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Lipoperoxidación, agentes pro oxidante, radical libre.

Mg. Elizabeth Liz Chávez Hidalgo

FARMACIA Y BIOQUÍMICA
El Estrés Oxidativo ocurre cuando hay un incremento en la producción de oxidantes y se forman los radicales libres
que exceden la capacidad del cuerpo para neutralizar y eliminar estas formas de radicales reactivos. En la mayoría de
los casos el stress oxidativo es un factor complicante de procesos patológicos y metabólicos y no necesariamente una
causa primaria.

Los radicales libres comprenden los radicales libres del
oxígeno, el nitrógeno, el azufre y el cloro, siendo los más
abundantes los radicales libres del oxígeno, también
llamadas especies reactivas del oxígeno (ERO).
Un radical libre es aquella molécula que contiene
uno o más electrones no pareados que buscan
capturar electrones de otras sustancias para
neutralizarse.
 Radicales libres de oxígeno (ROS Reactive
Oxigen Species)
 Radicales libres de nitrógeno (RON Reactive
Nitrogen Species)
Los radicales libres tienen una vida media corta; sin embargo, tienen la capacidad de reaccionar rápidamente con el
ADN, las proteínas y los lípidos, generando daño en estos que perduran más tiempo en el organismo
Las especies reactivas del oxígeno se pueden generar por mecanismos endógenos o por fuentes exógenas. Los
procesos endógenos que las generan incluyen el metabolismo oxidativo, el ejercicio excesivo, los mediadores
inflamatorios, como las prostaglandinas, y las reacciones enzimáticas, como la reacción de Fenton.

Las fuentes exógenas incluyen la radiación ultravioleta (UV), la polución, los agentes fotosensibilizadores, los
pesticidas y el cigarrillo. El estrés oxidativo resulta cuando la producción de especies reactivas del oxígeno excede la
capacidad de las defensas antioxidantes.
FACTORES QUE INCREMENTAN LA PRODUCCIÓN DE ROS
 Especies reactivas del oxígeno
Reducción del oxígeno molecular mediante la adición sucesiva de electrones
Especies reactivas del oxígeno
Anión superóxido El anión superóxido (O2.-) es generado por la adición de un electrón a la molécula de
oxígeno, resultando en una especie altamente reactiva capaz de provocar
oxidación lipídica, peroxidación y daño al ADN.

Las moléculas de O2.- pueden sufrir un proceso de dismutación (óxido-reducción) en presencia de iones de H+
determinando la formación de oxígeno y H2O2

La coexistencia de O2.- y H2O2 determina la formación

del radical hidroxilo (OH.) a través de la denominada
reacción de Haber Weiss.
Peróxido de hidrógeno

El H2O2 es un compuesto no radical perteneciente al grupo de las ROS debido a que puede generar
fácilmente otros radicales libres e inducir reacciones oxidativas en cadena.

En reacciones catalizadas por metales, como la reacción de Fenton, el H2O2 se descompone en un ión OH-, que
es inofensivo, y un radical OH•, el más reactivo y tóxico de las ROS, capaz de atacar estructuras orgánicas estables
como los fosfolípidos de membrana, colesterol y proteínas.
Radical hidroxilo

El OH•, aunque no tiene la capacidad de difundir a través de las membranas celulares, posee un alto poder
oxidante capaz de provocar peroxidación lipídica y daño oxidativo a las proteínas. Debido a su alta reactividad
ocasiona daño molecular en el propio sitio donde se genera.

Oxígeno singulete

El oxígeno singulete (1O2) es una forma no radical que, a pesar de su corta vida media, tiene la capacidad
de difundir a través de la membrana y participar en diferentes reacciones en las que actúa con el oxígeno
molecular.

La dismutación del O2•- en agua puede producir también 1O2. Este compuesto es potencialmente oxidante
para los lípidos de membrana, pero aún no se ha demostrado que la contracción muscular durante el ejercicio
físico incremente su producción.
 Especies reactivas de nitrógeno

Óxido nítrico El NO es sintetizado por un grupo de enzimas específicas denominadas óxido nítrico
sintetasas (NOS) a partir del aminoácido L-arginina. Las NOS convierten la L-arginina
en NO y L-citrulina utilizando NADPH.

Neuronal (NOS1), principalmente en células

neuronales pero también en otros tejidos.

Esta familia de enzimas se expresan de forma Inducible (NOS2) predominante en condiciones

diferencial en múltiples tejidos y pueden clasificarse: inflamatorias.

