CAPÍTULO 2: Células, órganos y

microambientes del sistema inmune

Órganos linfoides primarios: médula ósea y el timo, son sitios donde las células inmunitarias se
desarrollan a partir de precursores inmaduros.

Órganos linfoides secundarios, incluidos el bazo, los ganglios linfáticos y los sitios especializados en
el intestino y otros tejidos de la mucosa

Zonas donde los linfocitos maduros específicos para un antígeno primero se encuentran con el
antígeno y después comienzan su diferenciación en células efectoras y de memoria

Todas las células sanguíneas maduras, incluidos los eritrocitos, granulocitos, macrófagos, células
dendríticas y linfocitos, surgen de un tipo de célula única, la célula troncal hematopoyética.

Hematopoyesis: las células troncales hematopoyéticas las cuales se renuevan automáticamente

dan lugar a células progenitoras linfoides y mieloides

Los linfocitos T se desarrollan hasta la madurez en el timo

HEMATOPOYESIS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE

Las células troncales se definen por dos capacidades:

1) la capacidad de regenerarse o “autorrenovarse”

2) la capacidad de diferenciarse en diversos tipos de células.

Las células troncales embrionarias: generan casi todos los tipos de células especializadas en un
organismo

Las células troncales adultas: dar origen a los diversos tipos de células que especifican un tejido en
particular

Las células troncales hematopoyéticas se diferencian en eritrocitos y leucocitos

Las HSC se originan en los tejidos fetales y residen principalmente en la médula ósea de los
vertebrados adultos. Se puede encontrar un pequeño número en el bazo y el hígado de los adultos

la mayoría de las HSC son quiescentes; sólo un pequeño número se divide, generando células hijas.

células progenitoras: capacidad limitada de autorrenovación y se comprometen progresivamente

con un linaje de células sanguíneas en particular

Paneo de células troncales

Los primeros enfoques para aislar las células troncales hematopoyéticas (HSC) aprovecharon los
anticuerpos que se generaron contra las células sanguíneas maduras y un proceso llamado paneo

Enfoques actuales para el enriquecimiento de las células troncales pluripotenciales en la médula

ósea.

Enriquecer las células troncales de la médula ósea originado por Irv Weissman

El enriquecimiento se realiza por

1) selección negativa: con el uso de anticuerpos para eliminar las células que no queremos.
2) selección positiva: el uso de anticuerpos para aislar las células que queremos

El enriquecimiento de las preparaciones de células madre se mide por su capacidad para restaurar
la hematopoyesis en ratones irradiados letalmente

HSC a largo plazo (LT-HSC, long-term HSC) son las más inactivas y retienen la pluripotencia a lo
largo de la vida de un organismo.

HSC a corto plazo (ST-HSC, short-term HSC), que también son predominantemente inactivas, pero
se dividen con más frecuencia y tienen una capacidad limitada de autorrenovación

Regulación de la hematopoyesis por factores de transcripción.

Una gran variedad de factores de transcripción regula la actividad de las células troncales
hematopoyéticas (quiescencia, autorrenovación, multipotencia)

Los precursores de los eritrocitos y las plaquetas pueden surgir directamente de las primeras
subpoblaciones de LT y ST-HSC

La expresión de RAG1/2 define la célula como un progenitor linfoide temprano

Regulación genética del compromiso de linaje durante la hematopoyesis

Las HSC mantienen un número relativamente grande de genes en un estado “preparado”, son
accesibles a la maquinaria transcripcional.

Otros reguladores de la transcripción regulan las opciones de linaje de las células mieloides frente
a las linfoides. Por ejemplo, Ikaros es necesario para el desarrollo linfoide pero no para el mieloide

Distinguir las células sanguíneas

Tinción básica hematoxilina se une a los ácidos nucleicos basófilos, tiñéndolos de azul

Tinción ácida eosina (llamada así por Eos, la diosa del alba) se une a las proteínas eosinófilas en los
gránulos y el citoplasma, tiñéndolos de rosa.
Las técnicas de imágenes de las células in vivo ahora nos permiten penetrar en las complejidades
de la respuesta inmune en el tiempo y el espacio

Las células del linaje mieloide son las primeras en responder a la infección

Células del linaje mieloide: incluyen todos los eritrocitos, granulocitos, monocitos y macrófagos.
Los leucocitos de este linaje son células inmunes innatas que responden rápidamente a la invasión
de un patógeno y comunican la presencia de una agresión a las células del linaje linfoide

Granulocitos: son a menudo los primeros en responder durante una respuesta inmune y se dividen
en cuatro categorías principales: neutrófilos, eosinófilos, basófilos y mastocitos.

