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Polimorfismos de genes candidatos humanos y riesgo de paludismo

grave en niños en Kilifi, Kenia: un estudio de asociación de casos y
controles
Carolyne M Ndila, Sophie Uyoga, Alexander W Macharia, Gideon Nyutu, Norbert Peshu, John Ojal, Mohammed Shebe, Kennedy O Awuondo, Neema
Mturi, Benjamin Tsofa, Nuno Sepúlveda, Taane G Clark, Gavin Band, Geraldine Clarke, Kate Rowlands, Christina Hubbart, Anna Jeffreys, Silvia Kariuki,
Kevin Marsh, Margaret Mackinnon, Kathryn Maitland, Dominic P Kwiatkowski, Kirk A Rockett*, Thomas N Williams* y el Consorcio MalariaGEN†

Resumen
FondoLos factores genéticos humanos son determinantes importantes del riesgo de paludismo. Investigamos las asociaciones entre Hematol de lanceta2018;
5: e333–45
múltiples polimorfismos candidatos, muchos relacionados con la estructura o función de los glóbulos rojos, y el riesgo de enfermedad
grave. Plasmodium falciparumpaludismo y sus fenotipos específicos, incluidos el paludismo cerebral, la anemia palúdica grave y la PublicadoEn línea
19 de julio de 2018
dificultad respiratoria.
http://dx.doi.org/10.1016/
S2352-3026(18)30107-8
MétodosHicimos un estudio de casos y controles en el condado de Kilifi, Kenia. Reclutamos como casos a niños que presentaban malaria VerComentariopágina e322
grave en la sala de alta dependencia del hospital del condado de Kilifi. Incluimos como controles a los bebés nacidos en la comunidad
* Contribuyó por igual
local entre el 1 de agosto de 2006 y el 30 de septiembre de 2010, que formaban parte de un estudio genético. Probamos las asociaciones
†Miembros enumerados en el apéndice
entre una variedad de genes protectores contra la malaria candidatos y el riesgo de malaria grave y sus fenotipos específicos.
KEMRI/Fideicomiso de Bienvenida
Utilizamos un enfoque de permutación para tener en cuenta múltiples comparaciones entre polimorfismos y malaria grave. Programa de Investigación,
Consideramos que los valores de p inferiores a 0,005 son significativos para el análisis primario de la asociación entre los genes Kilifi, Kenia(CM Ndila PhD,

candidatos y la malaria grave. S Uyoga PhD, AW Macharia MSc, G

Nyutu BSc, N Peshu MMed,
J Ojal PhD, M Shebe DipMed,
RecomendacionesEntre el 11 de junio de 1995 y el 12 de junio de 2008, se reclutaron para el estudio 2244 niños con paludismo KO Awuondo BSc,
grave y se incluyeron 3949 lactantes como controles. En general, 263 (12%) de 2244 niños con paludismo grave murieron en el N Mturi MRCP, B Tsofa PhD, S
Kariuki PhD,
hospital, incluidos 196 (16%) de 1233 con paludismo cerebral. Investigamos 121 polimorfismos en 70 genes candidatos
Prof. K Marsh FMedSci, Prof. K
asociados a la malaria grave. Encontramos asociaciones significativas entre el riesgo de malaria grave en general y los
Maitland FMedSci, Prof. TN
polimorfismos en 15 genes o ubicaciones, de los cuales la mayoría estaban relacionados con los glóbulos rojos:ABO,ATP2B4, Williams FMedSci); Centro de
ARL14,CD40LG,FREM3,INPP4B, G6PD,HBA(ambas cosasHBA1yHBA2),HBB,IL10,LPHN2(también conocido comoADGRL2), Bienvenida de Genética Humana
(CM Ndila, G Band PhD, G Clarke
LOC727982,RPS6KL1, CAND1, yGNAS. Combinadas, estas asociaciones genéticas representaron el 5,2% de la variación en el
PhD, K Rowlands MSc, C Hubbart
riesgo de desarrollar malaria grave entre los individuos de la población general. Confirmamos las asociaciones establecidas
MSc, A Jeffreys BSc,
entre la malaria grave y el rasgo drepanocítico (odds ratio [OR] 0,15, IC del 95 % 0,11–0,20; p=2,61 × 10–⁵⁸), grupo sanguíneo O
–
⁸), p=6·26
(0·74, 0·66–0·82; y –α³·⁷-talasemia
× 10 (0·83, 0·76–0·90; p=2·06 × 10 –
⁶). También encontramos fuertes asociaciones entre Prof. DP Kwiatkowski FRS, KA
Rockett PhD)y el Instituto de
riesgo global de paludismo grave y polimorfismos en ambosATP2B4(OR 0·76, IC 95% 0·63–0·92; p=0·001) y FREM3(0·64,
Big Data,
0·53–0·79; p=3·18 × 10–¹⁴). la asociación conFREM3podría explicarse por un desequilibrio de ligamiento con una (Profesor DP Kwiatkowski),
mutación estructural compleja dentro de la región del gen de la glicoforina (que comprendeGYPA,GYPB, yGYPE) que Universidad de Oxford, Oxford,

codifica para el raro antígeno del grupo sanguíneo Dantu. La heterocigosis para Dantu se asoció con el riesgo de Reino Unido; Escuela de Higiene y
Medicina Tropical de Londres,
paludismo grave (OR 0,57, IC del 95 % 0,49–0,68; p=3,22 × 10–¹¹), al igual que la homocigosidad (0·26, 0·11–0·62; p=0·002).
Londres, Reino Unido(N Sepúlveda
PhD, Prof. TG Clark PhD); Centro de
InterpretaciónAmbas cosasATP2B4y el antígeno del grupo sanguíneo Dantu están asociados con la estructura y función de los glóbulos Estatística e Aplicações da

rojos.ATP2B4codifica la ATPasa 4 transportadora de calcio de la membrana plasmática (la principal bomba de calcio en los glóbulos Universidade de Lisboa, Lisboa,
Portugal(N Sepúlveda); Instituto
rojos) y las glicoforinas son ligandos para que los parásitos invadan los glóbulos rojos. El trabajo futuro debería apuntar a descubrir los
Wellcome Sanger, Cambridge, Reino
mecanismos por los cuales estos polimorfismos pueden resultar en una protección contra la malaria grave e investigar las Unido(S Kariuki, Prof. DP Kwiatkowski);
implicaciones de estas asociaciones para la salud en general. Departamento de Medicina, Imperial
College, St Mary's Hospital, Londres,
Reino Unido
FondosWellcome Trust, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, la Unión Europea y la Fundación para los Institutos
Nacionales de Salud como parte de la Iniciativa Bill & Melinda Gates Grand Challenges in Global Health. (Profesor K Maitland,

Profesor TN Williams); e

Derechos de autor© 2018 El(los) autor(es). Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC investigador no afiliado
[ResearcherID: L-3155-2013]
BY 4.0.
(M Mackinnon PhD)

Introducción la mayor parte de su ciclo de vida en seres humanos dentro de los

Plasmodium falciparumLa malaria ha tenido un papel preeminente en glóbulos rojos, en los que se multiplica aproximadamente diez veces
la mortalidad infantil en las regiones tropicales durante los últimos cada 2 días hasta que se controle mediante inmunidad o tratamiento.
5000 años. Esta infección transmitida por mosquitos pasa Crónica asintomática y repetidas sin complicaciones

