Revista británica de DOI: 10.1111 / bcp.

12656

farmacología clínica

Biosimilar: lo que no es
Correspondencia
Profesor Fernando de Mora, Departamento de
Farmacología (Edi fi cio V), Universidad Autónoma de
Bellaterra (Campus Bellaterra), 08193 Bellaterra

Fernando de Mora (Barcelona), España.

Departamento de Farmacología, Terapéutica y Toxicología, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España Tel .: +349 3581 3320 Fax:
+349 3581 2959
Correo electrónico: fernando.demora@uab.cat

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Palabras clave
biobetter, biológico, biosimilar,
medicina derivada de la biotecnología,
biológico genérico, no original
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Recibido
15 de enero de 2015

Aceptado
5 de abril de 2015

Artículo aceptado
Publicado en línea
11 de abril de 2015

Un biosimilar es un medicamento biológico de alta calidad que, en esencia, se ha demostrado que es lo mismo que un producto original. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) allanó el
camino en el ámbito regulatorio mediante la creación de un marco de protección para el desarrollo de biosimilares. Por tanto, biosimilar es un término normativo que alude a los estudios
basados en la evidencia necesarios para demostrar una similitud tan alta. Por lo tanto, no son productos innovadores, pero el camino trazado por la EMA para su aprobación representó un
nuevo paradigma. Esto ha traído cierta confusión y ha arrojado dudas entre los profesionales de la salud acerca de la ciencia fi c evidencia detrás de su autorización. Se han publicado muchos
artículos para aclarar el concepto y tranquilizar a esos profesionales, pero con frecuencia siguen surgiendo conceptos erróneos. Desafortunadamente, esto evita que los biosimilares
desplieguen todo su valor añadido terapéutico. Este artículo tiene la intención de abordar esos conceptos erróneos desde un nuevo ángulo, al explicar qué no es un biosimilar ... y por qué. Un
biosimilar no es un producto genérico ni original. No es un bio mejor ni un ' ser único '. Por tanto, no debe gestionarse como tal de forma terapéutica, comercial o desde el punto de vista de la
política sanitaria. La EMA ' s criterios fueron reconocidos por otras agencias, pero una signi fi Aún persiste una gran brecha regulatoria con la gran mayoría de los organismos reguladores. Esto
deja espacio para el lanzamiento de los denominados productos biológicos no originales (NOB), es decir, productos biológicos no biosimilares, en muchas regiones. Concienciar sobre qué es
un biosimilar y qué no es, generará confianza en los biosimilares entre los profesionales de la salud y, en última instancia, beneficiará fi t pacientes

Antecedentes: el escenario biosimilar
La expresion ' medicamento biológico similar ' fue acuñado por la Comisión Europea
(CE) y fue de fi cialmente utilizado para el fi primera vez en una Comisión de 2001 ' s
Directiva modificada [1]. Luego se redujo a ' biosimilar ' en una directriz general de la
Agencia Europea de Medicamentos (EMA) de 2005 [2], una palabra también
adoptada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos
(FDA) años más tarde [3], y que se usa cada vez más entre los profesionales de la
salud, sin embargo, con demasiada frecuencia por error. Hay dos fuentes
principales de confusión. los fi El primero está relacionado con el concepto mismo.
Aunque el término biosimilar es ahora de fi nido con considerable precisión por las
directrices actualizadas de la EMA y una excelente ciencia fi c papeles [4 - 6], puede
pensarse directamente como un medicamento biológico que se ha demostrado que
es esencialmente el mismo que un producto biológico original de referencia. La
segunda fuente de confusión se refiere a los estudios necesarios para demostrar
dicha equivalencia. Cuestionando los estudios realizados para demostrar
similitud bajo la base jurídica de la CE, explica la baja tasa de penetración de
tales productos en Europa [7 - 9], a pesar de ser la región más experimentada
en términos de regulación y utilización de biosimilares. Biosimilar es, por
tanto, un concepto regulador con implicaciones clínicas. Su uso incorrecto, o
una comprensión sesgada, es en última instancia perjudicial para el paciente.
De hecho, uno de los biosimilares ' El valor añadido es su contribución a la
sostenibilidad de los sistemas sanitarios y al acceso de más pacientes a
tratamientos que, de otro modo, a menudo no serían asequibles. Este
artículo no pretende analizar el impacto clínico y socioeconómico de dichos
medicamentos [10, 11], ni revisar a fondo la guía sobre biosimilares de la
EMA [12, 13]. Más bien está destinado a ayudar a los médicos y científicos a
interpretar el concepto de biosimilar yendo más allá de los límites del
lenguaje normativo y utilizando un enfoque diferente, por de fi lo que no es un
biosimilar. A través de este proceso de eliminación, esperamos tranquilizar a
los pacientes, médicos, farmacéuticos, enfermeras y profesionales sanitarios
en general, incluida la asistencia sanitaria.

© 2015 Sociedad Farmacológica Británica Br J Clin Pharmacol / 80: 5/949 - 956/949

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administradores, que la concesión de la autorización de comercialización
a un producto biosimilar en la Unión Europea (UE) es el resultado de un
pensamiento lógico basado en la ciencia actual fi c evidencia. Los
farmacólogos clínicos están en una posición ventajosa para reconocerlo,
dado que reúnen una experiencia única que combina el conocimiento
sobre la regulación y la ciencia del desarrollo de fármacos, una formación
médica y la colaboración diaria con especialistas médicos expuestos a
productos biosimilares. Por lo tanto, abogamos por una contribución de
los farmacólogos clínicos a tal tranquilidad. La Figura 1 proporciona una
descripción general de la discriminación conceptual establecida en este
documento.
Un biosimilar no es un genérico
A diferencia de los biológicos, la fabricación de medicamentos
sintetizados químicamente (o fármacos de molécula pequeña, como se
les llama comúnmente) como el ibuprofeno, la atorvastatina y el
metotrexato, por ejemplo, no requiere células, animales o sistemas
biológicos complejos. Un medicamento sintetizado químicamente que es
equivalente a otro en términos de calidad, ef fi cacy y seguridad se conoce
como un producto farmacéutico genérico [14]. Genéricos y
Los biosimilares difieren considerablemente con respecto a los estudios
realizados para demostrar la equivalencia con un producto de
referencia. Cuando no intervienen fuentes biológicas en la fabricación
de un medicamento, es posible, en general, producir una sustancia
activa estructuralmente idéntica a pesar de los cambios en las
condiciones de fabricación. Al desarrollar un genérico, una empresa
puede sintetizar el mismo compuesto y realizar estudios analíticos para
reconocer dicha identidad molecular. Una vez demostrado esto, es
suficiente un estudio de bioequivalencia en humanos. fi ciente para
probar la equivalencia terapéutica (Figura 2). Esto se logra mediante un
estudio comparativo de biodisponibilidad (farmacocinética) que muestra
que la velocidad y el grado en que el principio activo llega a la
circulación es equivalente en ambos fármacos. Si es así, entonces
puede asumirse científicamente fi c fundamenta que tanto el producto
candidato original como el genérico compartirán la seguridad y la
eficacia fi cacy pro fi le [14].
Poco o nada de lo anterior se aplica a los biosimilares. La vía reguladora
que se persigue para demostrar la equivalencia es generalmente más larga y
más compleja para los candidatos biosimilares que para los genéricos, debido a
la variabilidad inherente

Figura 1
Discriminación conceptual entre biosimilares y no biosimilares en base a criterios regulatorios y no regulatorios. Solo los productos que se afirmen ser muy similares a un biológico original de referencia, y
cuya similitud se demuestre a través de un ejercicio de comparabilidad exhaustivo similar al de la EMA, deben calificar como biosimilares. (Esta fi gure no pretende ser una descripción precisa de las vías
reguladoras alternativas disponibles). * API = ingrediente farmacéutico activo o sustancia activa ** Norma reguladora de la EMA = Agencia Europea de Medicamentos ' s criterios de la vía de aplicación de
biosimilares, o alternativamente, criterios equivalentes FDA de EE. UU., Health Canada, PMDA japonés o TGA australiano

