documenta
Formulando con eficacia.
1,4
Autores: Johann W. Wiechers , Caroline L. Kelly , Trevor G. Blease , and J. Chris Dederen .
1 2
Uniqema Skin R&D, Gouda, Países Bajos, Uniqema R&D Department, Redcar, Reino Unido, y Uniqema Personal Care Applied Research and
Technical Service Group, Redcar, Reino Unido, Dirigir correspondencia a este autor: teléfono (+31) 182–542-780, fax (+31) 182-542-747,
e-mail: johann.wiechers@uniqema.com
Resumen
Los ingredientes activos forman
parte de la cosmética desde hace
tiempo pero, ¿resultan realmente
en productos cosméticos activos?
Para lograr eso, el activo adecuado
debe ser liberado en el lugar ade-
cuado, a la concentración justa,
por un adecuado período de tiem-
po. El grado (y por lo tanto, la
concentración) en que se libera
depende de la formulación.
A partir de un enfoque más bien
teórico, basado en las polaridades
del ingrediente activo, el estrato
córneo y la fase oleosa, se establece
un Índice de Polaridad Relativa
que permite seleccionar un emo-
liente adecuado para asegurar la
penetración del ingrediente activo
en la piel. Se ofrecen ejemplos prác-
ticos que ilustran la validez de este
enfoque, según el cual, se puede
regular la liberación de una mo-
lécula activa (y, por lo tanto, la
eficacia de una formulación cos-
mética) seleccionando y controlan-
do el sistema emoliente.
En general, las formulaciones cos-
méticas son mezclas bastante com-
plejas. Experimentos hechos con
distintos sistemas emulsionantes
indican que este componente de
la formulación cosmética también
puede influir sobre el transporte
del ingrediente activo a la capa
correcta de la piel, aunque todavía
es pronto para derivar reglas gene-
rales a partir de estos resultados.
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2 2
4
Palabras clave
Ingredientes activos, sistema de
liberación, selección del emoliente,
diseño de la formulación, coeficien-
te de partición octanol/agua, índice
de polaridad relativa, perfiles de
distribución en la piel.
Introducción
Durante más de una década, se ha
hablado mucho de los ingredientes
activos. Constantemente se están
identificando, estudiando y promo-
cionando nuevos principios activos.
Muchos de ellos están respaldados
por sólidos datos de eficacia in vitro,
y cada vez hay más ingredientes para
los cuales existe, además, evidencia
in vivo. De modo que uno esperaría
encontrar muchos productos cos-
méticos activos en el mercado pero,
desafortunadamente, no es éste el
caso. Suponiendo que los datos que
se aportan sobre la eficacia de un
ingrediente activo sean firmes, es
decir, que realmente posea la activi-
dad cosmética que se le atribuye, se
plantea la cuestión de desarrollar
una formulación que garantice que
el ingrediente activo se transformará
en un producto cosmético activo.
En muchos casos, las compañías
tienen unas formulaciones estándar,
a las cuales incorporan el nuevo
ingrediente. Después de evaluar la
estabilidad, se realizan pequeños
ensayos clínicos para probar su efi-
cacia. En la mayoría de los casos,
no se observa eficacia alguna y el
ingrediente activo es descartado.
3
3
Aunque las razones para tener una
serie de formulaciones estándar son
muy comprensibles, un método
como este no se ajusta a los princi-
pios que sustentan la liberación
efectiva de sustancias en la piel.
Este artículo pretende describir
criterios de selección de ingredien-
tes para formulaciones cosméticas,
encaminados a optimizar la trans-
ferencia de ingredientes activos a
la piel. Como las formulaciones
pueden ser muy complicadas, se
debe tener en cuenta numerosos
factores. Hasta la fecha, sólo unos
pocos se han estudiado sistemáti-
camente. Las pautas que se descri-
ben en este artículo son, por lo
tanto, sólo una guía pero, aunque
no estén totalmente optimizadas,
se aproximarán mucho más a una
formulación final que la elección
al azar, a partir de una serie de
formulaciones estándar. A medida
que se obtengan más resultados,
provenientes de nuevos estudios,
este sistema se irá refinando.
Consideraciones teóricas
de la transferencia de
cosméticos a la piel
Barry describe el proceso de pene-
tración en la piel como una serie
de pasos consecutivos, cada uno de
los cuales es potencialmente limi-
tante de la velocidad (1). Primero,
la sustancia química tiene que di-
fundir dentro de la misma formu-
lación, hasta la superficie cutánea.
Luego se transfiere a la piel, difunde
a través del estrato córneo, se trans-
5
 documenta
fiere a las capas vivas de la epidermis
y difunde a través de ellas, se trans-
fiere y difunde en la dermis y, desde
allí, pasa a los depósitos de grasa,
o es redistribuida por los capilares
sanguíneos de la unión epider-
mis/dermis. De aquí, se puede con-
cluir que, tanto la transferencia
como la difusión, son componentes
muy importantes de la penetración
de una sustancia en la piel. Nor-
malmente se las combina en el
coeficiente de permeabilidad según
la fórmula:
(Ec. 1)
donde kp es el coeficiente de per-
meabilidad, Koct/agua el coeficiente
de partición octanol/agua, D el
coeficiente de difusión y L la lon-
gitud del camino de difusión de la
molécula penetrante. Potts y Guy
hicieron una elegante demostración
de que la permeabilidad de un
agente químico en solución acuosa,
a través del estrato córneo, se puede
estimar a partir de sólo dos pará-
metros, el coeficiente de partición
octanol/agua y el peso molecular
(2). De estos dos, el coeficiente de
partición tiene la mayor influencia,
tal como evidencian los factores de
ponderación de la fórmula que
derivaron estos autores:
donde PM es el peso molecular
de la molécula penetrante. En po-
cas palabras, esta fórmula indica
que, cuando la lipofilia de una
molécula (expresada por el coefi-
ciente de partición octanol/agua,
Koct/agua) aumenta, su permeabilidad
kp aumenta y que, cuando aumen-
ta el peso molecular PM, su per-
meabilidad kp disminuye. La uni-
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dad, cm/s, indica que la permeabi-
lidad refleja, básicamente, la velo-
cidad a la cual un agente químico
difunde a través del estrato córneo,
no la cantidad.
Para introducir un producto quí-
mico en la piel, es necesario que
éste se transfiera de la formula-
ción al estrato córneo, según in-
dica el coeficiente de partición
(estrato córneo/formulación)
Kec/form de la molécula penetrante.
Este coeficiente de partición se
define:
penetrante
donde C representa la so-
lubilidad de la molécula pene-
trante, tanto en el estrato córneo
como en la formulación. Por lo
tanto, la cantidad de moléculas
que penetren en el estrato córneo
se puede aumentar incrementan-
do la solubilidad del agente pe-
netrante en el estrato córneo, o
disminuyendo su solubilidad en
la formulación. Al mismo tiempo,
penetrante
C en la formulación (que
más o menos equivale a C de la
ecuación 4) tiene que ser alto con
el fin de aumentar J, según se
refleja en la bien conocida fórmu-
la que ilustra el flujo o cantidad
(Ec. 2)
de penetración por unidad de
área y tiempo:
(Ec. 4)
donde C es la diferencia de con-
centración de molécula penetrante
a través del estrato córneo, es decir,
la diferencia entre la concentración
en la formulación y en las capas
más profundas del estrato córneo.
Cuanto mayor sea la diferencia,
mayor será el flujo a través del este
estrato.
Requerimientos teóricos de
los distintos parámetros
Sobre la base de lo expuesto ante-
riormente, se debería poder pre-
decir si los distintos parámetros
kp, K, D, y las solubilidades en el
estrato córneo, en la formulación
(Ec. 3)
y en octanol, deberían ser altos o
bajos, con el fin de mejorar la
transferencia de sustancias a la
piel. Los resultados se muestran
en la tabla I.
La observación de la tabla I, en el
contexto de este artículo, evidencia
que la clave se encuentra en las
propiedades fisicoquímicas de la
molécula penetrante, o sea, del
ingrediente activo que va a ser for-
mulado. Cambiar el coeficiente de
partición octanol/agua K oct/agua ,
(cambiando la estructura química
de la molécula), o la capacidad de
difusión D (introduciendo grupos
hidroxilo para aumentar su adhe-
rencia a la piel por medio de puen-
tes hidrógeno), hace necesario re-
petir todos los estudios de eficacia
o, en el peor de los casos, todos los
estudios hechos con fines de regis-
tro y requerimientos de seguridad.
El único parámetro que se puede
cambiar fácilmente es Kec/form ya que
depende de la formulación. El for-
mulador cosmético no está explo-
tando todas sus posibilidades, al
incluir el ingrediente activo en una
serie limitada de formulaciones
estándar. La única opción que los
 Parámetro Cambio Efecto ¿Cómo?
kp Mayor Aumenta la tasa de permeación Aumentando K, D
Reduciendo PM, L
Menor Reduce la tasa de impregnación Reduciendo K, D
Aumentando PM, L
D Mayor Aumenta la velocidad Usando potenciadores
de difusión de la permeación en la piel
Menor Reduce la difusión Modificando la adherencia a la
piel para retardar la penetración
Koct / agua Mayor Mayores niveles en el Tornando al agente penetrante
estrato córneo más lipofílico
Menor Menores niveles en el Tornando al agente penetrante
estrato córneo más hidrofílico
K ec / formulación Mayor Depende de la polaridad Cambiando la polaridad de la
de la formulación formulación
Menor Depende de la polaridad Cambiando la polaridad de la
de la formulación formulación
?C Mayor Aumentando el flujo sin Formulando la más cerca possible
afectar K ec / formulación de la solubilidad máxima del
ingrediente activo en la formulación
Menor Reduciendo el flujo sin afectar Formulate far below the maximum
K ec / formulación solubility of active ingredient
in formulation

