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CienciaDirecta
Vacunación en los primeros años de vida: hacer frente a los desafíos
Elodie Mohr y Claire-Anne Siegrist
El desafío para cualquier diseño de vacuna es obtener inmunidad
protectora humoral y/o citotóxica contra patógenos que amenazan la
vida sin dejar de ser inocuo. La vacunología neonatal enfrenta desafíos
adicionales relacionados con las peculiaridades intrínsecas del sistema
inmunitario neonatal innato y adaptativo. Estos incluyen respuestas
antiinflamatorias en lugar de proinflamatorias a señales innatas,
diferenciación preferencial de Th2 que limita la inducción de Th1 y
respuestas citotóxicas, tendencias a respuestas inmunorreguladoras y
respuestas débiles de células plasmáticas y células B del centro
germinal. Los avances recientes en nuestra comprensión de las bases
moleculares de estas peculiaridades fisiológicas y del modo de acción
de los nuevos adyuvantes abren nuevas oportunidades para diseñar
formulaciones de vacunas y estrategias de inmunización mejor
adaptadas al período de vida temprano.
DIRECCIÓN
Centro Colaborativo de la OMS para Inmunología de Vacunas,
Departamentos de Patología-Inmunología y Pediatría, Universidad de
Ginebra, Suiza
Autor para correspondencia: Siegrist, Claire-
Anne (Claire-Anne.Siegrist@unige.ch)
Opinión actual en inmunología2016,41:1–8
Esta revisión proviene de una edición temática sobreVacunas
Editado porRino RapuoliyEnnio De Gregorio
Para obtener una descripción completa, consulte elAsuntoy elEditorial
Disponible en línea el 19 de abril de 2016
http://dx.doi.org/10.1016/j.coi.2016.04.004
0952-7915/# 2016 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
Introducción
A pesar del desarrollo de vacunas contra un espectro cada vez
mayor de patógenos, los recién nacidos y los bebés pagan un alto
precio a las enfermedades infecciosas. Esta carga se atribuye en
gran parte a la falta de disponibilidad y/o al uso inadecuado de
formulaciones de vacunas que eluden las propiedades intrínsecas
del sistema inmunitario en etapas tempranas de la vida. De hecho,
pocas vacunas (BCG, poliomielitis oral, hepatitis B) ya pueden
administrarse al nacer. Estos se preparan para respuestas efectivas
de células T (BCG) o células B (poliomielitis oral, hepatitis B), pero no
logran provocar respuestas primarias significativas de anticuerpos.
Aplazar la inmunización al 2º mes de vida mejora la capacidad de
respuesta inmunitaria, de forma que la inmunización infantil (contra
el tétanos (T), la difteria (D), la tos ferina (Pa), la poliomielitis (IPV), la
hepatitis B (VHB),Hemophilus Influenzae b (Hib), neumococo (PCV) y
rotavirus) se inicia de forma rutinaria a las 6-8 semanas de edad.
Anticuerpo
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las respuestas a esta primera dosis infantil son débiles, lo que
requiere la administración de dosis repetidas a intervalos de 1 o
2 meses y, por lo tanto, retrasa el inicio de la protección. Por lo
tanto, el calendario de vacunación infantil de EE. UU. de 2016
recomienda 3 dosis primarias de DTPa-IPV-HBV/Hib y PCV a los
2-4-6 meses. Las respuestas de los bebés son de corta duración
y requieren un refuerzo ya en el segundo año de vida [1]. Las
mismas limitaciones se aplican a las nuevas vacunas: por
ejemplo, la eficacia protectora de la nueva vacuna contra la
malaria RTS,S (aunque con adyuvante con MPL y QS21) es
mayor en niños que en bebés [2--].
Para hacer frente a sus desafíos y proteger contra los principales
patógenos virales (influenza, virus sincitial respiratorio (RSV)),
bacterianos (tos ferina, estreptococos, meningococos) o parásitos
(malaria) de la vida temprana, las vacunas neonatales deben
provocar de manera segura respuestas fuertemente protectoras
después de una sola vacuna. dosis, y tales respuestas deben
mantenerse, o aumentarse fácilmente.
Por tanto, la cinética, la magnitud y la duración de la
protección inducida por las vacunas neonatales deberían
mejorarse.
El sistema inmunitario neonatal está adaptado a los desafíos de
dejar abruptamente el ambiente uterino casi estéril por el