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 Concepto de biosimilar

Figura 2
Requisitos comparativos de EMA para el desarrollo de biosimilares vs. estudios previstos para genéricos, productos originales y posiblemente biológicos después de cambios de fabricación. Los requisitos
reglamentarios se basan en gran medida en los conocimientos previos que sustentan el desarrollo del producto. En el caso de una aplicación biológica completamente original, no hay evidencia acumulada
antes de emprender el programa de desarrollo. Por tanto, se solicitará un expediente completo. Cabe señalar que, dada la sensibilidad particularmente alta de los estudios de actividad estructural y
biológica para detectar diferencias potenciales, el módulo de calidad biosimilar es el más extenso. Finalmente, hay que tener en cuenta que se trata de un marco general. El speci real fi c los requisitos
deberán establecerse caso por caso * API = ingrediente farmacéutico activo o sustancia activa

a los productos biotecnológicos. Un biosimilar es un producto biológico (o
biológico), es decir, un producto cuya sustancia activa se produce o se
extrae de una fuente biológica, y que necesita para su caracterización y
la determinación de su calidad, una combinación de factores físicos.
Ensayos químico-biológicos, junto con el proceso de producción y su
control [1]. La lista de biológicos es larga y sigue creciendo. Destacan
eritropoyetina (EPO), interferones, factor estimulante de colonias de
granulocitos (GCSF), pegilado o no, insulina, hormona del crecimiento
(somatropina), hemoderivados como factores de coagulación, heparinas
de bajo peso molecular (HBPM), vacunas y numerosos anticuerpos
monoclonicos. La mayoría de los productos biológicos actualmente
disponibles son medicamentos derivados de la biotecnología o
simplemente medicamentos biotecnológicos, es decir, fi ingeniería
catiónica o molecular. Por ejemplo, el factor VIII, que se utiliza para tratar
la hemofilia, se puede extraer de la sangre humana sin necesidad de
ingeniería [15], o se puede producir en modi fi células ed [16]. Además, la
mayoría de los medicamentos biotecnológicos actualmente disponibles
son proteínas recombinantes, una categoría que incluye anticuerpos
monoclonales recombinantes, rHu-EPO, rHu-insulina, rHu-somatropina,
rHu-GCSF
(es decir fi lgrastim), rHu-interferones, rHu-hormona estimulante del folículo
(folitropina), etc. Las proteínas son moléculas grandes, estructural y funcionalmente
complejas. Además de la variabilidad inherente a los productos biológicos, las
proteínas terapéuticas recombinantes son muy sensibles a las condiciones
ambientales durante la producción, el almacenamiento y / o el uso (inestables). Por
tanto, su composición es microheterogénea, es decir, el producto comprende una
diversidad de isoformas moleculares. Esto implica que la variación de un lote a otro es
una diferencia particular. fi culto para productos biotecnológicos originales,
especialmente cuando su proceso de fabricación está sujeto a modificaciones fi cationes,
aunque sean menores (por ejemplo, cambios de pH, temperatura, volumen de
producción, etc.) [17]. Tales cambios conformacionales moleculares pueden, a su vez,
impactar en la medicina biológica. ' s ef fi seguridad y / o seguridad [17, 18]. Se han
adoptado medidas reglamentarias para que las empresas se cercioren de que las
modificaciones procesales fi Los cationes no tienen implicaciones terapéuticas
relevantes [19, 20].
En consecuencia, aunque gracias a la tecnología moderna ahora es posible
replicar de manera confiable una proteína recombinante compleja, se necesitan
estudios de comparabilidad más allá de la equivalencia molecular y la
bioequivalencia para excluir cualquier significación. fi No hay ninguna diferencia
entre un candidato biosimilar y su homólogo de producto original [21]. Cuando

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 F. de Mora
Al embarcarse en el desarrollo de un biosimilar, una empresa farmacéutica se
enfrenta a dos obstáculos principales:
- la dif fi culto de imitar exactamente la estructura molecular del
producto biológico original, y de replicar su composición
microheterogénea, mediante un nuevo proceso de producción y
- la falta de disponibilidad de una única prueba analítica que pueda demostrar
inequívocamente la equivalencia estructural de ambos productos
Con base en estos hechos, la guía de la EMA aboga por estudios
exhaustivos de la actividad biológica y estructural entre el producto de
referencia y el candidato biosimilar [13]. Estos primeros estudios de
calidad proporcionan el conjunto de ensayos de comparabilidad más
sensible para detectar diferencias potenciales (Figura 2). En otras
palabras, si la evaluación combinada de comparabilidad estructural y
funcional no revela un significado fi divergencia, es muy improbable que
ensayos posteriores en pacientes descubran alguna diferencia en la
seguridad y / o eficacia fi cacy [22]. A pesar de esto, basado en el ' totalidad
de la evidencia ' evaluación, por lo general se requieren más estudios
clínicos comparativos en pacientes para fi rm ef comparable fi cacia y
abordar problemas de seguridad clave, como la inmunogenicidad.
También se requieren estudios comparativos no clínicos y de
bioequivalencia, y fi Finalmente, es necesario establecer un plan activo de
vigilancia poscomercialización (farmacovigilancia) [12, 23].
La EMA ha establecido así una ciencia racional fi marco regulatorio
con base en cal que asegura que un candidato biosimilar sea realmente
comparable al producto original en términos de calidad, seguridad y
eficiencia fi cacy, y por lo tanto en su beneficio fi Balance t-riesgo. Este
marco es mucho más exigente que el requerido para los productos
genéricos (Figura 2). De hecho, en términos económicos, la inversión
necesaria para desarrollar un fl biosimilar de borde es generalmente
entre 20 y 100 veces mayor que el requerido para un genérico [24]. Por
lo tanto, los términos biosimilar y genérico no deben usarse
indistintamente y es inexacto referirse a un biosimilar como biogenérico,
ya que este último implicaría que en fi Se habrían cumplido requisitos de
desarrollo muy estrictos.
Un biosimilar no es un producto original
El termino ' biológico '( o ' producto biotecnológico ') a menudo se contrapone al
término ' biosimilar '. Incluso las partes interesadas, en un intento por
simplificar las cosas, establecen erróneamente una distinción entre ambos
conceptos [25 - 27]. Esto desacredita en cierta medida el valor de los
biosimilares, porque un biosimilar es de hecho un biológico. Lo que se
puede distinguir son los conceptos ' biológico original ' y ' biológico similar '( es
decir, biosimilar). Si un biológico es clasi fi ed como producto original o como
biosimilar se relaciona simplemente con el grado de innovación del producto
y / o su aplicación terapéutica. queso Brie fl y, un producto original puede ser
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ya sea una nueva entidad molecular, o una ligeramente modi fi ed molécula existente.
Hasta cierto punto, el nivel de innovación se correlaciona con el nivel de incertidumbre del
riesgo-beneficio. fi t resultado. A su vez, el nivel de incertidumbre impulsará los criterios
regulatorios aplicables, es decir, el tipo y número de estudios que el producto deberá
someterse durante su desarrollo. En resumen, un compuesto / objetivo completamente
nuevo debe estar sujeto a una caracterización completa y una evaluación preclínica antes
de ingresar a la I + D clínica, pero sobre todo, a un programa de desarrollo clínico muy
extenso, es decir, será necesario que se realice un llamado expediente completo.
construido (Figura 2). Por el contrario, un biosimilar tiene como objetivo replicar un
medicamento original de referencia bien conocido. Se pretende que contenga
esencialmente el mismo principio activo que el producto original, que se presente en la
misma forma farmacéutica y que se administre por la misma vía a la misma dosis para las
mismas o menos indicaciones. De hecho, una empresa farmacéutica que planea
desarrollar un biosimilar comienza con varias ventajas. Conoce la estructura primaria (es
decir, la secuencia de aminoácidos) del producto original y su actividad biológica
esperada, puede adquirir el producto de referencia para analizar su composición y
evaluarlo en detalle estructural y funcionalmente, su variación de lote a lote, y sobre todo,
tiene acceso a una amplia gama de datos clínicos del mundo real sobre el producto
original ' s seguridad y ef fi cacy. Estos datos históricos ayudan a determinar qué evidencia y
qué estudios se requerirán para el candidato biosimilar. Los reguladores responsables de
decidir si un candidato biosimilar es realmente comparable tienen un amplio conocimiento
del producto de referencia original que a menudo va más allá de la información disponible
públicamente. Por lo tanto, la empresa puede aprovechar este conjunto de conocimientos
para diseñar un plan de desarrollo basado en pruebas altamente personalizado, cuyas
fases se pueden adaptar a las características del producto original y al conocimiento
acumulado a lo largo de los años sin dejar de garantizar las garantías necesarias. La
importancia de la experiencia clínica con el producto de referencia queda claramente
ilustrada por el caso de una EPO original [28]. Problemas asociados con la
inmunogenicidad, y sus posibles consecuencias adversas solo se hicieron plenamente
evidentes con el uso del producto original. Los graves problemas detectados con el
producto innovador como resultado de un cambio aparentemente irrelevante en el proceso
de producción (reformulación) alertaron a las autoridades reguladoras sobre la necesidad
de establecer requisitos estrictos en cuanto a la evaluación de la inmunogenicidad para
los productos EPO originales y biosimilares. De hecho, la inmunogenicidad debe
evaluarse para cualquier candidato biosimilar, y la duración y la naturaleza de esta
evaluación se basan en su mayor parte en la experiencia clínica con el producto de
referencia correspondiente [29]. Los graves problemas detectados con el producto
innovador como resultado de un cambio aparentemente irrelevante en el proceso de
producción (reformulación) alertaron a las autoridades reguladoras sobre la necesidad de
establecer requisitos estrictos en cuanto a la evaluación de la inmunogenicidad para los
productos EPO originales y biosimilares. De hecho, la inmunogenicidad debe evaluarse
para cualquier candidato biosimilar, y la duración y la naturaleza de esta evaluación se
basan en su mayor parte en la experiencia clínica con el producto de referencia
correspondiente [29]. Los graves problemas detectados con el producto innovador como
resultado de un cambio aparentemente irrelevante en el proceso de producción
(reformulación) alertaron a las autoridades reguladoras sobre la necesidad de establecer
requisitos estrictos en cuanto a la evaluación de la inmunogenicidad para los productos
EPO originales y biosimilares. De hecho, la inmunogenicidad debe evaluarse para
cualquier candidato biosimilar, y la duración y la naturaleza de esta evaluación se basan
en su mayor parte en la experiencia clínica con el producto de referencia correspondiente
[29].
Puede ser técnicamente complejo replicar la estructura molecular
de un biológico pero, una vez que ha sido