Tabla I. Efectos de la magnitud de los parámetros de la transferencia de ingredientes cosméticos a la piel.

formuladores usan con frecuencia,
es aumentar la concentración del
ingrediente activo en la formula-
ción.
Influencia de las
características de la
formulación en la
transferencia de
sustancias a la piel
La anterior discusión teórica indica
claramente que la formulación de-
termina los siguientes parámetros:
1. La cantidad total de ingredien-
te activo disuelto en la formula-
ción, disponible para penetrar en
la piel. A mayor cantidad, más
penetrará, hasta alcanzar una con-
centración de saturación. Esto
requiere una alta solubilidad en
la formulación.
2. La polaridad de la formulación
con relación a la del estrato córneo.
Si un agente penetrante se disuelve
mejor en el estrato córneo que en la
formulación, tendrá preferencia por
pasar al estrato, en vez de quedarse
en la formulación. Por ello, se requie-
re baja solubilidad en la formulación
con respecto al estrato córneo.
No se pueden satisfacer totalmente
estos requerimientos al mismo
tiempo, pero se puede superar el
problema usando el novedoso con-
cepto de Índice de Polaridad Rela-
tiva (IPR). En este enfoque siste-
mático, es fundamental considerar
al estrato córneo como un solvente
más, con su propia polaridad. Pa-
rece que el estrato córneo se com-
porta de forma muy parecida al 1-
butanol, aunque algo más polar,
en cuanto a la capacidad de solu-
bilizar agentes penetrantes (3). El
log Koctanol/agua del 1-butanol, deter-
minado experimentalmente, es
0,88 (4). Para el propósito de este
artículo, fijaremos la polaridad del
estrato córneo, expresada como
coeficiente de partición octa-
nol/agua, en 100,8, o sea 6,3. Este
número indica que el estrato córneo
es 6,3 veces más “soluble” en octa-
nol que en agua.
El Índice de Polaridad
Relativa (IPR)
El Índice de Polaridad Relativa
constituye una manera novedosa
de comparar la polaridad de un