Endotelial (NOS3) expresada en células del

endotelio vascular.
Peroxinitrito

La reacción del NO con el O2•- para producir ONOO- ocurre aproximadamente tres veces más
rápido que la dismutación del O2•- para producir H2O2

El ONOO- es un agente altamente oxidante, capaz de provocar daños al ADN y la nitración de las proteínas.
Además, una formación excesiva de este compuesto conduce no sólo a la depleción de grupos tioles, sino
también a una reducción en la biodisponibilidad del NO.
 Los ácidos grasos poliinsaturados son altamente susceptibles de ser
Daño a los Lípidos (Lipoperoxidación) alterados por radicales libres, produciendo así, peroxidación lipídica o
también conocida como lipoperoxidación.
 Pérdida progresiva en la fluidez de la
membrana

Reducción del potencial de membrana

La lipoperoxidación se
asocia con:
Incremento en la permeabilidad de la
membrana a iones

Muerte celular
 Iniciación

Etapas de la peroxidación lipidíca Propagación

Terminación
 El concepto de antioxidante biológico se refiere a cualquier compuesto que, cuando está
Antioxidantes presente a una menor concentración en comparación con la de un sustrato oxidable, es capaz
de retrasar o impedir la oxidación del sustrato.

Hay antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos

pero, desde una perspectiva nutricional, se puede
hacer una clasificación más informativa entre
clases endógenas y exógenas.

La primera clase comprende todos los

antioxidantes que las células pueden sintetizar a
partir de componentes básicos más pequeños. En
consecuencia, todos los antioxidantes
enzimáticos son endógenos, así como algunos
no enzimáticos (es decir, antioxidantes tioles y
coenzima Q10).
Los antioxidantes exógenos deben ingerirse a través de la dieta, ya que su síntesis es imposible en células eucariotas.
Por lo tanto, se debe prestar especial atención a esta última clase, ya que este es el componente más impredecible en el
equilibrio redox celular.

Los antioxidantes solubles en agua se absorben mejor en el cuerpo porque las

verduras y frutas que contienen dichos antioxidantes también contienen agua. Por
otro lado, se eliminan rápidamente del organismo a través de la orina. Los
antioxidantes solubles en agua incluyen polifenoles, pero también vitamina C
Los antioxidantes se pueden dividir
en dos categorías según su
solubilidad: solubles en agua y
liposolubles.
Antioxidantes liposolubles, los antioxidantes liposolubles son aquellos que se
absorben en presencia de grasas. Por lo tanto, en ausencia de grasas, el cuerpo no
puede absorber ni utilizar estos antioxidantes. Sin embargo, es importante tener en
cuenta que no se eliminan fácilmente del cuerpo y pueden acumularse con el
tiempo, superando el nivel saludable. La vitamina E es un ejemplo de antioxidante
soluble en grasa
 Algunas de ellas actúan directamente en la captación de ROS (enzimas primarias),
mientras que las "enzimas secundarias" desempeñan un papel indirecto al
Antioxidantes enzimáticos respaldar otros antioxidantes endógenos. Este es el caso, por ejemplo, de la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa que regenera el NADPH, esencial para la
acción enzimática primaria.
 Superóxido dismutasa (SOD). Fue la primera enzima metabolizante de ROS descubierta.
Enzimas primarias En las células se encuentra como una familia de metaloenzimas de muy alta eficiencia
catalítica que eliminan el O2.-. Cataliza una reacción de dismutación donde una molécula
de O2.- se oxida hasta O2 molecular, mientras que la otra se reduce a H2O2

Las SOD se pueden dividir en cuatro grupos, con diferentes cofactores metálicos. La SOD de cobre-zinc es más
abundante en los cloroplastos, el citosol y el espacio extracelular. La SOD de hierro se encuentra en el citosol de
las plantas y en las células microbianas, mientras que las SOD de manganeso son mitocondriales.

La SOD también compite por el anión superóxido con el

NO. Por lo tanto, la SOD también reduce indirectamente la
formación de otro ROS deletéreo, peroxinitrito (ONOO-), y
aumenta la disponibilidad biológica de NO, un modulador
esencial para la función endotelial.
Catalasa: Cataliza la reducción del H2O2 a H2O, se encuentra difundida en todos los órganos especialmente en el
hígado y en eritrocitos, localizada principalmente en los peroxisomas. Es una hemoproteína tetramérica en la que el
átomo de hierro realiza el intercambio redox, con una alta eficacia catalítica.

Glutation peroxidasas (GPX): Cataliza la reducción de una gran variedad de peróxidos (incluido el H2O2) con ayuda
de un sustrato aceptor de hidrógeno, en este caso el glutatión reducido GSH, que actúa como reductor y que
posteriormente es regenerado por la glutatión reductasa.

Glutatión reducido (GSH)

Glutatión oxidado (GSSG)
Hidroperóxidos (ROOH)
 Todas las actividades enzimáticas descritas anteriormente se basan en la regeneración
continua de la forma reducida de reductores (GSH y Trx). Esto generalmente se realiza
Enzimas secundarias
mediante algunas reductasas, dependientes de NADPH (Como la glutatión reductasa EC
1.8.1.7 y la tiorredoxina reductasa EC 1.8.1.9).