mundo externo, donde enfrenta constantes estímulos
antigénicos. Estas adaptaciones requieren la implementación de
tolerancia inmunológica a los autoantígenos y elementos
extraños vitales como los alimentos y las bacterias comensales,
mientras que los patógenos requieren el desarrollo rápido de
respuestas inmunológicas potentes para asegurar la
supervivencia inmediata y a largo plazo. Cómo estos procesos
aparentemente colisionantes, que involucran un delicado
equilibrio entre las respuestas tolerogénicas y proinflamatorias,
se orquestan hacia el establecimiento de una homeostasis
saludable.3] sigue siendo poco claro. Por lo tanto, la vacunación
requiere estrategias específicas para superar la inmadurez
neonatal.4--] y mecanismos inmunorreguladores [5,6] mientras
evita la inflamación excesiva que podría conducir a daños en los
tejidos, alergias o trastornos autoinmunes.
El sistema inmunológico neonatal se caracteriza por respuestas
antiinflamatorias en lugar de proinflamatorias a señales de
peligro y antígenos, lo que resulta en la diferenciación
preferencial de CD4+células T auxiliares (Th) hacia las células
Th2: Th1 antagonizante y respuestas citotóxicas contra
patógenos intracelulares [7], por la propensión a diferenciarse
en células inmunorreguladoras sobre células efectoras/de
memoria [5,8], por respuestas limitadas de células B de células
plasmáticas (PC) y del centro germinal (GC) [9] y
Opinión actual en inmunología2016,41:1–8
2Vacunas
ocasionalmente por la presencia de anticuerpos maternos con
propiedades inmunomoduladoras [10]. Estas características
complejas afectan las respuestas tanto a los patógenos como a las
vacunas. No obstante, el desciframiento en curso de los
mecanismos moleculares que subyacen al comportamiento peculiar
de las células inmunitarias neonatales está revelando nuevas
ventanas de oportunidades: los adyuvantes y las estrategias de
inmunización recientemente desarrollados han demostrado ser
capaces de mejorar las respuestas neonatales en estudios
preclínicos o clínicos.in vitro modelos, y puede eventualmente
aplicarse a la inmunización humana neonatal.
Aquí discutimos los avances recientes en la comprensión del sistema
inmunitario en los primeros años de vida y cómo se pueden superar
algunas limitaciones mediante el uso de adyuvantes específicos y
estrategias de inmunización.
El sistema inmunitario de los primeros años de vida
Debido a la baja exposición a antígenos extrañosen el útero,El
sistema inmunológico adaptativo del recién nacido se compone
principalmente de linfocitos vírgenes [11--,12,13-]. Pocas memorias
efectoras CD4+Se han identificado células T que producen fácilmente
citocinas en la sangre del cordón umbilical humano, pero queda por
determinar si podrían ser reclutadas en respuestas protectoras y
cómo.14-]. Los linfocitos vírgenes requieren varias divisiones y pasos
de diferenciación, es decir, al menos 1 a 2 semanas, para convertirse
en efectores protectores.15]. Por lo tanto, la escasez de células
experimentadas con antígenos confiere vulnerabilidad a los
patógenos de replicación rápida y deja a los recién nacidos
dependientes de su único sistema inmunitario innato, igualmente
inmaduros.dieciséis].
Las células innatas expresan una variedad de receptores que
reconocen moléculas asociadas al peligro conservadas
expresadas por patógenos o células en dificultades. Tras el
compromiso de estos receptores innatos, las células dendríticas
adultas (DC), los neutrófilos y los macrófagos producen
citoquinas inflamatorias y aumentan su capacidad para
presentar antígenos a las células T, iniciando y dando forma a
respuestas adaptativas. En los recién nacidos, las respuestas a
dos vías principales de peligro, la señalización de los receptores
tipo Toll (TLR) y las vías de IL-1/inflamasome, se amortiguan y
no logran inducir respuestas proinflamatorias potentes, incluida
la IL-12p70, la citocina maestra para Th1 y citotóxica. respuestas
[17,18-,19] (Figura 1a,b). Los ligandos de TLR endosómicos
(como el ARN viral de cadena simple o doble y los
oligonucleótidos CpG bacterianos) que se unen a TLR-3, 7/8 y 9,
