadas hoy día. Este efecto se ha demostrado en subgrupos de pacien
que hacen que estas células empiecen a proliferar y formen nuevos «brotes» tes con melanoma y cáncer pulmonar de células no pequeñas con metástasis
vasculares que migran hacia la masa tumoral. A primera vista, cabría esperar que recibieron radioterapia combinada con el inhibidor del punto de control
que un tratamiento que bloquee la formación de nuevos vasos provoque más inmunitario ipilimumab, que bloquea el receptor del antígeno del linfocito T
hipoxia tumoral y, por tanto, más resistencia a la radiación. Sin embargo, los citotóxico 4 (CTLA4) expresado en los linfocitos T e impide la unión de los
estudios preclínicos y clínicos realizados con bevacizumab y otros inhibidores ligandos inhibidores de las células tumorales, haciendo que estas células se
de la angiogénesis similares casi siempre han mostrado que estos fárma «reactiven»130,131. Actualmente se están realizando más de una docena de
cos favorecen la sensibilidad a la radiación (y a la quimioterapia), y no la ensayos clínicos de fase II y III en los que se combina la radioterapia con
resistencia. Una hipótesis planteada para explicar esta observación es que el ipilimumab, principalmente en pacientes con melanoma avanzado, pero
tratamiento antiangiogénico en realidad «normaliza» la vasculatura tumo también en pacientes con cáncer de pulmón, cuello uterino y cabeza y cuello32.
ral117 al podar de forma selectiva los vasos sanguíneos pequeños, inmaduros y A pesar de estos resultados iniciales atractivos, solo un pequeño subgrupo de
anómalos del tumor, dejando los vasos con un aspecto más normal. Esto pacientes con estos cánceres responde a este tipo de tratamiento (menos del
mejoraría la oxigenación del tumor y facilitaría el acceso de la quimioterapia. 20%), y entre quienes responden, pueden producirse farmacorresistencias132.
Se ha demostrado que el bevacizumab prolonga la supervivencia global No obstante, con la aprobación por parte de la FDA de otros inhibidores
y la supervivencia sin progresión en pacientes con cáncer colorrectal de los puntos de control dirigidos contra diferentes componentes de las vías de
avanzado cuando se añade a un régimen habitual de quimioterapia consis inmunosupresión tumoral, como el pembrolizumab o el nivolumab, que
tente en irinotecán, 5-FU y leucovorina118,119. En el cáncer rectal120, se ha bloquean el receptor PD-1 presente en los linfocitos T e impiden la unión del
evaluado el uso de bevacizumab en combinación con la radioterapia y, ligando inhibidor PD-L1 expresado por las células tumorales, es previsible
aunque los informes iniciales resultaban esperanzadores, al mostrar unas la próxima realización de futuros ensayos con estos fármacos (en mono
respuestas iniciales excelentes, no parece que esta combinación mejore terapia o en combinación) combinados con radioterapia. Además, dado
la eficacia clínica. Además, a pesar de la prolongada supervivencia sin que muchos piensan que la radiación actúa en esta situación estimulando
progresión, no se observó un beneficio claro del bevacizumab para la la liberación de neoantígenos por parte del tumor, existe la posibilidad de
supervivencia global en amplios ensayos clínicos realizados sobre el cáncer facilitar la presentación del antígeno para potenciar este efecto.
pulmonar de células no pequeñas121, el carcinoma de células renales122 y
el cáncer de mama metastásico123. A consecuencia de los decepcionantes Toxicidad en los tejidos sanos
resultados obtenidos en el cáncer de mama metastásico, la FDA revocó la
autorización de bevacizumab como tratamiento de primera línea, al con A la hora de administrar radioterapia, es fundamental conocer la biología
cluir que los beneficios del fármaco no compensaban sus efectos adversos, de la respuesta del tejido normal al daño. Las complicaciones que aparecen
como hipertensión, proteinuria, episodios hemorrágicos y acontecimientos en los tejidos sanos durante la radioterapia o después de ella se deben a la
trombóticos124. No obstante, sigue existiendo un gran interés por tratar de destrucción de células diana cruciales para mantener la integridad fun
explotar la normalización vascular en diversos tipos de tumores. cional y/o estructural del tejido. Estas células irradiadas mueren de forma
Muchos fármacos biológicos más nuevos han demostrado tener pro directa o indirecta; sin embargo, el proceso que culmina en la toxicidad es
piedades radiosensibilizantes in vitro y en sistemas animales, y existe un complejo y dinámico, y en él intervienen el estrés oxidativo, la radiación de
gran interés por trasladar esta información a la práctica clínica. Por ejem genes inducibles por la radiación (como los que dan lugar a la producción
plo, una clase de fármacos es la de los inhibidores de la poli(ADP-ribosa) de citocinas y factores de crecimiento), cascadas de señalización celular,
polimerasa (PARP). Las proteínas de la familia PARP participan en una distintas modalidades de muerte celular y respuestas proliferativas com
serie de funciones celulares, entre las cuales se encuentra la detección pensadoras. Por ejemplo, la hiperproliferación de fibroblastos y el depósito
de la presencia de roturas en la cadena de ADN y la activación de vías de colágeno que siguen a un daño tisular pueden culminar en la sustitución
de señalización que atraen y movilizan proteínas de reparación del ADN de una importante proporción de las células parenquimatosas del tejido,
hacia el lugar donde se encuentra el daño125. La PARP1 es, con diferencia, dando lugar a fibrosis, una complicación habitual de la radioterapia.
el miembro más abundante de esta familia y el que con más frecuencia ha
sido el objetivo de tratamientos inhibidores. Los inhibidores de PARP se han Dosis de tolerancia
estudiado en modelos preclínicos como posibles radiosensibilizantes, ya que Algunos aspectos importantes que deben tenerse en cuenta para determinar
las roturas bicatenarias del ADN sin reparar o mal reparadas son los daños las dosis de tolerancia de diferentes tejidos son la radiosensibilidad de las
letales que forman parte de los efectos citotóxicos de la radiación, por lo que células que componen el tejido, la organización proliferativa del tejido (que
la inhibición de PARP podría potenciar este daño y aumentar la toxicidad. determina si la respuesta a la radiación es precoz o tardía), el volumen del teji
La inhibición de la reparación del ADN tendrá utilidad clínica en do irradiado y la sensibilidad del tejido al fraccionamiento. En consecuencia, la
la medida en que sea selectivo para los tumores, ya que la inhibición de la dosis de tolerancia de determinadas complicaciones en determinados tejidos
reparación en los tejidos sanos irradiados podría dar lugar a resultados corresponde necesariamente a unos valores promedios que tendrán en cuenta
adversos. Por suerte, la inhibición de PARP ha demostrado cierto grado de todos estos factores. Además, estas dosis se han determinado agrupando los
selectividad por los tumores, en concreto por aquellos cuyas células ya son datos de resultados clínicos de miles de pacientes durante períodos prolonga
defectuosas en, al menos, una vía de reparación del ADN, como sucede con dos (habitualmente décadas). Con esto en mente, merece la pena mencionar
los tumores que albergan mutaciones de los genes BRCA1 o BRCA2126,127. varios datos generales sobre la dosis de tolerancia de los tejidos sanos.
Como las células de los tejidos sanos mantienen intactas las vías alternati En primer lugar, dado que los tejidos y órganos contienen, por defi
vas o de rescate de reparación del ADN, los inhibidores de PARP deberían nición, más de un tipo celular (cada uno con su propia radiosensibilidad
inherente), se deduce que un tejido podría manifestar más de una compli preocupante es la aparición de segundas neoplasias malignas. El 20% de
cación después de recibir radioterapia y la gravedad de cada complicación estos segundos cánceres corresponden a leucemias, mientras que el resto
estaría determinada por la radiosensibilidad de la célula diana específica son tumores sólidos que aparecen sobre la zona previamente irradiada y a
cuya muerte precipita la complicación, así como por el fraccionamiento su alrededor133,134. Se han realizado extensos estudios epidemiológicos para
de tiempo/dosis utilizado. Además, la gravedad de una complicación no evaluar el riesgo de cáncer de mama y de pulmón entre los supervivientes
predice necesariamente la gravedad de otra complicación, ni siquiera en de linfoma de Hodgkin135,136, así como el riesgo de leucemia y sarcomas
el mismo tejido. Si se utiliza la piel como ejemplo, un efecto precoz consis entre las pacientes que sobreviven a un cáncer de cuello uterino137. Algunas
tiría en descamación seca o húmeda (por destrucción de las células basales subpoblaciones de pacientes previamente irradiados presentan un riesgo aún
de la epidermis), mientras que los efectos tardíos consistirían en fibrosis más alto que la mayoría, como los niños y adultos jóvenes (ya que tie
(pérdida de células parenquimatosas del tejido y de algunos fibroblas nen más vida por delante para que se manifiesten estos segundos cánceres y, en
tos de la dermis, con la consiguiente hiperproliferación de los fibroblastos el caso de los niños, por ser más radiosensibles que los adultos), pacientes
supervivientes) o telangiectasias (daño de los pequeños vasos sanguíneos de inmunodeprimidos y aquellos con una predisposición genética conocida al
la dermis, que vuelven a formarse, pero con anomalías). cáncer. Estudios extensos con pacientes previamente irradiados han demos
En segundo lugar, aunque por lo general en los tejidos compuestos por trado que el riesgo de que aparezca un cáncer tardío en un órgano irradiado
células radiosensibles la dosis de tolerancia es menor (p. ej., la dosis tolerada de manera fortuita es, aproximadamente, el doble del riesgo basal121. Por
para un riesgo del 5% de aplasia medular inducida por radiación en 5 años suerte, el riesgo basal en un órgano individual es bastante bajo, por lo que
de tratamiento [TD5/5] es de aproximadamente 2,5 Gy), en comparación el impacto absoluto del cáncer inducido por la radiación es también bajo,
con las dosis de tolerancia de los tejidos que contienen más células radio presuponiendo que el tratamiento original produzca un beneficio clínico.
rresistentes (la TD5/5 para la formación de estenosis o fístulas rectales es Sin embargo, la repercusión de un segundo cáncer que aparece muchos años
de, aproximadamente, 60 Gy)54, esto no es una norma universal, ya que la después del cáncer inicial puede ser importante.
radiosensibilidad no es el único determinante de la respuesta a la radiación.