Neutrófilos: principales componentes celulares del pus

Constituyen la mayoría (50 a 70%) de los leucocitos circulantes en adultos y son mucho más
numerosos que los eosinófilos (1–3%), basófilos (< 1%) o mastocitos (< 1%).

se agrupan en grandes cantidades en el sitio de la infección en respuesta a las moléculas

inflamatorias.

Leucocitosis: aumento transitorio en el número de neutrófilos circulantes se usa médicamente

como indicio de una infección.

neutrófilos se agrupan en grandes cantidades en el sitio de la infección en respuesta a las

moléculas inflamatorias

Eosinófilos: son importantes para coordinar nuestra defensa contra los organismos parásitos
multicelulares, incluidos los helmintos (gusanos parásitos)

Se agrupan alrededor de la invasión de los gusanos, y dañan sus membranas mediante la

liberación del contenido de sus gránulos eosinofílicos.

Basófilos: son granulocitos no fagocíticos, son raros en la circulación, desempeñan un papel en

nuestra respuesta a los parásitos, los helmintos (gusanos parásitos).

Mastocitos: contribuyen a las alergias, , estas células tienen un gran número de gránulos
citoplasmáticos que contienen histamina y otras sustancias farmacológicamente activas.

Histamina: aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la actividad del músculo liso, y
permite el acceso de las células inmunitarias al sitio de la infección.

Células mieloides presentadoras de antígenos

Los progenitores mieloides también dan lugar a tres grupos de células fagocíticas: monocitos,
macrófagos y células dendríticas.
Las células de cada uno de estos grupos tienen función de célula presentadora de antígeno
profesional (pAPC,

Las APC profesionales forman importantes puentes celulares entre los sistemas inmunes innatos y
adaptativos. Se activan después de hacer contacto con un patógeno en el sitio de la infección.
Comunican este encuentro a los linfocitos T en los ganglios linfáticos mediante la exposición de los
péptidos del patógeno a los linfocitos (presentación de antígeno)

Las APC profesionales llevan a cabo tres procesos principales cuando encuentran patógenos:

1. Secretan proteínas que atraen y activan otras células inmunes.

2. Internalizan patógenos a través de la fagocitosis, digieren las proteínas patógenas en
péptidos, y luego presentan estos antígenos peptídicos en sus superficies de membrana a
través de las moléculas MHC de clase II.
3. Aumentan las moléculas coestimuladoras necesarias para la activación óptima de los
linfocitos T cooperadores.

Monocitos: constituyen de 2 a 12% de los leucocitos

• dos amplias categorías de monocitos.

➢ Los monocitos inflamatorios entran rápido en los tejidos en respuesta a la
infección.
➢ Los monocitos que patrullan se arrastran lentamente a lo largo de los vasos
sanguíneos, controlando su reparación

Los monocitos que migran a los tejidos en respuesta a la infección pueden diferenciarse en
macrófagos

Macrófagos residentes en los tejidos en realidad surgen en las primeras etapas de la vida de las
células embrionarias en lugar de los monocitos circulantes activados

Macrófagos específicos del tejido

La tasa de fagocitosis de un antígeno fue 4 000 veces mayor en presencia de un anticuerpo

específico para el antígeno que en su ausencia

Opsonización: modificación de los antígenos con la opsonina, “suministrar alimentos” o “hacerlos

agradables al paladar”

Las células dendríticas realizan las distintas funciones de captura del antígeno en un lugar y la
presentación del antígeno en otro.