respectivamente, desencadenan mejores respuestas en los
recién nacidos y pueden ofrecer una estrategia para mejorar las
respuestas Th1 (ver más abajo). y Figura 1a,b) [20,21,22-].
Asimismo, estudios recientes con células de sangre del cordón umbilical
humano señalaron que las DC derivadas de monocitos responden
rápidamente a la coactivación de dectina-1 y TLR7/8 al producir IL-12p70,
y que las DC plasmocitoides neonatales (pDC) responden al contenido de
ARN viral de vacunas antigripales inactivadas trivalentes mediante la
producción de interferones de tipo
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(IFN) y apoyando la inducción de IFN-gramo-secretoras de
células Th1 [23--,24,25]. Por lo tanto, las lectinas C y/o pDC
neonatales representan objetivos potenciales para obtener
protección antiviral Th1 en recién nacidos humanos (ver a
continuación y Figura 1C).
Características intrínsecas de los CD4 neonatales+Las células T
aumentan aún más las dificultades para estimular respuestas
inmunitarias adecuadas. Aunque los niveles altos de miR-181a
aumentan la señalización de calcio inducida por TCR en CD4
neonatal+En comparación con las células T adultas, esta señal
no induce la producción de citocinas dependientes de AP-1 y
provoca anergia.26-]. CD4 humano y murino neonatal+Las
células T se diferencian preferentemente en efectores Th2, en
parte a través del control epigenético que implica la
hipermetilación de IFN-gramo locus e hipometilación del locus
Th2 [12]. Otros mecanismos subyacentes a la resistencia a IL-12
y la diferenciación neonatal preferencial de Th2 incluyen el
almacenamiento de una isoforma de IL-4 no secretada en el
citoplasma de CD4 neonatal humano.+células T [27-] y la
expresión del IL4Ra/IL13Rareceptor heteromérico por células
Th1 neonatales, induciendo su apoptosis tras la ligadura de IL-4.
7]. Que el grupo de células T neonatales está compuesto por
altas proporciones de emigrantes tímicos recientes.11--] puede
contribuir a su menor capacidad de respuesta y diferenciación
preferencial en Th2 y células T reguladoras [8,28,29]. También
es probable que la baja capacidad de respuesta de las células
neonatales a las vías TLR e IL-1/inflamasoma impacte en la
capacidad intrínseca de las células T para responder a vacunas y
patógenos. De hecho, los componentes bacterianos estimulan
la citotoxicidad de las células T a través de la señalización de TLR
e IL-1.30], y el compromiso de TLR es necesario para que las
células T efectoras superen la supresión de Treg [31].
Las respuestas humorales ofrecen varias capas de protección que se
diferencian por su eficacia y duración (Figura 2). En los primeros años de vida,
los títulos bajos de anticuerpos y la necesidad de dosis repetidas de la vacuna
reflejan las limitaciones de las respuestas de células plasmáticas
extrafoliculares (EF) y derivadas de GC. Esto se debe a las características
intrínsecas de las células B, que incluyen señales mediadas por BCR más
débiles, la expresión más baja de moléculas coestimuladoras para las células T
y la maduración lenta de las células B de la zona marginal, un subconjunto de
células B que reconocen moléculas conservadas derivadas de patógenos para
montar respuestas rápidas independientes de T en focos extrafoliculares [9].
Pero las respuestas humorales de la vida temprana están controladas
principalmente por las limitaciones extrínsecas de las células B. Las células
dendríticas foliculares (FDC) solo se desarrollan lentamente después del
nacimiento, lo que retrasa la formación de GC.32], y las células del estroma de
la médula ósea proporcionan factores de supervivencia insuficientes (como el
ligando inductor de la proliferación A (APRIL)) para respaldar la PC de larga
duración posterior a la CG [33]. Este soporte accesorio insuficiente también
afecta el intestino humano, donde los bajos números de IgA+
PC se correlaciona con mala expresión de APRIL hasta el
mes de vida, cuando tanto IgA+PC y ABRIL aparecen [34].
Lo más importante, la expansión de T folicular
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 Vacunación en la vida tempranaMohr y Siegrist 3