ncp 282 • marzo-abril '05 7

 documenta
ingrediente activo con la del estrato
córneo y la de los componentes
emolientes de las formulaciones
cosméticas. Se visualiza como una
línea vertical, con alta polaridad
en el extremo superior y alta lipo-
filia en el inferior. La polaridad se
expresa como coeficiente de parti-
ción octanol/agua. Para usar el con-
cepto de Índice de Polaridad Rela-
tiva, se requieren los siguientes tres
valores (en escala log10):
1. La polaridad del estrato córneo,
que aquí hemos fijado en 0,8 (pero
cuyo valor, en realidad, cambia con
el estado de hidratación del estrato
córneo, determinado entre otras
cosas, por la humedad relativa ex-
terna (5)).
2. La polaridad de la molécula pe-
netrante
3.La polaridad de la formulación
(para sistemas multifase, o sea con
múltiples polaridades, como las
emulsiones, este valor será la pola-
ridad de la fase en la que se disuelve
el ingrediente activo).
Estas tres polaridades se pueden
localizar en la escala IPR simple-
mente marcando sus posiciones
sobre la línea vertical. Se debe tener
en cuenta que la escala IPR es lo-
garítmica. La diferencia absoluta
entre 1 y 2 es, naturalmente, mu-
cho mayor que entre 11 y 12. Esto
es particularmente evidente en el
extremo lipofílico de la escala (a
mayores números positivos).
Ahora se pueden diferenciar tres
situaciones distintas. En la primera,
la polaridad del ingrediente activo
es igual a la del estrato córneo. En
la segunda, la polaridad de la mo-
lécula penetrante es menor que la
del estrato córneo, y en la tercera,
es mayor. Se discutirán las tres
situaciones.
8 ncp 282 • marzo-abril '05
Caso I: agentes penetrantes con
polaridad igual a la del estrato
córneo
Imagine, por ejemplo, un ingre-
diente activo con log Koct/agua igual
al del estrato córneo (0,8). Si la
formulación tuviera también esa
polaridad, la solubilidad del agente
penetrante sería la misma en el
estrato córneo y en la formulación.
Al alcanzar el equilibrio, la concen-
tración del ingrediente activo en
cada fase (formulación y estrato
córneo) sería la misma, aunque la
cantidad absoluta en las fases de-
penderá de sus respectivos
volúmenes. Basándonos en las ca-
racterísticas fisicoquímicas de este
sistema, no existe ninguna fuerza
que impulse al ingrediente activo
a abandonar la formulación y pe-
netrar en la piel, aparte del hecho
de que, inicialmente, el estrato
córneo no contiene la sustancia
penetrante. O sea, que habría un
efecto de dilución. Esto todavía
puede producir una transferencia
significativa al estrato córneo, a
pesar de no existir diferencia de
Figura 1. Visualización de la distancia de polaridad del agente penetrante,
entre un ingrediente activo más polar que el estrato córneo (en este caso,
arbutina) y el estrato córneo, usando el Índice de Polaridad Relativa
polaridad. Esta situación es muy
improbable ya que casi todos los
ingredientes activos tienen polari-
dades distintas de las del estrato
córneo. El segundo y tercer caso
son mucho más comunes y mere-
cen una discusión aparte.
Caso II: agentes penetrantes más
polares que el estrato córneo
Para ilustrar el uso del IPR con una
sustancia más polar que el estrato
córneo, asumimos que el ingrediente
activo es el agente blanqueador de
la piel arbutina, cuyo log Koctanol/agua
se calcula en 0,01. Primero, se cal-
cula la diferencia de polaridad entre
el estrato córneo y el agente pene-
trante restando la polaridad del
agente de la del estrato, en este caso,
0,8 – 0,01 = 0,79. Este valor, 0,79
se llama la distancia de polaridad
del agente penetrante (o DPP). Ver
figura 1 y ecuación 5.
Dado que lo que nos concierne es
la diferencia absoluta, independien-
temente de si es mayor la polaridad
del estrato córneo o la del agente
(Ec. 5)
penetrante, la distancia de polari-
dad del agente penetrante debería
ser siempre positiva. De ahí, los
signos de valor absoluto (|…|) en
la ecuación 5.
En un segundo paso, se calcula la
polaridad de la formulación. La
polaridad de la fase de la formula-
ción, en la cual se disuelve el ingre-
diente activo, debería ser 0,79 ma-
yor o menor que la del ingrediente
activo mismo. Es decir, mayor que
0,8 (0,01+0,79) o bien, menor que
–0,78 (0,01-0,79). Para formula-
ciones más lipofílicas que el estrato
córneo (más de 0,8), la arbutina,
con un IPR de 0,01, será más so-
luble en el estrato córneo (con un
valor IPR de 0,8) que en la formu-
lación (con un valor IPR mayor
que 0,8) y debería, por lo tanto,
tener preferencia por el estrato cór-
neo, creándose así una fuerza que
la impulsa a transferirse a éste.
Cuanto más extrema sea la diferen-
cia de polaridades entre la formu-
lación y el ingrediente activo, ma-
yor será la fuerza impulsora de su
transferencia al estrato córneo. Esto
Figura 2. Ejemplo de cálculo de la polaridad de una formulación para
agentes penetrantes más polares que el estrato córneo. El ejemplo
corresponde a arbutina. A la izquierda, se ilustra la influencia de la
polaridad de la formulación sobre la fuerza impulsora de la difusión. A
la derecha, se ilustra la influencia de la polaridad de la formulación sobre
la solubilidad del agente penetrante.
ncp 282 • marzo-abril '05
lo ilustra, en la figura 2 a la izquier-
da, el ancho de los bloques rojos
(flechas). Sin embargo, al mismo
tiempo, la solubilidad del agente
penetrante en la formulación dis-
minuirá si la diferencia de polari-
dades entre formulación e ingre-
diente activo crece. Esto lo ilustran
los bloques verdes a la derecha de
la figura 2.
En el caso de arbutina, una formu-
lación con IPR 4 tiene una fuerza
impulsora mucho mayor para trans-
ferir arbutina al estrato córneo que
una formulación con polaridad 1
porque 3,99 (4-0,01) es mayor que
0,99 (1-0,01). Del mismo modo,
una formulación con IPR –3 tiene
mayor fuerza para transferir arbutina
al estrato córneo que una formula-
ción con polaridad –1 porque 3,01
(-3 –0,01) es mayor que 1,01 (-1 -
0,01). Solamente cuenta la diferen-
cia absoluta. Sin embargo en la prác-
tica, la solubilidad de arbutina en
un solvente acuoso con una polari-
dad de –3 será menor que en un
solvente con polaridad -1. Lo mismo
se aplica para los solventes lipofílicos.
Arbutina será menos soluble en un
solvente con polaridad 4 que en
uno con polaridad 1.
En general, se puede calcular la
polaridad de formulación necesaria
para lograr una mayor concentra-
ción de ingrediente activo en el
estrato córneo que en la formula-
ción, usando las ecuaciones 6 y 7.
Esto está representado esquemáti-
camente en la figura 3.
(Ec. 6)
(Ec. 7)
Caso III: agentes penetrantes más
lipofílicos que el estrato córneo
Otra situación común es que los
agentes penetrantes sean más lipo-
fílicos que el estrato córneo. Esta
vez, usaremos como ejemplo el
ácido octadecenedioico (al que, en
adelante, nos referiremos como
ácido dioico). Es un agente blan-
queador de la piel mucho más li-
pofílico (6) que arbutina con un
log Koctanol/agua teórico de 5,84 y un
log Koctanol/agua determinado experi-
mentalmente de 5,74 ± 0,29. Para
simplificar, en los cálculos usaremos
un valor IPR de 5,8. Una vez más,
hay que calcular primero la distan-
cia de polaridad del agente pene-
trante, es decir la diferencia de
polaridad entre el estrato córneo y
el ingrediente activo, que es de 5
(5,8 – 0,8). Ver figura 4.
9
 documenta

En el siguiente paso, se calcula la

polaridad de la formulación. La pola-
ridad de la fase de la formulación, en
la cual se disuelve el ingrediente activo,
debería apartarse de la del ingrediente
activo en más de 5. Es decir, debería
estar por encima de 10,8 (5,8 + 5) o
por debajo de 0,8 (5,8 - 5). En for-
mulaciones menos lipofílicas que el
estrato córneo, el ácido dioico será
más soluble en este estrato que en la
formulación y, por lo tanto, tendría
preferencia por éste, surgiendo así una
fuerza que impulsa su transferencia a
la piel. Como antes, cuanto más ex-
trema sea la diferencia de polaridades
Figura 3. Representación esquemática de la polaridad optima de la entre la formulación y el ingrediente
formulación con relación a la polaridad del agente penetrante. activo, mayor será la fuerza impulsora
que lo transporte al estrato córneo.
Esto está ilustrado en la parte izquierda
de la figura 5. Al mismo tiempo, si la
diferencia de polaridad entre la for-
mulación y el ingrediente activo au-
menta, la solubilidad del agente pene-
trante en la formulación disminuirá.
Esto está ilustrado en la parte derecha
de la figura 5.