Procesan estos antígenos y migran hacia los ganglios linfáticos, donde presentan el antígeno a las
células T naïve, iniciando la respuesta inmune adaptativa

Cuando actúan como centinelas en la periferia, las células dendríticas inmaduras capturan el
antígeno de tres maneras.

1. Lo engullen por fagocitosis

 2. lo internalizan por endocitosis mediada por receptores
3. lo embeben por pinocitosis

células dendríticas foliculares (FDC) no surgen de las células troncales hematopoyéticas y son
funcionalmente distintas de las células dendríticas.

Las FDC no son pAPC y no activan las células T nave, regulan la activación de los linfocitos B

Células eritroides

surgen de los progenitores mieloide

Los eritrocitos dañados también liberan señales que inducen la actividad inmune innata

La función principal de los eritrocitos es el intercambio gaseoso, también desempeña un papel

directo en la inmunidad

Megacariocitos

Son células mieloides grandes que residen en la médula ósea y dan lugar a miles de plaquetas,
células muy pequeñas (o fragmentos de células) que circulan en la sangre y participan en la
formación de los coágulos de sangre

Las células del linaje linfoide regulan la respuesta inmune adaptativa

Las células del linaje linfoide, o linfocitos: son los principales protagonistas celulares en la
respuesta inmune adaptativa y la fuente de la memoria inmunológica.

Representan de 20 hasta 40% de los leucocitos circulantes y 99% de las células en la linfa.

Los linfocitos se subdividen ampliamente en tres poblaciones principales sobre la base de las
diferencias funcionales y fenotípicas:

1. Linfocitos B (células B)
2. Linfocitos T (células T)
3. Células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells)

Las proteínas de superficie expresadas por las células del sistema inmune a menudo son referidas
por la nomenclatura del cúmulo de diferenciación (CD, cluster of differentiation).

Fue establecida en 1982, el grupo definió grupos de anticuerpos que parecían estar unidos a la
misma proteína y se le asignó un nombre, un grupo de diferenciación o CD, para cada proteína

El apéndice I enumera más de 300 marcadores de CD expresados por las células inmunológicas.

Marcadores de CD comunes utilizados para distinguir las subpoblaciones de linfocitos funcionales

Los linfocitos B y T expresan muchas proteínas CD diferentes en su superficie, dependiendo de su
etapa de desarrollo y su estado de activación

Los linfocitos B recién formados y los linfocitos T se consideran naïve o vírgenes.

Las células efectoras realizan funciones específicas para combatir el patógeno

las células de memoria persisten en el hospedero y, cuando vuelven a atacarlas con el mismo
antígeno, responden de manera más rápida y eficiente.

Linfocitos B

Los linfocitos B maduros se distinguen definitivamente de otros linfocitos y todas las demás células
por la expresión del receptor de linfocitos B (BCR, B-cell receptor)

Estructura de los receptores de antígeno de los linfocitos B y los linfocitos T

Los linfocitos B activados son la única célula no mieloide que puede actuar como una Papc

las células B activadas se diferencian en células efectoras conocidas como células plasmáticas

Las células plasmáticas pierden la expresión de la inmunoglobulina de superficie y se convierten en

células muy especializadas para la secreción de anticuerpos.

Las células plasmáticas no se dividen y, aunque algunas viajan a la médula ósea y viven por años,
otras mueren dentro de 1 o 2 semanas.

Linfocitos T

Los linfocitos T (células T) derivan de la maduración en el timo. Al igual que las células B, los)
linfocitos T expresan un receptor único de unión al antígeno llamado receptor de linfocitos T (TCR)

• se dividen en dos tipos de células principales:

➢ linfocitos T cooperadores (TH)
➢ linfocitos T citotóxicos

Moléculas del complejo de histocompatibilidad principal (MHC): son glucoproteínas

genéticamente diversas que se encuentran en las membranas celulares

Reconocimiento del antígeno por los linfocitos T: Los linfocitos T que poseen el co-receptor CD4
generalmente funcionan como células T cooperadoras (TH) y reconocen el antígeno peptídico
asociado con MHC de clase II, mientras que las que poseen el co-receptor CD8 generalmente
funcionan como células T citotóxicas (TC ) y reconocen al antígeno peptídico asociado con el MHC
de clase I.