Figura 1

(a) muerte celular (b) (C)

MF59 Alumbre
Úrico ácido dsADN
GPC BCG Curdlán BCG CAF01
Zymosan

TLR1
R-848 TLR2 Deccion-1 Mincle
TLR5 FCγR
PuR TLR4 CD14 TLR6 IL-1R

4. Sik Sik
IL-1 ASC/TARJETA balsas de lípidos

familia de citoquinas

3. TLR9
Mi D88
TLR7/8
2. TLR3 TARJETA9

inflamasoma
atp TRIF 5. MALT1 Bcl10
ENDOSOMA
Catepsina B
LISOSOMA
Pro-IL-1
Pro como NOD NFkB NFkB
familia de citoquinas IRF3 IRF7
caspasa-1 receptores
1. 6.
CITOSOL CITOSOL
NÚCLEO NÚCLEO Inflamatorio
Pro-IL-1 Pro-caspasa-1 IL-12p70 TNFα IFN tipo I IL-12p70 IFN tipo I citoquinas

7.
vía NLR Vía TLR vía CLR

Opinión actual en inmunología

Señalización de receptores innatos en neonatos y dianas adyuvantes. Las flechas negras indican vías de señalización y las flechas azules objetivos adyuvantes. Las flechas en
negrita son vías efectivas confirmadas en recién nacidos, mientras que las flechas discontinuas y los elementos representan vías subóptimas. (a)El inflamasoma IL-1/ y (b)los
módulos de señalización TLR son dos componentes sinérgicos esenciales de la maquinaria de detección de peligro, que desencadenan la producción de citocinas inflamatorias
como la IL-1b,TNF-a,IFN tipo I (IFNae IFNb),IL6 e IL-12p70. (a) Las vías de IL-1/inflamasoma requieren dos señales: (1) del TLR, que induce la expresión de proformas de los
miembros de la familia IL-1 (IL-1b, IL-18, IL-33) y caspasa 1 por NFkB, y (2) una segunda señal que media la maduración de la caspasa-1 y el ensamblaje del inflamasoma
(compuesto por receptores de dominio de oligomerización de unión a nucleótidos o receptores tipo NOD (NLR), la proteína tipo mota asociada a la apoptosis del adaptador que
contiene un dominio CARD (ASC) y caspasa-1). Esta segunda señal es el resultado de la unión de los ARN de detección del receptor similar a NOD intracelular o la unión de
cristales a las balsas lipídicas que provocan la interrupción del lisosoma y la posterior liberación de catepsina B en el citosol y/o ATP que desencadena la activación autocrina a
través de los receptores de purina (PuR) . (3) El inflamasoma activo libera miembros activos de la familia IL-1. Es probable que los adyuvantes de alumbre actúen directamente al
unirse a las balsas lipídicas e indirectamente al inducir la muerte celular y la liberación de agonistas naturales de TLR y ácido úrico, proporcionando las señales 1 y 2
respectivamente.38]. Se cree que MF59 actúa a través de ATP/PuR para iniciar la activación de las células inmunitarias innatas en el lugar de la inyección.63-]. En neonatos, la
inducción limitada de la expresión de pro-IL-1 y pro-caspasa 1 [48] y la escisión limitada de pro-IL1bpor el inflamasoma [18-] mitigar las respuestas de IL1/inflamasoma. (b) Los
receptores tipo Toll (TLR) se unen a los componentes derivados de patógenos en la superficie celular (TLR1-2, 4–6) o en los endosomas (TLR3, 7/8, 9) donde reconocen los
componentes derivados de microbios y del huésped. ácidos nucleicos derivados. TLR4 también puede someterse a endocitosis (no representado). La señalización de TLR (4)
ocurre a través del compromiso del dominio de resistencia intracelular Toll-IL-1 (TIR) con las proteínas adaptadoras MyD88 o TRIF (5). Esto activa los factores asociados a IL-1R
(IRAK) y asociados a TNF (TRAF) (no representados), lo que conduce a la activación del factor nuclearkB (NFkB) y factor regulador de interferón (IRF) 3 y/o 7 (6) e IL-12, TNFay
respuestas de IFN tipo I (7). Varios pasos limitan las respuestas proinflamatorias mediadas por TLR neonatales: la señalización de TLR es antagonizada por una vía inhibidora
desencadenada por ADP plasmático alto.68] y posiblemente mitigado por una menor expresión del co-receptor TLR4/TLR2 CD14 [20] y MyD88 [20]. Translocación nuclear de
IRF-7 menos efectiva y unión al ADN de IRF3 [17] limitan las respuestas de IL-12 e IFN tipo I. Curiosamente, los agonistas de TLR7/8 son refractarios a la inhibición de ADP y, por
lo tanto, activos en las células neonatales.48]. (C)Señalización Dectin-1 y Mincle. Dectin-1 y Mincle son receptores de superficie innatos de la familia de lectinas C. se unenb-
glucanos en la pared celular de hongos y bacterias y el factor de cordón (TDB) expresado en la superficie deM tuberculosis,respectivamente. Dectin-1 señala directamente a
través de su motivo de activación basado en tirosina citoplásmica (ITAM), reclutando el Syk, mientras que Mincle usa ITAM en el FcRgramocadena. Syk activa el complejo Card9-
Bcl10-MALT1, desencadenando NF-kB y la subsiguiente producción de citocinas proinflamatorias. Estas vías han demostrado ser funcionales en humanos en sangre de cordón
umbilical derivada de monocitos y pDC estimulada con Curdlan.23], en ratones neonatos e infantes inmunizados con el adyuvante CAF01 que incluye TDB [56,57] y después de
la inmunización con BCG [60].