www.thelancet.com/haematologyVol 5 Agosto 2018 333

 Artículos
Correspondencia a:
Profesor Thomas N. Williams, Investigación en contexto
Investigación de KEMRI/Wellcome Trust
Programa, Centro de Evidencia antes de este estudio
Medicina Geográfica Realizamos búsquedas en PubMed entre el 1 de enero de 1960 y el 30 de mayo de
Investigación-Costa, Kilifi 80108,
2018, con los términos ("malaria" AND "case-control"), ("malaria" AND "ATP2B4),
Kenia
(“malaria” Y “FREM3”) y “Dantú”. No restringimos nuestra búsqueda por idioma.
tom.williams@im perial.ac.uk
Complementamos nuestra búsqueda con una revisión de las listas de referencias
VerEn líneapara el apéndice
dentro de los documentos identificados por nuestra búsqueda y aquellos de nuestros
registros personales. Nuestra búsqueda recuperó seis artículos que contenían datos
sobre malaria yATP2B4
(cuatro estudios de casos y controles, un estudio de genética poblacional
y un artículo de revisión), dos artículos relevantes relacionados con la
malaria yFREM3 (un estudio de casos y controles y un estudio de genética
molecular), y un estudio funcional de laboratorio relacionado con la
malaria y el antígeno raro del grupo sanguíneo Dantu. Aunque estudios
previos han destacado asociaciones entre polimorfismos enATP2B4y
FREM3y el riesgo de paludismo, han carecido de detalles sobre los
efectos clínicos precisos de estos polimorfismos. Además, estudios
previos no han confirmado que la asociación entreFREM3 y el paludismo
grave se explica por un estrecho vínculo cromosómico con el raro
antígeno del grupo sanguíneo Dantu.
Valor añadido de este estudio
Presentamos los resultados de un gran estudio de casos y controles (n=6193)
dePlasmodium falciparumpaludismo, llevado a cabo en una población
cuidadosamente fenotípica. Hemos descrito los efectos de ambos ATP2B4y
Dantu sobre fenotipos específicos de malaria grave, sobre
Los episodios de paludismo causan altos niveles de anemia
infantil y desnutrición en áreas endémicas de paludismo,
mientras que el paludismo grave, que incluye anemia palúdica
grave, paludismo cerebral y dificultad respiratoria, se asocia con
1
una alta mortalidad aguda.
La malaria ha tenido un efecto importante en el genoma humano a
través de la selección de polimorfismos asociados con una mejor
supervivencia.2Algunos de estos polimorfismos incluyen las variantes
clásicas de glóbulos rojos, el rasgo de células falciformes y α.+
-talasemia. Sin embargo, otros polimorfismos también podrían
3
brindar protección contra la malaria.
Aquí, describimos el efecto de una amplia gama de candidatos
genéticos clave, la mayoría de los cuales se relacionan con la
estructura y función de los glóbulos rojos, sobre el riesgo de
malaria infantil grave en la población de Kilifi en Kenia. El objetivo
de nuestro estudio fue verificar la importancia de los candidatos
específicos que podrían proporcionar información sobre la
fisiopatología de la malaria grave y que podrían usarse de
manera plausible para respaldar el desarrollo de nuevos
enfoques para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad
debilitante.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
4
Nuestro estudio se llevó a cabo en el condado de Kilifi, en la costa de
Kenia. Investigamos el efecto de una gama de genes candidatos sobre
el riesgo de paludismo falciparum grave, utilizando un enfoque de
casos y controles.
334
densidades de parásitos durante los episodios de malaria, sobre los índices
hematológicos y sobre la muerte durante el ingreso hospitalario. Además, en
todos los participantes genotipamos 121 polimorfismos en 70 genes
candidatos y pudimos poner asociaciones en contexto con otros genes
candidatos y cuantificar su efecto general sobre la susceptibilidad a la
enfermedad. La presencia de la mutación de Dantu se asoció con reducciones
en el riesgo de paludismo grave en general: 43 % entre los heterocigotos y 74
% entre los homocigotos. La protección fue igual para todas las formas de
malaria grave y Dantu también protegió contra la muerte relacionada con la
malaria. Similarmente,ATP2B4fue fuertemente protector contra todas las
formas de malaria grave pero, además, se asoció con densidades de parásitos
más bajas.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Tanto el Dantu comoATP2B4Los polimorfismos afectan la membrana de los
glóbulos rojos, que es el principal objetivo de la infección por paludismo en los
seres humanos, pero los resultados hematológicos de estos polimorfismos
siguen siendo desconocidos. en el caso de la Plasmodium vivaxforma de
malaria humana, el descubrimiento de una fuerte asociación protectora entre
la negatividad para el antígeno Duffy del grupo sanguíneo de los glóbulos
rojos ha llevado directamente al diseño de una vacuna prometedora.
Descubrir los mecanismos por los cualesATP2B4y Dantu protegen contra
severasfalciparumla malaria ofrece un potencial similar para el desarrollo de
fármacos y vacunas en el futuro.
Incluimos como casos a niños (menores de 14 años) que
acudieron al hospital con características clínicas de paludismo
grave.5–7y posteriormente fueron admitidos en la sala de alta
dependencia del hospital del condado de Kilifi. Se excluyeron los
niños que se presentaron antes o después de las fechas de
reclutamiento y aquellos sin características específicas de malaria
grave. Centramos nuestro estudio en los niños, porque en el
contexto de la mayoría de los países del África subsahariana, la
malaria grave se limita casi exclusivamente a la infancia.1
Clasificamos los casos en los principales fenotipos de paludismo
cerebral, dificultad respiratoria, anemia palúdica grave y otro
paludismo grave (que incluía evidencia clínica de postración,
hipoglucemia e hiperparasitemia), como se describe en otra
parte.5–7También clasificamos los casos en función de su estado
de supervivencia de pacientes hospitalizados. Usamos estas
categorías sobre la base de que están asociadas con las tasas
más altas de mortalidad7o que probablemente se habrían
asociado con una alta mortalidad en la era previa al tratamiento
y, como tales, habrían sido fuertes impulsores de la selección
darwiniana.
Incluimos como controles a bebés (de 3 a 12 meses de edad) que
nacieron dentro de la misma área de estudio que los casos y que
fueron reclutados para un estudio de cohortes que investigaba la
8
susceptibilidad genética a una variedad de enfermedades infantiles.
Reclutamos aproximadamente dos controles para cada caso, una
proporción a la que llegamos por razones pragmáticas.
Los padres de todos los participantes del estudio proporcionaron el
consentimiento informado individual por escrito. Aprobación ética para
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el estudio fue otorgado por el Instituto de Investigación
Médica de Kenia y el Comité Nacional de Revisión Ética en
Nairobi, Kenia (SCC1192) y el Comité de Revisión Ética
Tropical de Oxford en Oxford, Reino Unido (020-06).
Procedimientos
Investigamos la asociación entre la malaria grave y 129
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) más una deleción
de 3·7 kb en 70 regiones de genes que habían sido
identificadas como candidatas a través de estudios previos 9
(apéndice pp 2–4). Hicimos el genotipado con la plataforma
Sequenom MassARRAY iPLEX (Agena Biosciences, Hamburgo,
Alemania;9apéndice pp 5, 6), usando ADN extraído por
métodos patentados (ABI PRISM, Applied Biosystems, Foster
City, CA, EE. UU.; Qiagen DNA Blood Mini Kit, Qiagen,
Crawley, Reino Unido) de muestras frescas o congeladas de
sangre entera obtenida de los participantes . Genotipamos
muestras para la forma africana común de α+-talasemia
(deleción de 3·7 kb enHBA1yHBA2 [–α³
·
⁷-talasemia]) por PCR, como se describió anteriormente,10,11
y utilizamos un ensayo de polimorfismo de longitud de fragmentos de
restricción BlpI (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE. UU.) para
tipificar el raro polimorfismo del antígeno del grupo sanguíneo Dantu
(conocido como DUP4, una variante del número de copias duplicadas),
como se describió anteriormente. 12
Resultados
El resultado primario fue la asociación entre polimorfismos
genéticos específicos y el riesgo de falciparumpaludismo
tanto en general como en términos de fenotipos específicos,
expresados como razones de probabilidad (OR) para su
frecuencia en casos en comparación con controles sanos no
infectados. Los resultados secundarios incluyeron
asociaciones entre polimorfismos y mortalidad de pacientes
hospitalizados, y entre polimorfismos yfalciparumdensidades
de parásitos entre los casos graves de paludismo, a juzgar
por los frotis de sangre periférica.
análisis estadístico
Determinamos el tamaño de la muestra para este estudio de manera
pragmática, como el número de niños que se presentaron en el
Hospital del Condado de Kilifi durante el período de estudio que eran
elegibles para su inclusión como casos. Incluimos aproximadamente
dos controles para cada caso para maximizar la potencia. Hicimos
todos los análisis usando R.
De los 130 polimorfismos analizados, eliminamos nueve antes
del análisis después de los procedimientos estándar de control
de calidad. Eliminamos ocho SNP porque eran monomórficos y,
por lo tanto, no contribuían al análisis (BCAS3[rs184142841],
GRIP1[rs192909543],GUSBP5 [rs148111931],LTBP2[rs74063230],
OXNAD1[rs200704287, rs75180423 y rs79691057], yRHOG[
rs138826089]) y se eliminó un SNP porque faltaba más del 10 %
de los genotipos (PLEKHG1[rs144224092]), lo que hace que las
llamadas de genotipo no sean confiables (apéndice pp 2–4).
Todos los polimorfismos restantes pasaron una prueba de
equilibrio de Hardy-Weinberg en la muestra de control usando
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Artículos
un umbral de p<0·0001 (este umbral incluye una
corrección de Bonferroni para el número de
polimorfismos incluidos en este estudio). Así, se
analizaron 121 polimorfismos.
Calculamos las razones de probabilidad (OR) para las
asociaciones de polimorfismos con el riesgo de paludismo
grave y sus principales fenotipos, y para los resultados de la
enfermedad en términos de mortalidad, comparando las
frecuencias de alelos y genotipos entre casos y controles,
utilizando un modelo de regresión logística de efectos fijos.
Ajustamos los análisis para los efectos de confusión de los
antecedentes genéticos (utilizando el origen étnico
autoinformado) y el polimorfismo rs334 en HBB. El rs334
causa tanto el rasgo de células falciformes como la
enfermedad de células falciformes, que son posibles factores
de confusión importantes en la interpretación de dichos
análisis. El género también es un factor de riesgo conocido
(aunque pequeño) para la malaria, tanto a nivel genético
como a nivel sociocultural; por lo tanto, usamos el género
como una covariable en los análisis de polimorfismo
autosómico. No observamos específicamente el efecto de
grupos étnicos individuales en Kilifi debido a consideraciones
de espacio y poder. En nuestro análisis principal de los
fenotipos de paludismo grave, permitimos que se incluyeran
casos individuales más de una vez si manifestaban más de
un fenotipo de paludismo grave. En los análisis secundarios,
clasificamos a los individuos únicamente en función de la
mortalidad relativa, utilizando la jerarquía de paludismo
cerebral, anemia palúdica grave, dificultad respiratoria y
otras formas de paludismo grave.G6PD, en el que notamos
efectos opuestos en hombres y mujeres que no fueron
detectables en análisis combinados.13En todos nuestros
análisis, utilizamos un enfoque metaanalítico estándar que
utilizó efectos fijos (ponderación de varianza inversa) para
tener en cuenta la varianza desigual.
14
Probamos las asociaciones entre los polimorfismos y el riesgo
de paludismo grave utilizando una variedad de diferentes
modelos genéticos de herencia (incluidos los aditivos,
dominantes, heterocigotos, hemicigotos y recesivos) y
seleccionamos los que eran más significativos para cada
polimorfismo. Sin embargo, analizamos el SNP rs8176719 solo
bajo un modelo recesivo, porque este modelo fue el único que
nos permitió probar una asociación entre la malaria grave y el
grupo sanguíneo O. Hacer más de una prueba estadística puede Para más informaciónRver http://
conducir a una mayor probabilidad de resultados falsos. www.r-project.org
-positivos. Por lo tanto, utilizamos un límite de significancia
apropiado (p<0·005), que representó la distribución simulada de
valores p potenciales, al permutar (reasignar aleatoriamente) el
estado de caso o control 1000 veces usando elSNPassocpaquete
en R. Luego usamos el límite inferior del IC del 95% de la
distribución del valor de p resultante (p≤0·005) como nuestro
nivel de significancia para todos los análisis posteriores.15
Ajustamos los valores de p por género, grupo étnico y genotipo
rs334. Además, debido a que se ha informado epistasis entre
varios polimorfismos de resistencia a la malaria,dieciséistambién
usamos una probabilidad
335
 Artículos