En la tabla 27.2 se muestran los datos de la dosis de tolerancia de varios Efectos del volumen
tejidos normales representativos con respuesta precoz y tardía, obtenidos de Se puede considerar que los órganos normales presentan una organización
tres artículos fundamentales (con un lapso de 20 años entre cada artículo estructural «en serie» o «en paralelo», por analogía con los circuitos eléc
y el siguiente) que recopilaron esta información a partir de revisiones tricos138. En un órgano en serie, al sufrir un daño en cualquier punto
exhaustivas de las publicaciones y la actualizaron para reflejar los nuevos anatómico de la estructura, se producirá una pérdida funcional grave. El
conocimientos acerca de la etiología de las complicaciones del tejido sano ejemplo clásico de este tipo de órgano es la médula espinal. Si se produce
y los cambios introducidos en las técnicas de tratamiento con los años. un daño medular importante a cualquier nivel, por ejemplo, por un peque
ño punto caliente dosimétrico, se puede perder toda la función por debajo
Carcinogénesis por radiación de ese nivel. La piel y muchos órganos tubulares o en forma de saco (p. ej., el
Al aumentar el número de supervivientes al cáncer a largo plazo, una compli tubo digestivo) también se comportan como si sus componentes tisulares
cación tardía de la radioterapia en los tejidos sanos que resulta especialmente estuvieran dispuestos en serie. Algunos ejemplos de órganos paralelos
Tabla 27.2 Datos de dosis de tolerancia a la radiación y frecuencia de complicaciones en distintos tejidos
sanos
Precoz Criterio Detalles de irradiación Dosis de tolerancia o frecuencia
Tejido o tardío de valoración y volumen de complicaciones Autor
PULMÓN Precoz Neumonitis Fraccionamiento convencional; DT5/5  20 Gy Rubin y Casarett
menos de una semivida del órgano
irradiado
Fraccionamiento convencional; DT5/5 ( 1 3 )  45 Gy Emami
irradiación de un tercio o de todo DT5/5 (todo el órgano)  17,5 Gy
el órgano
Fraccionamiento convencional; 7 Gy  frecuencia de complicaciones del 5% QUANTEC
RTC-3D; irradiación de todo 20 Gy  frecuencia de complicaciones del 20%
el órgano 27 Gy  frecuencia de complicaciones del 40%
RECTO Tardío Úlceras, Fraccionamiento convencional DT5/5  65 Gy Rubin y Casarett
perforación, Fraccionamiento convencional; DT5/5  60 Gy Emami
fístulas, campo de 100 cm
estenosis
Fraccionamiento convencional; V50 <50%: frecuencia de complicaciones <15% QUANTEC
RTC-3D V65 <25%: frecuencia de complicaciones <15%
V75 <15%: frecuencia de complicaciones <15%
MÉDULA Tardío Mielopatía Fraccionamiento convencional; DT5/5  50 Gy Rubin y Casarett

ESPINAL campo de 5 a 10 cm
Fraccionamiento convencional; DT5/5 (5 cm)  50 Gy Emami
campo de 5 o 20 cm DT5/5 (20 cm)  47 Gy
Fraccionamiento convencional; Dmáx = 50 Gy: frecuencia de complicaciones <1% QUANTEC
RTC-3D; irradiación parcial Dmáx = 60 Gy: frecuencia de complicaciones del 6%
del órgano, incluido todo el corte Dmáx = 69 Gy: frecuencia de complicaciones del
transversal de la médula espinal 50%
El fraccionamiento convencional equivale a entre 1,8 y 2,0 Gy por fracción, con una fracción diaria administrada 5 días por semana.
Dmáx, dosis máxima de radiación (Gy) recibida por el volumen irradiado; DT5/5, dosis total de radiación que produce un riesgo aproximado del 5% de una complicación en los
5 años siguientes al tratamiento; RTC-3D, radioterapia conformada tridimensional; V50, V65, V75, volumen (%) del órgano irradiado que recibe ≤50, ≤65 o ≤75 Gy.
Datos tomados de Rubin P, Casarett GW. Clinical Radiation Pathology. Vol 1. Filadelfia: WB Saunders; 1968; Emami B, Lyman J, Broun A, y cols. Tolerance of normal tissue to
therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991;21:109-122; Marks LB, Yorke ED, Jackson A, y cols. Use of normal tissue complication probability models in the clinic. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76(3 suppl.):S10-S19.
son los riñones y los pulmones. En general, cuando estos órganos reciben
un daño por radiación en una porción de su estructura, su función dis Tabla 27.3 Cocientes α/β representativos
minuye en una cantidad aproximadamente equivalente al porcentaje del de distintos tejidos sanos y tumores
órgano que haya resultado destruido, pero no se suele producir un defecto en seres humanos
funcional importante a no ser que el volumen irradiado sea considerable.
Algunos órganos se comportan como si tuviesen un componente en serie Tipo de tejido Cociente α/β
y otro en paralelo. El hígado es un ejemplo de ello; el parénquima hepático y criterio (± intervalo
actúa como una estructura en paralelo, pero el sistema biliar cercano al de valoración de confianza del 95%)
hilio funciona como una estructura en serie. Por esta razón, el oncólogo TEJIDOS SANOS DE RESPUESTA PRECOZ
radioterápico puede diseñar unos campos de radioterapia que destruyan por
Piel Eritema 10,6 (1,8-22,8) Gy
completo algunas porciones del parénquima hepático sin que ello suponga
ningún problema clínico para el paciente, pero el daño de cualquier estructura Descamación 11,2 (8,5-17,6) Gy
tubular del sistema biliar puede tener graves consecuencias; la obstrucción del Pulmón Neumonitis ≤90 >8,8 Gy
colédoco es una complicación importante que puede afectar a todo el órgano. días después
de la radioterapia
Sensibilidad al fraccionamiento Mucosa bucal Mucositis 8-15 Gy
Durante las décadas de 1960 y 1970, el interés de las investigaciones reali
zadas por los radiobiólogos se centró en la forma de la región en forma de TEJIDOS SANOS DE RESPUESTA TARDÍA
hombro de las curvas de supervivencia celular, la naturaleza de la tasa de Piel Telangiectasia ∼2,7 (-0,1-8,1) Gy
dosis y los efectos del fraccionamiento de la dosis y su importancia para Fibrosis 1,7 (0,6-3,0) Gy
la práctica de la radioterapia. Estas investigaciones eran oportunas, dada Mama Resultado estético malo 3,4 (2,3-4,5) Gy
la apreciación clínica de que la tolerancia de los tejidos variaba, a veces Fibrosis 3,1 (1,8-4,4) Gy
mucho, en función de la duración, dosis y patrón de fraccionamiento
exactos utilizados en el tratamiento. En último término, estas investiga Pulmón Neumonitis >90 4,0 (2,2-5,8) Gy
ciones dieron lugar a la sustitución del modelo de la teoría del objetivo de días después
de la radioterapia
la supervivencia celular por el modelo LC, así como al uso del modelo LC
como base para un nuevo enfoque del modelo clínico de isoefecto. Intestino Perforación o estenosis 3,9 (2,5-5,3) Gy
En el transcurso de experimentos con múltiples fraccionamientos para Médula espinal Mielopatía <3,3 Gy
evaluar la reacción cutánea en ratones, Douglas y Fowler139 analizaron sus TUMORES
datos utilizando lo que entonces se consideraba un método novedoso que
permitía obtener los valores del cociente α/β, es decir, los parámetros de Cabeza y cuello Nasofaringe 16 (de −11 a 43) Gy
la fórmula LC. Este nuevo enfoque del análisis de isoefectos se centraba Cuerdas vocales ∼13 Gy
en la forma de las curvas de dosis-respuesta, especialmente en la región Amígdalas 7,2 (3,6-∞) Gy
correspondiente a las dosis bajas, y por extensión en el hecho de que el Laringe 14,5 (4,9-24) Gy
parámetro crucial al planificar la radioterapia era el tamaño de la dosis por
Pulmón Carcinoma epidermoide
fracción. El uso más extendido de esta técnica en los años posteriores reveló ∼50-90 Gy
que en la mayoría de los casos existía una diferencia sistemática entre los Cuello uterino Carcinoma epidermoide >13,9 Gy
tejidos sanos con respuestas precoces y tardías y los tumores en cuanto a su Piel Carcinoma epidermoide 8,5 (4,5-11,3) Gy
respuesta a los diferentes patrones de fraccionamiento. Los cocientes α/β Melanoma 0,6 (de −1,1 a 2,5) Gy
tendían a ser más bajos para los criterios de valoración de los tejidos sanos Próstata 1,1 (de −3,3 a 5,6) Gy
con respuesta tardía (del orden de 1-6 Gy, con una media de alrededor de
Mama (ductal, 4,6 (1,1-8,1) Gy
3 Gy) y más altos para los criterios de valoración de los tejidos sanos con
lobulillar y mixto
respuesta precoz y de los tumores (habitualmente 7-20 Gy, con una media invasivo en estadio
de alrededor de 10 Gy). En la tabla 27.3 se muestran los cocientes α/β inicial)
calculados para una serie de tejidos sanos y tumores en el ser humano.
En la figura 27.17 se muestran las formas de las curvas de dosis- Datos tomados de Joiner y van der Kogel55. Tabla extraída de Zeman EM. Biologic basis
respuesta representativas caracterizadas en función de un cociente α/β bajo of radiation oncology. En: Gunderson LL, Tepper JS, eds. Clinical Radiation Oncology.
o alto. La curva correspondiente al cociente α/β bajo presenta una pen 3.ª ed. Filadelfia: Saunders; 2012:3-42.
diente inicial poco pronunciada a dosis bajas, pero desciende bruscamente
a medida que aumenta la dosis. A la inversa, la curva correspondiente al Esto se ilustra gráficamente en la figura 27.18. Inmediatamente se hizo
cociente α/β alto presenta una pendiente inicial más marcada y se curva evidente que esto podría aprovecharse para obtener un beneficio clínico.
de una manera más gradual a medida que aumenta la dosis.