Las células auxiliares (TFH), que son críticas para respuestas formulaciones o adyuvantes que mejoran las respuestas
efectivas de GC, se identificaron recientemente como un factor neonatales de TFH es un desafío importante para inducir las
limitante clave para el desarrollo de respuestas de GC en la vida respuestas de GC requeridas para el establecimiento de
temprana.35-,36-,37-]. Por lo tanto, el desarrollo de vacunas efectores de alta afinidad y larga vida (Figura 2).

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4Vacunas

Figura 2

DURACIÓN DE LA PROTECCIÓN

Respuestas extrafoliculares Respuestas del centro germinal Células de memoria

Memoria CXCR5
de corta duración
Células B
Células de plasma OX40 OX40L
Larga vida
Células de plasma
ICOS ICOSL
TCR PP-MHC II
TFH CD40
CD40L
células
IL-21R
IL-21 BCR

Agricultura
2.
3. CDF 4.
BCR
GC B
citocinas Receptores Memoria
células
GC B Células B
TCR PP-MHC II
GC B GC B
CD40L CD40

ciclismo
CD4+T 1.
Células B
células auxiliares

Opinión actual en inmunología

Diferenciación de células B hacia células plasmáticas y células B de memoria en respuestas a vacunas en etapas tempranas de la vida. Las flechas/líneas punteadas representan las vías/células reducidas en los recién nacidos. En los folículos de células B de los ganglios linfáticos que drenan el lugar de la inyección, las células B que se unen a su antígeno

afín (Ag) a través de su receptor de células B (BCR) migran a la interfaz entre las zonas de células B y células T, donde interactúan con Células auxiliares (Th) CD4 T activadas (1). Interacciones de células Th/B (que involucran péptidos derivados de MHC clase II/Ag en células B y TCRab/CD4 en las células T) transmiten señales de activación y supervivencia

de las células B a través de CD40/CD40L. Las células B activadas proliferan y pueden diferenciarseen el lugar (respuestas extrafoliculares (EF)) (2) o en centros germinales (3). En los primeros años de vida, la mayoría de las células B se diferencian a lo largo de la vía EF y en células B de memoria inactivas (MBC) en lugar de células plasmáticas (PC). Esto

genera una respuesta de anticuerpos baja y transitoria de débil afinidad por el Ag vacunal. Los blastos de células B específicos de antígeno que reciben señales de activación apropiadas regulan al alza el factor de transcripción BCL-6 y migran de regreso a los folículos de células B, donde siembran la reacción del centro germinal (GC) en la vecindad de