Casos Control S
(n=3949)

Paludismo grave Paludismo cerebral Paludismo severo Dificultad respiratoria Otro paludismo grave
(n=2244) (n=1233) anemia (n=686) (n=686) (n=436)

Edad (meses) 28·0 (15·0–43·0) 28·0 (16·0–43·0) 19·0 (10·0–33·0) 25·0 (12·7–38·0) 32·0 (19·2–54·0) 6·0 (5·0–8·0)

Casos masculinos 1157 (52%) 627 (51%) 357 (52%) 357 (52%) 226 (52%) 1992 (50%)
Casos femeninos 1087 (48%) 606 (49%) 329 (48%) 329 (48%) 210 (48%) 1957 (50%)
Origen étnico

Giriama 1320 (59%) 743 (60%) 385 (56%) 379 (55%) 268 (62%) 1335 (46%)
Chonyi 527 (23%) 264 (21%) 176 (26%) 181 (26%) 97 (22%) 1411 (36%)

Kauma 171 (8%) 98 (8%) 48 (7%) 64 (9%) 25 (6%) 440 (11%)

Otro 226 (10%) 128 (10%) 77 (11%) 62 (9%) 46 (10%) 273 (7%)

Densidad de parásitos por µL 40 032 38 650 40 944 56 849 34 701 N/A

(media geométrica [IC 95%]) (36 141–44 343) (33 608–44 447) (34 590–48 465) (47 547–67 969) (27 111–44 416)

VCM (fL) 74·1 (9·4) 74·3 (9·3) 75·4 (10·6) 74·8 (9·8) 73·3 (8·9) N/A

Plaquetas (× 10⁶ por L) 163 (146) 170 (145) 139 (118) 154 (147) 168 (164) N/A

Hemoglobina (g/L) 66 (25) 70 (24) 38 (12) 63 (25) 79 (20) N/A

Muerte de paciente hospitalizado 263 (12%) 196 (16%) 82 (12%) 119 (17%) 21 (5%) N/A

Los datos son mediana (RIC), número de participantes (%) o media (DE), a menos que se indique lo contrario. Los casos de paludismo grave se clasificaron como paludismo cerebral, anemia palúdica
grave y dificultad respiratoria; los pacientes que presentan más de un fenotipo de paludismo grave están representados en cada uno de los subgrupos. MCV = volumen celular medio. N/A=no aplicable.

Tabla 1:Características clínicas, demográficas y de laboratorio de los participantes del estudio

estadísticaspaquete en R, con efectos fijos para género, grupo

Paludismo cerebral n=1233 Otro paludismo grave
étnico y el marcador genético o conjunto de marcadores
(apéndice pp 26, 27). Calculamos estimaciones de la proporción
de la variación total explicada (varianza) usando estadísticas R²
436 para análisis en la escala sin procesar y la estadística pseudo-R²
678
(5%)
(13%) de McFadden cuando se analiza en la escala transformada.
283
(20%) Realizamos un ajuste posterior de la estadística pseudo-R² de
161 McFadden a la escala de responsabilidad de la enfermedad
(8%)
153 subyacente, que asumimos que se distribuye normalmente,
119 (23%) utilizando el método descrito por Lee y colegas.17Este enfoque
(11%) 89 ajusta la dependencia entre las varianzas de los rasgos
(14%)
Dificultad respiratoria n=686 binomiales en la prevalencia de la enfermedad, lo que permite
comparar estimaciones entre poblaciones y estudios. Dado que
325
(6%) los estudios de casos y controles tienen proporciones más altas
de casos que en la población general (en nuestro estudio,
Anemia palúdica grave n=686 aproximadamente 20 veces más), ajustamos las estimaciones de
varianza para reflejar las de la población general,17basado en una
Figura 1:Diagrama de Venn que muestra la distribución de los tres
fenotipos principales de paludismo grave
prevalencia designada de por vida de malaria severa en niños
Los números indican los casos para cada fenotipo o fenotipos coexpresados, y los menores de 14 años en la población general de 2·15% y la
porcentajes son la letalidad. Otros casos de malaria grave son aquellos sin ninguno de los proporción de casos a controles (9:16). Calculamos el
tres fenotipos que se muestran en el diagrama principal.
desequilibrio de ligamiento usando elgenéticapaquete en r

enfoque de proporción 11para probar las interacciones por pares entre
polimorfismos en cromosomas autosómicos para los cuales
identificamos asociaciones significativas con malaria grave en
nuestros análisis primarios.
Evaluamos la proporción de la varianza total en el riesgo
general de desarrollar paludismo grave al menos una vez
antes de los 14 años en el condado de Kilifi que podría
explicarse tanto por polimorfismos individuales como en
general. Analizamos datos en las escalas sin procesar
(binomial), transformadas logit y transformadas probit bajo
modelos lineales generalizados usando elglmfunción en el
Papel de la fuente de financiación
Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la
recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o
la redacción del informe. CMN, MM, KAR y TNW tuvieron acceso a
datos sin procesar. El autor correspondiente tuvo pleno acceso a
todos los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final de la
decisión de enviar para publicación.
Resultados
Entre el 11 de junio de 1995 y el 12 de junio de 2008, 2244 niños se
presentaron en el pabellón de alta dependencia del condado de Kilifi

336 www.thelancet.com/haematologyVol 5 Agosto 2018

 Artículos

Paludismo grave Paludismo cerebral Anemia palúdica grave Dificultad respiratoria

PLEKHG1(rs55958968)
AJAP1(rs113788643) PLEKHG1(rs79100774)
AJAP1(rs6674631) PLEKHG1(rs114726617)
LPHN2(rs146428334) PLEKHG1(rs2131263)
LPHN2(rs72933304) PLEKHG1(rs76924464)
LPHN2(rs72933310) PLEKHG1(rs151293197)
LPHN2(rs72933350) PLEKHG1(rs142712208)
LPHN2(rs4650365) PLEKHG1(rs15116938)
7 GBP(rs1803632) PLEKHG1(rs141555199)
DARC(rs2814778) N0D1(rs2075820)
ATP2B4(rs55868763) CD36(rs3211938)
ATP2B4(rs1541255) TLR4(rs4986790)
ATP2B4(rs10900585) TLR4(rs4986791)
ATP2B4(rs4951074) ABO(rs8176750)
ATP2B4 (rs3753036) ABO(rs56390333)
IL10(rs3024500) ABO(rs8176746)
IL10(rs1800896) ABO(rs8176719)
IL 10(rs1800890) MKI67(rs11016116)
CR1(rs17047660) MKI67(rs148494166)
CR1(rs17047661) MKI67(rs115947774)
LOC727982 (rs11371478) RRM1(rs116472045)
LOC727982 (rs1371474) HBB(rs334)
LOC727982 (rs10188961) TRIM5(rs7935564)
LAPTM4A(rs973128) RTN3(rs542998)
SDC1(rs11899121) GRIP1(rs1394263)
IL1A(rs17561) CAN1(rs1566830)
IL1B(rs1143634) CAN1(rs12307123)
ZSWIM2(rs4316902) CAN1(rs10459266)
ZSWIM2(rs14478284) IL22(rs2227507)
IL 17RE(rs708567) IL22(rs1012356)
TLR9(rs187084) IL22(rs2227491)
IL17RD(rs6780995) IL22(rs2227485)
ARL14(rs76033371) IL22(rs2227478)
ARL14(rs75731597) TPTE2(rs182873742)
ARL14(rs74954675) SPTB(rs229587)
B3GALNT1(rs12107243) YLPM1(rs101390160)
TLR1(rs4833095) RPS6KL 1(rs3742785)
TLR6(rs5743810) HBA (–α³·⁷-talasemia)
TLR6(rs5743809) ADCY9(rs2230739)
INPP4B(rs77389579) ADCY9(rs10775349)
INPP4B(rs13103597) IL4R(rs1805015)
USP38(rs4266246) IL4(rs2243250)
USP38(RS28459062) ADORA2B(rs2535611)
GAB1(rs7663712) NOS2(rs2297518)
FREM3(rs184908374) NOS2(rs1800482)
FREM3(rs149914432) NOS2(rs9282799)
FREM3(rs186790584) NOS2(rs8078340)
FREM3(rs184895969) TBX2(rs73991577)
FREM3(rs186873296) EMR1(rs373533)
C6(rs1801033) EMR1(rs461645)
IRF1(rs2706384) ICAM(rs5498)
IL13(rs20541) GNAS(rs8316)
GABBR1(rs192151845) DERL3(rs1128127)
HCG4(rs114980857) CD40LG(rs3092945_TODOS)
LTA(rs2239704) CD40LG(rs3092945_F)
LTA(rs909253) CD40LG(rs3092945_M)
TNF(rs1799964) CD40LG(rs1126535_TODOS)
TNF(rs1800750) CD40LG(rs1126535_F)
TNF(rs1800629) CD40LG(rs1126535_M)
TNF(rs361525) G6PD(rs1050829_TODO)
TNF(rs3093662) G6PD(rs1050829_F)
HSPA1B(rs6457452) G6PD(rs1050829_M)
SNORD48(rs116288147) G6PD(rs1050828_TODOS)
CTL4(rs2242665) G6PD(rs1050828_F)
IL20RA(rs1555498) G6PD(rs1050828_M)
0 5 10 15 20 40 60 0 5 10 15 20 40 60
- Iniciar sesión10(pags) - Iniciar sesión10(pags)

Figura 2:Distribución de valores de p para pruebas de asociación con fenotipos de malaria grave
El valor p mínimo (–log10[p]) para cada polimorfismo en los modelos. Ajustamos los valores de p por género, grupo étnico y genotipo rs334. La línea vertical discontinua
representa el umbral significativo de p<0·005, que se determinó mediante pruebas de permutación. Los polimorfismos evaluados se enumeran en orden cromosómico
(apéndice, págs. 2–4).