estafa fi De manera lograda y demostrada, la incertidumbre sobre su
comportamiento farmacológico es sensiblemente menor que la de cualquier
producto innovador. Por tanto, por su propia naturaleza, un biosimilar tiene un
significado fi riesgo significativamente menor para los humanos y mayor
probabilidad de completar con éxito las fases clínicas. Los requisitos
reglamentarios deben personalizarse en consecuencia. Como se mencionó
anteriormente, la carga de la demostración de equivalencia, por lo tanto, se
basa en una comparación analítica muy exhaustiva (estudios de calidad)
porque, dada su sensibilidad, es más probable que cualquier posible diferencia
estructural o funcional se detecte durante este ejercicio inicial de
comparabilidad. En consecuencia, el módulo que aborda los atributos de
calidad es considerablemente más extenso para los biosimilares que para los
productos originales (Figura 2). Por tanto, es scienti fi razonablemente sólido y
ético, no exigir a los candidatos a biosimilares un expediente completo, sino un
programa de desarrollo personalizado. El objetivo de los estudios biosimilares
no es demostrar la seguridad y eficacia fi cacy per se, sino más bien para
demostrar que su seguridad y eficacia fi cacy son comparables con el originador ' s.
Por lo tanto, los ensayos clínicos necesarios a la luz de un desarrollo biosimilar
pueden diferir sustancialmente de los solicitados para un producto innovador.
Por ejemplo, el número de pacientes de fase III reclutados, los criterios de
valoración clínicos primarios evaluados, pueden variar de los seleccionados
para el producto de referencia [22].
Un biosimilar no es ni un bio mejor ni un
' ser único '
Como se mencionó anteriormente, cuanto más innovador sea el
biofarmacéutico que busca la autorización de comercialización, más
exigentes serán los reguladores en exigir pruebas y garantías de que el
producto ' s bene fi ts supera sus riesgos. Por el contrario, los biosimilares no
son innovadores en términos de diana terapéutica, indicación, vía de
administración o régimen (se podría introducir cierta innovación tecnológica
para mejorar la producción o formulación). Sin embargo, no todos los
productos caen en los extremos completamente innovadores o biosimilares.
Biobetter vs.Biosimilar Aunque los límites son a veces difusos y el
tema es una fuente constante de debate, un producto biológico cuyo
ingrediente activo o formulación se modifique ligeramente fi ed de
alguna manera para mejorar ef fi cacy, o mejorar su régimen
terapéutico, no se puede desarrollar como un biosimilar. A medida
que avanza la tecnología de las proteínas, la práctica de alterar
moléculas para lograr variaciones farmacocinéticas o
farmacodinámicas favorables se volverá más común [30, 31]. Por
ejemplo, mejorar una droga ' s la vida media o su potencia cambia el
régimen de dosificación, pero no cambia el objetivo terapéutico o la
indicación. En tales casos, parecería razonable que la empresa
realizara estudios cabeza a cabeza con el producto inalterado para
demostrar el supuesto beneficio clínico. fi ts. El objetivo de esta
comparación, claramente, no debería ser demostrar
Concepto de biosimilar
equivalencia, sino para demostrar que el nuevo producto es
clínicamente superior en algún aspecto. Por lo tanto, el producto no
calificaría para una aplicación biosimilar. Los productos de este tipo
suelen denominarse biobetters, por razones obvias. Sin embargo, que
yo sepa, este no es un término reglamentario. La distinción entre
bioapuestas y biosimilares es pertinente, ya que los dos tipos de
productos se agrupan con demasiada frecuencia. Tecnológicamente, el fi
El campo es todavía muy experimental. Los análogos de la insulina (a
diferencia de las insulinas naturales) y la darbepoetina (a diferencia de
la EPO) fueron de hecho pioneros en bioaceites. En los próximos años,
es probable que veamos un número creciente de modificaciones
menores. fi cationes a proteínas recombinantes que afirman mejorar los
atributos terapéuticos de su contraparte original.
' Ser único ' vs.aplicación biosimilar Eporatio es un
EPO que fue aprobada por la Comisión Europea en 2009 [32]. Debido a
que es una rHuEPO, su secuencia de aminoácidos es idéntica a la de los
productos originales que contienen EPO humana, y también a la de los
biosimilares más recientes. A pesar de no tener un principio activo
innovador, Eporatio no es un biosimilar, porque la empresa farmacéutica
que desarrolló el fármaco optó por no emprender ese camino regulatorio,
es decir, no demostrar experimentalmente que Eporatio era comparable
con un producto original. Por razones comerciales, o tal vez siguiendo
reguladores ' recomendaciones basadas en datos preliminares de
comparabilidad, una empresa farmacéutica puede decidir no seguir la vía
reguladora de biosimilares a pesar de la aparente similitud con un biológico
que ya está en el mercado. En su lugar, elige un
' ser único ' aplicación, que la EMA contempla como una alternativa en
su Directriz global recientemente adoptada sobre medicamentos
biológicos similares [33]. Cabe señalar que la solicitud autónoma es un
concepto muy amplio que incluye cualquier solicitud que se base en sus
propios datos para su aprobación, es decir, sin hacer referencia al
expediente de otro medicamento. Por tanto, Eporatio es otra EPO cuya
autorización no se basó en la demostración de equivalencia con una
EPO de referencia original.
La distinción entre biobetter y ' ser único '
en algunos casos puede ser arbitrario. De hecho, ambos califican
técnicamente como productos originales. En cualquier caso, aunque en
tales circunstancias la empresa no se ha propuesto replicar un producto
existente, porque estos productos comparten objetivos e indicaciones y
porque son análogos en otros aspectos a los productos existentes, hoy en
día a veces se asume erróneamente que son biosimilares.
Un biosimilar no es un biológico no original (NOB)
Como ya se ha mencionado, las CE allanaron el camino al emitir un marco jurídico
sobre biosimilares [1] y una guía de la EMA para la aprobación de biosimilares,
basados en el principio de comparabilidad establecido en 1998 [34]. El trabajo
preliminar establecido por
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 F. de Mora
la EMA tomó instituciones como la Organización Mundial de la Salud (OMS)
y algunos organismos reguladores de referencia, para establecer sus
propios requisitos y criterios, que son en esencia análogos a la Agencia
Europea ' s. Si bien la tendencia entre otras agencias reguladoras nacionales
que evalúan los expedientes de autorización de comercialización de
medicamentos biotecnológicos es adoptar los estándares establecidos por
la EMA, muchas de estas agencias no cumplen con los estándares basados
en evidencia establecidos por las autoridades europeas. Scienti fi c La
evidencia impulsa la necesidad de estándares similares a los de la EMA y
los requisitos menos estrictos pueden constituir un riesgo para los
pacientes.
Si bien hoy la industria biofarmacéutica está dominada por
empresas de los países más desarrollados, varias economías
emergentes de América Latina y Asia (por ejemplo, Brasil, Argentina,
México, India y China) han ganado terreno en conocimientos
biotecnológicos. Esta creciente fuerza ha desencadenado debates
nacionales que han llevado a la adopción de medidas legales y la
publicación de directrices en estos y otros países para regular el
desarrollo de productos que se afirma son análogos a los biológicos
originales. Aunque en algunos casos las medidas regulatorias
establecidas reflejan las intenciones de la EMA, muchas veces aún no
cumplen con sus estándares y, quizás lo que es más preocupante, no
siempre se aplican con diligencia. Esta brecha regulatoria permite que
los biológicos cuya biosimilitud no haya sido probada sobre la base de
una guía reglamentaria sólida basada en la ciencia, para recibir la
autorización de comercialización. Por esta razón, algunos productos
aprobados en países fuera de la UE, EE. UU., Canadá, Japón, Australia
y posiblemente otras regiones, se denominan cada vez más NOB o
productos biológicos no comparables [7].
Los estudios de algunos NOB autorizados en países con una
reglamentación menos estricta han descubierto diferencias estructurales
considerables con respecto a los productos originales [35, 36] que no habrían
sido aprobadas en Europa. Es posible que la identi fi Las diferencias
estructurales ed tendrán un impacto en la seguridad o ef fi cacy, pero a
menudo es difícil fi-
culto para probarlo, por un lado porque los sistemas de farmacovigilancia
en muchos de estos países son inadecuados. No obstante, los estudios que
controlan y analizan la capacidad inmunogénica de algunos de estos NOB
señalan diferencias preocupantes con respecto a los productos de
referencia reflejados [37, 38]. Algunos autores también han llamado a estos
productos ' copias previstas ' para sugerir que su equivalencia no se ha
demostrado con éxito, o que los estudios utilizados para demostrar su
comparabilidad pueden ser insuficientes fi cientemente riguroso. Los
pacientes a los que se les administran NOB se enfrentan a un riesgo mayor
que con los productos originales o con los biosimilares autorizados por la
UE. Corea del Sur merece ser mencionada como una economía con una
industria biotecnológica en crecimiento. La compañía farmacéutica
surcoreana Celltrion fue la fi primero en desarrollar con éxito un biosimilar de
Remicade [39]. los
954 / 80: 5 / Br J Clin Pharmacol
la sustancia activa está en fl iximab, un anticuerpo monoclonal anti-TNF
utilizado para tratar la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn ' s
enfermedad entre otras enfermedades. Con esta aprobación se alcanzaron
dos hitos. Celltrion se convirtió en el fi La primera empresa en lograr la
autorización de comercialización de un biosimilar a un anticuerpo monoclonal
y la industria biotecnológica asiática se afianzó como proveedor de
mercados altamente regulados. Esto prepara el escenario para que lo sigan
otras empresas de países emergentes, pero por el momento, el escenario
biosimilar está dominado por empresas de economías líderes.
Por lo tanto, los NOB no deben llamarse biosimilares. Algunos
profesionales sanitarios de la UE han expresado su temor ante la
posible entrada de NOB. Tal miedo es infundado. Un NOB, tal como
está, no llegaría a los pacientes de la UE. La EMA, con sus
rigurosos estándares, no los aprobaría, ni probablemente Canadá,
Australia, Japón o Estados Unidos, ya que tienen requisitos
similares a los de Europa.
Conclusiones
Ningún producto biofarmacéutico, ya sea original o biosimilar, está libre
de riesgos, pero cuando se concede una autorización de
comercialización a un biosimilar en una región altamente regulada como
la UE, la aprobación se basa en un sólido proceso de desarrollo basado
en la ciencia que garantiza un riesgo comparable. to-bene fi t saldo [40].
Por tanto, un biosimilar aprobado bajo los auspicios de la EMA, o un
organismo regulador con criterios similares, es simplemente otro
biológico de alta calidad que, una vez autorizado, sigue su propia
trayectoria terapéutica y comercial. No hay motivos para creer que el uso
de un biosimilar conlleve más riesgos para el paciente que el del
producto original de referencia correspondiente. Desde el fi El primer
biosimilar fue autorizado en 2006 por la CE, ninguna alerta clínica ha
aumentado fl ags sobre la vía biosimilar establecida de EMA. Esto no
debería sorprendernos, ya que la Agencia ha establecido criterios
estrictos basados en evidencia que se centran fuertemente en
garantizar que los pacientes ' seguridad [40]. Pensar lo contrario ha
causado injustamente un impacto negativo en la prescripción de
biosimilares y, en última instancia, ha afectado o retrasado el acceso de
más pacientes a terapias biológicas. Ampliar el alcance de los
biosimilares es tan social y económicamente deseable como fomentar la
innovación biofarmacéutica, y la introducción de biosimilares sin duda
contribuye a dicha innovación. Más allá de la lenta penetración, una idea
errónea sobre cómo se estudian los biosimilares y qué representan
puede socavar aún más su valor terapéutico añadido. De hecho,
malinterpretar el concepto de biosimilar no es solo una cuestión de
terminología. Los biosimilares no son genéricos ni ' independientes ' o
biobetizadores, y no debe gestionarse como tal desde una perspectiva
terapéutica, comercial, económica o de política sanitaria. UNA
 Concepto de biosimilar