Célula T reguladora: tiene la capacidad única de inhibir las respuestas inmunes.

Células TREG naturales: surgen durante la maduración en el timo a partir de células que reconocen
proteínas propias con alta afinidad

Células NKT

Comparte características con las células inmunitarias tanto adaptativas como innatas, tienen
receptores de linfocitos T (TCR) y algunos expresan CD4

No son diversos, reconocen los lípidos y glucolípidos específicos presentados por una molécula
relacionada con proteínas MHC conocidas como CD1

Activadas liberan gránulos citotóxicos que matan a las células blanco, liberan grandes cantidades
de citocinas que pueden aumentar y suprimir la respuesta inmune.

Involucradas en el asma humana, pueden inhibir el desarrollo de la autoinmunidad y el cáncer.

Células linfoides innatas (ILC)

se subdividen en tres grupos (ILC1, ILC2 e ILC3), que se distinguen por las citocinas que secretan, y
simulan las producidas por distintas subpoblaciones de linfocitos T cooperadores

Las células citotóxicas natural killer (Nk)

Son los miembros fundamentales de la categoría de células linfoides innatas.

Se identifican por la expresión de la proteína de superficie NK1, y constituyen de 5 a 10% de los

linfocitos en la sangre periférica humana

Citolíticos NK efectoras: utilizan dos estrategias diferentes para atacar una variedad de células
anormales.

• La primera estrategia es atacar a las células que carecen de moléculas MHC de clase I.
• Segundo, las células NK expresan receptores (llamados receptores Fc o FcR) para algunos
anticuerpos

ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS: DONDE SE DESARROLLAN LAS CÉLULAS INMUNITARIAS

Las HSC residen en microambientes especializados o nichos.

Los nichos de las células troncales son regiones secuestradas revestidas por células que regulan la
supervivencia, proliferación, diferenciación y tráfico de las células troncales.

Desde la mitad de la gestación tardía, las HSC se instalan en la médula ósea

La médula ósea favorece la maduración de todas las células eritroides y otras células mieloides

Las HSC también se encuentran en la sangre y pueden recircularse naturalmente entre la médula
ósea y otros tejidos.

los linfocitos T no completan su maduración en la médula ósea

El sitio de cambios en la hematopoyesis durante el desarrollo embrionario: El nicho de la médula

ósea se desarrolla de manera tardía durante el desarrollo del embrión

Sitios de hematopoyesis durante el desarrollo fetal.

Los precursores de las células sanguíneas se encuentran inicialmente en el saco vitelino (amarillo)
y luego se propagan a la placenta (salmón), hígado fetal (rosa) y la región aorta-gónada-
mesonefros (AGM) (verde)

La hematopoyesis comienza cuando las células precursoras en el saco vitelino se diferencian en

células eritroides primitivas y nucleadas que transportan el oxígeno que el embrión necesita para
el desarrollo temprano.

Las HSC fetales capaces de generar todos los tipos de células sanguíneas se pueden detectar cerca
del riñón en desarrollo, específicamente en la región aorta-gónada-mesonefros

El número de HSC en la placenta disminuye a medida que se expande el fondo de HSC en el hígado
fetal.

En los primeros momentos, la hematopoyesis en el hígado fetal está dominada por los
progenitores eritroides que dan origen a los eritrocitos maduros enucleados que aseguran un
suministro constante de oxígeno al embrión en crecimiento.

La médula ósea es el sitio principal de la hematopoyesis en el adulto

La médula ósea es el nicho paradigmático de las células troncales adultas.

Es responsable de mantener el pool de HSC durante la vida de un vertebrado adulto y regular su

diferenciación en todos los tipos de células sanguíneas.

El microambiente de la médula ósea.