DC folicular (FDC) reteniendo el Ag capturado en inmunocomplejos (3). En estas estructuras, las células B GC proliferan y experimentan una maduración por afinidad a través de hipermutación somática, selección y proliferación. Este proceso requiere interacciones cercanas de las células B con las células auxiliares foliculares T (TFH), un subconjunto de

células T auxiliares que se dirigen al GC a través de la quimiotaxis CXCR5/CXCL13 y que envían señales auxiliares y de supervivencia específicas a las células B del GC y con FDC. En los primeros años de vida, la escasez de FDC y las interacciones de células B TFH/GC subóptimas no logran proporcionar suficientes señales de activación/supervivencia de

células B, lo que restringe la reacción de GC. Las células B derivadas de GC pueden diferenciarse en MBC o PC de larga duración capaces de sobrevivir en nichos específicos de BM. En la vida temprana, las células B derivadas de GC se diferencian preferentemente en MBC y se alejan de la PC de larga duración, y la BM de la vida temprana no proporciona

suficientes señales de supervivencia de la PC. Quedan por identificar los adyuvantes capaces de inducir respuestas potentes de GC y BMPC de larga duración en los primeros años de vida. la escasez de FDC y las interacciones de células B TFH/GC subóptimas no logran proporcionar suficientes señales de activación/supervivencia de células B, lo que

restringe la reacción de GC. Las células B derivadas de GC pueden diferenciarse en MBC o PC de larga duración capaces de sobrevivir en nichos específicos de BM. En la vida temprana, las células B derivadas de GC se diferencian preferentemente en MBC y se alejan de la PC de larga duración, y la BM de la vida temprana no proporciona suficientes

señales de supervivencia de la PC. Quedan por identificar los adyuvantes capaces de inducir respuestas potentes de GC y BMPC de larga duración en los primeros años de vida. la escasez de FDC y las interacciones de células B TFH/GC subóptimas no logran proporcionar suficientes señales de activación/supervivencia de células B, lo que restringe la

reacción de GC. Las células B derivadas de GC pueden diferenciarse en MBC o PC de larga duración capaces de sobrevivir en nichos específicos de BM. En la vida temprana, las células B derivadas de GC se diferencian preferentemente en MBC y se alejan de la PC de larga duración, y la BM de la vida temprana no proporciona suficientes señales de

supervivencia de la PC. Quedan por identificar los adyuvantes capaces de inducir respuestas potentes de GC y BMPC de larga duración en los primeros años de vida. Las células B derivadas de GC se diferencian preferentemente en MBC y se alejan de la PC de larga duración, y la BM de vida temprana no proporciona suficientes señales de supervivencia

de PC. Quedan por identificar los adyuvantes capaces de inducir respuestas potentes de GC y BMPC de larga duración en los primeros años de vida. Las células B derivadas de GC se diferencian preferentemente en MBC y se alejan de la PC de larga duración, y la BM de vida temprana no proporciona suficientes señales de supervivencia de PC. Quedan

por identificar los adyuvantes capaces de inducir respuestas potentes de GC y BMPC de larga duración en los primeros años de vida.

Estrategias de vacunación para la protección temprana liberación de prostaglandinas. Un cuerpo de evidenciain vitro
de la vida indica que el alumbre utiliza componentes de las vías del
La comprensión de los factores y mecanismos que subyacen a los inflamasoma IL-1/caspasa 1 [38], siendo el último descubierto la
patrones específicos de las respuestas innatas y adaptativas NEK quinasa 7 que promueve el ensamblaje del inflamasoma [
tempranas allana progresivamente el camino hacia la identificación 39,40]. El alumbre es insuficiente para promover respuestas
de nuevas vacunas y formulaciones adyuvantes que no logran ser efectivas de células plasmáticas o la expansión de células Tfh y
identificadas por los estudios realizados en adultos. células B GC en neonatos de ratón.35-,37-], pero induce
eficazmente las células B de memoria, probablemente a lo largo
El alumbre, el adyuvante que se usa actualmente en las vacunas de la vía EF, y desencadena la maduración de la afinidad ya en
infantiles, exacerba el sesgo neonatal Th2 al promover la los recién nacidos [41]. Estas limitaciones encajan bien con la