biosimilar, por su propia naturaleza, no es un producto innovador, pero egagenerics.com/images/Website/GfK_Final_Report-

todavía es visto como un concepto innovador por muchos porque _Factores_Apoyo_a_Sostenible_Europeo_
Biosimilar_Medicines_Market.pdf (último acceso
representa un cambio considerable de paradigma. Dar a conocer qué
30 de abril de 2015).
son y qué no son los biosimilares genera confianza entre los
profesionales sanitarios en estos productos. Los farmacólogos clínicos 10 Ivo A. Ahorro de costos del manejo de la anemia con

están en una posición ideal para contribuir a esa confianza. v2biosimilar epoetina alfa y mayor acceso al tratamiento antineoplásico
dirigido: una simulación para los países del G5 de la UE. Future Oncol 2014;
10: 1599 - 609.

11 Haustein R, de Millas C, Höer A, Haüssler B. Ahorrar dinero en

los sistemas sanitarios europeos con biosimilares Genéricos y Biosimilares
Conflicto de intereses Iniciativa Journal (GaBI Journal) 2012; 1: 120 - 6.

El autor ha completado la Uni fi ed formulario de interés en

12 EMA. Directriz sobre medicamentos biológicos similares
competencia en http://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf y declara
que contienen proteínas derivadas de la biotecnología como sustancia activa:
que ninguna organización apoya el trabajo presentado, trabajo como
cuestiones no clínicas y clínicas (proyecto de directriz) EMEA / CHMP / BMWP /
orador y / o consultor de Bayer, Roche, Hospira, Oli Med, Kern 42832/2005 Rev.1, 2013.
Pharma , Finox, Sandoz y Salupharma en los 3 años anteriores y
13 EMA. Directriz sobre medicamentos biológicos similares
ninguna otra relación o actividad que pueda parecer tener en fl uence
que contienen proteínas derivadas de la biotecnología como sustancia activa:
el trabajo presentado.
cuestiones de calidad (revisión 1) EMA / CHMP / BWP / 247713/2012, diciembre de
2014.

14 Nation RL y Sansom LN. Requisitos de bioequivalencia para

productos genericos. Pharmacol Ther 1994; 62: 41 - 55.

15 Smit Sibinga CT. Factor VIII de alto rendimiento para grupos pequeños
REFERENCIAS
producción. Crit Rev Clin Lab Sci 1986; 24: 43 - 70.
1 Directiva de la Comisión Europea 2003/63 / EC que modifica la Directiva
dieciséis Jiang R, Monroe T, McRogers, R, Larson PJ. Fabricación
2001/83 / EC del Parlamento Europeo y del Consejo, sobre el código
desafíos en la producción comercial de factor VIII de coagulación
comunitario relativo a los medicamentos de uso humano. 25 de junio de 2003.
recombinante. Haemophilia 2002; 8: 1 - 5.

17 Schiestl, M. Cambios aceptables en los atributos de calidad de

2 EMA. Directriz sobre medicamentos biológicos similares. CHMP / 437/04. 30
biofarmacéuticos glicosilados. Nat Biotechnol 2011; 29: 310 - 2.
de octubre de 2005.

3 Sección 351 (k) de la Ley de Servicios de Salud Pública modificada por la Ley de Protección al
18 Sharma, B. Inmunogenicidad de proteínas terapéuticas. Parte 3:
Paciente y Cuidado de Salud Asequible en virtud de la Ley de Innovación y Competencia de
Impacto de los cambios de fabricación. Biotech Adv 2007; 25: 325 - 31.
Precios de Biológicos (BPCI) (EE. 10 de marzo de 2010.

19 EMA. Comparabilidad de medicamentos derivados de la biotecnología

4 Directriz sobre medicamentos biológicos similares. CHMP / 437/04 Rev
productos después de un cambio en el proceso de fabricación problemas
1. 23 de octubre de 2014.
clínicos y no clínicos. EMEA / CHMP / BMWP / 101695/2006, 2007.
5 Weise M, Bielsky MC, De Smet K, Ehmann F, Ekman N, Giezen TJ, Gravanis I,
Heim HK, Heinonen E, Ho K, Moreau A, Narayanan G, Kruse NA, Reichmann
20 EMA. Informe de evaluación de Aranesp. (Procedimiento No.
G, Thorpe R, van Aerts L, Vleminckx C, Wadhwa M, Schneider CK.
EMEA / H / C / 332 / X / 0042). EMEA / 478499/2008). Julio de 2008.
Biosimilares: lo que los médicos deben saber. Blood 2012; 120: 5111 - 7.

21 Warren, JB. Genéricos, quimisimilares y biosimilares: es

6 Weise M, Bielsky MC, De Smet K, Ehmann F, Ekman N, Heim HK, Heinonen E,
Ho K, Narayanan G, Thorpe R, Vleminckx C, Wadhwa M, Schneider CK.
Biosimilares - por qué importa la terminología. Nature Biotechnology 2011; 29:
690 - 3.
pruebas clínicas fi t para un propósito? Br J Clin Pharmacol 2013; 75: 7 - 14.
22 Weise M, Kurki P, Wolff-Holz E, Bielsky MC, Schneider CK.
Biosimilares: la ciencia de la extrapolación. Blood 2014; 124: 3191 - 6.

7 Rickwood S & Di Biase S (Informe de salud de IMS). Buscando Terra Firma en el

mercado de biosimilares y productos biológicos no originales, 2013. 23 Donghua Y, Barker KB, Li RF, Meng X, Reich SD, Ricart AD,
https://www.imshealth.com/deployed fi les /
Rudin D, Taylor CT, Zacharchuk CM, Hansson AG. Un ensayo
imshealth / Global / Content / Healthcare / Life% 20Sciences%
farmacocinético de fase 1 aleatorizado que compara el potencial biosimilar
20Solutions / Generics / IMSH_Biosimilars_WP.pdf (último
PF-05280014 con trastuzumab en voluntarios sanos (Re fl ecciones
consultado el 30 de abril de 2015).
B327-01). Br J Clin Pharmacol 2014; 78: 1281 - 90.
8 Dylst P, Vulto A, Simoens S. Barreras para la absorción de biosimilares y
posibles soluciones: un estudio de caso belga. Farmacoeconomía 2014;
24 Grabowski H, Henry G, Guha R, Salgado M. Regulatorio y
32: 681 - 91.
Es probable que las barreras de costos limiten el desarrollo de biosimilares y los ahorros

9 Informe GfK. Factores que apoyan un mercado europeo sostenible de medicamentos esperados en el futuro cercano. Asuntos de salud (Proyecto Esperanza) 2014; 33: 1048 - 57.

biosimilares. Septiembre de 2014. http: // www.

