Asignatura: Química Farmacéutica II semestre 2022

Unidad IV: Diseño y Síntesis de Fármacos Inhibidores de la Pared Celular

III año de Química Farmacéutica

UNIDAD IV: DISEÑO Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA PARED CELULAR

4.1 Introducción e Historia

1900-15 Ehrlich concibe la idea de usar compuestos químicos de síntesis como "balas mágicas" selectivas hacia
microorganismos, pero inofensivas para las personas o animales superiores. En 1909 descubre que el salvarsán
es efectivo contra la sífilis. Acuña el término "quimioterapia".

1929 Fleming descubre la penicilina, el primer antibiótico natural, pero fracasa en su intento de purificarlo. La
industria farmacéutica se muestra "indiferente"

1932-35 Domagk, siguiendo los pasos de Ehrlich, descubre la acción del rojo de prontosilo (la primera
sulfamida) sobre el neumococo y otros estreptococos in vivo.

1940 Woods descubre el mecanismo de acción de las sulfamidas. Estamos en plena "Edad de oro de la
Quimioterapia de síntesis".

1940 Chain y Florey purifican la penicilina

1944 Waksman, un microbiólogo de suelos, ha iniciado una búsqueda de microorganismos productores de

antibióticos. Descubre la estreptomicina. Comienza la época dorada de los antibióticos (quimioterápicos
naturales), y la búsqueda racional rinde decenas de nuevos antimicrobianos procedentes de Actinomicetos, otras
bacterias y hongos.

4.2 Inhibidores de Pared Celular

La pared bacteriana es una estructura que protege a la célula de los cambios osmóticos del medio externo, le
confiere forma y rigidez, y contiene elementos patogénicos característicos de cada especie.

La composición química de la pared celular varía de una bacteria grampositiva a una gramnegativa. Sabemos que
la pared de las bacterias grampositivas está formada por una capa de 50 a 100 moléculas de espesor de
peptidoglicano, mientras que el peptidoglicano de las bacterias gramnegativas es sólo de una o dos moléculas de
espesor, además de una capa externa de lipopolisacáridos, que está ausente en las especies grampositivas.
Gram positiva Gram negativa

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El peptidoglicano está formado por largas cadenas de polisacáridos en las cuales se alternan en forma lineal N-
acetilglucosamina (NAG) y ácido N-acetilmurámico (NAM). Estas largas cadenas están unidas en forma cruzada
por puentes peptídicos mediante enlaces amida con los grupos D-alanina del ácido N-acetilmurámico.

La síntesis de la pared bacteriana se ha dividido en 3 etapas:

La primera es intracitoplasmática y consiste en la síntesis de las unidades N-acetil-glucosamina (NAG) y N-
acetilmurámico (NAM).

La segunda etapa es intramembranosa; las unidades NAM y NAG se acoplan mediante un lípido transportador
que es el 1-decaprenilfosfato.

La última etapa es extramembranosa y consiste en la incorporación del nuevo peptidoglicano al ya existente, es

decir se forman los puentes peptídicos extracitoplasmáticos.

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Los ATB que actúan sobre la pared bacteriana impiden los sucesivos pasos de la síntesis de la pared bacteriana;
como consecuencia de esta interferencia, la célula bacteriana sin pared no resiste los cambios osmóticos, se hincha
y estalla. Por eso, los ATB beta-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas), bacitracina, vancomicina y fosfomicina
son bactericidas pues matan a la célula bacteriana en el momento de la división por lo tanto no actúan cuando la
célula está estática.

Algunos antibacterianos (por ejemplo, penicilina, cefalosporina) matan las bacterias absolutamente y se llaman
bactericidas. Pueden atacar directamente la pared de la célula bacterial, que lesiona la célula. Las bacterias ya no
pueden atacar al cuerpo, lo que evita que estas células hagan más daño dentro del cuerpo.

Penicilina G o Bencilpenicilina (sódica o potásica)

Penicilina V o Fenoximetilpenicilina
Penicilinas estándar
Penicilina procaína
Penicilina benzatínica
Meticilina
Nafcilina
Penicilinas resistentes a las penicilasas Oxacilina
Cloxacilina
Dicloxacilina
Ampicilina
Aminopenicilinas
Amoxicilina
Carbenicilina
Betalactámicos Penicilinas antipseudomonas
Ticarcilina
Azlocilina
Acil-ureído penicilinas Piperacilina
Mezlocilina
Amdinocilina
Amdinopenicilinas
Pivamdinocilina
Derivados de la 6-metoxipenicilina Temocilina
Imipenem
Carbapenems
Tazobactam
Monobactámicos Aztreonam
Ácido clavulánico
Inhibidores de las beta-lactamasas
Sulbactam

Cefalexina Vancomicina
Cefadroxilo Glucopéptidos Teicoplanina
1º Generación Cefradina
Cefazolina
Cefalotina
Cefuroxima
2º Generación Cefoxitina
Cefaclor
Cefalosporinas Cefatrizina
Cefotaxime
Ceftazidime
Ceftriaxona
3º Generación
Cefoperazona
Cefixima
Cefpodoxima
Ceftibuten

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Estructura química de los antibióticos betalactámicos

4.2.1 Semisíntesis de Penicilinas

Las penicilinas son el grupo de antibióticos más usado en la actualidad. Estas se obtienen mediante fuente
natural y mediante síntesis parciales.