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observación de que las vías del inflamasoma IL-1/caspasa 1 se
amortiguan en los recién nacidos humanos (Figura 1) [18-]. Sin
embargo, los mecanismos exactos de la adyuvancia del alumbreen
vivo todavía son tema de discusión, pueden diferir entre respuestas
innatas y adaptativas, y podrían implicar vías alternativas aún por
descubrir y evaluar en la vida neonatal.38]. No obstante, el alumbre
puede resultar un vehículo apropiado para la retención/
administración sostenida de inmunomoduladores en etapas
tempranas de la vida.
Los agonistas de TLR se han probado ampliamente como
inmunomoduladores (revisado en [42]) y la capacidad de respuesta
en la vida temprana a los agonistas de TLR evaluadain vitroy
ocasionalmenteen vivo [43,44]. Pueden mediar en la adyuvancia de
las células B al actuar sobre múltiples células innatas, incluidas las
DC (para promover la activación de las células T auxiliares) y las
células B, que expresan subconjuntos de TLR (TLR2, TLR4, TLR7 y
TLR9 en ratón y TLR2, TLR7 y TLR9 en humanos) y responden a sus
agonistas por activación, proliferación, secreción de citoquinas y
diferenciación de PC.45,46]. En humanos, una vacuna Hib que
contiene ligando TLR2 adsorbida en aluminio promovió respuestas
de anticuerpos cuando se administró a los 2 meses de edad, pero no
en neonatos y en detrimento de las respuestas de memoria.43]. Por
lo tanto, no se persiguió su desarrollo. MPL (monofosforil lípido A),
un ligando de TLR4, actúa en sinergia con las sales de aluminio para
mejorar la magnitud y la duración de las respuestas de las células B
a las vacunas contra la hepatitis B y el VPH en adultos [47]. La
ontogenia de las respuestas de TLR4 no se ha caracterizado más que
in vitro [43,48]. Sin embargo, una combinación de MPL y QS21
(quillaja saponaria 21) mejoró la inmunogenicidad de la vacuna
contra la malaria RTS,S en bebés.2--]. Los estudios en ratones
sugieren que su eficacia es el resultado de una mayor activación de
DC y monocitos [49]. Los agonistas de TLR7/8 ejercen una potente
adyuvancia en ratones adultos.50], han entrado en desarrollo clínico
y han sido identificados como los únicos capaces de activar células
presentadoras de antígenos neonatales humanos [19,21,51], lo que
sugiere una prometedora adyuvancia en la vida temprana. Los
agonistas de TLR9 se han estudiado ampliamente, principalmente
además de las sales de aluminio, y se ha demostrado que aumentan
las respuestas de anticuerpos murinos en la vida temprana.32,35-
,52,53]. Los agonistas del receptor similar al dominio de
oligomerización de nucleótidos (Nod) provocan respuestas
neonatales innatas en análisis de sangre total, pero aún no se han
probadoen vivo [54].
Agonistas de lectina tipo C, que activan macrófagos y DC a
través de la vía Syk-Card9 [55] (Figura 1c), son adyuvantes de
vida temprana prometedores. En DC neonatales humanos, los
agonistas de Mincle (como trehalosa 6,6 dimicolato (TDB)) y los
agonistas de Dectin-1 (como zymosan o curdlan) mejoraron la
activación de DC y la polarización Th1, en sinergia con los
agonistas de TLR.23--].En vivo,TDB induce potentes respuestas
neonatales Th1/Th17 a través de la selección exquisita de un
pequeño número de DC cuando se formula en liposomas
catiónicos (CAF01) [56,57] que se están desarrollando como una
plataforma adyuvante de vacuna versátil [58] provocando CD4
prolongado+Respuestas de células T en humanos
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Vacunación en la vida tempranaMohr y Siegrist 5
adultos [59]. Junto con los ligandos TLR, TDB es un factor
adyuvante crítico de la vacuna Bacillus Calmette-Guérin (BCG),
que muestra una capacidad notable para promover las
respuestas Th1 y de anticuerpos cuando se usa junto con otros
antígenos vacunales.60] (Figura 1antes de Cristo).
MF59, una emulsión a base de escualeno desarrollada por
Novartis Vaccines (ahora GSK), aumentó notablemente las
respuestas de anticuerpos y la protección contra la influenza en
bebés de 6 a 36 meses [61]. Un estudio reciente que utilizó un
enfoque de biología de sistemas reveló que esta adyuvancia
está mediada por la inducción de firmas genéticas más
homogéneas, robustas y más parecidas a las de los adultos.62].
Parte de la adyuvancia de MF59 se basa en la liberación de ATP
por parte de las células musculares en el lugar de la inyección y
el fuerte reclutamiento subsiguiente de CD11b.+células innatas
que abarcan neutrófilos y monocitos.63-] (Figura 1a). Los
estudios en ratones demostraron que MF59 media su
adyuvancia de células B a través de la inducción de respuestas
potentes de TFH/GC en bebés, pero no lo hace en neonatos en
los que quedan limitaciones adicionales por superar [36-].