En el caso del ácido dioico, una

formulación con polaridad 10 tiene
Figura 4. Visualización de la distancia de polaridad entre un ingrediente mayor fuerza impulsora para trans-
activo más lipofílico que es estrato córneo (en este caso, ácido ferirlo al estrato córneo, que una
octadecenedioico) y el estrato córneo, usando el Índice de Polaridad Relativa. formulación con polaridad 7, ya que
4,2 (10 – 5,8) es mayor que 1,2 (7
– 5,8). Del mismo modo, una for-
mulación con polaridad –3 tiene
mayor fuerza impulsora que una
formulación con polaridad –1 porque
8,8 (-3 – 5,8) es mayor que 6,8 (-1
– 5,8). Una vez más, sólo cuenta la
diferencia absoluta. En la práctica,
por supuesto, la solubilidad del ácido
dioico es menor en un solvente acuo-
so con polaridad –3 que en uno con
polaridad –1. Igualmente, su solubi-
lidad en un solvente lipofilico con
polaridad 10 es menor que en uno
Figura 5. Ejemplo del cálculo de la polaridad de una formulación para con polaridad 7. Cuando se genera-
agentes penetrantes más lipofílicos que el estrato córneo. En el ejemplo, lizan estas observaciones, se puede
ácido octanodecenedioico. A la izquierda, la influencia de la polaridad ver que las ecuaciones 6 y 7 se pueden
de la formulación sobre la fuerza impulsora. A la derecha, la influencia aplicar independientemente de la
de la polaridad de la formulación sobre la solubilidad del agente penetrante. polaridad de la molécula penetrante.

