Dengue: Fisiopatología y

clasificación.
Martin Casapía Morales MPH
Especialista en Enfermedades Infecciosas y Tropicales
 Virus del Dengue

● Arbovirus de la familia de los Flaviviridae .

● Virus con envoltura.

● Cápside Icosahédrica

● ARN: de cadena única, de orientación positiva.

● 3 proteínas estructurales. Genomic RNA

Capsid
● (cápside, pre-membrana, envoltura)
M protein
Envelope
● 7 proteínas no-estructurales E protein

• NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b et NS5

Heinz et al. Flaviviruses and flavivirus vaccines. Vaccine 30 (2012) 4301-4306

 Virus del Dengue: Clasificiación

Serotipo
Reactividad cruzada antigénica Secuenciación.

Genotipo
Divergencia genómica no mayor del 6% - Región genómica seleccionada ( E/NS1)

Clade
Lentas
Pequeñas mutaciones.
No todas sobreviven: Cuello de botella.

Heinz et al. Flaviviruses and flavivirus vaccines. Vaccine 30 (2012) 4301-

4306
 Virus del dengue Clasificación
Dengue Virus 1
Genotipo I: Sureste asiático,
china y Medio este.
Genotipo II escasa
circulación en Tailandia.
Genotipo III: Silvestre?
Genotipo IV: Pacifico
Genotipo V:American
Chen R and Vasilakis N, viruses, 2011.
Dengue Virus 2
1. Asiático I: Relacionado con
severidad en Tailandia, Alto
fitness
2. Asiático II: También aislado en
algunas países de Latinoamérica
como México y Honduras.
3. Asiático/Americano:
Relacionado con casos severos en
Cuba y grandes epidemias en las
américas, Alto fitness.
4. Cosmopolita:
5. americano: desplazado.
6. Silvestre.
Dengue Virus 3
Genotipo I: Sureste asiático y las islas
del pacífico.
Genotipo II Sureste asiático
continental.
Genotipo III: Asia, África y América.
Genotipo IV: Puerto Rico ,
Latinoamérica y Taití
Genotipo V: Prototipo de filipinas,
también está en Japón, china y Brasil,
Dengue virus 4
Genotipo I: Filipinas, Tailandia,
Vietnam, Malasia, Sri Lanka e India,
algunos importados en Japón y Brasil.
Genotipo II: Sureste asiático, China,
Australia, América el Caribe.
Genotipo III: Principalmente sepas
Thai.
Genotipo IV: Silvestre.
 Virus del dengue
• Dengue virus 5 (Den-5).
• Era virus selvático.
• Detectado en tamizaje de muestras de paciente 37 años del Hospital
en Sarawak, Malaysia en 2007.
• Durante brote un solo caso fue admitido.
• Enfermedad leve.

Mustafa MS, Rasotgi V, Jain S, Gupta V. Discovery of fifth serotype of dengue virus (DENV-5): a new public health dilemma in dengue control. Med J Armed
Forces India. 2015;71:67–70
 Dengue es una sola ENFERMEDAD

Fiebre indiferenciada Dengue y dengue grave

Inaparente
FISIOPATOLOGIA
 Días
0 Nódulo Picadura del mosquito
1

Viremia Primaria
PERIODO DE INCUBACION
Piel

2 ?
3

Viremia Secundaria 4

5 Órganos
específicos

6
FASE AGUDA

7
Anticuerpos

Reacción
inmune

R ash
11
Virus del Dengue – Ciclo viral

Dengue Toulouse 2013

Fisiopatologia dengue severo
• Inmunoamplificacion dependiente de anticuerpos(ADE, antibody-
dependente enhancement).
• Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
• Tormenta de citoquinas.
• “Original antigenic sin” (pecado antigénico original) causa:
• Respuesta células T y B inefectiva y potencialmente peligrosa(segunda
infección).
• Disfunción endotelial.
Amplificacion dependiente de Anticuerpos(ADA)

• Anticuerpos circulantes heterotípicos en

concentraciones amplificadas es una explicación
recurrente de dengue severo.
Halstead SB. Ann N Y Acad Sci 2009, 171 Suppl 1:E48-56.