Br J Clin Pharmacol / 80: 5/955

 F. de Mora

25 Schenck R. Biológicos y biosimilares: ¿uno y lo mismo?
Resúmenes de artículos de la American Chemical Society. 240, Resumen de la
reunión: 87-CINF, agosto de 2010.
26 Phinney, K.Análisis de agentes terapéuticos biológicos y
biosimilares. Anal Bioanal Chem 2014; 406: 6539.
27 Ramanan S & Grampp G. Deriva, evolución y divergencia en
Fabricación de biológicos y biosimilares. Biofármacos: inmunoterapia
clínica, biofármacos y terapia génica 2014; 28: 363 - 72.
28 Casadevall N, Mayeux P, Kiladjian JJ, Kolta A, Martin-Dupont
P, Michaut P, Viron B, Varet B. Anticuerpos contra la eritropoyetina humana que
inducen la aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA): Informe de tres casos. Blood, 94
(Suplemento: 1): 50A-50A Parte: 1 (Resumen de la reunión: 211), 1999.
34 Schellekens H. Epoetinas biosimilares: ¿qué tan similares son? EUR
J Hosp Pharma Sci 2004; 3:43 - 7.
35 Escasa A, Dolman C, Dilger P, Ave C, Giovannoni G,
Schellekens H, Thorpe R, Wadhwa M. Una evaluación de la potencia biológica y
las características moleculares de diferentes productos de Interferón-beta
innovadores y no innovadores. Journal of Interferon and Cytokine Research
2011; 31: 383 - 92.
36 Praditpornsilpa K, Tiranathanagul K, Kupatawintu P, Jootar
S, Intragumtornchai T, Tungsanga K, Teerapornlertratt T, Lumlertkul D,
Townamchai N, Susantitaphong P, Kataveting
P, Kanjanabuch T, Avihingsanon Y, Eiam-Ong S. La eritropoyetina humana
recombinante biosimilar induce la producción de anticuerpos neutralizantes.
Kidney Int 2011; 80: 88 - 92.

37 Mohammad Amir S, Behrouz V, Shiva S, Ali Amini H, Joel O.

29 EMA. Directriz sobre la evaluación de la inmunogenicidad de
Anticuerpos neutralizantes en pacientes con esclerosis múltiple en Avonex
proteínas terapéuticas derivadas de la biotecnología. EMEA / CHMP / BMWP /
intramuscular semanal e interferón beta-1ª biosimilar (CinnoVVex): comparación
14327/2006, 2007.
de resultados de mediciones en dos laboratorios diferentes. J Imm Met 2013;
30 Beck A, Sanglier-Cianférani S, Van Dorsselaer A. Biosimilar, 388: 46 - 8.
biobetter y caracterización de anticuerpos de próxima generación mediante
38 EMA. Informe de evaluación Remsima EPAR. EMA / CHMP /
espectrometría de masas. Anal Chem 2012; 84: 4637 - 46.
589317/2013.
31 Iida S, Kuni-Kamochi R, Mori K, Misaka H, Inoue M, Okazaki A,
39 Schneider CK, Borg JJ, Ehmann F, Ekman, N, Heinonen E, Ho K,
Shitara K, Satoh Dos mecanismos de citotoxicidad celular dependiente de
Hoefnagel MH, van der Plas RM, Ruiz S, van der Stappen AJ, Thorpe R, Tiitso K,
anticuerpos mejorada (ADCC) ef fi cacia de anticuerpos terapéuticos no
Tsiftsoglou AS, Vleminckx C, Waxenecker G, WelinM, WeiseM, Trouvin JH. En
fucosilados en sangre humana. BMC Cancer 2009 9: 58 doi: 10.1186 /
apoyo del marco de biosimilares de la Unión Europea. Nat Biotechnol 2012; 30:
1471-2407-9-58.
745 - 8.

32 EMA. Eporatio resumen del EPAR para el público general. EMEA / 540882 /
40 Documento conceptual sobre el desarrollo de un comité para
2009.
Directriz sobre productos medicinales patentados (CPMP) sobre

33 EMA. Directriz sobre medicamentos biológicos similares. comparabilidad de productos derivados de la biotecnología, CPMP / BWP /

CHMP / 437/04 Rev 1, 2014. 1113/1998.

956 / 80: 5 / Br J Clin Pharmacol

 DOI:10.1111/bcp.12656
British Journal of Clinical
Pharmacology

Correspondence
Biosimilar: what it is not Professor Fernando de Mora, Departamento
de Farmacología (Edificio V), Universidad
Autónoma de Bellaterra (Campus
Fernando de Mora Bellaterra), 08193 Bellaterra (Barcelona),
Spain.
Department of Pharmacology, Therapeutics and Toxicology, Universitat Autònoma de Barcelona, Tel.: +349 3581 3320
Fax: +349 3581 2959
Barcelona, Spain
E-mail: fernando.demora@uab.cat
----------------------------------------------------
Keywords
biobetter, biologic, biosimilar,
biotechnology-derived medicine,
generic, non-original biologic
----------------------------------------------------
Received
15 January 2015
Accepted
5 April 2015
Accepted Article
Published Online
11 April 2015

A biosimilar is a high quality biological medicine shown to be in essence the same as an original product. The European Medicines Agency
(EMA) paved the way in the regulatory arena by creating a safeguarding framework for the development of biosimilars. Biosimilar is thus a
regulatory term that alludes to the evidence-based studies required to demonstrate such very high similarity. They are therefore not
innovative products but the pathway laid down by the EMA for their approval represented a new paradigm. This has brought some
confusion and has cast doubts among healthcare professionals about the scientific evidence behind their authorization. Many papers have
been published to clarify the concept, and to reassure those professionals, but misconceptions frequently still arise. Unfortunately, this
prevents biosimilars from deploying their full therapeutic added value. This paper is intended to approach those misconceptions from a
new angle, by explaining what a biosimilar is not…and why. A biosimilar is neither a generic, nor an original product. It is not a biobetter or
a ‘stand-alone’. Therefore, it should not be managed as such therapeutically, commercially or from a healthcare policy viewpoint. The
EMA’s criteria were acknowledged by other agencies, but a significant regulatory gap with a vast majority of regulatory bodies still remains.
This leaves room for the so-called non-original biologics (NOB), i.e. non-biosimilar biologics, to be launched in many regions. Raising
awareness of what a biosimilar is and what it is not, will generate trust in biosimilars among healthcare professionals and will ultimately
benefit patients

Background: the biosimilar scenario
The expression ‘similar biological medicinal product’ was
coined by the European Commission (EC) and was officially
used for the first time in a 2001 Commission’s Directive as
amended [1]. It was then shortened to ‘biosimilar’ in a
2005 overarching European Medicines Agency (EMA)
guideline [2], a word also adopted by the US Food and
Drug Administration (FDA) years later [3], and increasingly
used among healthcare professionals, however, too often
mistakenly. There are two principal sources of confusion.
The first is related to the very concept. Although the term
biosimilar is now defined with considerable accuracy by
updated EMA guidelines and excellent scientific papers
[4–6], it may be thought of straightforwardly as a biological
medicine shown to be essentially the same as a reference
original biological product. The second source of confusion
refers to the studies needed to demonstrate such
equivalence. Questioning the studies undertaken to prove
similarity under the EC legal basis, accounts for the slow
penetration rate of such products in Europe [7–9], despite
being the most experienced region in terms of the regula-
tion and utilization of biosimilars. Biosimilar is thus a regu-
latory concept with clinical implications. Its incorrect use,
or a biased understanding, is ultimately detrimental to
the patient. Indeed, one of biosimilars’ added value is their
contribution to the sustainability of healthcare systems
and to the access of more patients to otherwise often unaf-
fordable treatments. This article is neither intended to
analyze the clinical and socio-economical impact of such
medicines [10, 11], nor to revise thoroughly the EMA
biosimilars guidance [12, 13]. It is rather intended to help
clinicians and scientists interpret the biosimilar concept
by going beyond the boundaries of the regulatory
language and by using a different approach, by defining what
a biosimilar is not. Through this process of elimination, we
hope to reassure patients, doctors, pharmacists, nurses and
healthcare professionals in general, including healthcare

© 2015 The British Pharmacological Society Br J Clin Pharmacol / 80:5 / 949–956 / 949
 F. de Mora

administrators, that the granting of marketing authoriza-
tion to a biosimilar product in the European Union (EU) is
a result of logical thinking based on current scientific
evidence. Clinical pharmacologists are in an advantageous
position to acknowledge it, given the fact that they
gather a unique expertise that combines knowledge
about the regulation and science of drug development,
a medical education background, and daily collabo-
ration with medical specialists exposed to biosimilar
products. We thus advocate a contribution of clinical
pharmacologists to such reassurance. Figure 1 provides
an overview of the conceptual discrimination laid
down in this paper.
A biosimilar is not a generic
Unlike biologics, the manufacture of chemically-
synthesized medicinal products (or small molecule
drugs, as they are commonly called) such as ibuprofen,
atorvastatin and methotrexate, for example, does not
require cells, animals or complex biological systems. A
chemically-synthesized medicinal product that is equiva-
lent to another in terms of quality, efficacy and safety is
known as a generic drug product [14]. Generics and
biosimilars differ considerably with respect to the studies
taken to demonstrate equivalence towards a reference
product. When no biological sources are involved in the
manufacture of a medicinal product, it is possible, in gen-
eral, to produce a structurally identical active substance
in spite of changes in the manufacturing conditions.
When developing a generic, a company can thus both
synthesize the same compound and carry out analytical
studies to acknowledge such molecular identity. Once
this has been demonstrated, a bioequivalence study
in humans is sufficient to prove therapeutic equiva-
lence (Figure 2). This is achieved through a compa-
rative bioavailability (pharmacokinetic) study that
shows that the rate and extent to which the active
substance reaches the circulation is equivalent in both
drugs. If so, it can then be assumed on scientific
grounds that both the original and the generic candi-
date products will share the safety and the efficacy
profile [14].
Little or none of the above holds for biosimilars. The
regulatory pathway pursued to demonstrate equivalence
is generally longer and more complex for biosimilar than
for generic candidates, because of the inherent variability