En paralelo a los experimentos de fraccionamiento utilizados para deter Aplicación clínica del modelo de isoefecto lineal
minar los cocientes α/β de los distintos tejidos, otros investigadores140 cuadrático
cuantificaron la sensibilidad al fraccionamiento de tumores experimentales
y tejidos sanos mediante una representación gráfica del logaritmo de la Las formas de las curvas de isoefecto tisulares y tumorales y sus cocientes
dosis total necesaria para alcanzar un criterio de valoración en un tejido α/β correspondientes tienen una serie de aplicaciones clínicas. Una de ellas
particular frente a la dosis por fracción; esta representación gráfica recibe consiste en utilizar los cocientes α/β para generar pautas de tratamiento
el nombre de curva de isoefecto y es un método para representar los datos alternativas con dosis de tamaños diferentes por fracción a fin de ajustarla
de la dosis de tolerancia que lleva utilizándose en oncología radioterápica a la probabilidad de causar un daño en el tejido. Al realizar este cálculo, se
desde la década de 1940141. Al representarlas de este modo, se observó que presupone que la duración global del tratamiento es similar en ambas pautas
las curvas correspondientes a los tejidos sanos con una proliferación lenta o o que el tejido en riesgo de padecer una complicación es relativamente
sin proliferación, como el riñón y la médula espinal, eran más empinadas que insensible a la duración del tratamiento143. Para ello puede usarse la ecuación
las de los tejidos con proliferación más rápida y de respuesta precoz, como
la piel o el epitelio intestinal, y que las de la mayoría de los tumores140,142. En D 2 / D1 = ( α / β + d1) / ( α / β + d 2 )
conjunto, el cociente α/β bajo y la curva de isoefecto pronunciada sugieren donde D1 y d1 corresponden a la dosis total y a la dosis por fracción,
que los tejidos de respuesta tardía son más sensibles a los cambios en la dosis respectivamente, de un plan de radioterapia, D2 y d2 corresponden a la
por fracción, por lo que son los que resultan más respetados al reducir el dosis total y a la dosis por fracción de un plan de tratamiento alternati
tamaño de la fracción, en comparación con los tejidos de respuesta precoz. vo diseñado para ser biológicamente equivalente en cuanto a un efecto
particular sobre el tejido, y la sensibilidad al fraccionamiento de ese tejido EQD 2 = D ( d + α / β ) / ( 2 + α / β ) 

está definida por su cociente α/β. Un ejemplo del uso de este método es
la expresión de pautas de fraccionamiento de tiempo y dosis específicas donde D es la dosis total realmente administrada y d es la dosis por fracción
en términos de dosis total equivalente en caso de que el tratamiento se realmente utilizada. Al comparar los datos de los ensayos clínicos realiza
hubiese administrado en fracciones de 2 Gy (EQD2), dos en distintos centros, se pueden usar las dosis EQD2 en vez de las dosis
reales, lo que facilita el manejo de los datos agrupados con distintas pautas
de fraccionamiento, aunque hay que tener en cuenta que estos resultados
solo serán aplicables al tejido de interés con su cociente α/β específico.
Otra implicación importante de las curvas de isoefecto más pronun
ciadas en los tejidos de respuesta tardía en comparación con las de los
tumores es que se podría aumentar el índice terapéutico si se utilizase
mayor número de fracciones más pequeñas (menos de 1,8 Gy), con una
dosis total ligeramente superior a la utilizada habitualmente144. Esto se
denomina hiperfraccionamiento. Aunque cabría esperar que este tipo de
tratamientos exacerbasen los efectos precoces en algunos tejidos sa
nos (efectos indeseables, pero por lo general controlables) y en el tumor
(efectos deseables), se evitarían preferentemente los efectos tardíos (lo
que también es deseable).
El hipofraccionamiento, que consiste en administrar una o pocas frac
ciones de dosis muy altas en períodos de tiempo breves (como en el caso
de la radiocirugía estereotáctica [RCE], la radioterapia corporal estereo
táctica [RTCE] o la radioterapia intraoperatoria [RTIO], comentadas más
adelante), es otra opción cada vez más popular. El hipofraccionamiento
está indicado en situaciones en las que el objetivo es la destrucción total
Figura 27.17 • Posibles formas de la curva de dosis-respuesta para tejidos de tumores pequeños, cuando los campos de radiación son reducidos y no
caracterizados por un cociente α/β bajo (línea amarilla) o bajo (línea rosa). El se encuentran peligrosamente cerca de tejidos críticos propensos a sufrir
valor promedio del cociente α/β para la mayoría de los tejidos sanos de respuesta complicaciones cuando se administran dosis altas, cuando la radioterapia
tardía es de alrededor de 3 Gy y de 10 Gy para la mayoría de los tejidos sanos de se combina con inmunoterapia y/o en la situación relativamente infre
respuesta precoz y para los tumores. cuente de que el tumor posea un cociente α/β bajo y no alto. El cáncer de
Figura 27.18 • Curvas de isoefecto que representan la dosis total necesaria para producir un criterio de valoración determinado en los tejidos sanos o en el tumor
(indicado en el gráfico) en función de la dosis por fracción. Las curvas de isoefecto de los tejidos sanos de respuesta tardía (líneas continuas) tienden a ser más pronunciadas
que las de los tejidos sanos de respuesta precoz y los tumores (líneas discontinuas). Esto indica que, si se utilizan fracciones de dosis de un tamaño inferior al convencional,
podría administrarse una dosis total algo superior y obtener la misma probabilidad de una complicación tardía, pero con mayor probabilidad de control del tumor. DL50,
dosis total necesaria para destruir al 50% de los ratones a consecuencia de una neumonitis por radiación.
próstata y el melanoma son tipos de tumores que cumplen este criterio del tumor o por las limitaciones de la resección quirúrgica. La radiote
(v. tabla 27.3), así como, en menor medida, el cáncer de mama130,145. rapia también puede utilizarse de esta manera cuando un paciente se
En el caso de los tumores especialmente agresivos que proliferan rápida encuentra muy delicado para someterse a una intervención quirúrgica
mente, se ha sugerido otra estrategia clínica, aunque no deriva explícitamen o cuando rechaza la cirugía. Algunos ejemplos de esta categoría son el
te del modelo LC. El uso de varios tratamientos al día también podría resultar tratamiento del cáncer de cabeza y cuello en estado inicial, el cáncer
útil para reducir el tiempo total de tratamiento, además de dejar menos de próstata (especialmente en estado inicial) y algunos carcinomas
tiempo para que puedan repoblarse las células tumorales clonogénicas146. El basocelulares de la piel. La radioterapia sola se utiliza con mucha
tratamiento con varias fracciones diarias de un tamaño y número similares a menos frecuencia en casos de enfermedad localmente avanzada, no
los utilizados habitualmente (y con una dosis total aproximadamente igual), solo porque actualmente se combina con quimioterapia, sino también
pero administradas en un período de tiempo total más corto, se denomina porque las técnicas quirúrgicas actuales se pueden practicar incluso en
fraccionamiento acelerado. Sin embargo, en la práctica suele utilizarse una casos de afectación locorregional extensa.
combinación de fraccionamiento acelerado e hiperfraccionamiento147. 2. Radioterapia preoperatoria o postoperatoria. El tratamiento de muchos
Por supuesto, la determinación de la mejor pauta de tratamiento para tumores precisa una intervención quirúrgica, aunque la cirugía sola
un paciente concreto no es solo cuestión de evitar una complicación en pueda dejar restos del tumor en el lecho tumoral o en regiones linfá
los tejidos sanos ni en administrar una dosis curativa al tumor, sino que ticas que no se extirpan por completo. En esta situación, a menudo se
consiste en establecer cómo cambian las probabilidades de ambas cosas al administra radioterapia con quimioterapia simultánea para aprovechar
comparar distintos tratamientos posibles. El método de la dosis biológica los efectos radiosensibilizantes de la quimioterapia. Algunos ejemplos de
mente eficaz (DBE)148, también derivado del modelo LC, intenta abordar este uso son los sarcomas de partes blandas, algunos tipos de cáncer
este aspecto. Las DBE son dosis teóricas que permiten conseguir un efecto de cabeza y cuello, los gliomas de grado intermedio y alto, y el cáncer de
concreto en unas condiciones en las que el fraccionamiento consiste en un mama en estadio inicial.
número infinito de fracciones de dosis infinitamente pequeñas. Las DBE 3. Radioterapia primaria con quimioterapia simultánea. En muchos tumo
serían bastante grandes para los tejidos caracterizados por un cociente α/β res, la cirugía no es viable porque no se puede practicar una resección
bajo y unas curvas de isoefecto pronunciadas (como sucede con muchos macroscópicamente completa, por lo que la radioterapia se convierte
tejidos sanos de respuesta tardía) y considerablemente menores para los te en el tratamiento local principal. Se puede añadir quimioterapia simul
jidos caracterizados por un cociente α/β alto y unas curvas de isoefecto táneamente como radiosensibilizante para mejorar el control local, o
con pendientes menos marcadas (como sucede con la mayoría de los tumo antes o después de la radioterapia para controlar la enfermedad sis
res y los tejidos sanos de respuesta precoz). Las DBE no son dosis reales, témica. Algunos ejemplos son el cáncer anal y los tumores localmente
sino extrapolaciones basadas en la forma de las curvas de dosis-respuesta avanzados de cuello uterino, esófago, páncreas y cabeza y cuello.
caracterizadas por un cociente α/β particular. Por este motivo, las unidades 4. Modalidad de tratamiento triple. A menudo son necesarias las tres moda
utilizadas para describir estas dosis teóricas extrapoladas son, por ejemplo, lidades de tratamiento principales (cirugía, radioterapia y quimioterapia)
«Gy3» o «Gy10» en vez de «Gy», donde los subíndices 3 y 10 se refieren a los para controlar la enfermedad local, regional y sistémica. El momento en
cocientes α/β de los tejidos en riesgo. Aunque dos pautas de radioterapia que se realiza cada tratamiento depende de la situación clínica individual.