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 Artículos

Frecuencia (%) del alelo Frecuencia (%) del alelo Modelo* sin ajustar Equilibrado†
derivado en controles derivado en casos
(normal/het/hom [n]) (normal/het/hom [n])

O (95% IC) valor p O (95% IC) valor p

ATP2B4(rs1541255, cromosoma 1; A → G)
Paludismo grave 33% (1741/1774/418) 31% (1010/1016/185) R 0·74 (0·62–0·89) 0·001 0·76 (0·63–0·92) 0·001
Paludismo cerebral 33% (1741/1774/418) 30% (581/549/96) R 0·68 (0·54–0·86) 0·001 0·69 (0·54–0·89) 0·001
Anemia palúdica grave 33% (1741/1774/418) 29% (323/293/49) R 0·63 (0·46–0·87) 0·003 0·60 (0·43–0·84) 0·003
Dificultad respiratoria 33% (1741/1774/418) 30% (322/313/49) R 0·62 (0·46–0·85) 0·001 0·64 (0·46–0·88) 0·002
Muerte 33% (1741/1774/418) 31% (119/117/23) R 0·80 (0·51–1·25) 0·31 0·74 (0·46–1·29) 0·25
IL10(rs1800890, cromosoma 1; A→T)
Paludismo grave 24% (2270/1418/257) 23% (1313/821/199) R 0·69 (0·55–0·88) 0·002 0·72 (0·56–0·93) 0·002
Paludismo cerebral 24% (2270/1418/257) 23% (725/443/57) R 0·74 (0·55–0·99) 0·03 0·76 (0·55–0·99) 0·04
Anemia palúdica grave 24% (2270/1418/257) 24% (394/256/37) R 0·83 (0·58–1·19) 0·3 0·89 (0·62–1·30) 0·33
Dificultad respiratoria 24% (2270/1418/257) 23% (400/252/33) R 0·75 (0·51–1·09) 0·12 0·75 (0·51–1·11) 0·12
Muerte 24% (2270/1418/257) 23% (156/86/16) R 0·96 (0·57–1·63) 0·9 0·98 (0·72–1·72) 0·97
LPHN2(también conocido comoADGRL2; rs72933304, cromosoma 1, C→A)

Paludismo grave 8% (3297/619/26) 7% (1912/296/8) A 0·80 (0·69–0·92) 0·001 0·83 (0·72–0·96) 0·002
Paludismo cerebral 8% (3297/619/26) 7% (1057/168/5) A 0·82 (0·69–0·98) 0·02 0·86 (0·71–0·99) 0·03
Anemia palúdica grave 8% (3297/619/26) 7% (570/93/3) A 0·85 (0·68–1·06) 0·15 0·88 (0·70–1·11) 0·17
Dificultad respiratoria 8% (3297/619/26) 7% (587/93/3) A 0·83 (0·66–1·03) 0·09 0·85 (0·68–1·07) 0·11
Muerte 8% (3297/619/26) 6% (228/34/0) A 0·74 (0·51–1·05) 0·08 0·77 (0·53–1·11) 0·12
LOC727982 (rs1371478, cromosoma 2; C→T)
Paludismo grave 26% (2123/1466/320) 29% (1088/958/163) H 1·30 (1·17–1·45) 1·90 × 10⁻⁶ 1·35 (1·20–1·51) 2·31 × 10⁻⁶

Paludismo cerebral 26% (2123/1466/320) 29% (606/536/84) H 1·31 (1·15–1·50) 4·61 × 10⁻⁵ 1·37 (1·19–1·57) 7·19 × 10⁻⁵

Anemia palúdica grave 26% (2123/1466/320) 30% (318/291/154) H 1·31 (1·11–1·55) 0·001 1·45 (1·22–1·74) 0·001
Dificultad respiratoria 26% (2123/1466/320) 29% (331/308/43) H 1·38 (1·17–1·63) 0·0001 1·47 (1·23–1·74) 0·0001
Muerte 26% (2123/1466/320) 29% (126/116/21) H 1·34 (1·04–1·73) 0·02 1·42 (1·09–1·86) 0·02
ARL14(rs75731597, cromosoma 3, A→C)
Paludismo grave 8% (2957/500/34) 10% (1754/401/18) H 1·27 (1·10–1·47) 0·001 1·25 (1·07–1·46) 0·001
Paludismo cerebral 8% (2957/500/34) 10% (975/222/9) H 1·25 (1·05–1·49) 0·01 1·25 (1·04–1·51) 0·01
Anemia palúdica grave 8% (2957/500/34) 10% (520/119/7) H 1·27 (1·02–1·59) 0·03 1·30 (1·07–1·59) 0·04
Dificultad respiratoria 8% (2957/500/34) 12% (546/119/5) H 1·23 (0·98–1·53) 0·06 1·28 (0·99–1·59) 0·08
Muerte 8% (2957/500/34) 10% (1754/401/18) H 1·45 (1·03–2·04) 0·01 1·55 (1·13–2·13) 0·01
FREM3(rs186873296, cromosoma 4, A→G)
Paludismo grave 10% (3216/670/40) 6% (1967/233/6) A 0·57 (0·49–0·66) 4·23 × 10⁻¹⁴ 0·64 (0·53–0·79) 3·18 × 10⁻¹⁴

Paludismo cerebral 10% (3216/670/40) 6% (1087/136/2) A 0·59 (0·49–0·71) 7·16 × 10⁻⁹ 0·63 (0·49–0·79) 1·12 × 10⁻⁸

Anemia palúdica grave 10% (3216/670/40) 5% (593/69/1) A 0·55 (0·43–0·70) 4·56 × 10⁻⁷ 0·67 (0·45–0·81) 8·20 × 10⁻⁷

Dificultad respiratoria 10% (3216/670/40) 5% (611/68/3) A 0·53 (0·41–0·69) 4·67 × 10⁻⁷ 0·61 (0·44–0·83) 2·70 × 10⁻⁷

Muerte 10% (3216/670/40) 6% (228/29/1) A 0·59 (0·40–0·85) 0·003 0·60 (0·31–0·82) 0·004
INPP4B(rs77389579, cromosoma 4, G→T)
Paludismo grave 6% (3407/516/14) 4% (2019/188/2) A 0·61 (0·51–0·72) 4·48 × 10⁻⁹ 0·64 (0·53–0·77) 4·79 × 10⁻⁹

Paludismo cerebral 6% (3407/516/14) 5% (1113/109/1) A 0·63 (0·51–0·78) 1·48 × 10⁻⁵ 0·66 (0·52–0·83) 1·64 × 10⁻⁵

Anemia palúdica grave 6% (3407/516/14) 4% (613/52/1) A 0·56 (0·42–0·75) 3·57 × 10⁻⁵ 0·60 (0·43–0·82) 5·35 × 10⁻⁵

Dificultad respiratoria 6% (3407/516/14) 4% (625/58/0) A 0·58 (0·44–0·78) 8·53 × 10⁻⁵ 0·62 (0·46–0·83) 9·54 × 10⁻⁵

Muerte 6% (3407/516/14) 4% (241/19/0) A 0·50 (0·31–0·80) 0·001 0·48 (0·28–0·80) 0·001

ABO(rs8176719, cromosoma 9; grupo sanguíneo Ocontragrupo no sanguíneo O)‡

Paludismo grave 26% (256/3632) 31% (198/2032) R 0·73 (0·65–0·81) 3·99 × 10⁻⁹ 0·74 (0·66–0·82) 6·26 × 10⁻⁸

Paludismo cerebral 26% (256/3632) 30% (198/2032) R 0·77 (0·68–0·88) 9·36 × 10⁻⁵ 0·78 (0·69–0·92) 0·0004
Anemia palúdica grave 26% (256/3632) 32% (198/2032) R 0·66 (0·56–0·78) 8·45 × 10⁻⁷ 0·67 (0·78–0·79) 3·68 × 10⁻⁶

Dificultad respiratoria 26% (256/3632) 31% (198/2032) R 0·70 (0·59–0·83) 2·74 × 10⁻⁵ 0·71 (0·60–0·84) 6·45 × 10⁻⁵

Muerte 26% (256/3632) 32% (198/2032) R 0·67 (0·52–0·87) 0·002 0·67 (0·52–0·87) 0·002
(La tabla 2 continúa en la página siguiente)

338 www.thelancet.com/haematologyVol 5 Agosto 2018

 Artículos

Frecuencia (%) del alelo Frecuencia (%) del alelo Modelo* sin ajustar Equilibrado†
derivado en controles derivado en casos
(normal/het/hom [n]) (normal/het/hom [n])

O (95% IC) valor p O (95% IC) valor p

(Continuación de la página anterior) ABO(

rs8176746, cromosoma 9; C→A)§

Paludismo grave 13% (2970/878/76) 17% (1529/622/76) A 1·37 (1·22–1·55) 9·60 × 10⁻⁹ 1·38 (1·22–1·50) 2·38 × 10⁻⁷

Paludismo cerebral 13% (2970/878/76) 16% (870/317/36) A 1·23 (1·06–1·43) 0·005 1·22 (1·04–1·42) 0·01
Anemia palúdica grave 13% (2970/878/76) 18% (459/196/27) A 1·44 (1·20–1·73) 8·50 × 10⁻⁵ 1·44 (1·19–1·74) 0·0001
Dificultad respiratoria 13% (2970/878/76) 18% (474/178/31) A 2·55 (1·66–3·92) 1·79 × 10⁻⁵ 2·42 (1·56–3·76) 8·04 × 10⁻⁵