Pierson TC. Cell Host Microbe 2010, 7(2):85-6.

Zellweger RM, Prestwood TR, Shresta S. Cell Host Microbe 2010, 7(2):128.

Balsitis SJ, Williams KL, Lachica R, Flores D, Kyle JL, Mehihop E, et al. PLoS Pathog 2010, 6(2):e1000790. Published on line 2010 February 12.doi.- Dejnirattisai W,
Jumnainsong A, Onsirisakut N, Fitton P, Vasanawathana S, Limpitijulk W, et al. Science 2010, 328:745-49.
Hipótesis sobre patogenie de dengue severo
• Inmuno-amplificación de la infección, o amplificación
dependiente de anticuerpos (ADA).
• La teoría secuencial por infección secundaria (Halstead)
• Por sustancias bilógicamente activas (bacterianas o parasitarias) que pueden
aumentar replicación de VD y producir cantidades significativas de virus
(Hotta)
 Patogenia (Halstead, 1981)
Teoría Secuencial
Anticuerpos Heterólogos + Virus

Ingreso

Ampliación de multiplicación viral

Antes de destrucción de monocitos se liberan sustancia que :

Activan el complemento
Aceleran los mecanismos de coagulación
Aumentan la permeabilidad capilar
Asociación de Dengue Severo con Infección Secundaria
Niños Tailandeses, edad 1-14 años

Asx or DF DHF DSS

0.007% 1.1%
0.18% 2.0%

Primaria Secundaria
Primaria Secundaria

Halstead 1,981
 Hipotesis de Infección Secuencial

Limite fuga del Plasma

Incremento
de la severidad
de la enfermedad

Infección Secundaria
Infección Primaria
 Linfocito T
VD específico
Virus dengue
citolisis
Ac específico-VD
ingreso Activación
directo
Producción de
citoquinas
Monocito
Pérdida
Infectado VD
Captación plasma
Complejo Incrementada-Ac
virus-Ac

Activación del
complemento
Célula endotelial
vascular
Dengue Infection –Recent Advances in Disease Pathogenesis in the Era of COVID-19. Front. Immunol. 13:889196.
Inmunopatogénesis
LA RESPUESTA INMUNOLOGICA A LA INFECCION POR VIRUS
DENGUE PUEDE SER

y conducir a la curación, o

y conducir a la gravedad y a la
muerte.
Hipótesis sobre patogenie de dengue
• La dis-regulación de la respuesta inmunológica del huésped, de
tipo transitoria:
• Superproducción de citoquinas
• Cambio de la respuesta tipo TH1 hacia la respuesta TH2.
• Inversión de la relación CD4/CD8.
 Cinética de citoquinas en sueros de pacientes con
Dengue Severo

Th1 Th2

1 2 3 4 5 6 7 8 9
Días del Cuadro
Chaturvedi UC, FEMS Immunol 2000 clínico
 • Pobre evolución si “Tormenta de citoquinas”→Hiperinflamacion.
• Mayoría de infectados asintomáticos o síntomas leves y recuperación
espontanea.
• Pequeña proporción síntomas severos.
• En dengue y SARS-CoV-2: semejante ADA.