se pueden comparar cualitativamente en función de su «dosis» Gy3 o Gy10 Tal vez esta sea la estrategia más habitual en la actualidad. Los ejemplos
respectiva, los valores Gy3 y Gy10 no se pueden comparar entre sí. abarcan un amplio grupo de tumores, como el cáncer de esófago, el
Aunque el concepto de DBE solo sea semicuantitativo en el mejor de glioblastoma y los cánceres de cabeza y cuello, páncreas, mama y recto.
los casos, su uso con fines de planificación del tratamiento durante las tres
últimas décadas ha cambiado los tratamientos de referencia en radioterapia Técnicas de administración de radioterapia
para varios tipos de tumores y ha proporcionado una gran cantidad de datos
clínicos que han permitido definir mejor lo que es y no es tolerable para El oncólogo radioterápico dispone de numerosas herramientas que puede
tejidos sanos concretos, en términos de Gy3 o Gy10. Con el cáncer de cabeza utilizar para la administración de radioterapia, en función de las circuns
y cuello como ejemplo, Fowler y cols.146 sugirieron que, para las reacciones tancias específicas. Al existir muchas combinaciones posibles, aquí solo
agudas de las mucosas, la DBE máxima tolerada se encuentra en el intervalo se describirá un esquema general; los aspectos técnicos ya se han descrito
de 59 a 61 Gy10, y para la necrosis cerebral, entre 110 y 115 Gy3. en este capítulo. A menudo se combinan varias técnicas para optimizar la
administración del tratamiento.
Estrategias para la administración de radioterapia
Radioterapia externa fraccionada
Históricamente, la radioterapia se ha utilizado como una modalidad de
La radioterapia externa fraccionada es, con diferencia, la técnica más
tratamiento con entidad propia, ya sea para tratar la enfermedad en estadios
habitualmente utilizada en la práctica clínica. Los haces de radiación se
muy iniciales, en los que la cirugía radical resultaría excesiva (como una larin
administran desde múltiples ángulos para abordar la lesión, variando la
gectomía total para tratar un cáncer de glotis en estado inicial) o para tratar la
forma e intensidad de cada haz para maximizar la dosis administrada al
enfermedad en estadios avanzados, en los que la cirugía sería insuficiente para
tumor y minimizar la dosis recibida por los tejidos sanos. La radioterapia
controlar la enfermedad en toda su extensión (como en un cáncer de pulmón
externa puede administrarse con técnicas de radioterapia conformada
con afectación mediastínica o un cáncer de cuello uterino en estadio III).
(que consiste en dar forma a los haces a partir de reconstrucciones 3D
Los tratamientos también se centraban fundamentalmente en el uso de la
del tamaño y forma tumoral, así como de la localización de los tejidos
radioterapia para preservar órganos. En estas situaciones, la radioterapia
sanos cercanos). La IMRT varía la intensidad de cada pequeño segmento
rara vez se combinaba con quimioterapia. No obstante, con los años se han
(«minihaces» o beamlets) de un haz individual para lograr una localización
introducido cambios considerables en el uso conceptual de la radioterapia.
de la dosis aún más precisa y evitar la irradiación del tejido sano.
Aunque se sigue utilizando por los motivos anteriormente descritos,
En general, estos tratamientos conllevan el uso de rayos X de baja ener
en la actualidad la radioterapia suele combinarse con quimioterapia
gía (6 MV) o de alta energía (alrededor de 10-15 MV), pero también pueden
simultánea (ya sea citotóxica o «dirigida»). Es habitual que se combine
utilizar electrones de diversa energía, de manera que las energías más altas
con la cirugía mediante estrategias preoperatorias o postoperatorias, y el
penetran a mayor profundidad en el tejido. El oncólogo radioterápico decide
momento en que se administra la radioterapia en combinación con cirugía
el tratamiento adecuado en función de las estimaciones de las dosis de
y quimioterapia es variable.
tolerancia para las complicaciones en el tejido sano y las dosis curativas
La radioterapia ofrece la ventaja considerable de preservar los órganos
de los tumores para diferentes pautas de fraccionamiento. Es necesario
en muchas situaciones clínicas y de eliminar restos microscópicos de la
alcanzar un equilibrio al intentar ofrecer la máxima probabilidad de con
enfermedad cuando se utiliza en combinación con la cirugía. Así, se puede
trol del tumor con el mínimo grado razonable de daños de trascendencia
clasificar el uso de la radioterapia de la siguiente manera:
clínica en los tejidos sanos. A menudo, dependiendo de las características
1. Radioterapia sola. A menudo se utiliza para tratar tumores pequeños anatómicas individuales y de la extensión del tumor, es necesario modificar
en los que la cirugía resultaría excesiva a causa de la localización exacta las dosis de radiación respecto a lo que se considera la pauta habitual.
Los campos de radiación utilizados con la RTE a menudo se dirigen

a zonas donde supuestamente existe una afectación subclínica (como las
regiones de drenaje linfático), además de al tumor clínicamente evidente.
Esto hace que sea fundamental que el oncólogo radioterápico conozca
a la perfección la evolución natural de cada enfermedad y su patrón de
diseminación específico. Por lo general, los tratamientos de radioterapia
se administran a diario durante 5 días a la semana y pueden durar desde
una semana (o menos) para ciertos tipos de tratamiento paliativo hasta
7 u 8 semanas de tratamiento diario. Las dosis totales pueden variar desde
cerca de 80 Gy a lo largo de 8 o 9 semanas hasta 20 Gy en una semana,
pasando por 8 Gy administrados en una sola fracción con fines paliativos.
Simulación, planificación del tratamiento y administración

de la radioterapia externa
Después del diagnóstico y una vez tomada la decisión de irradiar el tumor, el
primer paso dirigido a diseñar y administrar la radioterapia a un paciente se Figura 27.19 • La selección del isocentro en el centro de un tumor pulmonar
denomina simulación. La simulación es un proceso mediante el cual se eligen permite centrar en la lesión todos los ángulos procedentes de cualquier ángulo del
los haces adecuados y su orientación de manera que se solapen correctamente gantry. Los marcadores cutáneos situados en el centroide de los haces anteriores y
sobre el objetivo y eviten el tejido sano. Para la simulación es necesario deter laterales pueden alinearse con los láseres montados en la sala de tratamiento para
ayudar a colocar al paciente en la posición correcta para el tratamiento.
minar las dimensiones del paciente para calcular la dosis, así como determinar
y/o crear unos puntos de referencia identificables para garantizar que los haces
estén correctamente dirigidos. Históricamente, las dimensiones del paciente un seguimiento de la dosis, así como la selección y modificación de los haces
se determinaban con métodos tan simples como colocar un cable conductor para alcanzar los objetivos dosimétricos especificados. El proceso de delinea
o una escayola alrededor del paciente. Los volúmenes diana y la anatomía del ción, consistente en identificar los límites de todos los tratamientos y evitar
paciente se identificaban y localizaban mediante el análisis de las estructuras las estructuras normales, se efectúa sobre la TC adquirida en el momento de
óseas en una serie de radiografías. Estas radiografías solían realizarse con un planificar el tratamiento, pero puede complementarse con otras modalidades
aparato denominado simulador. Originalmente, el simulador era una fuente de de imagen, como la resonancia magnética (RM), la PET o la ecografía. Las
rayos X diagnósticos configurada para replicar la configuración geométrica del estructuras normales suelen definirse por sus límites anatómicos. El volumen
haz administrado con un acelerador lineal de radioterapia. La fuente de rayos X que debe tratarse, definido como el volumen blanco en el informe ICRU 60149,
se monta sobre un gantry rotatorio, semejante a un acelerador lineal, con un se crea mediante la combinación de tres estructuras: el volumen tumoral
detector que rota en sentido contrario situado en el extremo más alejado del macroscópico (GTV, gross tumor volume), el volumen tumoral clínico (CTV,
paciente. Esto permite captar imágenes radioscópicas desde múltiples ángulos, clinical tumor volume) y el volumen planificado de tratamiento (PTV, planning
lo que facilita la colocación del paciente de manera que el centro de rotación target volume). El GTV engloba toda la enfermedad macroscópica detectable
del gantry pueda situarse sobre la zona del tumor. Una vez seleccionada esta con las pruebas de imagen, lo que incluye el tumor primario visible y los gan
posición, denominada isocentro, se toman radiografías desde todos los ángulos glios linfáticos afectados. El CTV es una ampliación del GTV que engloba
proyectados para los haces. Estas radiografías se toman a modo de registro con las regiones con enfermedad microscópica posible o probable, lo que incluye
fines de comparación con las futuras placas de verificación (adquiridas durante tanto el tejido adyacente como los ganglios de drenaje linfático. El PTV es una
el tratamiento) y para ayudar al médico a ajustar la forma de cada haz. Por ampliación más del CTV que tiene en cuenta el movimiento anatómico y las
último, se utilizan láseres montados en la sala para marcar la localización del variaciones previsibles en la colocación diaria del paciente para el tratamiento.
isocentro sobre la piel del paciente mediante un pequeño tatuaje o un método Las ampliaciones del GTV al CTV y del CTV al PTV varían con la enfermedad,
de marcado similar. Posteriormente, estas marcas pueden alinearse con unos la técnica y los antecedentes del paciente, aunque el grado de ampliación
láseres situados en la misma posición en la sala de tratamiento con el acelerador del CTV al PTV suele ser del orden de 1 cm o menos. La ampliación del
lineal para determinar la posición del paciente cada día de tratamiento. GTV al CTV depende por completo de la biología de la situación clínica.