Figure 1
Conceptual discrimination between biosimilar and non-biosimilars on the basis of regulatory and non-regulatory criteria. Only products claimed to be
highly similar to a reference original biologic, and whose similarity is demonstrated through a thorough EMA-like comparability exercise should qualify
as biosimilars. (This figure is not intended to be an accurate account of the available alternative regulatory pathways). *API = Active Pharmaceutical
Ingredient or Active Substance **EMA regulatory standard = European Medicines Agency’s biosimilar application pathway criteria, or alternatively,
equivalent criteria US FDA, Health Canada, Japanese PMDA, or Australian TGA

950 / 80:5 / Br J Clin Pharmacol

 Biosimilar concept

Figure 2
Comparative EMA requirements for biosimilar development vs. studies envisaged for generics, original products, and possibly biologics after
manufacturing changes. The regulatory requirements rely to a large extent on the background knowledge sustaining the product development. In
the case of a fully original biologic application, there is no accumulated evidence prior to undertaking the development programme. Hence a complete
dossier will be requested. It is to note that, given the particularly high sensitivity of structural and biological activity studies for picking up potential
differences, the biosimilar quality module is the most extensive. Finally, it has to be borne in mind that this is a general framework. The actual specific
*
requirements will need to be established on a case-by-case basis API = Active Pharmaceutical Ingredient or Active Substance

to biotech products. A biosimilar is a biological product
(or biologic), i.e. a product, the active substance of which
is produced by, or extracted from, a biological source, and
that needs for its characterization and the determination
of its quality, a combination of physico-chemical-biological
testing, together with the production process and its
control [1]. The list of biologics is long and growing. Of
note are erythropoietin (EPO), interferons, granulocyte
colony-stimulating factor (GCSF), either pegylated or
not, insulin, growth hormone (somatropin), blood
derivatives such as coagulation factors, low molecular
weight heparins (LMWH), vaccines and numerous
monoclonal antibodies. Most of the biologics currently
available are biotechnology-derived medicinal products,
or simply biotech medicines, i.e. biological medicines
whose production requires prior genetic modification or
molecular engineering. For example, factor VIII, used to
treat haemophilia, can be extracted from human blood
without the need for engineering [15], or be produced in
genetically modified cells [16]. Furthermore, most biotech-
nological medicines currently available are recombinant
proteins, a category that includes recombinant monoclonal
antibodies, rHu-EPO, rHu-insulin, rHu-somatropin, rHu-GCSF
(i.e. filgrastim), rHu-interferons, rHu-follicle-stimulating hor-
mone (follitropin), etc. Proteins are large, structurally and
functionally complex molecules. In addition to the inherent
variability in biological products, recombinant therapeutic
proteins are highly sensitive to environmental conditions
during production, storage and/or use (unstable). Their
composition is thus microheterogeneous, i.e. the product
comprises a diversity of molecular isoforms. This implies
that batch-to-batch variation is a particular difficulty for
original biotech products, notably when their manufactur-
ing process is subject to modifications, however minor
(e.g. changes in pH, temperature, production volume, etc.)
[17]. Such molecular conformational changes may in turn
impact on the biological medicine’s efficacy and/or safety
[17, 18]. Regulatory measures have been taken for compa-
nies to ascertain that procedural modifications do not have
relevant therapeutic implications [19, 20].
Accordingly, although thanks to modern-day tech-
nology it is now possible to replicate reliably a complex
recombinant protein, comparability studies beyond just
molecular equivalence and bioequivalence are needed to
exclude any significant difference between a biosimilar
candidate and its original product counterpart [21]. When

Br J Clin Pharmacol / 80:5 / 951

 F. de Mora
embarking on the development of a biosimilar, a pharma-
ceutical company faces two main hurdles:
- the difficulty of exactly mimicking the molecular struc-
ture of the original biological product, and of replicat-
ing its microheterogeneous composition, by means of
a new production process and
- the unavailability of a single analytical test that can
unequivocally demonstrate the structural equivalence
of both products
Based on these facts, EMA guidance advocates
thorough head-to-head structural and biological activity
studies between the reference product and the
biosimilar candidate [13]. Such early quality studies
provide the most sensitive comparability set of assays
for picking up potential differences (Figure 2). In other
words, if the combined structural and functional compa-
rability assessment does not reveal a significant diver-
gence, it is highly improbable that subsequent trials in
patients would uncover any difference in safety and/or
efficacy [22]. In spite of this, based on the ‘totality of evi-
dence’ assessment, further comparative clinical studies
in patients are usually required to confirm comparable
efficacy and address key safety concerns such as immu-
nogenicity. Head-to-head non-clinical and bioequiva-
lence studies are also required, and, finally, an active
post-marketing surveillance plan (pharmacovigilance)
needs to be put in place [12, 23].
The EMA has thus established a rational scientifically-
based regulatory framework that ensures that a
biosimilar candidate is indeed comparable to the original
product in terms of quality, safety and efficacy, and
hence in its benefit-to-risk balance. Such a framework is
much more demanding that that required for generic
products (Figure 2). In fact, in economic terms, the invest-
ment needed to develop a fully fledged biosimilar is
generally between 20 and 100 times that required for a
generic [24]. Hence, the terms biosimilar and generic
should not be used interchangeably and it is inaccurate
to refer to a biosimilar as a biogeneric, since the latter
would imply that insufficiently stringent development
requirements would have been followed.
A biosimilar is not an original product
The term ‘biologic’ (or ‘biotech product’) is often set
against the term ‘biosimilar’. Even stakeholders, in an
attempt to simplify matters, erroneously draw a distinc-
tion between both concepts [25–27]. This discredits to
some extent the value of biosimilars, because a
biosimilar is in fact a biologic. What may be distin-
guished are the concepts ‘original biologic’ and ‘similar
biologic’ (i.e. biosimilar). Whether a biologic is classified
as an original product or as a biosimilar is just related to
the degree of innovation of the product and/or its ther-
apeutic application. Briefly, an original product may be
952 / 80:5 / Br J Clin Pharmacol
either a new molecular entity, or a slightly modified
existing molecule. To some extent the level of innova-
tion correlates with the level of uncertainty of the risk-
to-benefit outcome. In turn, the level of uncertainty will
drive the applicable regulatory criteria, i.e. the type and
number of studies that the product will be required to
undergo during its development. In brief, a fully new
compound/target needs to be subject to a full charac-
terization and preclinical assessment prior to entry into
clinical R&D, but above all, to a very extensive clinical
development programme, i.e. a so-called complete dos-
sier will need to be built (Figure 2). In contrast, a
biosimilar is aimed at replicating a well known reference
original medicinal product. It is intended to contain
essentially the same active substance as the original
product, to come in the same pharmaceutical form
and to be administered via the same route at the same
dose for the same, or fewer, indications. Indeed a phar-
maceutical company planning to develop a biosimilar
starts out with several advantages. It knows the primary
structure (i.e. the amino acid sequence) of the original
product and its expected biological activity, it can ac-
quire the reference product to analyze its composition
and assess it in detail structurally and functionally, its
batch-to-batch variation, and above all, it has access to
a wide range of real world clinical data on the original
product’s safety and efficacy. These historical data help
determine what evidence and which studies will be re-
quired for the biosimilar candidate. Regulators responsi-
ble for deciding whether a biosimilar candidate is
indeed comparable have an extensive knowledge of
the original reference product that often reaches be-
yond publicly available information. The company can
therefore draw on this pool of knowledge to design a
highly customized evidence-based development plan,
certain phases of which can be tailored to the character-
istics of the original product, and to the knowledge that
has been amassed over the years while still ensuring the
necessary guarantees. The importance of the clinical ex-
perience with the reference product is clearly illustrated
by the case of an original EPO [28]. Problems associated
with immunogenicity, and its possible adverse conse-
quences only became fully evident with the use of the
original product. Serious problems detected with the in-
novative product as a result of an apparently irrelevant
change in the production process (reformulation)
alerted the regulatory authorities to the need to estab-
lish strict requirements regarding the evaluation of
immunogenicity for both original and biosimilar EPO
products. In fact, immunogenicity needs to be assessed
for any biosimilar candidate, and the duration and the
nature of this assessment for the most part relies on
the clinical experience with the corresponding refer-
ence product [29].
It may be technically complex to replicate the
molecular structure of a biologic but, once this has been