Estas reductasas necesitan un NADPH reducido para su acción continua. Por lo tanto, las enzimas responsables de
la producción constante de NADPH pueden considerarse antioxidantes secundarios, ya que su mal funcionamiento
podría afectar todo el equilibrio de ROS.

La principal fuente metabólica de NADPH es la

vía de las pentosas fosfato, a través de las dos
primeras actividades enzimáticas: glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa (EC 1.1.1.49) y 6-
fosfogluconato deshidrogenasa (EC 1.1.1.44).
Sin embargo, otras contribuciones provienen de
la enzima málica (EC 1.1.1.40) y un
mecanismo dependiente de folato identificado
recientemente.
Antioxidantes no enzimáticos

Tanto el GSH como el Trx pueden actuar también como

captadores de ROS potentes (incluidos ⋅OH, H2O2,
Antioxidantes
peróxidos orgánicos y ONOOendógenos no enzimáticos
-) directamente, sin ayuda
enzimática.

GSH (γ-glutamil-cisteinil-glicina) es un tripéptido, distribuido

principalmente en el citosol, pero también en núcleos,
peroxisomas y mitocondrias. A pesar de ser ubicuo, el hígado
es el sitio principal para su síntesis.

Glutatión (GSH) con función –SH activa. El GSH sufre un ciclo

redox, dimerizándose con la formación de un puente disulfuro.
El ácido α-lipoico (ácido 1,2-ditiolano-3-pentanoico) es un
compuesto disulfuro que experimenta un ciclo redox similar
al GSH. En consecuencia, elimina las ROS reactivas y
regenera las vitaminas C y E, y GSH en sus formas activas.
El ácido lipoico también tiene un papel en la quelación de
metales, previniendo reacciones radicales similares a
Fenton.

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una

neurohormona derivada del aminoácido triptófano. Está
involucrado en los ritmos circadianos, pero también actúa
como un potente antioxidante, protegiendo las membranas
celulares contra la peroxidación lipídica.
La coenzima Q10 o ubiquinona (2,3-dimetoxi-5-metil-6-poliisopreno parabenzoquinona) es un antioxidante isoprenoide
presente en las membranas celulares, esencial para CTE.

Es uno de los pocos antioxidantes liposolubles,

asegurando la protección de lipoproteínas y lípidos
contra reacciones en cadena de radicales, peroxidación y
daño oxidativo. En su forma activa (quinol), la coenzima
Q10 puede eliminar varios ROS o regenerar otros
antioxidantes oxidados (incluidas las vitaminas C y E). A
su vez, la forma de quinona puede reducirse mediante
varios sistemas enzimáticos dependientes de NAD (P) H.
La vitamina C (ácido ascórbico) existe en dos formas redox: el ácido ascórbico (AA) es la forma reducida, que se desprotona a pH
fisiológico (por lo tanto, se presenta en su forma aniónica, ascorbato). Debido a su alto poder donador de electrones, el AA puede sufrir
una oxidación de dos electrones, produciendo ácido dehidroascórbico (DHA). La oxidación de un electrón de AA también es posible,
generando un radical semi-deshidro-ascorbilo.

Antioxidantes exógenos no enzimáticos

La vitamina E es una vitamina soluble en grasa, que se encuentra principalmente en varios aceites vegetales, nueces, brócoli y
pescado. Se han informado ocho formas diferentes (α-, β-, γ- y δ-tocoferol, y α-, β-, γ- y δ-tocotrienol), pero el α-tocoferol tiene la mayor
actividad antioxidante, especialmente en células membranas. Un anillo de cromanol sustituido con metilo de diversas formas
caracteriza a los tocoferoles. Una cadena de fitilo larga da hidrofobicidad
Los carotenoides son una amplia clase de tetraterpenos, ampliamente distribuidos entre las
plantas. Los carotenoides se dividen en "carotenos" no oxigenados. Por el contrario, si hay
átomos de oxígeno, "xantofilas" es el término correcto. Los carotenos también son
precursores de la vitamina A. Los carotenoides protegen la clorofila de las plantas, actuando
como pigmentos accesorios durante la fotosíntesis. Por lo tanto, son moléculas de colores
intensos (rojo, naranja o amarillo).

Los polifenoles son una gran clase de metabolitos secundarios de plantas, cuya síntesis
suele ser posible solo en estos organismos. Las clases de polifenoles más reconocidas son
los flavonoides, los ácidos fenólicos, los estilbenos (incluido el resveratrol), los taninos, las
cumarinas, los curcuminoides y los lignanos. Por ejemplo, uno de los polifenoles más
estudiados ha sido la curcumina, que ha recibido mucha atención también para las
aplicaciones nutracéuticas. Este fitoquímico tiene, de hecho, una potente actividad como
eliminador de aniones superóxido, H2O2 , peróxidos lipídicos, ●OH. La curcumina también
puede aumentar los niveles celulares de GSH.