Muerte 13% (2970/878/76) 17% (2181/169/8) A 1·28 (0·96–1·71) 0·08 1·29 (0·96–1·72) 0·08
HBB(rs334; cromosoma 11; A→T)
Paludismo grave 8% (3320/596/33) 1% (2159/57/11) H 0·14 (0·12–0·21) 6·81 × 10⁻⁵⁹ 0·15 (0·11–0·20) 2·61 × 10⁻⁵⁸

Paludismo cerebral 8% (3320/596/33) 2% (1185/29/8) H 0·14 (0·09–0·21) 8·64 × 10⁻³⁹ 0·14 (0·09–0·20) 1·67 × 10⁻³⁸

Anemia palúdica grave 8% (3320/596/33) 2% (666/9/8) H 0·07 (0·04–0·15) 2·11 × 10⁻³¹ 0·07 (0·03–0·17) 2·61 × 10⁻³¹

Dificultad respiratoria 8% (3320/596/33) 2% (664/13/7) H 0·11 (0·06–0·19) 8·41 × 10⁻²⁸ 0·11 (0·06–0·20) 1·62 × 10⁻²⁷

Muerte 8% (3320/596/33) 3% (242/11/3) H 0·26 (0·14–0·48) 1·96 × 10⁻⁷ 0·26 (0·14–0·49) 2·41 × 10⁻⁷

RPS6KL1(rs3742785, cromosoma 14; C→A)

Paludismo grave 29% (1935/1422/357) 30% (1032/896/187) H 1·20 (1·08–1·34) 0·001 1·18 (1·05–1·33) 0·001
Paludismo cerebral 29% (1935/1422/357) 29% (584/491/95) H 1·18 (1·03–1·35) 0·01 1·19 (1·03–1·37) 0·01
Anemia palúdica grave 29% (1935/1422/357) 32% (293/292/65) H 1·33 (1·12–1·57) 0·001 1·37 (1·15–1·64) 0·001
Dificultad respiratoria 29% (1935/1422/357) 28% (341/260/55) H 1·06 (0·89–1·26) 0·45 1·06 (0·89–1·27) 0·5
Muerte 29% (1935/1422/357) 26% (140/95/18) H 0·98 (0·75–1·28) 0·91 0·99 (0·76–1·29) 0·96
HBA(–α³ ·⁷-talasemia, cromosoma 16; inserción/eliminación)
Paludismo grave 40% (1356/1953/637) 36% (853/1026/264) A 0·82 (0·76–0·89) 6·59 × 10⁻⁷ 0·83 (0·76–0·90) 2·06 × 10⁻⁶

Paludismo cerebral 40% (1356/1953/637) 37% (458/590/141) A 0·83 (0·75–0·91) 0·0001 0·83 (0·76–0·92) 0·0001
Anemia palúdica grave 40% (1356/1953/637) 34% (275/299/65) A 0·72 (0·64–0·82) 1·55 × 10⁻⁶ 0·72 (0·65–0·84) 5·45 × 10⁻⁶

Dificultad respiratoria 40% (1356/1953/637) 35% (272/311/79) A 0·78 (0·69–0·89) 0·0001 0·79 (0·70–0·90) 0·0002
Muerte 40% (1356/1953/637) 33% (108/117/24) A 0·70 (0·57–0·85) 0·0003 0·72 (0·59–0·88) 0·0004

Cuando se genotipificó más de un SNP en un locus, mostramos OR para el SNP con el valor de p más bajo para la malaria grave o cualquiera de sus fenotipos. Los individuos con múltiples fenotipos se incluyen en cada uno de esos grupos de
fenotipos para su análisis. het=heterocigoto. hom = homocigoto. OR=razón de posibilidades. SNP = polimorfismo de un solo nucleótido. *Los modelos estadísticos fueron aditivos (A), heterocigotos (H) o recesivos (R). †Ajustado por grupo étnico,
género y rs334. ‡Se presenta el modelo recesivo para rs8176719 y representa el grupo sanguíneo O. §El alelo derivado de rs8176746 identifica el grupo sanguíneo B.

Tabla 2:Polimorfismos con señales significativas de asociación en diferentes fenotipos de malaria grave

Hospital con características de malaria grave por falciparum.
Entre el 1 de agosto de 2006 y el 30 de septiembre de 2010, 3949
bebés nacidos en la comunidad local fueron reclutados como
controles. Las características clínicas, demográficas y de
laboratorio de los casos de malaria grave y los controles
comunitarios se resumen en la tabla 1. El flujo de casos a lo largo
del estudio se muestra en el apéndice (pág. 29).
En general, 263 (12%) de 2244 niños con paludismo grave
murieron en el hospital. La mortalidad fue más alta en el
subgrupo con características clínicas de malaria cerebral (196 de
1233 [16 %]) y más baja en aquellos que manifestaron otras
características de malaria grave (21 de 436 [5 %]). 644 (29%) casos
tenían dos o más fenotipos comunes de malaria severa (figura 1).
Los resultados de los análisis de asociación entre la malaria
grave en general y todos los polimorfismos bajo investigación se
resumen en la figura 2 y en el apéndice (págs. 7 a 16). Se
encontraron asociaciones significativas con la malaria grave en
general, o con al menos uno de sus fenotipos, para
polimorfismos en 15 de los 70 genes investigados. Los genes y
las ubicaciones fueronABO,ATP2B4,ARL14,
CD40LG,FREM3,INPP4B,G6PD,HBA(ambas cosasHBA 1y HBA2
),HBB,IL10,LPHN2(también conocido comoADGRL2),
LOC727982,RPS6KL1,CAN1, yGNASpara polimorfismos
relacionados con autosomas (tabla 2) y relacionados con el
cromosoma X (tabla 3). Datos pertenecientes a los
polimorfismos enCAN1yGNASse presentan en el apéndice
(págs. 7 a 16). Los análisis realizados en términos de grupos
genotípicos se resumen en el apéndice (pág. 17). Las
asociaciones parecían en su mayoría aditivas y pronunciadas
en homocigotos. Sin embargo, se incluyen excepcionesG6PD
yRPS6KL1, para el cual se observaron efectos opuestos en
niños heterocigotos y homocigotos, yIL10, cuya protección
se restringió a los homocigotos.
Como se anticipó, la asociación más fuerte con el riesgo de malaria
grave fue con rs334 enHBB, lo que conduce al rasgo de células
falciformes (OR ajustado 0·15, IC del 95% 0·11–0·20; p=2·61 × 10–⁵⁸),
con tamaños de efecto similares para los tres principales fenotipos de
malaria grave (tabla 2; apéndice, págs. 7–16). También se observaron
fuertes asociaciones con el riesgo de paludismo grave para
polimorfismos enABOyHBA, incluyendo rs8176719 enABO(
representando el grupo sanguíneo O; equilibrado

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 Artículos

Frecuencia (%) del alelo Frecuencia (%) del alelo Modelo* sin ajustar Equilibrado†
derivado en controles derivado en casos (normal/
(normal/het/hom [n]) het/ hom[n])

O (95% IC) valor p O (95% IC) valor p

CD40LG(rs3092945; T→C)
Paludismo grave (masculino y femenino) 21% (2760/646/521) 26% (1459/388/379) A 1·14 (1·06–1·22) 0·0002 1·15 (1·06–1·23) 0·0002
Paludismo cerebral (masculino y femenino) 21% (2760/646/521) 25% (815/199/209) A 1·32 (1·10–1·59) 0·003 1·37 (1·13–1·67) 0·003
Anemia palúdica grave (masculina y 21% (2760/646/521) 26% (442/121/120) A 1·17 (1·05–1·31) 0·0001 1·18 (1·05–1·33) 0·003
femenina)

Dificultad respiratoria (masculino y femenino) 21% (2760/646/521) 25% (454/128/98) A 1·28 (1·01–1·63) 0·04 1·27 (1·09–1·64) 0·04
Muerte (masculino y femenino) 21% (2760/646/521) 25% (454/128/98) A 1·30 (0·88–1·92) 0·18 1·32 (0·88–2·00) 0·15
CD40LG(rs3092945; T→C)
Paludismo grave (femenino) 21% (1215/646/81) 25% (614/388/80) A 1·25 (1·10–1·42) 0·0004 1·28 (1·13–1·45) 0·0002
Paludismo cerebral (femenino) 21% (1215/646/81) 26% (355/199/48) A 1·89 (1·30–2·76) 0·001 1·23 (1·05–1·43) 0·007
Anemia palúdica grave (mujer) 21% (1215/646/81) 25% (181/121/26) A 1·33 (1·10–1·62) 0·003 1·36 (1·12–1·64) 0·001
Dificultad respiratoria (mujer) 21% (1215/646/81) 24% (182/128/15) A 1·29 (1·01–1·63) 0·03 1·31 (1·03–1·66) 0·02
Muerte (mujer) 21% (1215/646/81) 24% (182/128/15) A 1·30 (0·88–1·92) 0·18 1·32 (0·90–1·95) 0·15
CD40LG(rs3092945; T→C)
Paludismo grave (masculino) 78% (440/0/1545) 73% (299/0/845) HM 0·83 (0·70–0·99) 0·03 0·80 (0·68–0·95) 0·01
Paludismo cerebral (masculino) 78% (440/0/1545) 76% (161/0/460) HM 0·84 (0·68–1·04) 0·11 0·81 (0·66–1·00) 0·05
Anemia palúdica grave (masculino) 78% (440/0/1545) 73% (94/0/261) HM 0·81 (0·63–1·05) 0·12 0·79 (0·61–1·02) 0·07
Dificultad respiratoria (masculino) 78% (440/0/1545) 75% (83/0/272) HM 0·95 (0·72–1·23) 0·71 0·93 (0·71–1·21) 0·61
Muerte (masculino) 78% (440/0/1545) 75% (83/0/272) HM 0·93 (0·62–1·40) 0·75 0·91 (0·61–1·36) 0·65
G6PD(rs1050828; C→T)
Paludismo grave (masculino y femenino) 19% (2863/639/438) 19% (1643/306/271) H 0·82 (0·70–0·97) 0·01 0·80 (0·68–0·96) 0·01
Paludismo cerebral (masculino y femenino) 19% (2863/639/438) 18% (921/168/131) H 0·80 (0·65–0·98) 0·02 0·79 (0·64–0·97) 0·02
Anemia palúdica grave (masculina y 19% (2863/639/438) 23% (479/90/111) R 1·60 (1·26–2·03) 0·0001 1·72 (1·33–2·22) 0·0001
femenina)