Pocos otros adyuvantes de células B se han probado en la vida
temprana. Se informó que un adyuvante de polisacáridos basado en
inulina delta aumenta principalmente los anticuerpos IgM contra la
influenza, sin sugerir una inducción de respuestas de GC.64]. El
mutante no tóxico deE. coliLa enterotoxina termolábil LT-K63
adyuvante mejoró las respuestas neonatales antineumocócicas,
expandiendo la red FDC e induciendo algunas respuestas GC.52]. Su
desarrollo clínico se interrumpió después de la aparición de parálisis
del nervio facial después de la inmunización intranasal, pero esto
proporcionó una prueba de concepto de que algunas respuestas de
GC pueden obtenerse mediante un adyuvante adecuado en la vida
temprana.
Conclusión
Las estrategias de vacunas anteriores se basaban en el uso empírico
de patógenos atenuados y adyuvantes a base de aluminio, cuyo
mecanismo de acción permaneció oscuro durante más de 80 años.
38]. Hoy en día, el conocimiento adquirido en microbiología e
inmunología permite la identificación de vías y factores específicos
que dan forma única al sistema inmunitario en la vida temprana y se
están aplicando herramientas novedosas, incluidos enfoques de
biología de sistemas, para estudiar estos temas críticos.62]. Esto
permite enfoques basados en hipótesis para la identificación de
formulaciones de vacunas diseñadas específicamente para
enfrentar el desafío de obtener respuestas de vacunas más rápidas,
efectivas y sostenidas tan pronto como lo requieran los riesgos de
exposición. En consecuencia, se está probando un número creciente
de vacunas y adyuvantes en modelos animales de vida temprana,
con células de sangre del cordón umbilical humano y, finalmente, en
ensayos clínicos que incluyen niños.sesenta y cinco-].
El camino será largo hasta que se demuestre que las nuevas vacunas son
lo suficientemente efectivas y seguras para usarse en recién nacidos,
cuando así lo requieran los altos riesgos de exposición.
Opinión actual en inmunología2016,41:1–8
6Vacunas
Mientras tanto, la inmunización materna ha resurgido como
una estrategia segura y poderosa para proteger contra la
muerte temprana, ya sea por influenza [66--] o tos ferina [67--], y
posiblemente en un futuro cercano de RSV o Streptococcus del
grupo B.
Agradecimientos
El trabajo de investigación en el Centro de Vacunación cuenta con el apoyo de la
Fundación Nacional de Investigación de Suiza, los proyectos del Séptimo Programa
Marco de la Unión Europea (EU FP7) ADITEC (HEALTH-F4-2011-280873), el proyecto EU
Horizon 2020 TBVAC 2020 (Subvención No. 643381 ); la Empresa Común (JU) VSV-
EBOVAC de la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores (IMI) y la Fondation
Mérieux.
Referencias y lecturas recomendadas
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han destacado como:
- de especial interés
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Este estudio proporciona una visión completa de CD4+Subconjuntos de células T en
recién nacidos y lactantes en comparación con adultos jóvenes. Esto será muy valioso
para tener en cuenta la ontogenia de los compartimentos de células T a la hora de
diseñar calendarios o estrategias de vacunación neonatal.
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Opinión actual en inmunología2016,41:1–8
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Este artículo proporciona una referencia valiosa para las proporciones relativas de células B
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adecuada podría acelerar la inducción de respuestas neonatales.
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Este estudio identifica un defecto en la escisión de la procaspasa 1 que contribuye a
las bajas respuestas de las células neonatales a los adyuvantes que se dirigen a las
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Este estudio identifica una nueva combinación de agonistas de TLR (TLR3 y TLR9) para
la inmunización neonatal para obtener interferón alfa.
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Este estudio identifica una nueva vía celular y molecular funcional en las células de la sangre
del cordón umbilical que podría ser el objetivo de provocar respuestas Th1 neonatales más
fuertes.
24Zhang X, Casartelli N, Lemoine S, Mozeleski B, Azria E, Le Ray C, Schwartz O,
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Este estudio destaca un déficit de inducción de AP-1 bajo la señalización de TCR en recién
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www.cienciadirecta.com

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Este artículo informa sobre una nueva vía no convencional para explicar la
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