Un mal contraste entre los tejidos en las imágenes radioscópicas signifi En ocasiones no existe un GTV (como al administrar el tratamiento en un
ca que, en un simulador convencional, algunos parámetros como el isocen contexto postoperatorio); en estas situaciones, el CTV depende por completo
tro y los límites del haz solo podrán definirse en relación con referencias de las presuntas áreas de alto riesgo de enfermedad residual.
visibles, como elementos anatómicos óseos. Posteriormente se desarrollaron Tras identificar y definir las estructuras que deben tratarse y evitarse
técnicas que utilizan equipos específicos de tomografía computarizada (TC) sobre las imágenes del paciente, se puede elaborar una estrategia específica
para lograr una simulación «virtual», que han sustituido a los simuladores para administrar la dosis. La finalidad fundamental de la planificación del
convencionales en muchos servicios de oncología radioterápica. La simu tratamiento es seleccionar, organizar y caracterizar un grupo de haces de
lación virtual se basa únicamente en la imagen de TC de un paciente y en radiación para administrar una dosis elevada al tumor al tiempo que se
su capacidad de reproducir cualquier radiografía arbitraria a partir de un mantiene la dosis recibida por las estructuras normales por debajo de unos
conjunto de datos de TC. En la simulación virtual, el paciente se coloca en límites aceptables. El plan de tratamiento debe especificarse en términos
la orientación y posición que se utilizarán para administrar el tratamiento. de la dosis total y el número de fracciones en que se administrará la dosis.
Se realiza un barrido de TC y, con el paciente aún en posición sobre la Cada haz puede personalizarse mediante la especificación de su energía,
mesa de exploración de la TC, el médico utiliza el contraste óptimo para orientación y forma. Normalmente, la forma de los haces se adapta al
partes blandas de la TC para seleccionar una localización para el isocentro corte transversal del PTV, añadiendo un pequeño margen para maximizar
situada dentro del área objetivo (figura 27.19). A continuación, un sistema el solapamiento del tumor y limitar la cantidad de tejido sano que se ve
de láser integrado se mueve para indicar la posición del isocentro seleccio directamente expuesto al haz. Históricamente, esto se conseguía mediante
nado por el médico en la superficie del paciente, permitiendo realizar las el diseño de un bloque personalizado hecho con una aleación metálica
marcas externas o tatuajes para después alinearlo con los sistemas de láser fácilmente moldeable como cerrobend, pero en los equipos modernos esto
incorporados en la cámara del acelerador lineal. Este método permite una suele realizarse mediante dispositivos automatizados para dar forma a los
mejor localización del tumor y selección del haz en comparación con los haces, como un colimador multiláminas (MLC; figura 27.20). El uso de
simuladores convencionales basados en la radioscopia. múltiples haces que convergen en la zona del tumor ayuda a maximizar la
Una vez finalizada la simulación, la TC y otras imágenes se envían a una dosis recibida por el tumor. La idoneidad del número, la orientación y la
estación de trabajo de planificación informatizada, donde el equipo compues ponderación relativa de los haces de un plan de tratamiento depende de
to por médicos, dosimetristas y físicos puede comenzar con el proceso de factores geométricos, como la localización del tumor y su proximidad a las
planificación del tratamiento. La planificación del tratamiento incluye la estructuras normales, y de factores clínicos, como la cirugía previa o futura
identificación del volumen blanco y de las estructuras normales que precisan prevista, el estado general de salud del paciente, la radioterapia previa, la
Figura 27.21 • Plan de tratamiento de una lesión torácica con cuatro campos.
La combinación de los campos anteroposterior y oblicuo producen unas líneas de
isodosis que mantienen la región que recibe el 90% de la dosis (línea de isodo
sis amarilla) alejada de la médula espinal y la región que recibe el 50% de la dosis
(línea de isodosis azul) alejada del pulmón.
Figura 27.22 • Histograma de dosis-volumen expresado en términos de qué

porcentaje del volumen de la estructura que recibe al menos qué porcentaje de la
dosis total. En este ejemplo, solo el 10% de la médula espinal recibe 15 Gy o más,
mientras que casi el 100% del tumor recibe el 100% de la dosis objetivo.
una dosis especificada o inferior a la especificada (figura 27.22). La mayoría

Figura 27.20 • (A) Colimador multiláminas en un acelerador lineal. (B) de las restricciones de dosis aplicadas al plan de tratamiento se expresan
Cada lámina del colimador puede ajustarse para formar campos con formas en forma de histogramas de dosis-volumen. Por ejemplo, una restricción
arbitrarias. habitualmente impuesta en el tratamiento de las lesiones pulmonares es
limitar al 30% el volumen total de pulmón que recibe 20 Gy o más150. Es
probabilidad de irradiaciones futuras y los efectos de la quimioterapia esencial determinar las restricciones de dosis adecuadas para las estruc
administrada de forma concurrente. turas normales a partir de los datos clínicos; periódicamente se publican
Es necesario evaluar un plan de tratamiento de ejemplo para determinar recopilaciones de las dosis de tolerancia para diferentes efectos sobre tejidos
su probable eficacia sobre el tumor, así como la posible toxicidad para las sanos en forma de datos clínicos acumulados, siendo la recopilación más
estructuras normales. La dosimetría puede evaluarse analizando las curvas reciente la realizada por las publicaciones QUANTEC150.
de isodosis y los histogramas de dosis-volumen. Las curvas de isodosis son
una representación 3D de los gradientes de dosis superpuestos sobre la Radioterapia de intensidad modulada
imagen del paciente e indican las regiones de dosis altas y bajas en cualquier En la radioterapia convencional, los planes de tratamiento se diseñan para
plano seleccionado por el usuario. Como se muestra en la figura 27.21, las administrar una dosis distribuida de forma más o menos homogénea en la
curvas de isodosis correlacionan la dosis con la localización anatómica, zona del tumor. La manera más fácil de conseguirlo es cubrir el objetivo
pueden usarse para identificar regiones con dosis insuficientes o excesivas, e con haces homogéneos superpuestos. Por esta razón, la mayoría de los
ilustran las disposiciones y las ponderaciones de los haces que mejor se ajus aceleradores lineales modernos están diseñados para administrar estas
tan a los objetivos dosimétricos del plan. La dosis total administrada a las distribuciones de dosis planas. Conseguir una distribución homogénea de
estructuras delineadas se expresa mediante histogramas de dosis-volumen, la dosis en el objetivo puede ser difícil por numerosos factores. Por ejem
que muestran el volumen porcentual o absoluto de la estructura que recibe plo, los aspectos geométricos, como la oblicuidad del haz o las superficies
irregulares del paciente, a menudo dan lugar a distribuciones desiguales que ha pasado de ser una técnica experimental practicada en un número
de la dosis a una profundidad determinada del haz. En otros casos, la reducido de centros universitarios en la década de 1990 a ser la técnica de
presencia de una estructura sana y sensible en las proximidades de la referencia utilizada en clínicas de todo el mundo.
región objetivo puede obligar a reducir la intensidad de los fotones en El cálculo de la distribución adecuada de la intensidad para múltiples
parte de un haz o en su totalidad. La variación de la intensidad de múltiples haces que se entrecruzan es demasiado complejo para hacerlo a mano.
haces de radiación de manera que se aumente la homogeneidad global Sin necesidad de que el médico y el físico tengan que elaborar un plan de
de la dosis administrada al objetivo y se reduzca la dosis recibida por los tratamiento seleccionando de forma manual las orientaciones de los haces
tejidos sanos recibe el nombre de radioterapia de intensidad modulada151. y las formas de los campos, los campos de IMRT se diseñan mediante
La forma más sencilla de modulación de la intensidad, las cuñas, lleva algoritmos informáticos denominados optimizadores. Los planificadores
usándose en radioterapia desde la década de 1960. Una cuña es una pieza del tratamiento especifican la distribución de la dosis deseada, expresada
angulada hecha de un material de alta densidad que atenúa preferentemente en forma de objetivos de dosis y límites de toxicidad, y el optimizador
un haz de fotones en su extremo más ancho, dando lugar a un gradiente de emplea técnicas matemáticas para modificar el perfil de intensidad de cada
dosis a través del haz. A menudo se utilizan cuñas para aplanar la distribu haz hasta alcanzar los objetivos de dosis en la mayor medida posible. Los
ción de la dosis en haces con superficies muy inclinadas, como se ilustra en primeros optimizadores solo tenían en cuenta objetivos puramente dosi
la figura 27.23. Más recientemente se han creado distribuciones de intensi métricos, pero se ha conseguido incluir modelos con variables biológicas
dad complejas mediante la combinación de varios minihaces de distintas en las funciones de optimización, como la dosis uniforme eficaz (EUD), la
intensidades en un solo haz con un perfil de intensidad personalizado para probabilidad de control tumoral (TCP) y la probabilidad de complicaciones
ajustarse a las necesidades de un paciente específico (figura 27.24). El desa en los tejidos sanos (NTCP). La optimización en IMRT se ha utilizado en
rrollo del MLC ha hecho posible la administración de múltiples minihaces diversas situaciones clínicas y ha demostrado tener efectos beneficiosos
en la IMRT, ya que facilita la formación y administración de cada minihaz para el tratamiento de numerosas localizaciones anatómicas, como los
de forma secuencial sin la intervención de un técnico de radioterapia. La cánceres de próstata152, pulmón153 y cabeza y cuello154.
implantación extendida de los MLC ha permitido la difusión de la IMRT, Cuando el plan de tratamiento se ha completado, aprobado y revisado
por evaluadores externos y ha superado un riguroso programa de garantía
de la calidad, el paciente está listo para comenzar el tratamiento. Cada día
de tratamiento es necesario colocar al paciente en una posición idéntica a la
utilizada durante la simulación y la posición del paciente designada como
isocentro debe coincidir con el centro de rotación del acelerador lineal. La
alineación aproximada puede realizarse haciendo coincidir los tatuajes del
paso de simulación con los láseres montados en la cámara del acelerador en
la sala de tratamiento. Para lograr una alineación más precisa del paciente,
se pueden usar técnicas de radioterapia guiada por imágenes (IGRT). La
colocación global del paciente puede ajustarse mediante imágenes de vídeo
de la superficie del paciente155 o con imágenes bidimensionales (2D) de
las estructuras anatómicas óseas (placas de verificación de MV o radio
grafías de kV). Algunas de las técnicas utilizadas para obtener imágenes
de las partes blandas con el objetivo de mejorar la alineación del paciente
son los aparatos de TC montados en la sala, los aparatos de TC de haz
cónico montados en el acelerador lineal156 y los marcadores de referencia
implantables detectables por radiografía, señal de radiofrecuencia 157 o
ultrasonidos158. Estas técnicas pueden utilizarse para ajustar la posición
del paciente antes de administrar la radiación. Para asegurarse de que el
paciente se mueva lo menos posible entre la colocación y la administración
Figura 27.23 • Cuñas situadas en los haces laterales opuestos para el trata de la radiación, se pueden usar diversas formas de inmovilización.