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Con el desarrollo de las penicilinas semisintéticas se han resuelto la mayor parte de los problemas inherentes a
las primeras penicilinas naturales y biosintéticas. Así, se han conseguido compuestos más estables químicamente,
más resistentes frente a las -lactamasas y con un espectro de acción más amplio. Para la preparación de
penicilinas semisintéticas se parte del ácido 6-aminopenicilánico (6- APA), resultante de la eliminación de la
cadena lateral de la penicilina G.

El intermedio en la síntesis de las penicilinas semisintéticas es el ácido 6-

aminopenicilánico (6-APA) que puede obtenerse a partir de la bencilpenicilina o
penicilina G natural por hidrólisis enzimática o por métodos químicos.

El método químico implica una hidrólisis selectiva de la amida acíclica mediante

Cloruro de fósforo (PCl5) a -40ºC aprovechando la mayor nucleofília del oxígeno
de la amida comparado con el oxígeno β-lactámico como consecuencia de la menor
donación de electrones por parte del nitrógeno
β-lactámico. Previamente es necesaria la
protección del ácido en forma de éster
trimetilsilícico fácil de hidrolizar en condiciones
ácidas suaves. Pueden utilizarse como agente
sililante reactivos como N,O-
bis(trimetilsilil)acetimidato o
hexametildisilazano. El tratamiento con metanol
en frío da a lugar al iminoéster que por adición
de agua conduce a 6-APA mediante hidrólisis
simultánea del éster silílico y del iminoéster.

Protección ácido carboxílico

Los ésteres silílicos son estables en condiciones no acuosas y se pueden desproteger con alcohol a reflujo. A
mayor sustitución en el átomo de silicio mayor estabilidad y por tanto hay que usar medio ácido o básico suave
para desprotección. Se forman:

1.- Clorotrimetilsilano / pirimidina (Me3SiCl/pyr), Diclorometano (CH2Cl2), 30º.

2.- MeC(OSiMe3)=NSiMe3, HBr, dioxano.
3.- (Me3Si)2NH, CH2Cl2, 30º

En las primeras condiciones se protegen también alcoholes.

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El diseño racional de penicilinas resistentes a los ácidos se ha basado en la incorporación de sustituyentes

atrayentes de electrones por efecto inductivo en posición a del grupo carbonilo de la cadena lateral de manera
que queda así reducido el carácter nucleófilo de dicho grupo.

4.2.1.1 Ampicilina
El análisis retrosintético usando como producto de partida el ácido penicilánico (6-APA) nos lleva al uso de
una fenilglicina con el correcto centro quiral.

La síntesis parte de (D)-fenilglicina con su grupo amino protegido en forma de carbamato de bencilo.
Posteriormente, se activa del grupo carboxilo mediante la formación de anhídrido mixto por condensación con
cloroformiato de etilo. En este anhídrido mixto la función más activa es la del ácido de partida y no la del ácido
carbónico (en esta última la función carbonílica posee un grupo etoxi que resta actividad).

La protección del grupo amino necesaria para llevar a cabo la reacción de acoplamiento se lleva a cabo formando
un carbamato, en este caso un bencilcarbamato. Estos tienen la ventaja que pueden ser desprotegidos mediante
reacción de hidrogenación.

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Activación de ácidos carbóxilicos. La labilidad del sistema de b-lactama hace necesario el empleo de condiciones
de acilación muy suaves. Así, suelen emplearse directamente ácidos carboxílicos en presencia de agentes de
acoplamiento N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC o similares), así como cloruros de ácidos, acilazidas o
anhídridos en presencia de bases y a bajas temperaturas.

El empleo de reactivos de acoplamiento constituye la estrategia más usual para la formación de enlaces
peptídidos. La activación del ácido tiene lugar in situ por la formación de un intermedio activado por la reacción
entre el grupo carboxilo y el agente activante. Las carbodiimidas suelen usarse para tal fin.

La N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) es un compuesto orgánico cuyo uso principal es la formación de enlaces

amida por lo que se ha usado extensamente en la síntesis de péptidos. Es altamente soluble en diclorometano,
tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetilformamida, pero es insoluble en agua.

La DCC puede dar reacciones no deseadas como reacciones de acilación intramolecular para dar una N-acil-
N,N’-diciclohexilurea no reactiva. Esto se evita añadiendo en el medio de reacción 1-hidroxibenzotriazol (HOBt)
como catalizador del proceso.

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Otros reactivos de acoplamiento que se usan habitualmente son el cabonildiimidazol,

y el reactivo de Belleau (1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinoleína, EEDQ). En ambos casos, tiene lugar la

activación del grupo carbonilo en el medio de reacción.

Otro método alternativo para la formación de enlaces amidas consiste en el empleo de los denominados ésteres
activados. Dicha activación se fundamenta en la presencia de un buen grupo saliente capaz de estabilizar la carga
negativa.

La activación del grupo carboxilo puede llevarse también en forma de acilazidas, mediante alguno de los
métodos clásicos.

Las acilazidas son relativamente inestables y evolucionan fácilmente a isocianatos por medio de la transposición
de Curtius, por lo que su uso es escaso.

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4.2.1.2 Bacampicilina
La bacampicilina es un derivado de la ampicilina en el cual el ácido carboxílico está en forma de ester. Este
éster en el organismo a pH ácido se hidroliza a ampicilina.

Una ruta alternativa supone el uso de un grupo análogo a la amina el cual pueda transformarse fácilmente en las
condiciones adecuadas de no apertura de la -lactama. Estas condiciones suaves son hidrogenaciones.

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