Múltiples huesos llevan a cabo la hematopoyesis en el adulto

• La cavidad medular se puede dividir en

➢ nicho endosteal: que recubre el hueso,
➢ nicho perivascular: que recubre los vasos sanguíneos

Las células estromales en la médula que regulan la quiescencia, la proliferación, el tráfico y la

diferenciación de las HSC incluyen las siguientes:
 1. Células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos
2. Células perivasculares que son diversas en función e interactúan con las células
endoteliales
3. Nervios simpáticos que transmiten señales a otros nichos celulares
4. Macrófagos, que influyen en la actividad de otros nichos celulares
5. Osteoblastos, que generan el hueso y regulan la diferenciación de las células linfoides.

Los linfocitos B completan la mayor parte de su desarrollo en la médula ósea.

Los progenitores de los linfocitos T surgen a partir de las HSC de médula ósea, pero salen en una
etapa muy inmadura y completan su desarrollo en el timo, el órgano linfoide primario para la
maduración de los linfocitos T.

Los trasplantes de médula ósea completa no incluyen simplemente células troncales, sino que
también incluyen células maduras y funcionales que pueden ayudar y perjudicar el éxito del
trasplante.

El timo es el órgano linfoide primario donde los linfocitos T maduran

La importancia del timo en el desarrollo de los linfocitos T no fue reconocido hasta principios de la
década de 1960, cuando J. F. A. P. Miller, un biólogo australiano

Estructura del timo.

El timo se encuentra justo encima del corazón y es más grande antes de la pubertad, cuando
comienza a disminuir.

Los progenitores de linfocitos T, que aún conservan la capacidad de dar lugar a múltiples tipos de
células hematopoyéticas, viajan a través de la sangre desde la médula ósea hasta el timo

Más de 95% de los timocitos mueren en el tránsito. La mayoría de las células mueren porque
tienen una afinidad demasiado baja para reconocer las combinaciones de MHC-péptidos propios
que encuentran en la superficie de las células epiteliales del timo y por lo que no se someten a una
selección positiva, un proceso llamado muerte por negligencia.

Los timocitos también se distinguen por su expresión de dos antígenos CD, CD4 y CD8

Los timocitos más inmaduros no expresan y son referidos como doble negativo

Los linfocitos T CD4+ son células cooperadoras y los linfocitos T CD8+ son células citotóxicas

ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS: DONDE SE INICIA LA RESPUESTA INMUNE

Los órganos linfoides secundarios se distribuyen por todo el cuerpo y comparten algunas
características anatómicas
Los ganglios linfáticos y el bazo son los órganos linfoides secundarios más organizados y están
compartimentados del resto del cuerpo por una cápsula fibrosa.

Los tejidos linfoides secundarios menos organizados están asociados con los revestimientos de
múltiples sistemas de órganos.

Estos se conocen colectivamente como tejidos de barrera.

La sangre y el sistema linfático conectan los órganos linfoides y el tejido infectado

Las células inmunitarias son altamente móviles y utilizan dos sistemas diferentes para transitar a
través de los tejidos: la sangre y los sistemas linfáticos

Las células endoteliales cooperan con las células inmunes innatas para reclutar los leucocitos
circulantes en el tejido infectado

Sólo los leucocitos tienen acceso al sistema linfático, una red de vasos llenos de un líquido rico en
proteínas (linfa) derivado del componente líquido de la sangre (plasma).

Los vasos linfáticos también devuelven el líquido que se filtra de la sangre.

Según el tamaño y la actividad de un adulto, la filtración puede generar 2.9 litros o más durante un
periodo de 24 horas.

Líquido intersticial impregna todos los tejidos y baña todas las células. Si este líquido no regresara
a la circulación, los tejidos se hincharían, lo que resultaría en un edema

Las paredes de los vasos linfáticos primarios son más delgadas que las de los vasos sanguíneos y
más porosas

Dentro de estos vasos, el fluido, ahora llamado linfa, fluye en una serie de vasos colectores
progresivamente más grandes llamados vasos linfáticos.

