Unidad IV Diseño y Sintesis de Farmacos Inhibodres Pared Celular 2022A-1

Asignatura: Química Farmacéutica II semestre 2022
Unidad IV: Diseño y Síntesis de Fármacos Inhibidores de la Pared Celular

III año de Química Farmacéutica
UNIDAD IV: DISEÑO Y SÍNTESIS DE FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA PARED CELULAR
4.1 Introducción e Historia

1900-15 Ehrlich concibe la idea de usar compuestos químicos de síntesis como "balas mágicas" selectivas hacia
microorganismos, pero inofensivas para las personas o animales superiores. En 1909 descubre que el salvarsán
es efectivo contra la sífilis. Acuña el término "quimioterapia".
1929 Fleming descubre la penicilina, el primer antibiótico natural, pero fracasa en su intento de purificarlo. La
industria farmacéutica se muestra "indiferente"
1932-35 Domagk, siguiendo los pasos de Ehrlich, descubre la acción del rojo de prontosilo (la primera
sulfamida) sobre el neumococo y otros estreptococos in vivo.
1940 Woods descubre el mecanismo de acción de las sulfamidas. Estamos en plena "Edad de oro de la
Quimioterapia de síntesis".
1940 Chain y Florey purifican la penicilina
1944 Waksman, un microbiólogo de suelos, ha iniciado una búsqueda de microorganismos productores de

antibióticos. Descubre la estreptomicina. Comienza la época dorada de los antibióticos (quimioterápicos
naturales), y la búsqueda racional rinde decenas de nuevos antimicrobianos procedentes de Actinomicetos, otras
bacterias y hongos.
4.2 Inhibidores de Pared Celular

La pared bacteriana es una estructura que protege a la célula de los cambios osmóticos del medio externo, le
confiere forma y rigidez, y contiene elementos patogénicos característicos de cada especie.
La composición química de la pared celular varía de una bacteria grampositiva a una gramnegativa. Sabemos que
la pared de las bacterias grampositivas está formada por una capa de 50 a 100 moléculas de espesor de
peptidoglicano, mientras que el peptidoglicano de las bacterias gramnegativas es sólo de una o dos moléculas de
espesor, además de una capa externa de lipopolisacáridos, que está ausente en las especies grampositivas.
Gram positiva Gram negativa
Compilado por PhD. MSc. Carla Martínez Algaba Página | 49

El peptidoglicano está formado por largas cadenas de polisacáridos en las cuales se alternan en forma lineal N-
acetilglucosamina (NAG) y ácido N-acetilmurámico (NAM). Estas largas cadenas están unidas en forma cruzada
por puentes peptídicos mediante enlaces amida con los grupos D-alanina del ácido N-acetilmurámico.
La síntesis de la pared bacteriana se ha dividido en 3 etapas:

La primera es intracitoplasmática y consiste en la síntesis de las unidades N-acetil-glucosamina (NAG) y N-
acetilmurámico (NAM).
La segunda etapa es intramembranosa; las unidades NAM y NAG se acoplan mediante un lípido transportador
que es el 1-decaprenilfosfato.
La última etapa es extramembranosa y consiste en la incorporación del nuevo peptidoglicano al ya existente, es

decir se forman los puentes peptídicos extracitoplasmáticos.

Los ATB que actúan sobre la pared bacteriana impiden los sucesivos pasos de la síntesis de la pared bacteriana;
como consecuencia de esta interferencia, la célula bacteriana sin pared no resiste los cambios osmóticos, se hincha
y estalla. Por eso, los ATB beta-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas), bacitracina, vancomicina y fosfomicina
son bactericidas pues matan a la célula bacteriana en el momento de la división por lo tanto no actúan cuando la
célula está estática.
Algunos antibacterianos (por ejemplo, penicilina, cefalosporina) matan las bacterias absolutamente y se llaman
bactericidas. Pueden atacar directamente la pared de la célula bacterial, que lesiona la célula. Las bacterias ya no
pueden atacar al cuerpo, lo que evita que estas células hagan más daño dentro del cuerpo.
Penicilina G o Bencilpenicilina (sódica o potásica)