• Cloutier M et al. ADE and hyperinflammation in SARS-CoV2 infection- comparison with dengue hemorrhagic fever and feline
infectious peritonitis. Citokyne 136 (2020) 155256.
 DV
Ab
T8 MHC I
+
MHC II
Mo TNFa T cell receptor
DV peptides
DV receptor

+ T4 FcgR
Mo monocyte

IFNg EC endothelial cell

T4 IL-2 EC
TNFa
TNFb
lysis
C3a
Mo
T8 C5a
plasma
leakage
complement
TNFa

EC
Según Rothman, 2001
La fuga plasmática en el Dengue y Dengue
Grave está asociada con niveles elevados de
citoquinas en plasma.
FISIOPATOLOGIA…..
• Principales alteraciones en dengue severo:
• Extravasación capilar de fluidos
• Hemorragias, trombocitopenia y otras alteraciones
hematológicas.
• Injuria hepática, miocárdica y SNC
• Daño de linfocitos y órganos linfoides.
El evento principal en el dengue severo es el incremento de la
permeabilidad capilar y no la hemorragia.
Extravasación capilar de fluidos
La fuga plasmática en el Dengue y Dengue
Grave está asociada con niveles elevados de
citoquinas en plasma.
MECANISMO FISIOPATOLOGICOS

A) Acción directa del virus

Inducción de APOPTOSIS

Muerte celular

Endotelio Hepatocito

Neuronas
Mecanismos fisiopatológicos
B) Acción de anticuerpos contra proteínas no estructurales del virus
dengue

Reacción cruzada contra

plaquetas Célula endotelial

Proteína de Proteínas
la coagulación integrinas/adhesivas
(fibrinógeno y otros)
NS1
• Proteina que posiblemente juega rol crucial en la patogénesis.
• NS1 forma parte complejo de replicación ADN dengue en RE.
• Forma hexamérica excretada células infectadas.
• Disrupción de glucocalix dependiente o independiente vía
inflamatoria.

Lancet Vol 393, Jan 26, 2019

Clasificación del dengue-Signos de
alarma
 Dengue es una sola ENFERMEDAD

Fiebre indiferenciada Dengue y dengue grave

Inaparente
 Curso del Dengue
• Dengue es una enfermedad sistémica y dinámica

• El espectro clínico incluye varias formas de manifestaciones clínicas severas y no

severas

• Después de un periodo de incubación la enfermedad comienza abruptamente y

puede ser seguida de las siguientes 3 fases:
• Fase febril
• Fase Critica
• Fase de Recuperación
 Tres fases de la enfermedad
• El periodo de incubación es de 4 a 10 días
• La enfermedad sintomática tiene 3 fases
Picadura del
Mosquito
Enfermedad
Viremia

Fase de
Fase febril Fase
recuperación o
aguda crítica
convalecencia

Gubler DJ. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Clin Microbiol Rev. 1998;
World Health Organization. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. 2009;
Simmons CP, et al. N Engl J Med 2012;366:1423–143234
 Dengue: Evolución de la enfermedad

Días de enfermedad 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Temperatura 40

Reabsorción
Deshidratación Choque Sobrecarga
Manifestaciones Hemorragias de líquidos
clínicas potenciales
Alteración de órganos

Plaquetas
Laboratorio
clínico Hematocrito

Viremia

Serología y Ac IgM
virología

Etapas de la enfermedad Febril Crítica Recuperación

Extravasación
de Plasma
 Fase febril:
Síntomas y signos
Inyección
Cefalea
● Inicio súbito de la fiebre, muy intensa
Dolor retroocular “fiebre rompe huesos”
conjuntival

Exantema macular transitorio

Hepatomegalia ● Deshidratación

● Leucopenia progresiva

● Trombocitopenia progresiva
Dolor muscular

Dolor articular y óseo

World Health Organization. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. 2009
Simmons CP, et al. N Engl J Med 2012;366:1423–1432
 Día de enfermedad 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Temperatura 40

Eventos clínicos
potenciales Choque Reabsorción
Deshidra Sangrado de sobrecarga
tación
Cambios laboratoriales Daño de órganos

Plaquetas
Serología y virología
Hematocrito

Viremia
IgM/IgG

Signos de Alarma
Curso de la enfermedad: Febril Crítico Fase de recuperación
Adaptado de WCL Yip, 1980 por Hung NT, Lum LCS, Tan LH
Fase crítica:
Síntomas y signos ● Reducción o desaparición de la fiebre