El vaso linfático más grande de nuestro cuerpo, el conducto torácico, recoge la linfa de todo el
cuerpo, excepto del brazo derecho y del lado derecho de la cabeza

Todas las células inmunitarias que circulan a través de la linfa, la sangre y los tejidos son guiadas
por pequeñas moléculas conocidas como quimiocinas

Quimiocinas: son quimioatrayentes que son secretados por muchos tipos de células diferentes, los
gradientes son detectados por las células inmunitarias

El ganglio linfático es un órgano linfoide secundario altamente especializado

Los ganglios linfáticos: son los órganos linfoides secundarios más especializados

Los ganglios linfáticos están conectados tanto a los vasos sanguíneos como a los linfáticos, y son la
primera estructura linfoide organizada que encuentra los antígenos que ingresan a los espacios de
los tejidos.
El ganglio linfático proporciona los microambientes ideales para los encuentros entre el antígeno y
los linfocitos y las respuestas inmunes productivas y organizadas tanto celulares como humorales.

Estructura de un ganglio linfático: los microambientes de los ganglios linfáticos soportan distintas
actividades celulares

los vasos linfáticos de entrada (aferentes) y de salida (eferentes), y las arterias y venas.

Los linfocitos naïve que circulan en la sangre ingresan al ganglio linfático a través de las vénulas del
endotelio altas (HEV, high endothelial venules), en un proceso llamado extravasación

Estructuralmente, un ganglio linfático se puede dividir en tres regiones aproximadamente

concéntricas: la corteza, la paracorteza y la médula, las cuales soporta un microambiente distinto

La capa más externa, la corteza, contiene linfocitos (en su mayoría linfocitos B), macrófagos y
células dendríticas foliculares organizadas en folículos.

Debajo de la corteza se encuentra la paracorteza, poblada en gran parte por linfocitos T

La médula es la capa más interna y el sitio (egreso)

El antígeno viaja desde el tejido infectado a la corteza del ganglio linfático a través de los vasos
linfáticos de entrada (aferentes), que perforan la cápsula de un ganglio linfático en numerosos
sitios y la linfa es vaciada en el seno subcapsular

El antígeno fraccionado puede ser atrapado por las células residentes presentadoras de antígenos
en el seno subcapsular o la corteza, donde se pasa a otras células presentadoras de antígenos,
incluidos los linfocitos B en los folículos

Células T en el ganglio linfático: cada linfocito T naïve tarda entre 16 y 24 horas en explorar con las
combinaciones de MHC-péptidos presentadas por las células presentadoras de antígeno

Linfocitos B en el ganglio linfático: el ganglio linfático es también el sitio donde los linfocitos B se
activan y se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos de alta afinidad.

Las FDC mantienen la estructura del centro folicular y germinal y presentan el antígeno particulado
a los linfocitos B que se están diferenciando.

El bazo organiza la respuesta inmune contra patógenos transmitidos por la sangre

El bazo: órgano linfoide secundario ovoide grande que desempeña un papel importante en el
aumento de las respuestas inmunes a los antígenos en el torrente sanguíneo

Estructura del bazo.

• El bazo, que tiene alrededor de 5 pulgadas de largo en adultos humanos, es el órgano

linfoide secundario más grande. E
• Especializado para atrapar antígenos transportados por la sangre.
• Corte histiológico teñido del bazo humano, que muestra la pulpa roja, la pulpa blanca y los
folículos. Estos microambientes se esquematizan en
 • La arteria esplénica perfora la cápsula y se divide en arteriolas cada vez más pequeñas,
que terminan en sinusoides vasculares que drenan hacia la vena esplénica

Se pueden distinguir dos compartimentos microambientales principales en cada lóbulo esplénico:

la pulpa roja y la pulpa blanca, que están separadas por una región especializada llamada zona
marginal

• Pulpa roja esplénica: de se destruyen y se eliminan los eritrocitos viejos y defectuosos.

• Pulpa blanca esplénica: rodea las ramas de la arteria esplénica y consta de folículos de
linfocitos B y la vaina linfoide periarteriolar (PALS)}

Los órganos de barrera también tienen tejido linfoide secundario

En conjunto, la piel y las membranas mucosas representan un área de superficie de más de 400
m2 y son los principales sitios de entrada para la mayoría de los patógenos

Los tejidos linfoides terciarios también organizan y mantienen una respuesta inmune

Los tejidos linfoides terciarios pueden generar nuevos microambientes que organizan las
respuestas de los linfocitos