miento de la laringe. Los extremos anchos de las cuñas proporcionan una atenua Durante la administración de la radiación, el paciente permanece
ción adicional en las zonas más delgadas del paciente. tumbado y lo más quieto posible mientras el acelerador lineal rota a su
alrededor, pasando de una posición a otra y administrando los haces espe
cificados durante la planificación del tratamiento. Los tratamientos son
administrados y supervisados por radioterapeutas, que hacen funcionar el
acelerador lineal y vigilan las posiciones del paciente y del acelerador lineal
para asegurarse que ambos se sitúan en la orientación correcta. Una sesión
de tratamiento normal dura entre 10 y 15 minutos, aunque algunos casos en
los que se utilicen más imágenes o se administren dosis más altas pueden
durar una o varias horas. La administración de la radiación es indetectable
para el paciente, ya que la verdadera energía depositada en el tejido en una
fracción habitual de 2 Gy, a pesar de ser suficiente para provocar un daño
celular irreparable, solo elevará la temperatura del tejido en 0,017 °C.

Braquiterapia
Aunque no se utiliza tanto como en el pasado, el uso de implantes radiac
tivos sigue siendo una parte fundamental del conjunto de herramientas
de que dispone el oncólogo radioterápico para administrar una dosis
de radiación exactamente donde se localiza el tumor. Esta técnica suele
utilizarse para tratar tumores ginecológicos, así como el cáncer de próstata.
En el caso de neoplasias ginecológicas, como el cáncer de cuello uterino,
Figura 27.24 • Ejemplo de haces de radioterapia de intensidad modulada normalmente se empieza con radioterapia externa para tratar el tumor
para el tratamiento de un paciente con cáncer de cabeza y cuello. Cada uno de los primario en la pelvis y los ganglios linfáticos de drenaje. A continuación se
siete haces cuenta con una distribución de intensidad optimizada por ordenador coloca un implante para administrar una dosis aún mayor de radiación en
que se combina con los otros haces de manera que producen unas distribuciones el tumor primario mediante el uso de tubos que se introducen en el útero
de dosis muy conformadas. y la vagina, y posteriormente se cargan con fuentes radiactivas. Aunque
hace años la braquiterapia acostumbraba a utilizar fuentes con «tasas de caso las fuentes se colocan sobre una superficie externa. La braquiterapia
dosis bajas», que administraban la dosis de radiación prescrita de forma superficial es habitual para el tratamiento de neoplasias malignas (p. ej., me
continua (con el paciente hospitalizado) durante 2-4 días, actualmente es lanoma coroideo) y algunas enfermedades benignas (p. ej., pterigión)
más habitual utilizar fuentes con tasas de dosis altas, de manera que los oculares. La braquiterapia intravascular implanta las semillas radiactivas
aplicadores se introducen a diario o semanalmente, y el tratamiento se por medio de un catéter introducido en un vaso sanguíneo. Esta técnica se
administra durante 10 o 15 minutos durante unas cinco sesiones. ha utilizado para tratar tumores hepáticos a través de la arteria hepática,
Los implantes transitorios también se utilizan para el tratamiento de donde se implantan las partículas radiactivas mediante microesferas
determinados carcinomas epidermoides de cabeza y cuello, melanomas especiales que posteriormente forman émbolos en los vasos hepáticos,
de coroides (en el ojo) y, ocasionalmente, tumores en otras localizaciones limitando de forma eficaz la administración de la dosis a la zona del hígado
anatómicas en las que es difícil administrar la dosis necesaria de radiación donde se encuentra el tumor.
de otras maneras. Radiocirugía estereotáctica y radioterapia corporal
La braquiterapia prostática se administra mediante la implantación de
semillas radiactivas permanentes en la próstata. En función del radioisóto estereotáctica
po utilizado, el tratamiento se administra durante meses, de manera que Aunque se ha intentado la administración estereotáctica de la radioterapia
las fuentes de radiación implantadas administran el tratamiento hasta que se durante décadas, no ha sido hasta los últimos años cuando se ha producido
desintegran y dejan de ser radiactivas. Por suerte, la energía radiactiva un marcado aumento del uso de esta estrategia. Mientras que la RTE
depositada por estos isótopos es baja y de corto alcance, por lo que con convencional está diseñada para preservar los tejidos sanos irradiados,
lleva un riesgo mínimo para la salud pública o de la familia del paciente. la finalidad de los métodos radioquirúrgicos es destruir totalmente una
Probablemente, esta sea la forma más rentable de tratar de forma definitiva pequeña cantidad de tejido en el que se incluye el tumor. En función de
el cáncer de próstata en estadio inicial y su eficacia es muy elevada debido la localización exacta, si el volumen irradiado con una dosis ablativa elevada
a la alta dosis de radioterapia que recibe la próstata. es pequeño, la probabilidad de producir lesiones de trascendencia clínica es
bajo, parecido a lo que cabría esperar con una extirpación quirúrgica.
Simulación, planificación del tratamiento y administración Esta técnica depende por completo de una localización muy precisa de
de la braquiterapia la dosis y del uso de muchos haces de radiación, de manera que solo el
El corto alcance de la radiación obtenida con la mayoría de las fuentes de tumor y los tejidos inmediatamente adyacentes reciban una dosis elevada.
braquiterapia confina la mayor parte de la dosis a la proximidad inmediata La ventaja de este abordaje respecto a la cirugía es que en realidad no
de las propias fuentes, permitiendo unas distribuciones de dosis muy con se necesita ninguna intervención quirúrgica (con los riesgos que conlleva).
formadas mediante la colocación cuidadosa de las fuentes en el volumen Además, la cirugía a menudo permite destruir tumores que no son fácilmen
blanco o cerca de él. Esta disposición permite un grado de preservación de las te accesibles a la cirugía convencional. El tratamiento suele administrarse
estructuras normales cercanas que podría ser superior al de la RTE. Debido en 1-5 sesiones, aunque pueden utilizarse más en situaciones especiales.
al alto grado de conformación que conlleva, la braquiterapia es más eficaz Por lo general, se utilizan dosis muy grandes (a menudo de 20 Gy) para el
en tumores relativamente pequeños y bien localizados. La mayoría de los tratamiento en una sola fracción, que no podrían utilizarse en la radioterapia
radionúclidos empleados en radioterapia utilizan la emisión de fotones de externa convencional con volúmenes de tratamiento mayores debido al ries
rayos γ como fuente principal de la energía terapéutica. Las primeras técnicas go elevado de complicaciones en los tejidos sanos. En el caso del tratamiento
de braquiterapia utilizaban fuentes de radio o radón, pero han sido sustituidas multifraccionado, las pautas de fraccionamiento más habituales son la de tres
casi por completo por radionúclidos artificiales más seguros, como el cesio 137, fracciones de 7 a 15 Gy cada una y la de 4 o 5 fracciones de 5 a 12 Gy o más.
el iridio 192, el yodo 125 y el paladio 103 (v. tabla 27.1). Por lo general, las La radiocirugía estereotáctica se refiere a la administración de una
fuentes de braquiterapia se encuentran rodeadas por varias capas de material dosis elevada en una sola fracción dirigida hacia un objetivo intracraneal.
inerte. Estas capas inertes impiden la fuga del material radiactivo y, en el El término radiocirugía fue acuñado en 1951160 por un neurocirujano
caso de las fuentes de fotones, absorben los productos de la desintegración llamado Lars Leskel, que desarrolló las técnicas originales de RCE en la
indeseables, como las partículas α y los electrones. La braquiterapia puede década de 1940 utilizando rayos X de ortovoltaje. Desde aquella época, los
administrarse durante un período de tiempo corto (implante transitorio) o pacientes sometidos a RCE han sido tratados con partículas pesadas con
de forma gradual durante la vida útil de las semillas (implante permanente). carga, rayos X de megavoltaje y rayos γ procedentes de fuentes radiactivas.
Los tratamientos de braquiterapia se administran mediante técnicas El bisturí de rayos γ (gamma-knife) fue la primera técnica ampliamente
intersticiales o intracavitarias. En la braquiterapia intersticial, las semillas utilizada, en la que se empleaba un gran número de fuentes de 60Co. En las
radiactivas se colocan dentro del volumen tumoral, ya sea de manera décadas posteriores, el uso de la RCE se documentó en más de 4.000 publi
transitoria o permanente. Las semillas permanentes se depositan dentro caciones161 que demostraban la eficacia de la técnica para tratar lesiones
del volumen tumoral por medio de agujas. Las semillas transitorias se cerebrales primarias y metastásicas, así como trastornos funcionales
colocan y se retiran del volumen tumoral mediante catéteres implantados. benignos, como malformaciones arteriovenosas y neuralgias del trigémino.