10 ncp 282 • marzo-abril '05

El uso del Índice de Polaridad
Relativa en la práctica
De la teoría que discutimos arriba,
se puede concluir que la polaridad
de la formulación tiene que estar
lo más lejos posible de la polaridad
del ingrediente activo, con el fin
de aumentar la fuerza impulsora
que transfiera al ingrediente a la
piel. Pero, al mismo tiempo, tiene
que estar lo más cerca posible, para
que haya altas concentraciones de
ingrediente activo que aseguren
suficiente material en la piel como
para alcanzar concentraciones tisu-
lares efectivas en el sitio de acción.
Ya que no se pueden cumplir las
dos condiciones al mismo tiempo,
es necesario encontrar una polari-
dad para la formulación, que opti-
mice el transporte de sustancias a
la piel.
Paso 1: Optimizar la solubilidad
seleccionando el emoliente o
solvente primario.
En primer lugar, hay que determi-
nar experimentalmente el coeficien-
te de partición octanol/agua del
ingrediente activo, o calcularlo
usando la ecuación de Leo-Hansch
(3). Este cálculo se basa en la suma
de los fragmentos moleculares de
una molécula, donde la magnitud
depende de la naturaleza de los
grupos adyacentes, obteniéndose
una polaridad global (7). Una vez
calculada la distancia de polaridad
del agente penetrante y, a partir de
ella, las dos polaridades de formu-
lación preferentes, el formulador
ya debería tener una idea de si la
fase que contenga al ingrediente
activo debería ser de naturaleza
más hidrofílica o más lipofílica. En
otras palabras ¿debería estar la for-
mulación en el extremo superior o
en el inferior de la escala IPR, según
indican las flechas de las figuras 2
y 5? Es importante tener en cuenta
ncp 282 • marzo-abril '05
que, si se dosifica un agente pene- cubren un amplio espectro, y se
trante lipofílico en una emulsión puede usar para seleccionar un sol-
o/a y éste se disuelve en la fase vente, o emoliente, adecuado para
oleosa, la fase que contiene la sus- un amplio rango de polaridades de
tancia penetrante será de naturaleza ingredientes activos.
lipofílica mientras que la formula-
ción podrá ser de naturaleza hidro- Paso 2: Optimizar la fuerza im-
fílica. Hay que recordar que sola- pulsora seleccionando el
mente cuenta la fase en la que se emoliente o solvente secundario.
disuelve el ingrediente activo.
Una vez que se ha seleccionado un
Como primer paso, se debe encon- solvente, o emoliente, primario
trar un emoliente (para activos adecuado, hay que aumentar la
lipofílicos) o un solvente miscible fuerza impulsora de penetración
en agua (para activos hidrofílicos) en la piel, reduciendo la solubilidad
en el cual el ingrediente activo se en el solvente o emoliente primario.
disuelva. Este emoliente, o solvente, Típicamente, esto se hace incorpo-
primario debería tener un valor rando otro solvente, el solvente o
IPR idéntico o muy parecido al del emoliente secundario, en el cual el
ingrediente activo. La tabla II con- ingrediente activo sea mucho me-
tiene valores IPR de emolientes y nos soluble, pero todavía miscible
solventes hidrofílicos típicos, que con el solvente o emoliente original.
Nombre NIIC Calculated log P value
Glicerina -1.76
Dipropilenglicol -1.20
Propilenglicol -0.92
Etanol -0.32
Trietilhexanoina 2.70
Gliceril Isoestearato 4.76
Isopropil Miristato 5.41
Isoestearato de Propilenglicol 6.08
Isoestearato de Isopropilo 7.40
Palmitato de etilhexilo 9.12
Isoestearato de etilhexilo 10.05
Escualeno vegetal 14.93
Triisoestearina 18.60
Triisoestearato de trimetilolpropano 20.27
Tetraisoestearato de pentaeritritilo 25.34
Isostearato de isoestearilo 26.98
Tabla II. Valores de Índice de Polaridad Relativa (calculados como
coeficientes de partición octanol/agua) para algunos solventes hidrofílicos
y emolientes lipofílicos comúnmente usados en formulaciones cosméticas.
Nótese que ésta no es una escala linear. Un emoliente con valor IPR 20
no equivale a dos veces un emoliente con IPR 10.
11
 documenta
Al ir agregando cantidades cada vez
mayores del emoliente o solvente
secundario, se reduce gradualmente
la solubilidad del ingrediente activo.
En consecuencia, aumenta la canti-
dad total de ingrediente activo di-
suelto, en comparación con lo que
podría haber estado disuelto. Se ha
agregado suficiente emoliente o sol-
vente secundario, cuando esta frac-
ción de máxima solubilidad ha alcan-
zado un valor de un 90% en la
mezcla de solventes. Este valor del
90% permite soportar los cambios
de temperatura que sufrirán las for-
mulaciones durante el transporte y
almacenamiento, y evita la cristaliza-
ción del ingrediente activo cuando
la temperatura disminuye.
Un método alternativo para obtener
la polaridad de formulación óptima
es seleccionar un solo emoliente con
el valor IPR adecuado, en vez de
mezclar un emoliente primario y uno
secundario. Aunque teóricamente
correcto, el uso de un solo emoliente
no permite hacer combinaciones de
emolientes, útiles no sólo para liberar
la sustancia, sino también para pro-
porcionar a la piel, las características
sensoriales adecuadas.
Un ejemplo del uso de este método.
Un ejemplo es la formulación del
ácido dioico, para el cual serían acep-
tables formulaciones con polaridad
de más de 10,8 y menos de 0,8.
Seleccionamos el isoestearato de pro-
pilenglicol, con IPR 6,08 como emo-
liente primario, para este agente pe-
netrante en particular, ya que su valor
IPR era el mas cercano al 5,8 del
ingrediente activo y la solubilidad se
calculó en 17% p/p. A esta polaridad,
hay suficiente ácido dioico en la
formulación, pero no fuerza impul-
sora para su difusión. Por eso, se
fueron agregando cantidades crecien-
tes de trietilhexanoina, para reducir
la solubilidad justo por encima del
12
Isoesterarato de propilenglicol 15,0
Trietilhexanoina 3,0
Ácido octadecenedioico 2,0
Estearet-21 5,0
Estearet-2 1,0
Glicerina 4,0
Goma de xantano 0,2
Fenoxietanol (y) Metilparabeno (y) Propilparabeno (y)
2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol 0,7
Tabla III. Composición (en % p/p) de una formulación o/a que contiene
ácido dioico, diseñada según el principio de Índice de Polaridad Relativa.
Triglicérido de ácido caprínico y caprílico 10,0
Monoestearato de glicerina 3,0
Estearet-21 5,0
Estearet-2 1,0
Alcohol cetílico 2,0
Ácido octadecenedioico 2,0
Glicerina 3,0
Ácido benzoico 0,2
2-Amino-2-metil-1-propanol, hasta pH 5,5 qs