Dificultad respiratoria (masculino y femenino) 19% (2863/639/438) 18% (510/98/72) H 0·90 (0·74–1·09) 0·28 0·91 (0·74–1·11) 0·28
Muerte (masculino y femenino) 19% (2863/639/438) 18% (510/98/72) H 0·64 (0·46–0·89) 0·006 0·64 (0·45–0·90) 0·006
G6PD(rs1050828; C→T)
Paludismo grave (femenino) 19% (1250/639/62) 18% (729/306/39) H 0·82 (0·70–0·97) 0·01 0·81 (0·69–0·96) 0·01
Paludismo cerebral (femenino) 19% (1250/639/62) 18% (410/168/122) H 0·80 (0·65–0·98) 0·03 0·79 (0·65–0·97) 0·02
Anemia palúdica grave (mujer) 19% (1250/639/62) 17% (224/90/11) H 0·79 (0·61–1·03) 0·07 0·78 (0·60–1·02) 0·06
Dificultad respiratoria (mujer) 19% (1250/639/62) 19% (215/198/12) H 0·89 (0·58–1·38) 0·61 0·88 (0·68–1·14) 0·35
Muerte (mujer) 19% (1250/639/62) 19% (215/198/12) H 0·56 (0·37–0·85) 0·004 0·57 (0·38–0·86) 0·005
G6PD(rs1050828; C→T)
Paludismo grave (masculino) 18% (1613/0/376) 20% (914/0/232) HM 1·11 (0·92–1·33) 0·26 1·08 (0·90–1·30) 0·36
Paludismo cerebral (masculino) 18% (1613/0/376) 18% (511/0/109) HM 0·92 (0·72–1·17) 0·48 0·91 (0·72–1·15) 0·45
Anemia palúdica grave (masculino) 18% (1613/0/376) 28% (255/0/100) HM 1·72 (1·32–2·23) 6·98 × 10⁻⁵ 1·68 (1·30–2·17) 0·0001
Dificultad respiratoria (masculino) 18% (1613/0/376) 17% (295/0/60) HM 0·89 (0·66–1·21) 0·89 0·87 (0·64–1·17) 0·36
Muerte (masculino) 18% (1613/0/376) 17% (295/0/60) HM 0·77 (0·48–1·24) 0·28 0·77 (0·48–1·23) 0·26

Los datos provienen de los modelos que fueron más significativos. Los individuos con múltiples fenotipos se incluyen en cada uno de esos grupos de fenotipos para su análisis. Los análisis se realizaron en hombres y mujeres por
separado y combinados, utilizando técnicas estándar de metanálisis. het=heterocigoto. hom = homocigoto. OR=razón de posibilidades. SNP = polimorfismo de un solo nucleótido. *Los modelos estadísticos fueron aditivos (A),
heterocigotos (H), hemicigotos masculinos (HM) o recesivos (R). †Ajustado por grupo étnico, sexo y genotipo rs334.

Tabla 3:SNP del cromosoma X con señales significativas de asociación en diferentes fenotipos de malaria grave

OR 0·74, IC 95% 0·66–0·72; p=6·26 × 10 –⁸), rs8176746 (0·64, 0·53–0·79; p=3·18 × 10 –¹⁴). rs186873296 entre
enABO(identificar el grupo sanguíneo B; 1·38, IC 95% FREM3yGYPEse asoció con niveles similares de protección
1·22–1·50; p=2·38 × 10–⁷), y una deleción de 3·7 kb enHBA contra los tres fenotipos principales de paludismo grave y
(–α³ · ⁷-talasemia; 0·83, 0·76–0·90; p=2·06 × 10–⁶). protegió contra la mortalidad hospitalaria (tabla 2). El efecto
Se observaron otros polimorfismos asociados con la de rs186873296 fue aditivo para el paludismo grave en
malaria grave para rs1541255 enATP2B4(OR ajustado general (heterocigosidad, OR ajustado 0,57, IC del 95 % 0,49–
0·76, IC 95% 0·63–0·92; p=0·001) y rs186873296 0,68; p=3,22 × 10–¹¹; homocigosidad, 0·26, 0·11–0·62; p=0·002;
ubicado en una región intergénica entreFREM3yGYPE apéndice p 17). El rs186873296FREM3

340 www.thelancet.com/haematologyVol 5 Agosto 2018

 Artículos

el polimorfismo también se correlacionó estrechamente con el
polimorfismo que es específico del antígeno del grupo sanguíneo
Dantu (concordancia 1907 de 1938 [98%]; apéndice p 28).
Debido a que algunos individuos con más de un fenotipo de
malaria grave se incluyeron en más de un grupo de análisis,
también se realizaron análisis en los que los individuos solo se
incluyeron en grupos analíticos únicos (apéndice, páginas 18–23,
30). En la inspección visual y la comparación, estos análisis
(rs334) representó solo el 2,9% de la varianza total, FREM3(
rs186873296) para 0,6%, y los diez genes restantes tenían un
total combinado de 1,7% (apéndice, págs. 26, 27). El origen
étnico contribuyó al 1·9% de la varianza total en
Pacientes (n) Densidad de parásitos por µL valor p*
ATP2B4(rs1541255)

coincidieron en gran medida con nuestros análisis generales. normales (AA) 989 43 540 (37 370–50 729) ..
Para excluir la posibilidad de epistasis entre genes individuales Heterocigoto (AG) 1005 40 027 (34 396–46 579) 0·72
asociados con la malaria, que tiene el potencial de ocultar Homocigoto (GG) 181 28 635 (20 033–40 929) 0·04
asociaciones verdaderas en los análisis generales, se realizaron IL10(rs1800890)

análisis por pares para probar las interacciones entre genes y normales (AA) 1294 39 224 (34 329–44 817) ..
genes entre los polimorfismos más significativos (apéndice, págs. Heterocigoto (AT) 808 42 156 (35 612–49 902) 0·78
24, 31). El valor de p más pequeño que encontramos (p=0·02) fue Homocigoto (TT) 95 46 900 (28 675–76 707) 0·77
entre polimorfismos en HBB(rs334) yHBAloci, que dan como LPHN2(también conocido comoADGRL2; rs72933304)

resultado el rasgo de células falciformes o la enfermedad de Normal (CC) 1880 40 179 (35 962–44 890) ..
células falciformes y en –α³·⁷-talasemia, respectivamente. Este Heterocigoto (AC) 292 42 316 (31 939–56 066) 0·93
análisis mostró evidencia de una interacción negativa entre el Homocigoto (AA) 8 36 451 (6660–199 493) 0·99
rasgo de células falciformes y –α³·⁷-talasemia a través de la cual LOC727982 (rs1371478)
los efectos protectores de cada polimorfismo heredado de forma Normal (CC) 1065 40 204 (34 692–46 591) ..
independiente parecían perderse cuando ambos se heredaban Heterocigoto (CT) 946 41 676 (35 640–48 734) 0·94
juntos (apéndice pp 24, 32). Homocigoto (TT) 162 34 272 (23 482–50 019) 0·72
También se investigó el efecto de los polimorfismos asociados ARL14(rs75731597)
con el riesgo de paludismo grave en otras variables del normales (AA) 1726 41 555 (37 009–46 660) ..
paludismo grave, incluidas las densidades de parásitos (la Heterocigoto (AC) 394 34 628 (27 171–44 130) 0·37
cantidad de parásitos en circulación, evaluada mediante el Homocigoto (CC) 18 34 337 (11 042–106 776) 0·94
conteo visual de parásitos en frotis de sangre periférica) o los FREM3(rs186873296)
índices hematológicos. Se observaron tres asociaciones normales (AA) 1933 41 607 (37 305–46 405) ..
significativas entre los polimorfismos candidatos y las
Heterocigoto (AG) 232 32 556 (23 759–44 611) 0·31
densidades de parásitos de la malaria (tabla 4). La parasitemia
Homocigoto (GG) 5 119 644 (13 995–1 022 828) 0·59
fue significativamente menor entre los casos con paludismo
INPP4B(rs77389579)
grave y rasgo drepanocítico en comparación con aquellos con
normal (GG) 1985 39 666 (35 611–44 182) ..
paludismo grave y hemoglobina normal (p=3·66 × 10–⁶), entre
Heterocigoto (GT) 186 48 607 (34 175–69 133) 0·52
homocigotos para el alelo derivado (GG) en rs1541255 deATP2B4
Homocigoto (TT) 2 293 153 (9811–8 759 196) 0·48
en comparación con homocigotos para el alelo ancestral (AA;
ABO(rs8176719)†
p=0,04), y entre niños con grupo sanguíneo O en comparación
Grupo no sanguíneo O 1161 46 170 (40 068–54 455) ..
con casos sin grupo sanguíneo O (p=0,02). También se
grupo sanguíneo O 1026 35 092 (30 220–40 749) 0·02
observaron asociaciones significativas entre polimorfismos e
ABO(rs8176746)‡
índices hematológicos (apéndice p 25). Las concentraciones de
Normal (CC) 1504 38 608 (34 118–43 688) ..
hemoglobina y los recuentos de glóbulos rojos fueron
Heterocigoto (AC) 613 44 829 (36 937–54 406) 0·40
significativamente más altos en los niños con rasgo de células
Homocigoto (AA) 74 46 817 (26 814–81 739) 0·78
falciformes y significativamente más bajos en aquellos con
HBB(rs334)
enfermedad de células falciformes en comparación con los niños
con hemoglobina normal, mientras que las concentraciones de normales (AA) 2125 42 857 (38 648–47 525) ..

hemoglobina fueron más altas en los niños con el SNP Heterocigoto (AT) 56 8649 (4575–16 350) 3·66 × 10⁻⁶

rs186873296 enFREM3 homocigotos para el alelo derivado (GG) Homocigoto (TT) 11 8850 (2103–37 235) 0·08
en comparación con los homocigotos para el alelo ancestral (AA; RPS6KL1(rs3742785)

apéndice p 25). Normal (CC) 1015 42 920 (36 915–44 901) ..