El cáncer de próstata en estadios iniciales suele tratarse con un implante Aunque los primeros métodos radioquirúrgicos se diseñaron para
intersticial permanente compuesto por, aproximadamente, 100 semillas tratar lesiones intracraneales, actualmente se utiliza la misma técnica en
de yodo 125, cada una del tamaño de un grano de arroz. En los implantes numerosas localizaciones anatómicas mediante la denominada radio-
intersticiales transitorios se utilizan menos semillas; por ejemplo, en un terapia corporal estereotáctica (RTCE). La capacidad de administrar la
tratamiento para la irradiación parcial de la mama se utiliza una sola radiación de este modo depende fundamentalmente del desarrollo de
semilla de iridio 192 que se aplica a través de un catéter159. equipos y programas informáticos que permitan diseñar un gran número
El tratamiento intracavitario es otra técnica de braquiterapia utilizada de haces de radiación que se entrecrucen a la altura del tumor. Hoy día
habitualmente. En esta modalidad, las semillas se colocan en cavidades corpo existen varias estrategias diferentes que utilizan aceleradores lineales para
rales situadas en la proximidad del volumen tumoral. Las semillas radiactivas administrar rayos X por métodos estereotácticos.
se implantan mediante catéteres acoplados a aplicadores especialmente Los usos de la RCE y la RTCE, como el tratamiento de las metástasis
diseñados que se introducen en la cavidad adecuada. El tratamiento intra cerebrales y otros tumores intracraneales, así como de lesiones aisladas del
cavitario suele utilizarse principalmente para cánceres ginecológicos, pero pulmón, hígado, riñón, próstata y cuerpos vertebrales, están aumentando a
también pueden usarse en otras localizaciones, como la nasofaringe, el árbol medida que mejoran la tecnología y los conocimientos acerca de los aspectos
biliar o el esófago. Los tratamientos con braquiterapia intracavitaria siempre biológicos de las dosis ablativas de radiación. Un área que ha atraído un gran
son transitorios y su duración varía desde pocos minutos hasta varios días. interés en este sentido es el tratamiento de la enfermedad oligometastásica
Otras dos técnicas de braquiterapia son la de braquiterapia superficial (que se caracteriza por la presencia de metástasis en un número reducido de
o de contacto y la braquiterapia intravascular. La aplicación superficial de localizaciones) en hígado, cerebro, pulmón u otras localizaciones. Actualmen
fuentes de braquiterapia es conceptualmente similar al tratamiento intra te se sabe que muchos pacientes pueden curarse al erradicar la enfermedad
cavitario en el sentido de que las fuentes radiactivas se introducen en un oligometastásica (o un número reducido de focos del tumor primario). Los
aplicador y se colocan adyacentes a la zona de tratamiento, aunque en este abordajes estereotácticos son ideales para este tipo de tratamiento.
Aspectos físicos de la radiocirugía estereotáctica 2. Seguimiento, en el que el dispositivo de administración del haz se
y la radioterapia corporal estereotáctica mueve con el objetivo.
Como ya se ha comentado, las pautas de fraccionamiento prolongado 3. Inmovilización, en la que la respiración del paciente se regula o limita
utilizadas en la RTE (p. ej., dosis de 2 Gy administradas en 30-40 fracciones para reducir los movimientos del tumor.
diarias) están diseñadas para ofrecer al tejido sano la oportunidad de No obstante, todas estas técnicas aumentan la incertidumbre de la
recuperarse mientras el tumor sigue recibiendo una dosis clínicamente administración del haz, lo que conlleva unos márgenes más amplios alre
útil. Aunque este método minimiza la toxicidad en los tejidos sanos, el dedor del GTV y, por tanto, mayores volúmenes de tejido sano irradiado.
control tumoral podría potenciarse si se utilizasen dosis grandes en menos Esto explica en parte por qué los tratamientos de RTCE suelen adminis
fracciones. No obstante, estas dosis grandes son tan tóxicas para los tejidos trase en 3-5 fracciones en lugar de en dosis únicas.
sanos como para los tumores, por lo que los tratamientos hipofraccionados
como la RCE y la RTCE solo pueden administrarse de forma segura y dentro Radioterapia intraoperatoria
de los márgenes de tolerancia del tejido sano en las siguientes condiciones: En cirugía oncológica, no siempre es posible eliminar todo el tejido canceroso
1. Tumores bien circunscritos (ampliación del CTV mínima o nula). durante la intervención. La supuesta infiltración microscópica del lecho
2. Margen de tratamiento mínimo alrededor de la lesión (ampliación del tumoral por células cancerosas y/o las porciones del tumor que no se extirpan
PTV mínima). debido a un riesgo excesivo de morbilidad se pueden tratar en el quirófano
3. Descenso rápido de la dosis al alejarse de la zona que debe tratarse. con radiación de corto alcance. Los primeros intentos de RTIO se remontan
4. Delimitación y localización muy exacta (1-5 mm) del tumor. a 1909163, pero no llegó a madurar como modalidad terapéutica hasta la
década de 1989. La RTIO consiste en administrar una sola dosis grande de
Las dosis en una sola fracción administradas en la RCE son suficientes radiación al tumor o lecho tumoral quirúrgicamente expuesto para mejorar
para esterilizar cualquier tejido, ya sea canceroso o sano, por lo que hay que la probabilidad de controlar localmente el tumor. La irradiación durante la
intentar por todos los medios que la región que recibe una dosis elevada se intervención quirúrgica permite apartar las estructuras sanas sensibles de
conforme estrictamente al área de interés, así como que se administre la dosis la trayectoria del haz, minimizando la dosis recibida por los tejidos sanos.
en la localización correcta del paciente. Como se muestra en la figura 27.25A, Los oncólogos radioterápicos llevan años administrando radioterapia
se pueden crear unas distribuciones de dosis muy conformadas entre 100 en combinación con la cirugía; las técnicas para ello siguen evolucionando.
y 200 haces superpuestos o administrando la dosis de forma continua a El uso de electrones (o en ocasiones rayos X de ortovoltaje) administrados
medida que el acelerador lineal se desplaza alrededor de paciente en uno o durante la intervención quirúrgica una vez expuesto el tumor o lecho
varios arcos de movimiento (fig. 27.25B). La colocación correcta del paciente tumoral tiene la ventaja de permitir la visualización directa de los tejidos
respecto a los haces precisa una inmovilización mucho más estricta que que es necesario tratar, así como controlar la profundidad de penetración
la habitualmente utilizada para la RTE. Tradicionalmente, la cabeza del del haz de radiación al variar la energía de los electrones.
paciente se coloca dentro de un marco estereotáctico rígido cuya posición Para la RTIO suele hacer falta la presencia de un equipo de irradiación
se ajusta en relación con los haces de radiación, ya sea fijando el marco a específico en el quirófano, lo que solo se encuentra disponible en centros es
la mesa de tratamiento o a una base montada en la sala de tratamiento. El pecializados. Es más adecuada para el tratamiento de tumores profundos,
marco, que se fija al cráneo del paciente antes de adquirir las imágenes, que plantean importantes limitaciones al cirujano para extirpar por completo
induce una descompensación conocida entre el isocentro de radiación y la todos los tejidos en riesgo de afectación tumoral. La radiación se administra en
localización del tumor, permitiendo administrar la dosis con una exactitud una sola sesión con una dosis del orden de 10 a 15 Gy. A menudo se administra
de, aproximadamente, 1 mm. Las nuevas técnicas de inmovilización en RCE antes o después un ciclo de RTE convencional, de manera que el componente
permiten conseguir la exactitud de los marcos estereotácticos sin necesidad intraoperatorio se considera un refuerzo de la radiación. El uso más habitual
de fijar la cabeza del paciente, con la ventaja de ser menos invasivas y más de la RTIO ha sido el tratamiento de tumores intraabdominales y, sobre todo,
reproducibles en caso de ser necesario el fraccionamiento. Algunos ejemplos tumores pélvicos recurrentes, como el cáncer de recto recurrente. Podría
de estas técnicas son la fijación del marco a la bóveda del paladar por vacío y desempeñar un papel en el tratamiento de los sarcomas retroperitoneales y
la radiocirugía por IGRT intensiva sin marco. La RCE puede administrarse se ha evaluado su uso en el tratamiento del cáncer de páncreas y de mama.
en múltiples localizaciones tumorales del cerebro en un solo tratamiento y en Además, se ha administrado RTIO con rayos X de baja energía (ortovoltaje) y
general se limita a lesiones bien definidas de 2 cm o menos de diámetro. baja penetrabilidad dirigidos al lecho tumoral de cánceres pequeños o super
La RTCE consiste en un tratamiento hipofraccionado aplicado a objetivos ficiales, así como en combinación con técnicas de braquiterapia.
extracraneales, como el abdomen, la pelvis o la columna vertebral. La historia En un tratamiento de RTIO convencional, el cirujano practica la incisión
de la RTCE es mucho más breve que la de la RCE; los primeros resultados y elimina la mayor cantidad posible de tejido presuntamente canceroso. A
clínicos de la RTCE se presentaron en 1995162. Los primeros estudios de RTCE continuación se mueve al paciente para colocarlo en posición bajo el acelera
se centraron en el tratamiento de lesiones pulmonares y hepáticas, pero las dor lineal y se selecciona la energía adecuada del haz de electrones en función
iniciativas más recientes se han dirigido a estudiar su aplicación en la columna de la profundidad elegida para el tratamiento. Se acopla un cono aplicador
vertebral, la próstata, el riñón, el páncreas y los tumores ginecológicos. El para limitar el haz recibido por el área de tratamiento; el lecho tumoral y
retraso del desarrollo de la RTCE respecto a la RCE se debe, en gran medida, a otros tejidos de alto riesgo se alinean con el haz y a continuación se irradian.
las dificultades que entraña la localización del objetivo. Por ejemplo, mientras Una vez administrada la dosis programada, se mueve al paciente para alejarlo
que es previsible que las lesiones intracraneales mantengan una posición cons del acelerador lineal y el equipo quirúrgico completa la intervención.
tante respecto al cráneo del paciente, las lesiones de partes blandas en otras lo
calizaciones del cuerpo se pueden mover respecto a la anatomía ósea u otros Técnicas e instalaciones de radioterapia especializadas
marcadores externos utilizados para determinar la colocación del paciente.