Penicilina V o Fenoximetilpenicilina
Penicilinas estándar
Penicilina procaína
Penicilina benzatínica
Meticilina
Nafcilina
Penicilinas resistentes a las penicilasas Oxacilina
Cloxacilina
Dicloxacilina
Ampicilina
Aminopenicilinas
Amoxicilina
Carbenicilina
Betalactámicos Penicilinas antipseudomonas
Ticarcilina
Azlocilina
Acil-ureído penicilinas Piperacilina
Mezlocilina
Amdinocilina
Amdinopenicilinas
Pivamdinocilina
Derivados de la 6-metoxipenicilina Temocilina
Imipenem
Carbapenems
Tazobactam
Monobactámicos Aztreonam
Ácido clavulánico
Inhibidores de las beta-lactamasas
Sulbactam
Cefalexina Vancomicina
Cefadroxilo Glucopéptidos Teicoplanina
1º Generación Cefradina
Cefazolina
Cefalotina
Cefuroxima
2º Generación Cefoxitina
Cefaclor
Cefalosporinas Cefatrizina
Cefotaxime
Ceftazidime
Ceftriaxona
3º Generación
Cefoperazona
Cefixima
Cefpodoxima
Ceftibuten

Estructura química de los antibióticos betalactámicos
4.2.1 Semisíntesis de Penicilinas

Las penicilinas son el grupo de antibióticos más usado en la actualidad. Estas se obtienen mediante fuente
natural y mediante síntesis parciales.

Con el desarrollo de las penicilinas semisintéticas se han resuelto la mayor parte de los problemas inherentes a
las primeras penicilinas naturales y biosintéticas. Así, se han conseguido compuestos más estables químicamente,
más resistentes frente a las -lactamasas y con un espectro de acción más amplio. Para la preparación de
penicilinas semisintéticas se parte del ácido 6-aminopenicilánico (6- APA), resultante de la eliminación de la
cadena lateral de la penicilina G.
El intermedio en la síntesis de las penicilinas semisintéticas es el ácido 6-

aminopenicilánico (6-APA) que puede obtenerse a partir de la bencilpenicilina o
penicilina G natural por hidrólisis enzimática o por métodos químicos.
El método químico implica una hidrólisis selectiva de la amida acíclica mediante

Cloruro de fósforo (PCl5) a -40ºC aprovechando la mayor nucleofília del oxígeno
de la amida comparado con el oxígeno β-lactámico como consecuencia de la menor
donación de electrones por parte del nitrógeno
β-lactámico. Previamente es necesaria la
protección del ácido en forma de éster
trimetilsilícico fácil de hidrolizar en condiciones
ácidas suaves. Pueden utilizarse como agente
sililante reactivos como N,O-
bis(trimetilsilil)acetimidato o
hexametildisilazano. El tratamiento con metanol
en frío da a lugar al iminoéster que por adición
de agua conduce a 6-APA mediante hidrólisis
simultánea del éster silílico y del iminoéster.
Protección ácido carboxílico

Los ésteres silílicos son estables en condiciones no acuosas y se pueden desproteger con alcohol a reflujo. A
mayor sustitución en el átomo de silicio mayor estabilidad y por tanto hay que usar medio ácido o básico suave
para desprotección. Se forman:
1.- Clorotrimetilsilano / pirimidina (Me3SiCl/pyr), Diclorometano (CH2Cl2), 30º.

2.- MeC(OSiMe3)=NSiMe3, HBr, dioxano.
3.- (Me3Si)2NH, CH2Cl2, 30º
En las primeras condiciones se protegen también alcoholes.

El diseño racional de penicilinas resistentes a los ácidos se ha basado en la incorporación de sustituyentes

atrayentes de electrones por efecto inductivo en posición a del grupo carbonilo de la cadena lateral de manera
que queda así reducido el carácter nucleófilo de dicho grupo.
4.2.1.1 Ampicilina
El análisis retrosintético usando como producto de partida el ácido penicilánico (6-APA) nos lleva al uso de
una fenilglicina con el correcto centro quiral.
La síntesis parte de (D)-fenilglicina con su grupo amino protegido en forma de carbamato de bencilo.
Posteriormente, se activa del grupo carboxilo mediante la formación de anhídrido mixto por condensación con
cloroformiato de etilo. En este anhídrido mixto la función más activa es la del ácido de partida y no la del ácido
carbónico (en esta última la función carbonílica posee un grupo etoxi que resta actividad).
La protección del grupo amino necesaria para llevar a cabo la reacción de acoplamiento se lleva a cabo formando
un carbamato, en este caso un bencilcarbamato. Estos tienen la ventaja que pueden ser desprotegidos mediante
reacción de hidrogenación.