Se estimó la proporción de variación en el riesgo de Heterocigoto (AC) 881 39 668 (33 743–46 633) 0·76
paludismo grave que podría explicarse por Homocigoto (AA) 185 44 458 (31 235–63 279) 0·98
polimorfismos genéticos y otros factores, y el 5,2 % de la HBA(α⁻³·⁷-talasemia)
variación total en el riesgo global de paludismo grave fue Normal 843 39 969 (33 877–47 157) ..
explicado por polimorfismos en 12 genes:HBB,FREM3, heterocigoto 1009 40 292 (34 639–46 867) 0·99
ABO, HBA(HBA1yHBA2),ATP2B4, LOC727982,ARL14, IL10, Homocigoto 257 38 243 (28 345–51 598) 0·96
RPS6KL1,LPHN2(ADGRL2),INPP4B, yEMR1 (apéndice p 34) (La tabla 4 continúa en la página siguiente)

.Herencia del rasgo drepanocítico enHBB

www.thelancet.com/haematologyVol 5 Agosto 2018 341

 Artículos

incluido heredado glóbulo rojo características

Pacientes (n) Densidad de parásitos por µL valor p*
lo que da como resultado el rasgo drepanocítico, la deficiencia de
(Continuación de la página anterior)
G6PD y el grupo sanguíneo O. Las relaciones entre estos
CD40LG(rs3092945)
polimorfismos y diversas formas de paludismo clínico se han
normal (TT) 1432 39 307 (34 627–44 619) .. analizado anteriormente.20Aunque también confirmamos la ventaja
Heterocigoto (CT) 383 44 242 (34 624–56 532) 0·67 genética protectora reconocida desde hace mucho tiempo de
Homocigoto (CC) 375 42 007 (32 789–53 815) 0·88 – α³·⁷-talasemia contra la malaria grave, en contraste con
G6PD(rs1050828) informes anteriores,21observamos que la protección no se
Normal (CC) 1616 41 464 (36 808–46 708) .. limitaba a la anemia palúdica grave, sino que se observaba por
Heterocigoto (CT) 301 41 157 (31 232–54 236) 0·99 igual frente a todos los demás fenotipos de paludismo grave. Lo
Homocigoto (TT) 267 35 063 (26 158–47 000) 0·55 más probable es que este hallazgo se deba al poder estadístico
limitado de los informes anteriores,21enfatizando la necesidad de
Los datos son la media geométrica (IC del 95 %). *Ajustado por etnicidad, género y genotipo rs334; para este subanálisis de las
densidades de parásitos, consideramos significativo a p<0,05. †El polimorfismo rs8176719 identifica el grupo sanguíneo O en la forma precaución al interpretar los resultados de estudios más
de deleción homocigótica. ‡El alelo derivado de rs8176746 identifica el grupo sanguíneo B. pequeños.
Nuestro estudio confirma la relevancia de las asociaciones
Tabla 4: Plasmodium falciparumdensidades de parásitos en pacientes con paludismo grave y loci incluidos en el
análisis univariado entre la malaria grave y varios genes que se han descrito
previamente.ATP2B4en el cromosoma 1 codifica para PMCA4, el
principal calcio de los glóbulos rojos (bomba de Ca²).22Sobre la +
)
el riesgo de contraer paludismo grave y representó menos del base10%
de estudios realizados in vitro, las formas variantes de
de la variación de cualquiera de los genes individuales. El género
ATP2B4Se ha demostrado que afecta la función plaquetaria y
contribuyó sólo con el 0,009% de la varianza total en el riesgo de
endotelial. 23Otros genes de interés se relacionan con las

malaria grave. Por lo tanto, el 93 % de la varianza en el riesgo

moléculas de glicoforina, que durante mucho tiempo han sido
general observado no pudo tenerse en cuenta en nuestro modelo. La como receptores para la invasión de glóbulos rojos
reconocidas
herencia de polimorfismos enFREM3yINPP4Bestaban en altoporfalciparummerozoítos.24En el caso de GYPA, la invasión de
desequilibrio de ligamiento (apéndice p 33); cada uno constituyó unarojos está mediada a través de su interacción específica
glóbulos
proporción de la varianza atribuible al otro, explicando las varianzas
con los dominios similares a la unión de Duffy (DBL) en el
más bajas para estos polimorfismos EBA-175 individualmente falciparumproteína de superficie de merozoito
cuando se combinaron en un modelo (apéndice pp 26, 27). 25pero algunas cepas defalciparumlos parásitos pueden

también invaden a través de vías que involucran interacciones

Discusión
Encontramos asociaciones significativas entre el riesgo de malaria
grave y polimorfismos en 15 genes. Aunque los datos de algunos de
11
estos genes se informaron anteriormente, nuestro análisis incluye
nuevos candidatos que se identificaron a partir de estudios
posteriores de asociación de todo el genoma.9,12y proporciona datos
adicionales sobre las relaciones entre polimorfismos específicos y una
gama de fenotipos clínicos y de laboratorio entre los casos graves de
paludismo (p. ej., densidades de parásitos del paludismo e índices
hematológicos). Es de destacar que la mayoría de las asociaciones
significativas estaban vinculadas a genes que tienen un papel en el
fenotipo o la función de los glóbulos rojos, los resultados
hematológicos para algunos de los cuales siguen sin documentarse en
gran medida.
De acuerdo con el entorno epidemiológico de nuestro sitio
de estudio, dentro de un área de relativamente baja
falciparum transmisión, el paludismo cerebral representó la
mayor proporción de casos de paludismo grave y se asoció
con la mayor mortalidad.18Sin embargo, también registramos
una superposición considerable en la presentación fenotípica
de la malaria grave. Esta observación, que concuerda con las
de estudios anteriores,19nos hizo difícil detectar los efectos
específicos del síndrome, y es una debilidad de nuestro
enfoque de casos y controles. Además, confirmamos la
fuerte ventaja protectora contra la malaria grave de varios
polimorfismos candidatos bien establecidos,
entre otras moléculas de glicoforina y una variedad de ligandos
de merozoitos alternativos.26Por lo tanto, las formas mutantes de
estas moléculas de glicoforina podrían ser objetivos atractivos
para el desarrollo de fármacos y vacunas.
Una señal de asociación significativa deATP2B4se identificó por
primera vez en un estudio de casos y controles de asociación de
genoma completo de paludismo grave realizado en Ghana, y se
reprodujo en estudios posteriores de casos y controles de
paludismo grave.20Sin embargo, hasta donde sabemos, los
resultados hematológicos y de salud más amplios de este
polimorfismo, y su asociación con el riesgo de fenotipos
específicos de paludismo grave, no se conocían previamente. El
polimorfismo rs1541255 enATP2B4fue común en nuestra
población de estudio, con una frecuencia de alelos del 33% entre
los controles, consistente con la selección a través de una ventaja
de supervivencia contra la malaria. Señales de asociación
detectadas dentroATP2B4en los estudios de casos y controles de
paludismo grave realizados hasta la fecha podría reflejar su
desequilibrio de ligamiento con una mutación funcional en la
región promotora deATP2B4que da como resultado una
expresión reducida de PMCA4 en los glóbulos rojos y, como
extrusión.
resultado, una reducción del Ca²+ en 27En
los glóbulos vista
rojos de
papel central que Ca²+tiene en la fisiología defalciparum invasión
de glóbulos rojos,28Cabe señalar que la homocigosidad en
rs1541255 fue uno de los pocos genotipos que se asoció con
densidades de parásitos reducidas en nuestro estudio. Ca²+
también es importante tanto en la agrupación defalciparum-
glóbulos rojos infectados y en su secuestro al