Tabla IV. Composición ( % p/p) de una formulación que contiene
ácido dioico, diseñada solamente sobre la base de la estabilidad física.
2% en la formulación total (10% en difusión de Franz, dosificando a razón
la fase oleosa). De esta forma, se creó de 10µl/cm2. Las celdas se dejaron 24
una formulación físicamente estable horas, después de lo cual, se retiró la
con la composición que se esquema- formulación, se removieron tiras de piel
tiza en la tabla III. Anteriormente, con cinta adhesiva 21 veces, y se anali-
se había hecho una formulación ba- zaron las tiras, los restos de piel y el
sada solamente en la estabilidad física fluido receptor para evaluar la penetra-
del sistema emulsionante. Su com- ción. Con la formulación, físicamente
posición se detalla en la tabla IV. estable, no optimizada para la transfe-
rencia de sustancias a la piel (tabla IV),
Experimentos de transferencia se usó piel de cerdo de espesor total
de sustancias a la piel con las (500µm) in-vitro en una celda de difu-
formulaciones, físicamente sión de Bronaugh de flujo continuo,
estables, optimizada y no dosificando a razón de 66µl/cm2. Las
optimizada para la celdas se dejaron 20 horas, después de
transferencia lo cual, se retiró la formulación, se
removieron tiras de piel con cinta ad-
Se evaluó la transferencia de sustancias hesiva 5 veces, y se analizaron las cintas,
a la piel por parte de las formulaciones los restos de piel y el fluido receptor,
que se describen en las tablas III y IV, para evaluar la penetración. Los resul-
en dos experimentos por separado. Con tados de estos experimentos se muestran
la formulación, físicamente estable y en la figura 6.
optimizada para la transferencia de
sustancias, de la tabla III, se usó piel de Como se puede ver en la figura 6, la
cerdo de espesor total, dermatomizada transferencia total (la suma de las
a 400µm, in vitro en una celda de cantidades recuperadas de la cinta
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Figura 6. Transferencia a la piel del ácido octanodecenedioico de una
formulación no optimizada y otra optimizada, según el concepto de
Índice de Polaridad Relativa (véanse las composiciones en las tablas III
y IV respectivamente). Nótese que la última transfiere significativamente
más ácido dioico a la piel.
adhesiva y la piel, y el transporte
transdérmico) es mucho mayor en
el caso de la formulación optimizada,
que en el de la no optimizada, ilus-
trando así la utilidad de los valores
IPR para seleccionar emolientes que
aumenten la transferencia de sustan-
cias a la piel. Las diferencias en la
metodología de penetración de la
piel, entre estos dos experimentos,
fueron pequeñas. Aunque la formu-
lación de liberación optimizada tenía
una tasa de dosificación 6 veces me-
nor que la formulación no optimiza-
da (lo cual favorece la penetración
de la última), ambos experimentos
se hicieron en condiciones de dosifi-
cación infinita. La liberación dérmica
de sustancia se puede considerar
constante después de 22 horas, cuan-
do se han alcanzado flujos transdér-
micos estables (no se muestran estos
datos). En otras palabras, las pequeñas
diferencias en la metodología de
medición favorecen ligeramente a la
formulación de transferencia no op-
timizada, frente a la de transferencia
optimizada. En consecuencia, las
diferencias observadas en la penetra-
ción de sustancias en la piel, se debe
a diferencias en el diseño de la for-
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mulación, más bien que a las pe-
queñas diferencias en la metodología.
Debido a que el ácido dioico debe
ser transportado a los melanocitos,
donde reduce la formación de la en-
zima tirosinasa (8), involucrada en la
coloración de la piel, la transferencia
de este agente a la piel debe ser lo
más alta posible. Usando el concepto
de IPR, su transferencia aumentó 3,5
veces, de 4,30 a 14,0 µl/cm2, sin
aumentar su concentración en la
formulación. Anteriormente, se ha-
bían probado concentraciones de más
del 2% de ácido dioico en la formu-
lación de transferencia no optimizada
(9), y se había demostrado que un
aumento de cuatro veces en la con-
centración de ácido dioico de la for-
mulación (del 2 al 8%) sólo producía
el doble de transferencia a la piel (de
4,3 a 8,0 µl/cm2). Basándonos en
esta experiencia y en otras similares,
para aumentar la transferencia de
ingredientes activos a la piel, aconse-
jamos cambiar la formulación están-
dar por emolientes seleccionados
según el concepto IPR, antes que
cambiar el ingrediente activo o su
concentración.
La influencia del
emulsionante
Las formulaciones que evaluamos hasta
ahora, sólo se diferenciaban en el emo-
liente, lo cual demuestra la gran in-
fluencia de éste sobre el total de ingre-
diente activo que absorbe la piel. Sin
embargo, el efecto del emulsionante
también es interesante. Para investigarlo,
se prepararon otras formulaciones con
ácido dioico, siguiendo el concepto
IPR, es decir, con la misma combina-
ción de isoestearato de propilenglicol
y trietilhexanoina, pero cambiando el
emulsionante. La tabla V muestra la
composición de esta formulación. La
única diferencia con respecto a la for-
mulación de la tabla III, es el sistema
emulsionante. Los resultados de trans-
ferencia de sustancias a la piel se ilustran
en la figura 7 y demuestran que, mien-
tras que la cantidad total de ingrediente
activo transferido es alta en ambos casos
(debido a la elección de los emolientes
según el concepto IPR), se obtiene un
patrón de distribución en la piel com-
pletamente distinto. Debido a que este
resultado se ha observado algunas veces,
con distintos emulsionantes, tanto o/a
como a/o, se ha sugerido que el emul-
sionante influenciaría la distribución
del ingrediente activo en la piel. Se
podría dar una plétora de explicaciones
para este fenómeno, en el cual proba-
blemente participe la interferencia de
los surfactantes con los lípidos de la
piel. Sin embargo, muchos otros fac-
tores, tales como la estabilidad de la
formulación (10) también podrían
estar involucrados. Sin evidencia clara
a favor de ninguno de ellos, es prema-
turo siquiera especular sobre las razones
de este fenómeno.
Conclusiones
La mayoría de las compañías de cos-
méticas formulan sus ingredientes
activos dentro de unas pocas formu-
laciones estándar, basándose casi ex-
clusivamente en la estabilidad física y
13
 documenta