Activación de ácidos carbóxilicos. La labilidad del sistema de b-lactama hace necesario el empleo de condiciones
de acilación muy suaves. Así, suelen emplearse directamente ácidos carboxílicos en presencia de agentes de
acoplamiento N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC o similares), así como cloruros de ácidos, acilazidas o
anhídridos en presencia de bases y a bajas temperaturas.
El empleo de reactivos de acoplamiento constituye la estrategia más usual para la formación de enlaces
peptídidos. La activación del ácido tiene lugar in situ por la formación de un intermedio activado por la reacción
entre el grupo carboxilo y el agente activante. Las carbodiimidas suelen usarse para tal fin.
La N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) es un compuesto orgánico cuyo uso principal es la formación de enlaces

amida por lo que se ha usado extensamente en la síntesis de péptidos. Es altamente soluble en diclorometano,
tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetilformamida, pero es insoluble en agua.
La DCC puede dar reacciones no deseadas como reacciones de acilación intramolecular para dar una N-acil-
N,N’-diciclohexilurea no reactiva. Esto se evita añadiendo en el medio de reacción 1-hidroxibenzotriazol (HOBt)
como catalizador del proceso.

Otros reactivos de acoplamiento que se usan habitualmente son el cabonildiimidazol,
y el reactivo de Belleau (1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinoleína, EEDQ). En ambos casos, tiene lugar la

activación del grupo carbonilo en el medio de reacción.
Otro método alternativo para la formación de enlaces amidas consiste en el empleo de los denominados ésteres
activados. Dicha activación se fundamenta en la presencia de un buen grupo saliente capaz de estabilizar la carga
negativa.
La activación del grupo carboxilo puede llevarse también en forma de acilazidas, mediante alguno de los
métodos clásicos.
Las acilazidas son relativamente inestables y evolucionan fácilmente a isocianatos por medio de la transposición
de Curtius, por lo que su uso es escaso.

4.2.1.2 Bacampicilina
La bacampicilina es un derivado de la ampicilina en el cual el ácido carboxílico está en forma de ester. Este
éster en el organismo a pH ácido se hidroliza a ampicilina.
Una ruta alternativa supone el uso de un grupo análogo a la amina el cual pueda transformarse fácilmente en las
condiciones adecuadas de no apertura de la -lactama. Estas condiciones suaves son hidrogenaciones.

Semisíntesis de cefalosporinas
El intermedio clave en la síntesis de cefalosporinas es el ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA) que se obtiene
industrialmente a partir de la cefalosporina C. En este caso no ha encontrado todavía una vía enzimática
adecuada para realizar esta transformación a escala industrial, por lo que se lleva a cabo por vía química.
El método químico se basa en la diazotación con cloruro de nitrosilo (ClNO) del grupo -amino del resto
de -aminoadipoilo de la cadena lateral de la cefalosporina C, seguido de desplazamiento intramolecular de
la sal de diazonio intermedia por parte del grupo amida para dar una lactima fácilmente hidrolizable.
Otro método de síntesis de cefalosporinas es a partir de penicilinas. El producto final es un ácido 7-amino-
3-desacetoxicefalosporánico (7-ADCA), importante intermedio en la síntesis parcial de cefalosporinas.
Inicialmente, la síntesis del 7-ADCA se llevó a cabo por hidrogenación del ácido 7-aminocefalosporánico
(7-ACA), si bien con rendimientos moderados.
Métodos más modernos implican una reacción de transposición de Pummerer modificada. La oxidación al
correspondiente sulfóxido y posterior tratamiento con HBr en caliente proporciona el esqueleto de
cefalosporina. El curso de la reacción necesita de la protección del ácido carboxílico como éster silílico.

Desde un punto de vista mecanístico, la transposición de Pummerer es una reacción característica de los
sulfóxidos. Por tratamiento de éstos con anhídrido acético (Ac2O) se obtienen -acetoxitioéteres.
Cefalexina
La cefalexina tiene como estructura principal un sistema 7-ADCA y una cadena lateral similar a la ampicilina.
En este caso partimos de la D-fenilglicina con la precaución de proteger el grupo amino.

