BASE GENÉTICA DEL CÁNCER

Base genética del cáncer

Neoplasia
Proceso patológico caracterizado por una proliferación celular
incontrolada que provoca la formación de un tumor.

Criterios para distinguir entre tumores benignos y malignos

Estado de diferenciación celular
Velocidad de crecimiento
Grado de invasión local
Metástasis
Base genética del cáncer

Metástasis: implantes tumorales que no muestran

continuidad con el tumor primario.

Molecular Biology of the Cell, 4th edition

Base genética del cáncer

Tipos de cáncer
* sarcomas
* carcinomas
* hematopoyéticos y linfoides

Formas de presentación
* esporádica
* familiar

La progresión tumoral implica sucesivas etapas

de mutación y selección natural
Molecular Biology of the Cell, 4th edition
Base genética del cáncer

Genes implicados en el cáncer

protooncogenes (forma activa: oncogenes)

*
* genes supresores de tumor
* genes que regulan la apoptosis
* genes que regulan la reparación del ADN dañado
* genes de inmortalidad celular
* miRNAs (oncomirs)
Base genética del cáncer

Molecular Biology of the Cell, 4th edition

Base genética del cáncer

Oncogenes

Factores de crecimiento (TGF-α)

*
* Receptores de factores de crecimiento
(protooncogenes RET, MET)
* Proteínas de transducción de señales
(familia ras, protooncogen ABL)
* Proteínas nucleares de transcripción
(protooncogen MYC)
* Ciclinas y kinasas dependientes de ciclina
* Inhibidores de la apoptosis
Base genética del cáncer

Oncogenes

* Factores de crecimiento (TGF-α)

* Receptores de factores de crecimiento
(protooncogenes RET, MET)
*Proteínas de transducción de señales
(familia ras, protooncogen ABL)
* Proteínas nucleares de transcripción
(protooncogen MYC)
* Ciclinas y kinasas dependientes de ciclina
* Inhibidores de la apoptosis
Base genética del cáncer

Proteínas de transducción de señales: proteína Ras

El gen RAS está mutado en

aproximadamente el 20% de los
tumores humanos.

Molecular Biology of the Cell, 4th edition; Schubbert S, Nature Reviews, 2007
Base genética del cáncer

Leucemia Mieloide Crónica

Mitelman F, Nature Reviews, 2007

Base genética del cáncer

Factores de transcripción
Linfoma de Burkitt

t(8,14)
t(8,22)
t(2,8)

Mitelman F, Nature Reviews, 2007

Base genética del cáncer

Ciclinas y quinasas dependientes de ciclina

(+) (-)
ciclinas CDK inhibidores

pRb hipofosforilada-E2F

ciclina D/CDK4
ciclina D/CDK6
ciclina E/CDK2

pRb hiperfosforilada + E2F

G1 S
Base genética del cáncer

Oncogenes

Factores de crecimiento (TGF-α)

*
* Receptores de factores de crecimiento
(protooncogenes RET, MET)
* Proteínas de transducción de señales
(familia ras, protooncogen ABL)
* Proteínas nucleares de transcripción
(protooncogen MYC)
* Ciclinas y kinasas dependientes de ciclina
* Inhibidores de la apoptosis
Base genética del cáncer

Activación de protooncogenes

Molecular Biology of the Cell, 4th edition

Base genética del cáncer

Genes supresores de tumor

* Moléculas que regulan la transcripción y el ciclo

celular (genes RB, TP53, BRCA1 y BRCA2)
* Moléculas que regulan la transducción de señales
(genes APC, NF-1)
* Receptores de la superficie celular (receptores de
factores inhibidores de crecimiento, cadherinas)
* Mediadores de la apoptosis
Base genética del cáncer

Moléculas que regulan la transcripción y el ciclo celular

Retinoblastoma

Hipótesis de Knudson. Alfred G. Knudson, 1971.