● Incremento en el hematócrito

● Fuga plasmática
Derrame pleural
● Hipotensión

● Leucopenia progresiva
Ascitis

● Trombocitopenia progresiva

DENGUE GRAVE
Fuga plasmática severa
Hemorragia severa
Falla orgánica múltiple

World Health Organization. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. 2009
Simmons CP, et al. N Engl J Med 2012;366:1423–1432
Fase Crítica – Signos de Alarma
• Los signos de alarma son el resultado de un aumento significativo de la
permeabilidad capilar.

• Marcan el inicio de la fase critica.

Signos de alarma
• Dolor abdominal espontáneo o a la palpación
• Vómitos persistentes
• Acumulación de fluidos, clínicamente demostrable
• Sangrado de mucosas
• Letargia; irrritabilidad
• Hepatomegalia >2cm
• Laboratorio: Aumento del Hto junto con una caída
rápida del recuento de plaquetas
 Fase Crítica – Signos de Alarma
• Puede evolucionar a dengue severo con:
• Escape severo de plasma que lleva al shock (shock por dengue) ± distrés
respiratorio
• Sangrado severo
• Daño severo de órganos

• El periodo de escape de plasma, clínicamente severo, usualmente dura

de 24 a 48 horas
 Infección
primaria

“ Original
DNV-1 antigenic sin”

Celular T y B
humoral

Extravasación

ADA
Respuesta inmune Hiperinflamación
efectiva Infección Tormenta de citoquinas
secundaria
“Control efectivo de la “Control inefectivo de
infección” DNV-1 DNV-2 la infección”
Homotipica Heterotipica
(mismo serotipo) (diferente serotipo)

Extravasación

Casapia & Ascate.

Fase de recuperación
• La mayoría inician recuperación dentro los 7 días siguientes al inicio de la fiebre
• Mejoría de las condiciones generales
• Desaparición de los síntomas gastrointestinales
• Estabilización del estado hemodinámico
• Durante recuperación puede aparecer un segundo exantema.
• Adultos pueden presentar fatiga extrema por varias semanas después de la
recuperación

World Health Organization. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. 2009
Simmons CP, et al. N Engl J Med 2012;366:1423–1432
Thomas L, et al. Ann Emerg Med 2012;59:42–50
• Con la defervescencia los pacientes pueden mejorar o empeorar

• Aquellos que mejoran después de la defervescencia tienen dengue sin

signos de alarma

• Aquellos que empeoran van a manifestar signos de alarma: dengue con

signos de alarma

DENGUE ± signos de alarma
Dengue Probable
Viven / viajó a áreas endémicas
de dengue. Fiebre y 2 de los
siguientes criterios:
- Nausea, vómitos
- Exantema
- Cefalea
- Mialgias y artralgias
-Test del torniquete + Leucopenia
- Cualquier signo de
alarma
Manejo Ambulatorio: Grupo A
Clasificación revisada del Dengue
DENGUESEVERO
DENGUE SEVERO
Signos de alarma* 1. Escape severo de plasma que
• Dolor espontáneo o lleva al:
provocado de abdomen • Shock(SCD)
• Vómitos persistentes • Acumulación de fluidos y distréss
• Acumulación clínica de fluidos respiratorio
• Sangrado de mucosas 2. Sangrado severo
• Letargia; irritabilidad Según evaluación del clínico
• Hepatomegalia >2cm 3. Daño severo de órgano/s
• Laboratorio: Aumento del ▪ Hígado: AST o ALT>=1000
Hto. junto con rápida caída ▪ SNC: Alteración del sensorio
de las plaquetas ▪ Corazón y otros órganos
Hospitalizacion: Grupo B
Alexander N et al. Multicentre prospective study on dengue classification. T M&IH.volume 16 no 8 pp 936–948 august 2011
mcasapia@acsaperu.org