Para minimizar esta incertidumbre, es necesario utilizar equipos de imagen Existe un gran interés por el uso de protones, neutrones u otras partículas
montados en la propia sala de tratamiento para garantizar la administración de alta energía para la radioterapia. Aunque el tratamiento con haces
exacta de los haces. La adquisición de imágenes de partes blandas puede de fotones es la modalidad más habitual de radioterapia, los haces de
facilitarse mediante la implantación de marcadores de referencia visibles partículas también tienen muchas propiedades con utilidad clínica.
por radiografía en la región del tumor. En la actualidad, la adquisición de Como ya se ha comentado en este capítulo, las partículas ligeras con
imágenes en la sala de tratamiento (IGRT) ha sustituido en gran medida al carga, como los electrones, pierden su energía de forma gradual, depo
uso de marcos estereotácticos corporales para la administración de RTCE. sitando la dosis de un modo aproximadamente uniforme a medida que
Los tumores situados en la cavidad torácica o abdominal también pue el haz atraviesa el tejido. Esto continúa hasta que se gasta toda la energía
den moverse durante la administración del haz a causa de los movimientos y en ese momento la dosis administrada disminuye bruscamente, como
respiratorios. Algunas técnicas para minimizar este movimiento son: se ilustra en la figura 27.3. Los electrones terapéuticos se limitan a unas
profundidades de tratamiento de 5 a 6 cm, lo que significa que solo pueden
1. Sincronización, de manera que la dosis solo se administra durante una utilizarse para tratar lesiones relativamente superficiales. Además, los
pequeña porción del ciclo respiratorio. electrones pueden dispersarse en grandes ángulos, haciendo que el haz se
Figura 27.25 • Las técnicas y dispositivos para administrar las distribuciones de dosis muy conformadas necesarias en la radiocirugía estereotáctica incluyen el
bisturí de rayos γ y los arcos basados en aceleradores lineales. (A) El bisturí de rayos γ consiste en más de 200 fuentes de cobalto 60 dispuestas y colimadas de manera
que se solapan en un único punto. (B) La radiocirugía basada en aceleradores lineales utiliza un marco para la cabeza u otro tipo de dispositivo para inmovilizar el cráneo
del paciente de manera que el objetivo se sitúe lo más cerca posible del isocentro. El acelerador lineal administra un rayo de forma continua a medida que el gantry rota
en un arco alrededor del paciente, produciendo un efecto semejante al de un gran número de haces superpuestos.
expanda a medida que atraviesa el tejido y difuminando los límites de la

distribución de la dosis. Esto dificulta la precisión dosimétrica.
Estas limitaciones pueden superarse mediante el uso de partículas
cargadas más pesadas, como protones, neutrones o iones de elementos
pesados. El uso de partículas más pesadas conlleva varias ventajas:
1. Las partículas más pesadas se dispersan en ángulos más reducidos, lo
que permite administrar una dosis mejor definida y más precisa.
2. Por lo general, su LET es más alta, por lo que tienden a tener mayor
eficacia biológica que la deposición de una cantidad equivalente de
energía emitida por haces de fotones o electrones.
3. En el caso de partículas como los protones, el extremo distal de la dis
tribución de la dosis es muy agudo, lo que permite una exactitud mucho
mayor para evitar la irradiación de los tejidos sanos profundos al tumor.
Protones
Los protones son partículas con carga que pueden acelerarse y dirigirse
hacia un tejido, donde depositan su energía. El tratamiento con protones es
el tipo más habitual de radioterapia con partículas pesadas. La ventaja que
ofrecen los protones respecto a los rayos X convencionales es que adminis
tran una dosis baja en los tejidos superficiales (sanos), una dosis mayor de
radiación a la profundidad donde se encuentra el tumor y prácticamente
no existe ninguna dosis de salida que irradie los tejidos sanos situados
más allá del tumor. Esto es lo contrario de lo que sucede con los rayos X, Figura 27.26 • Comparación de la dosis en función de la profundidad
con los que la dosis máxima (de un solo haz) la reciben los tejidos más de los rayos X de 10 MV y haces de protones modulados y sin modular. Los haces de
superficiales. La EBR de los protones es de, aproximadamente, 1,1, por protones monoenergéticos (sin modular) producen unas regiones estrechas de dosis
lo que su eficacia biológica es solo un poco superior a la de los rayos X o altas, que a menudo precisan la modulación del haz para propagar la distribución de
los electrones; esto significa que la principal ventaja del tratamiento con la dosis en un intervalo más amplio. Tanto los haces de protones modulados como
protones consiste en una mejor distribución de la dosis. sin modular son mejores que los haces de fotones para minimizar la dosis tanto por
Los haces de protones se generan mediante la aceleración de hidró encima como por debajo de la región objetivo. SOBP, extensión del pico de Bragg.
geno ionizado en un ciclotrón o sincrotrón hasta energías por encima de
160 MeV. Estos aparatos son considerablemente más grandes y caros que Neutrones
los aceleradores lineales convencionales, por lo que tienden a encontrase Los neutrones son partículas pesadas sin carga eléctrica. También se produ
en instalaciones independientes (aunque se está investigando para obtener cen en equipos de irradiación especializados. Los neutrones interactúan con
equipos de irradiación de protones a menor escala). A diferencia de los elec la materia mediante mecanismos diferentes de los expuestos para los fotones
trones, que pierden su energía de manera aproximadamente uniforme y las partículas; estas interacciones pueden originar protones de baja energía
en todo el intervalo de energías terapéuticas, los protones pierden su ener e iones más pesados, que son expulsados durante las colisiones entre los
gía a una velocidad cada vez mayor a medida que el haz pierde energía con neutrones y los núcleos del objetivo. Estas partículas expulsadas producen un
la profundidad. Este efecto culmina en una región de deposición rápida daño biológico acorde a su LET. Por tanto, los haces de neutrones presentan
de la dosis cercana a la profundidad máxima de penetración, denominada una EBR media dependiente de la energía que puede variar entre 5 y 20, en
pico de Bragg (v. fig. 27.25). La profundidad del pico de Bragg aumenta con función del criterio de valoración biológico o clínico, lo que significa que
la energía del haz, lo que permite elegir cuidadosamente la energía para tienen mayor potencia biológica y que se caracterizan por un OER más bajo.
garantizar que el volumen tumoral recibe la dosis más alta, mientras que Los neutrones no ofrecen ninguna ventaja en cuanto a la distribución
en puntos anteriores del haz se liberan dosis más bajas y prácticamente de la dosis respecto a los rayos X y de hecho plantean un inconveniente
nada de dosis más allá del objetivo. La anchura del pico de Bragg casi en la administración de la dosis, pero permiten destruir con más eficacia
siempre es inferior a la región que debe tratarse, por lo que necesita un determinados tumores relativamente radiorresistentes y/o de crecimiento
intervalo de energías de protones para «pintar» todo el objetivo con unas lento, como melanomas, sarcomas y tumores de glándulas salivales. Se han
dosis elevadas y uniformes. Esta distribución de dosis ampliada, conocida realizado muchos estudios clínicos sobre la radioterapia con neutrones,
como extensión del pico de Bragg (SOBP, spread-out Bragg peak), se puede aunque es difícil identificar una ventaja inequívoca de este método res
crear variando la energía del haz de protones en un sincrotrón o utilizando pecto a las modalidades de tratamiento más convencionales.
un modulador rotatorio de grosor variable para modificar selectivamente
la energía del haz, como se muestra en la figura 27.26. Iones pesados
La mayor experiencia clínica con el uso de la radioterapia con protones Desde hace mucho tiempo ha existido un gran interés por el uso de otras
corresponde al tratamiento del cáncer de próstata. Sin embargo, aunque partículas pesadas con carga como los iones de carbono o neón acelerados
el uso del tratamiento con protones en esta localización ofrece una teórica con fines terapéuticos, y ese interés se ha mantenido hasta la actualidad.
ventaja, esta ventaja nunca se ha demostrado en ensayos clínicos164. Los Estas partículas combinan las ventajas biológicas de los neutrones con las
protones resultan muy atractivos para el tratamiento de determinados ventajas relativas a la distribución de la dosis de los protones. Sin embargo,
tumores pediátricos, ya que los efectos de la irradiación no deseada de los equipos que producen estas partículas y los costes asociados a su puesta
los tejidos sanos pueden ser graves. En este contexto, los protones se han en funcionamiento son muy caros, lo que ha limitado considerablemente
usado ampliamente en el tratamiento de tumores pediátricos del sistema su desarrollo y uso a unas cuantas instalaciones en todo el mundo166,167.
nervioso central165. Se están llevando a cabo estudios para explorar el uso de
los protones para el tratamiento del cáncer de pulmón y de tumores en otras ORIENTACIONES DE CARA AL FUTURO
localizaciones anatómicas. El coste de un equipo de irradiación de proto
nes (y su instalación especializada) es mucho mayor que el de los equipos La práctica de la radioterapia ha experimentado un enorme avance en los
tradicionales de rayos X y los aceleradores lineales de electrones, por últimos 25 años, permitiendo una mayor exactitud al localizar el tumor
lo que corresponde a los que utilizan la radioterapia con protones demostrar y una administración más precisa de la dosis en el volumen de interés al
que estos gastos extra se traducen en unas mejores tasas de control del tiempo que se minimiza la exposición de los tejidos sanos. La mayoría
tumor y/o menos complicaciones para los tejidos sanos. La ausencia de de estos avances han sido de tipo tecnológico y con toda probabilidad se
una evidencia de nivel I hasta la fecha ha hecho que resulte preocupante la producirán más progresos en este sentido. Por ejemplo, cada vez existe
rápida proliferación de instalaciones dedicadas al tratamiento con protones. más interés por aunar la biología con el tratamiento en forma de una
definición biológica mejorada del tumor mediante el uso de técnicas de radioterapia con productos biológicos (y con nuevos fármacos citotóxicos)
imagen funcionales. Cuando se conozcan mejor los subtipos moleculares desempeñarán un papel bastante más importante en la práctica clínica
de los tumores se podrá definir mejor qué pacientes presentan mayor futura al facilitar la destrucción selectiva de las células tumorales.
riesgo de experimentar una recidiva local y, por tanto, requieren un tra
tamiento local adicional o qué pacientes pueden beneficiarse de diversos La lista completa de referencias bibliográficas puede consultarse en
tratamientos combinados. También está claro que las combinaciones de ExpertConsult.com.
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