Este grupo protector debe poderse eliminar en medio ácido ácidas en condiciones suaves. A diferencia de las
penicilinas, las cefalosporinas tienen un doble enlace que puede ser parcialmente reducido en condiciones de
hidrogenación. Por ello se puede proteger el grupo amino en forma de enamina con acetoacetato de metilo.
Cefaloridina
En la síntesis de la cefaloridina hay que tener en cuenta que se introduce en la estructura de 7-ACA dos
modificaciones: cadena lateral y sustituyente en posición 3.
Para la primera reacción no se requiere de la protección de ningún grupo funcional y la función amida se obtiene
de forma convencional con el cloruro de ácido correspondiente.

El carácter arílico del grupo acetoximetilo de la posición 3 de las cefalosporinas permite la introducción de otros
grupos funcionales mediante reacciones de sustitución nucleófila. Aunque la piridina no es un buen nucleófilo,
el desplazamiento del grupo se ve favorecida por la estabilidad del carbocatión intermedio.
Cefazolina
La síntesis de la síntesis de cefamandol ilustra la preparación de otra cefalosporina sustituida en posición 3. Otro
tipo de sustituyentes muy habituales son los derivados de arilmercaptanos, en los que se aprovecha el carácter
nucleófilo del grupo tiol, especialmente notable en medio básico.
En este caso el grupo hidroxilo se protege en forma de éster con ácido fórmico a reflujo.
Seguido de una secuencia normal de acilación y posterior sustitución nucleófila en medio básico con el mercapto-
1,2,3,4-tetraazol.

Semisíntesis de Cefamicinas
La cefamida es un producto natural descubierto a partir de cultivos de Streptomyces clavurlegus, estructuralmente
está relacionado con las cefalosporinas que posee un grupo metoxi en posición 7α lo que les confiere una mayor
resistencia a las β-lactamasas.
La introducción del grupo metoxilo, aunque aparentemente difícil, se lleva a cabo eficientemente por tratamiento
a baja temperatura de 7-ACA previamente protegido como éster.
La protección se realiza con difenildiazometano. Esta reacción transcurre con liberación de nitrógeno. El grupo
ester difenilmetílicos pueden hidrolizarse en condiciones ácidas por rotura del enlace O-CHPh2 a través de un
mecanismo SN1. La etapa clave es la formación de la imina y su oxidación con PbO para dar una imina intermedia
que por adición de metanol por la cara menos impedida da el grupo methoxi con la configuración deseada. La
función imina se hidroliza por adición del reactivo de Girard T. Este reactivo es una hidrazida que se adiciona al
carbono imídico y posterior hidrólisis libera la amina primaria así como la hidrazona derivada del reactivo de
Girard T.
Esta reacción se puede llevar de manera análoga con derivados 7-acilamino-3-cefemo con tratamiento con
hipoclorito de terc-butilo seguido de metóxido de litio.

Cefoxitina
A partir del intermedio metoxilado de las cefamicinas es posible sintetizar derivados más complejos.
La reacción de acilación de la amina con el cloruro del ácido tiofeno-2-acético no plantea problemas de
protección de grupos funcionales. La hidrólisis selectiva del éster difenilmetílico se efectúa en medio ácido, sin
afectar la función amida ni éster acético.
Este último se hidroliza enzimáticamente para ser después convertido en función carbamato por reacción con
isocianato de clorosulfonilo. El N-clorosulfonil-carbamato formado se hidroliza en medio ácido a la cefoxitina.
Bibliografía utilizada
1) Camps García P., Vázquez Cruz S., Escolano Mirón C. (2005). Fundamentos de Síntesis de Fármacos, Ed.
Universitat de Barcelona, 2005. ISBN: B-84-475-2876-6.
2) Williams D. A., Lemke T. L. (2002). Principles of Medicinal Chemistry, Ed. Lippincott Williams & Wilkins,
ISBN: 0-683-30737-1.
3) Delgado A., Minguillón C., Joglar J. (2002). Introducción a la Síntesis de Fármacos, Ed. Síntesis, 2002. ISBN:
84-9756-029-9.

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