Molecular Biology of the Cell, 4th edition
Base genética del cáncer

Moléculas que regulan la transcripción y el ciclo celular

Proteína p53

Algo más del 50% de

los tumores humanos
contienen mutaciones
en este gen.

Bode A, Nature Reviews, 2004

Base genética del cáncer

Genes supresores de tumor

* Moléculas que regulan la transcripción y el ciclo celular

(genes RB, TP53, BRCA1 y BRCA2)
* Moléculas que regulan la transducción de señales
(genes NF-1, APC)

* Receptores de la superficie celular (receptores de

factores inhibidores de crecimiento, cadherinas)

* Mediadores de la apoptosis

Thompson & Thompson. Genética en medicina. 7ma ed.

Base genética del cáncer

Genes supresores de tumor

* Moléculas que regulan la transcripción y el ciclo celular

(genes RB, TP53, BRCA1 y BRCA2)
* Moléculas que regulan la transducción de señales
(genes NF-1, APC)

* Receptores de la superficie celular (receptores de

factores inhibidores de crecimiento, cadherinas)

* Mediadores de la apoptosis
Base genética del cáncer

Desactivación de genes supresores de tumor

Molecular Biology of the Cell, 4th edition

Base genética del cáncer

Pérdida de heterocigosidad

1 2 Polimorfismo A
Cromosoma 13q rb +
1 2 Polimorfismo B

1 2 1 1 1
rb rb rb rb rb
1 1 1 1 1

Recombinación Pérdida Pérdida

y duplicación cromosómica
(no disyunción)
Base genética del cáncer

Vías apoptóticas

Igney F, Nature Reviews, 2002

Base genética del cáncer

Vía extrínseca de muerte celular

Igney F, Nature Reviews, 2002

Base genética del cáncer

Vía intrínseca de muerte celular

Igney F, Nature Reviews, 2002

Mecanismos tumorales de resistencia a la apoptosis

Igney F, Nature Reviews, 2002

Base genética del cáncer

Genes que regulan la reparación del ADN

Síndrome de cáncer hereditario de colon sin

poliposis (por defectos en genes implicados en la
corrección de emparejamientos erróneos de bases:
MLH1, MSH2, PMSL1, PMSL2, MSH6)

Xeroderma pigmentoso (por defectos en el

sistema de reparación por escisión de nucleótidos)
Base genética del cáncer

Genes de inmortalidad celular - Telomerasa

5’
3’
5' 3’ Cadena retrasada
3’ 5’ Cadena continua
5'
3’

Mathon N, Nature Reviews, 2001

Base genética del cáncer

miRNAs

microARN: ARN pequeños (19 a 22 nucleótidos) no codificantes que regulan la

expresión génica de forma post-transcripcional. Se unen por complementariedad de
bases a ARNs mensajeros (ARNm) diana, bloqueando la síntesis de proteínas
mediante la desestabilización del ARNm y/o la represión traduccional.
Bhardwaj A, et al. MicroRNA-based cancer therapeutics: Big hope from small RNAs. 2010.
Base genética del cáncer

Loh HY, et al. The Regulatory Role of MicroRNAs in Breast Cancer. 2019.
Base genética del cáncer

Inestabilidad genética en el cáncer

Anormalidades en la estructura y el número de cromosomas en líneas de
cáncer de pulmón.

Speicher MR, et al. 2000

Base genética del cáncer

Factores no-genéticos asociados al cáncer

Dieta
Tabaco
Radiación
Productos químicos
Virus
A modo de resumen….
Célula normal
Agentes ambientales
que lesionan el ADN Reparación satisfactoria del ADN

Lesión del ADN

Fracaso en la
reparación del Mutaciones hereditarias
ADN de genes que intervienen
en la reparación del ADN
y/o en el crecimiento y la
Mutaciones
apoptosis celular

Activación Alteración de genes Inactivación de genes

de oncogenes reguladores de la apoptosis supresores de tumor

Expresión génica anormal

Expansión clonal
Mutaciones adicionales
Heterogeneidad
Neoplasia maligna
Muchas gracias!!!