química y en las propiedades senso- puede mejorar seleccionando el (sis- estabilidad física. La investigación de
riales, antes de realizar los ensayos de tema) emoliente adecuado, según el los demás componentes de la formu-
eficacia. Luego, estos ensayos revelan concepto de Índice de Polaridad Re- lación cosmética revela que la elección
que el producto cosmético no posee lativa. Esto implica disolver el ingre- del emulsionante también es impor-
actividad cosmética. Basándonos en diente activo, a la mayor concentración tante, ya que parece determinar el
consideraciones teóricas, predecimos posible, en un emoliente primario y perfil de distribución del ingrediente
que la polaridad de la fase en la cual luego, reducir su solubilidad a un nivel activo dentro de la piel. En tanto que
se encuentra el ingrediente activo de aceptable, usando un emoliente se- las razones para elegir el emoliente
una formulación cosmética, tendrá cundario. Experimentos de transfe- son claramente comprensibles desde
una profunda influencia sobre el flujo rencia de sustancias a la piel demues- el punto de vista teórico, los funda-
del ingrediente activo hacia la piel. tran que las formulaciones diseñadas mentos para una elección correcta del
Los ejemplos, con una sustancia pe- según este concepto traspasan signifi- emulsionante siguen estando poco
netrante hidrofílica y otra lipofílica, cativamente más ingrediente activo a claros. Se requiere más investigación
muestran claramente que la eficacia la piel que las formulaciones que han para elucidar la influencia exacta del
de las formulaciones cosméticas se sido optimizadas “solamente” para su emulsionante en la transferencia de
sustancias a la piel.
Isoestearato de propilenglicol 15,0
Trietilhexanoina 3,0 Referencias
Acido octadecenedioico 2,0
Estearato de sorbitan (y) cocoato de sacarosa 5,5 1. Barry, B.W., Dermatological Formulations,
Marcel Dekker, New York, USA, 1983, p. 128.
Glicerina 4,0
Goma de xantano 0,2 2. Potts, R.O., y Guy, R.H., Predicting skin per-
meability, Pharm. Res., 9 (1992) 663-669.
Fenoxietanol (y) Metilparabeno (y) Propilparabeno (y)
2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol 0,7 3. Scheuplein, R.J., y Blank, I.H., Mechanism of
percutaneous absorption. IV. Penetration of non-
Agua ad 100 electrolytes (alcohols) from aqueous solutions and
from pure liquids, J. Invest. Dermatol., 60 (1973)
Tabla V.Composición (p/p %) de otra formulación o/a con ácido dioico 286 – 296.
diseñada según el concepto de Índice de Polaridad Relativa, usando un 4. Hansch, C., y Leo, A., Substituent Constants
sistema emulsionante diferente. for Correlation Analysis in Chemistry and Biology,
J. Wiley & Sons, New York, 1979.