confidently achieved and demonstrated, the uncertainty
regarding its pharmacological behaviour is appreciably
lower than for any innovative product. Therefore, by its
own nature, a biosimilar bears a significantly lower risk
for humans and higher chance of successfully complet-
ing clinical phases. The regulatory requirements need
to be customized accordingly. As brought up earlier,
the burden of the demonstration of equivalence there-
fore relies on the very exhaustive analytical comparison
(quality studies), because, given its sensitivity, any
possible structural or functional difference is most likely
to be picked up during this initial comparability exercise.
Accordingly, the module that addresses quality attri-
butes is considerably more extensive for biosimilars than
for original products (Figure 2). It is thus scientifically
sound and ethical, not to require for biosimilar candi-
dates a complete dossier, but rather a customized
development programme. The goal of biosimilar studies
is not to demonstrate safety and efficacy per se, but
rather to prove that its safety and efficacy are compara-
ble with the originator’s. Hence, the clinical trials needed
in the light of a biosimilar development, may differ substan-
tially from those requested for an innovative product. For
instance, the number of phase III patients recruited, the pri-
mary clinical endpoints assessed, may vary from those se-
lected for the reference product [22].
A biosimilar is neither a biobetter nor a
‘stand-alone’
As discussed above, the more innovative the biopharma-
ceutical seeking marketing authorization, the more
demanding will the regulators be in requiring proof and
guarantees that the product’s benefits outweighs its
risks. On the contrary, biosimilars are not innovative in
terms of therapeutic target, indication, administration
route or regimen (certain technological innovation might
be introduced to improve production or formulation).
Not all products, however, fall into the fully innovative
or the biosimilar extremes.
Biobetter vs. biosimilar Although the boundaries are
sometimes fuzzy and the subject is a constant source of
debate, a biological product whose active ingredient or
formulation is slightly modified in some way to improve
efficacy, or ameliorate its therapeutic regimen, cannot
be developed as a biosimilar. As protein technology
advances, the practice of altering molecules to achieve
favourable pharmacokinetic or pharmacodynamic
variations will become more common [30, 31]. For
instance, improving a drug’s half-life or its potency
changes the dosing regimen, but does not change the
therapeutic target or indication. In such cases, it would
appear reasonable for the company to perform head-
to-head studies with the unaltered product to
demonstrate the alleged clinical benefits. The goal of
this comparison, clearly, should not be to demonstrate
Biosimilar concept
equivalence but to prove that the new product is
clinically superior in some respect. The product would
therefore not qualify for a biosimilar application.
Products of this type are typically called biobetters, for
obvious reasons. However, to my knowledge, this is not
a regulatory term. The distinction between biobetters
and biosimilars is pertinent, as the two types of
products are too frequently lumped together.
Technologically, the field is still highly experimental.
Insulin analogues (as opposed to natural insulins) and
darbepoetin (as opposed to EPO) were in fact
pioneering biobetters. In the coming years, we are
likely to see an increasing number of minor
modifications to recombinant proteins claiming to
improve the therapeutic attributes of their original
counterpart.
‘Stand-alone’ vs. biosimilar application Eporatio is an
EPO that was approved by the European Commission in
2009 [32]. Because it is a rHuEPO, its amino acid sequence
is identical to that of original products containing human
EPO, and also to that of more recent biosimilars. In spite of
not bearing an innovative active substance, Eporatio is not
a biosimilar, because the pharmaceutical company that
developed the drug chose not to undertake that regulatory
path, i.e. not to experimentally demonstrate that Eporatio
was comparable with an original product. For commercial
reasons, or perhaps following regulators’ recommendations
based on preliminary comparability data, a pharmaceutical
company may decide not to pursue the biosimilar
regulatory pathway despite the apparent similarity with a
biological already in the market. Instead it chooses a
‘stand-alone’ application, which is envisaged by the EMA as
an alternative in its recently adopted overarching Guideline
on Similar Biological Medicinal Products [33]. It should be
noted that stand-alone application is a very ample concept
that includes any request relying on its own data for
approval, i.e. not making reference to the dossier of
another medicinal product. Eporatio is therefore another
EPO whose authorization was not based on the
demonstration of equivalence to an original reference EPO.
The distinction between biobetter and ‘stand-alone’
can in some cases be arbitrary. In fact, both qualify tech-
nically as original products. In any case, although in such
circumstances the company has not set out to replicate
an existing product, because these products share
targets and indications and because they are analogous
in other respects to existing products, they are some-
times today wrongly assumed to be biosimilars.
A biosimilar is not a non-original biological (NOB)
As already mentioned, the EC paved the way in issuing a
biosimilars legal framework [1] and EMA guidance for the
approval of biosimilars, based on the principle of compa-
rability laid down in 1998 [34]. The groundwork laid by
Br J Clin Pharmacol / 80:5 / 953
 F. de Mora
the EMA took institutions such as the World Health
Organization (WHO) and a few reference regulatory
bodies, to establish their own requirements and criteria,
which are in essence analogous to the European
Agency’s. Although the trend among other national
regulatory agencies that evaluate marketing authoriza-
tion dossiers for biotechnological medicinal products is
to embrace the standards established by the EMA, many
such agencies are not compliant with the evidence-
based standards set up by European authorities. Scien-
tific evidence drives the need for EMA-like standards
and less stringent requirements may constitute a risk
for patients.
While today the biopharmaceutical industry is
dominated by companies from the most developed
countries, several emerging economies in Latin America
and Asia (e.g. Brazil, Argentina, Mexico, India and China)
have gained ground in biotechnological know-how. This
growing strength has triggered national debates that
have led to the adoption of legal measures and the
publication of guidelines in these and other countries
to regulate the development of products claimed to be
analogous to original biologics. Although in some cases
the regulatory measures established mirror the inten-
tions of the EMA, they often do not yet meet its standards
and, perhaps more troublingly, they are not always
diligently applied. This regulatory gap allows for
biologics whose biosimilarity has not been proved on
the basis of sound science-based regulatory guidance,
to receive marketing authorization. For this reason,
some products approved in countries beyond the EU,
the US, Canada, Japan, Australia and possibly other
regions, are increasingly being referred to as NOBs, or
non-comparable biologicals [7].
Studies of some NOBs licensed in countries with a less
stringent regulation have uncovered considerable struc-
tural differences with respect to the original products
[35, 36] that would not have passed muster in Europe. It
is possible that the identified structural differences will
have an impact on safety or efficacy, but it is often diffi-
cult to prove it, for one because the pharmacovigilance
systems in many of these countries are inadequate.
Nonetheless, studies monitoring and analyzing the
immunogenic capacity of some of these NOBs point to
troubling differences with respect to the mirrored
reference products [37, 38]. Some authors have also
called these products ‘intended copies’ to suggest either
that their equivalence has not been successfully demon-
strated, or that the studies used to demonstrate their
comparability may be insufficiently rigorous. Patients
administered NOBs face a greater risk than they would
with either original products or with EU-authorized
biosimilars. South Korea deserves mention as an econ-
omy with a growing biotech industry. The South Korean
pharmaceutical company Celltrion was the first to
develop successfully a biosimilar to Remicade [39]. The
954 / 80:5 / Br J Clin Pharmacol
active substance is infliximab, an anti-TNF monoclonal
antibody used to treat rheumatoid arthritis and Crohn’s
disease among other diseases. With this approval, two
milestones were reached. Celltrion became the first
company to achieve marketing authorization for a
biosimilar to a monoclonal antibody and the Asian
biotech industry gained a foothold as a supplier to highly
regulated markets. This sets the stage for other compa-
nies from emerging countries to follow, but for the time
being, the biosimilar scenario is dominated by compa-
nies from leading economies.
NOBs should therefore not be called biosimilars.
Some healthcare professionals in the EU have expressed
fear regarding the possible entry of NOBs. Such fear is
unfounded. A NOB, as it stands, would not make its way
towards patients in the EU. The EMA, with its rigorous
standards, would not approve them, nor probably would
Canada, Australia, Japan or the United States, as they
have similar requirements to Europe.
Conclusions
No biopharmaceutical product, whether original or
biosimilar, is risk free, but when a biosimilar is granted
marketing authorization in a highly-regulated region
such as the EU, the approval is founded on a solid
science-based development process that ensures a com-
parable risk-to-benefit balance [40]. Hence, a biosimilar
approved under the auspices of the EMA, or a regulatory
body with similar criteria, is simply another high quality
biological that, once authorized, follows its own thera-
peutic and commercial track. There are no grounds to
believe that the use of a biosimilar carries more risks for
the patient than that of the corresponding reference
original product. Since the first biosimilar was authorized
in 2006 by the EC, no clinical alerts have raised red flags
about the established EMA biosimilar pathway. This
should not come as a surprise since the Agency has put
in place stringent evidence-based criteria strongly
focused on ensuring patients’ safety [40]. Thinking other-
wise has unfairly caused a negative impact on the
prescription of biosimilars, and has ultimately affected
or delayed the access of more patients to biological
therapies. Extending the reach of biosimilars is as socially
and economically desirable as fostering biopharmaceuti-
cal innovation and the introduction of biosimilars
does undoubtedly contribute to such innovation. Be-
yond the slow penetration, a misconception as to how
biosimilars are studied and what they represent may
further undermine their therapeutic added value. In-
deed, misinterpreting the biosimilar concept is not just
a terminology matter. Biosimilars are neither generics
nor ‘stand-alones’ or biobetters, and should not be
managed as such from a therapeutic, a commercial, an
economic, or a healthcare policy perspective. A