342 www.thelancet.com/haematologyVol 5 Agosto 2018


endotelio vascular, los cuales podrían conducir a una malaria
grave y complicada a través de la oclusión de los vasos
sanguíneos en tejidos esenciales, incluido el cerebro.29Como tal,
varias explicaciones plausibles podrían explicar cómo las
mutaciones enATP2B4podría ser relevante para la protección
contra la malaria grave que podría explotarse potencialmente
para el desarrollo de agentes terapéuticos. Se están realizando
más estudios para confirmar la mutación precisa dentro de
ATP2B4que está asociado con la protección contra la malaria y
que describe sus efectos tanto en la estructura y función de
PMCA4 específicos de tejido como en los procesos
fisiopatológicos específicos de malaria.
Una segunda asociación, previamente identificada en un estudio de
asociación del genoma completo de la malaria grave que incluyó un
subconjunto de datos y muestras en nuestro estudio,9,12fue visto en
SNP rs186873296 enFREM3. La asociación rs186873296 etiqueta un
haplotipo para la región vecina que comprendeGYPA, GYPB, yGYPE9y,
en particular, un gen híbrido que comprendeGYPAyGYPB,que codifica
un antígeno sanguíneo conocido como Dantu.12En lugar de expresar
moléculas normales de GYPA y GYPB, las personas con Dantu
producen una molécula híbrida que consta del dominio extracelular
de GYPB y la transmembrana más los dominios intracelulares de
GYPA.30En nuestro conjunto de muestra ampliado de casos de malaria
grave de Kenia, encontramos que el rs186873296FREM3 el
polimorfismo se correlacionó estrechamente con el polimorfismo que
es específico de Dantu.12Una segunda señal de asociación, en INPP4B
dentro de la misma región del gen, también parecía explicar su
estrecha proximidad cromosómica y su fuerte desequilibrio de
ligamiento con Dantu. Este hallazgo respalda la conclusión de que la
asociación estadística entre el riesgo de paludismo grave y los SNP en
ambosFREM3—un gen de relevancia biológica desconocida— yINPP4B
no son en sí mismos causales con respecto a la susceptibilidad a la
malaria, sino que sus asociaciones podrían explicarse por su
desequilibrio de vinculación estrecha con Dantu, que podría
proporcionar de manera más plausible un mecanismo de protección
contra la malaria sobre la base de la teoría biológica. Sin embargo, en
contraste con el rasgo drepanocítico,ATP2B4, y el grupo sanguíneo O,
no vimos ningún efecto perceptible de rs186873296 en las densidades
de parásitos en casos de malaria grave dentro de nuestro estudio.
Por un lado, aunque el polimorfismo de Dantu no parece
ofrecer protección al reducir la invasión de parásitos de glóbulos
rojos, la ausencia de cualquier efecto aparente sobre las
densidades de parásitos podría simplemente mostrar que los
pacientes tienen malaria grave y no excluye la posibilidad de que
la malaria El efecto protector de Dantu podría estar restringido a
la invasión de glóbulos rojos a través de una vía específica de
glicoforina por un subconjunto defalciparumparásitos Por otro
lado, el mecanismo por el cual Dantu protege contra la malaria
grave podría no estar mediado en absoluto por una invasión de
parásitos reducida, sino que se relaciona con la fisiopatología de
la malaria de manera más amplia. Será necesario seguir
trabajando para dilucidar los mecanismos definitivamente.
El análisis genético comparativo de chimpancés y seres
humanos ha demostrado que laGYPA,GYPB, y GYPElos
loci se encuentran en un área del genoma que tiene
www.thelancet.com/haematologyVol 5 Agosto 2018
Artículos
características de la antigua selección de equilibrio. Dantu
De este modo,
12
también podría estar bajo una selección de equilibrio, en la
que su selección positiva por la enfermedad de la malaria
podría equilibrarse con la selección negativa de una
desventaja biológica aún por descubrir. Como tal, también
será importante determinar si la homocigosidad para Dantu
está asociada con algún resultado negativo.
Las asociaciones entre el rasgo drepanocítico y la
homocigosidad para rs186873296 enFREM3y los índices
hematológicos entre los casos graves de malaria son dignos de
mención. La razón más probable de las altas concentraciones de
hemoglobina en los casos con estos dos genotipos es que estos
niños están protegidos contra todas las formas de paludismo
clínico que dan lugar acumulativamente a niveles más altos de
anemia en niños sin estos polimorfismos protectores. Aunque
esta protección es bien reconocida para el rasgo de células
falciformes,21Se necesitarán más estudios para demostrar que
esto también es cierto paraFREM3. Además, el volumen medio de
glóbulos rojos más bajo y el recuento de glóbulos rojos más alto
que observamos en los casos de rasgo de células falciformes es
consistente con los hallazgos de un estudio anterior realizado en
31
la misma población.
Aún no está claro cómo se pueden explotar los
polimorfismos restantes descritos tanto aquí como en
estudios anteriores para obtener una ventaja terapéutica, en
términos de sus asociaciones con el riesgo general de
malaria grave. Por ejemplo, de acuerdo con estudios previos,32,33
encontramos que los polimorfismos enCD40LGse asociaron
con un riesgo significativamente mayor de paludismo grave,
pero a diferencia de los resultados de un estudio de casos y
controles de paludismo infantil grave en Tanzania, no senosotros 20
encontraron pruebas de que esta asociación fuera específica
de un fenotipo de paludismo grave. La ausencia de una
asociación entreCD40LGy un fenotipo específico de malaria
grave en nuestro estudio actual presumiblemente refleja el
mayor poder de nuestro estudio en relación con estudios
anteriores, porque los estudios pequeños son propensos a
resultados falsos positivos como resultado del azar
estadístico. Asimismo, aunque se observaron asociaciones
significativas entre la malaria grave y polimorfismos en siete
genes adicionales (IL10,LPHN2[ADGRL2], LOC727982,ARL14,
RPS6KL1,CAN1, yGNAS), sin más datos, su potencial de
traducción sigue siendo esquivo.
A pesar de las fuertes asociaciones entre la malaria grave y
varios polimorfismos candidatos, nuestros análisis sugieren que
juntos solo representaron una pequeña proporción (5,2 %) de la
variación total en el riesgo de contraer malaria grave en general
en el condado de Kilifi, solo una cuarta parte del total.
heredabilidad atribuida en un estudio anterior.3Tal vez quedan
por descubrir asociaciones genéticas adicionales, nuestro
enfoque de modelado fue inadecuado, o la proporción de
varianza que atribuimos a la heredabilidad en nuestro estudio
anterior fue sobreestimada por el método basado en el pedigrí
informado verbalmente que usamos,3debido a la confusión entre
las familias y los factores ambientales relacionados con el hogar
que no fueron capturados completamente al ajustar ambos
términos en nuestro modelo. La baja varianza
343
 Artículos
atribuible a genes con fuertes efectos protectores individuales
podría deberse en parte a las bajas frecuencias de población de
algunos de estos alelos. Por ejemplo, la mutación rs334 enHBB
contribuye solo en un 2,9 % a la variación total en el riesgo de
paludismo grave a pesar de su gran tamaño del efecto porque
solo se brinda protección a una pequeña proporción (alrededor
del 15 %) de la población.
En un estudio anterior,32una mayor proporción de la varianza
fue explicada por ambosHBB(6·3%) y otros polimorfismos en
comparación con las proporciones que reportamos en nuestro
estudio. Sin embargo, las estimaciones en ese estudio anterior
no se ajustaron por el sesgo de verificación que habrá resultado
del diseño de casos y controles del estudio. Tampoco está claro si
las estimaciones anteriores se generaron en la escala de
responsabilidad observada o subyacente, lo que resultó en un
sesgo de la prevalencia general. Estas fallas para tener en cuenta
la prevalencia y el diseño del estudio en estudios anteriores
resaltan la necesidad de aplicar los ajustes que hicimos para
comparar las estimaciones de heredabilidad entre las
poblaciones de manera válida.
En conclusión, de acuerdo con los hallazgos de estudios previos,
informamos que las asociaciones genéticas protectoras más fuertes
contra la malaria grave se relacionan consistentemente con
polimorfismos que afectan la estructura o función de los glóbulos
rojos. Como resultado, algunos polimorfismos se han seleccionado a
niveles muy altos. Por ejemplo, casi dos tercios de la población en
nuestra área de estudio se vieron afectados por –α³·⁷-talasemia, y
grandes proporciones de la población están afectadas por otros
polimorfismos, muchos de los cuales tienen implicaciones
hematológicas desconocidas. Además, debido a que tales
polimorfismos son tan comunes, muchos niños heredan más de uno,
con resultados que, en la mayoría de los casos, se comprenden aún
menos. Será importante comprender mejor los mecanismos por los
cuales estas afecciones de los glóbulos rojos protegen contra la
malaria grave, junto con sus resultados hematológicos más amplios.
La investigación futura debe determinar cómo se pueden emular los
mecanismos de protección contra la malaria para descubrir nuevos
enfoques potenciales para la prevención y el tratamiento de la malaria
grave.
Colaboradores
CMN, SU, AWM, KeM, MM, KaM, DPK, KAR y TNW contribuyeron al diseño del
estudio. NP, MS, NM, BT y TNW contribuyeron a la recopilación de datos. AWM, SU,
KOA, KR, CH, AJ y KAR contribuyeron al análisis de muestras. CMN, GN, JO, NS, TGC,
GB, GC, MM, KAR, SK y TNW contribuyeron al análisis de datos. CMN, KAR y TNW
escribieron el primer borrador y prepararon las tablas y figuras. Todos los autores
contribuyeron a la búsqueda bibliográfica y la interpretación de datos y aprobaron
la versión final.
Declaración de intereses
No declaramos intereses contrapuestos.
Expresiones de gratitud
Damos las gracias a Johnstone Makale, Emily Nyatichi y Metrine Tendwa de
apoyo de laboratorio; el personal del Hospital del Condado de Kilifi y el Programa
de Investigación KEMRI-Wellcome Trust, Kilifi, por su ayuda con la recopilación de
datos y muestras; ya los participantes del estudio y sus padres por aceptar
participar en este estudio. TNW y MM se financian mediante subvenciones de
Wellcome Trust (subvenciones 091758 y 202800 [a TNW] y subvención 088634 [a
MM]) y DPK y TGC reciben apoyo del Medical Research Council (subvención G19/9
[a DPK] y subvenciones MR/K000551/1, MR/M01360X/1, MR/N010469/1 y
MC_PC_15103
344
[a TGC]). La investigación que condujo a estos resultados recibió financiación del
Séptimo Programa Marco de la Comunidad Europea (FP7/2007-2013, en virtud
del acuerdo de subvención 242095) y del Consejo de Investigación Médica
(subvención G0600718). MalariaGEN cuenta con el apoyo de Wellcome Trust
(WT077383/Z/05/Z) y de la Fundación para los Institutos Nacionales de Salud
(subvención 566) como parte de la
Iniciativa de los Grandes Desafíos en la Salud Global de Bill y Melinda Gates. El
Centro de recursos para la epidemiología genómica de la malaria cuenta con el
apoyo de Wellcome Trust (subvención 090770/Z/09/Z). El Consejo de Investigación
Médica también brindó apoyo (subvención G0600718). Wellcome Trust también
otorga premios principales al Wellcome Trust Center for Human Genetics
(subvención 090532/Z/09/Z) y al Wellcome Trust Sanger Institute (subvención
098051). Este trabajo forma parte de una colaboración más amplia con el
Consorcio MalariaGEN, cuyos miembros se enumeran en http://
www.malariagen.net/projects/host/consortium-members. Este artículo se publica
con el permiso del Director del Instituto de Investigación Médica de Kenia (KEMRI).
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