5. Bouwstra, J.A., De Graaff, A., Gooris, G.S.,

Nijsse, J., Wiechers, J.W., y Van Aelst, A.C., Water
distribution and related morphology in human
stratum corneum at different hydration levels, J.
Invest. Dermatol., 120 (2003) 750-758.

6. Wiechers, J.W., Groenhof, F.J., Wortel, V.A.L.,

Hindle, N.A., y Miller, R.M., Efficacy studies
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ingredient to even Asian skin tone, SÖFW, 128
(Septiembre 2002) 2-8.

7. Mannhold, R., Rekker, R.F., Sonntag, C., ter

Laak, A.M., Dross, K., y Polymeropoulos, E.E.,
Comparative evaluation of the predictive power
of calculation procedures for molecular lipophilicity,
J. Pharm. Sci., 84 (1995) 1410-1419.

8. Wiechers, J.W., Melanosomes, melanocytes and

Figura 7. Resultados de la penetración en piel de dos formulaciones casi
idénticas, que sólo difieren en el sistema emulsionante. Los detalles de la
composición de la formulación con estearet-2/estearet-21 se dan en la tabla
III y los de la formulación con estearato de sorbitan (y) cocoato de sacarosa,
en la tabla IV. Nótese que mientras que la cantidad total transferida a la piel,
es alta en ambos casos (lo cual resulta de la elección de los emolientes), el
perfil de distribución del ácido octanodecenedioico está grandemente
influenciado por la elección del emulsionante.
dioic acid, Proceedings of the 37th Annual Con-
ference of the Australian Society of Cosmetic Che-
mists, “Cosmetics on a New Horizon”, 13-16
March 2003, Hamilton Island, Queensland,
Australia.
9. Wiechers, J.W., Groenhof, F.J., Wortel, V.A.L.,
Miller, R.M., Hindle, N.A., y Drewitt-Barlow,
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tone, Cosmetics & Toiletries, 117 (Julio 2002)
55-68.
10. Williams, R., comunicación personal, Diciem-
bre 2003.

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