biosimilar, by its very nature, is not an innovative prod-
uct, but it still is viewed as an innovative concept by
many because it represents a considerable shift of
paradigm. Raising awareness of what biosimilars are,
and what they are not, generates trust among healthcare
professionals in these products. Clinical pharmacologists
are ideally positioned to contribute to such trust.
Competing Interests
The author has completed the Unified Competing
Interest form at http://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf
and declares no support from any organization for the
submitted work, work as a speaker and/or consultant
with Bayer, Roche, Hospira, Oli Med, Kern Pharma, Finox,
Sandoz and Salupharma in the previous 3 years and no
other relationships or activities that could appear to have
influenced the submitted work.
REFERENCES
1 European Commission Directive 2003/63/EC amending
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the
Council, on the Community code relating to medicinal
products for human use. 25 June 2003.
2 EMA. Guideline on similar biological medicinal products.
CHMP/437/04. 30 October 2005.
3 Section 351(k) of the Public Health Service Act as amended
by the Patient Protection and Affordable Care Act under the
Biologics Price Competition and Innovation (BPCI) Act
(USA). 10 March 2010.
4 Guideline on similar biological medicinal products.
CHMP/437/04 Rev 1. 23 October 2014.
5 Weise M, Bielsky MC, De Smet K, Ehmann F, Ekman N, Giezen
TJ, Gravanis I, Heim HK, Heinonen E, Ho K, Moreau A,
Narayanan G, Kruse NA, Reichmann G, Thorpe R, van Aerts L,
Vleminckx C, Wadhwa M, Schneider CK. Biosimilars: what
clinicians should know. Blood 2012; 120: 5111–7.
6 Weise M, Bielsky MC, De Smet K, Ehmann F, Ekman N, Heim
HK, Heinonen E, Ho K, Narayanan G, Thorpe R, Vleminckx C,
Wadhwa M, Schneider CK. Biosimilars – why terminology
matters. Nature Biotechnology 2011; 29: 690–3.
7 Rickwood S & Di Biase S (IMS Health Report). Searching for
Terra Firma in the Biosimilars and Non-Original Biologics
Market, 2013. https://www.imshealth.com/deployedfiles/
imshealth/Global/Content/Healthcare/Life%20Sciences%
20Solutions/Generics/IMSH_Biosimilars_WP.pdf (last
accessed 30 April 2015).
8 Dylst P, Vulto A, Simoens S. Barriers to the uptake of
biosimilars and possible solutions: A Belgian case study.
Pharmacoeconomics 2014; 32: 681–91.
9 GfK Report. Factors Supporting a Sustainable European
Biosimilar Medicines Market. September 2014. http://www.
Biosimilar concept
egagenerics.com/images/Website/GfK_Final_Report-
_Factors_Supporting_a_Sustainable_European_
Biosimilar_Medicines_Market.pdf (last accessed
30 April 2015).
10 Ivo A. Cost savings from anemia management with
v2biosimilar epoetin alfa and increased access to targeted
antineoplastic treatment: a simulation for the EU G5
countries. Future Oncol 2014; 10: 1599–609.
11 Haustein R, de Millas C, Höer A, Haüssler B. Saving money in
the European healthcare systems with biosimilars Generics
and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal) 2012; 1:
120–6.
12 EMA. Guideline on similar biological medicinal products
containing biotechnology-derived proteins as active
substance: non-clinical and clinical issues (draft guideline)
EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev. 1, 2013.
13 EMA. Guideline on similar biological medicinal products
containing biotechnology-derived proteins as active
substance: quality issues (revision 1) EMA/CHMP/BWP/
247713/2012, December 2014.
14 Nation RL & Sansom LN. Bioequivalence requirements for
generic products. Pharmacol Ther 1994; 62: 41–55.
15 Smit Sibinga CT. Small-pool high-yield factor VIII
production. Crit Rev Clin Lab Sci 1986; 24: 43–70.
16 Jiang R, Monroe T, McRogers, R, Larson PJ. Manufacturing
challenges in the commercial production of recombinant
coagulation factor VIII. Haemophilia 2002; 8: 1–5.
17 Schiestl, M. Acceptable changes in quality attributes of
glycosylated biopharmaceuticals. Nat Biotechnol 2011; 29:
310–2.
18 Sharma, B. Immunogenicity of therapeutic proteins. Part 3:
Impact of manufacturing changes. Biotech Adv 2007; 25:
325–31.
19 EMA. Comparability of biotechnology-derived medicinal
products after a change in the manufacturing process -
non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/
101695/2006, 2007.
20 EMA. Assessment report for Aranesp. (Procedure No.
EMEA/H/C/332/X/0042). EMEA/478499/2008). July 2008.
21 Warren, JB. Generics, chemisimilars and biosimilars: is
clinical testing fit for purpose? Br J Clin Pharmacol 2013;
75: 7–14.
22 Weise M, Kurki P, Wolff-Holz E, Bielsky MC, Schneider CK.
Biosimilars: the science of extrapolation. Blood 2014; 124:
3191–6.
23 Donghua Y, Barker KB, Li RF, Meng X, Reich SD, Ricart AD,
Rudin D, Taylor CT, Zacharchuk CM, Hansson AG. A
randomized phase 1 pharmacokinetic trial comparing the
potential biosimilar PF-05280014 with trastuzumab in
healthy volunteers (Reflections B327-01). Br J Clin
Pharmacol 2014; 78: 1281–90.
24 Grabowski H, Henry G, Guha R, Salgado M. Regulatory and
cost barriers are likely to limit biosimilar development and
expected savings in the near future. Health affairs (Project
Hope) 2014; 33: 1048–57.
Br J Clin Pharmacol / 80:5 / 955
 F. de Mora
25 Schenck R. Biologicals and biosimilars: One and the same?
Abstracts of papers of the American Chemical Society. 240,
Meeting Abstract: 87-CINF, August 2010.
26 Phinney, K. Analysis of biological therapeutic agents and
biosimilars. Anal Bioanal Chem 2014; 406: 6539.
27 Ramanan S & Grampp G. Drift, evolution, and divergence in
biologics and biosimilars manufacturing. BioDrugs: clinical
immunotherapeutics biopharmaceuticals and gene therapy
2014; 28: 363–72.
28 Casadevall N, Mayeux P, Kiladjian JJ, Kolta A, Martin-Dupont
P, Michaut P, Viron B, Varet B. Antibodies against human
erythropoietin inducing pure red cell aplasia (PRCA): Report
of three cases. Blood, 94 (Supplement: 1): 50A-50A Part:1
(Meeting Abstract: 211), 1999.
29 EMA. Guideline on immunogenicity assessment of
biotechnology-derived therapeutic proteins. EMEA/CHMP/
BMWP/14327/2006, 2007.
30 Beck A, Sanglier-Cianférani S, Van Dorsselaer A. Biosimilar,
biobetter, and next generation antibody characterization by
mass spectrometry. Anal Chem 2012; 84: 4637–46.
31 Iida S, Kuni-Kamochi R, Mori K, Misaka H, Inoue M, Okazaki A,
Shitara K, Satoh Two mechanisms of the enhanced
antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) efficacy of
non-fucosylated therapeutic antibodies in human blood.
BMC Cancer 2009 9: 58 doi: 10.1186/1471-2407-9-58.
32 EMA. Eporatio EPAR summary for the public. EMEA/540882/
2009.
33 EMA. Guideline on Similar Biological Medicinal Products.
CHMP/437/04 Rev 1, 2014.
956 / 80:5 / Br J Clin Pharmacol
34 Schellekens H. Biosimilar epoetins: how similar are they? Eur
J Hosp Pharma Sci 2004; 3: 43–7.
35 Meager A, Dolman C, Dilger P, Bird C, Giovannoni G,
Schellekens H, Thorpe R, Wadhwa M. An assessment of
biological potency and molecular characteristics of
different innovator and non-innovator Interferon-beta
products. Journal of Interferon and Cytokine Research 2011;
31: 383–92.
36 Praditpornsilpa K, Tiranathanagul K, Kupatawintu P, Jootar
S, Intragumtornchai T, Tungsanga K, Teerapornlertratt T,
Lumlertkul D, Townamchai N, Susantitaphong P, Kataveting
P, Kanjanabuch T, Avihingsanon Y, Eiam-Ong S. Biosimilar
recombinant human erythropoietin induces the production
of neutralizing antibodies. Kidney Int 2011; 80: 88–92.
37 Mohammad Amir S, Behrouz V, Shiva S, Ali Amini H, Joel O.
Neutralizing antibodies in multiple sclerosis patients on
weekly intrasmuscular Avonex and biosimilar interferon
beta-1ª (CinnoVVex): comparing results of measurements in
two different laboratories. J Imm Met 2013; 388: 46–8.
38 EMA. Assessment report Remsima EPAR. EMA/CHMP/
589317/2013.
39 Schneider CK, Borg JJ, Ehmann F, Ekman, N, Heinonen E, Ho K,
Hoefnagel MH, van der Plas RM, Ruiz S, van der Stappen AJ,
Thorpe R, Tiitso K, Tsiftsoglou AS, Vleminckx C, Waxenecker G,
Welin M, Weise M, Trouvin JH. In support of the European Union
biosimilar framework. Nat Biotechnol 2012; 30: 745–8.
40 Concept paper on the development of a committee for
proprietary medicinal products (CPMP) guideline on
comparability of biotechnology-derived products,
CPMP/BWP/1113/1998.