Clase n° 8

Fecha: 23/11/2021
Profesor: Miguel Rodríguez.

CINÉTICA BICOMPARTIMENTAL, ORDEN CERO Y UNO.

CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLES
(Lee los objetivos)

¿Qué características debe tener un fármaco para que se elimine por cinética
bicompartimental?

Fíjense en la gráfica:
Debe ser liposoluble, que atraviese
fácilmente membranas, que se deposite
en tejidos. ¿Cómo es el volumen de
distribución? Alto. ¿Y la vida media?
Alta, porque mientras llega a los tejidos y
se devuelve. ¿Y la unión a proteínas
plasmáticas? Baja, porque si fuese alta,
no atravesaría las membranas.
De modo que, cuando se grafica Cp vs
Tiempo tenemos estas cinéticas:
(1) Comienza a eliminarse al momento
que se administra vía endovenosa por
supuesto, se empieza a distribuir porque
es por vía endovenosa, siendo la
biodisponibilidad igual a 100% o a 1.
(2) Luego, cuando se llega al punto de corte, donde francamente tenemos el punto de eliminación del
medicamento ahí si predomina al 100% la eliminación.
(3) Se elimina, pero muchas veces se puede redistribuir, recuerden que como muchas de ellas son
drogas lipofilicas y que muchas de ellas se almacenan, por ejemplo en tejido adiposo, ellas pueden
regresar al plasma y redistribuirse.
 ¿Esta dosis es Endovenosa o Vía Oral?
Si fuese Oral, debería de estar la constante
de absorción (Ka), entonces decimos que es
Endovenosa.
Les pueden preguntar: Elaboren un modelo
compartimental que cumpla con las
siguientes características: vía oral, vía
endovenosa. Esa puede ser una de las
preguntas, entonces se comen la Ka.

En la gráfica: Va a compartimiento central, con un volumen del compartimiento central va al

compartimiento superficial con una constante de distribución K12. El volumen de distribución área
siempre es mucho mayor. El fármaco se devuelve al compartimiento central con una constante K21 y
luego el fármaco se elimina con una constante K10 que vamos a llamar Kel, pero como es una cinética
bicompartimental lo llamamos beta. La constante alfa significa constante de distribución.

¿Qué características tiene el siguiente fármaco?

Es bicompartimental, vía oral. El primero es un papel aritmético y el segundo es semilog.

¿Por qué es vía oral? Vean cómo va aumentando la Cp en función del tiempo, y cuando lo graficamos
en semilog vean como nos da una línea recta.

¿Qué características tiene el siguiente fármaco?

β: Es la constante de eliminación, cuyo punto de corte en el eje de las Y es b.

α: Es la constante de distribución del fármaco.
Ka: Es la constante de absorción.

Aquí tenemos un ejemplito:

Cuando es así, siempre lo graficamos en papel semilog. Muy poco los ponemos a graficar en papel
aritmético.
Esta es una cinética bicompartimental:

Ajustamos la escala según

lo que tengamos.
Pasamos la línea recta, cuyo punto de corte es b. Nos da un valor de 2,7.

Luego calculamos de los valores reales con respecto a los valores extrapolados.
Calculamos los nuevos puntos en el mismo tiempo de cada uno de los puntos reales. Y
obtenemos una segunda recta:

Cuyo punto de corte es A y pendiente Alfa. Recordando que Alfa es constante de distribución:
Recuerden que de la curva de eliminación, podemos sacar la vida media de beta, que es la
vida media de eliminación del fármaco y de la recta verde podemos sacar la vida media alfa
que sería en cuanto tiempo se alcanza la mitad de la distribución del fármaco:

Explicación (Prof. Miguel): Tienes que la vida media te dio 2,8 (por cuestiones didácticas), la mitad del
efecto seria 1,4. En Alfa, sería igual, tienes que la vida media es 8 la mitad seria 4.

La vida media de distribución cercano a 1 (1,4) y la vida media de eliminación está sobre 10 (no entendí
porque 10). Vida media de beta es 12,5 y beta nos da 0,0554h-1.
Ahora vamos con la vida media de alfa, a partir de la recta verde 1,3 y nos da alfa 0,533 h-1

Siempre Alfa debe ser MAYOR que Beta, porque los valores se distribuyen más rápido de lo
que se eliminan.

¿Cómo se calcula el Área Bajo la Curva (AUC)?

Aquí está el resultado del AUC: 63,74 μg/mL x h/ml. Si le preguntan cuál es la Cp0 inicial,
ustedes ven que es Cp0= A + B= 10,7 µg/mL
Recordemos en los Vd. ¿Que calculamos?: En el monocompartimental y en el
bicompartimental, en el compartimiento central Vd.= Dosis/Cp0.

En el compartimiento periférico muchas veces se calcula el volumen de distribución en estado

estable, pero la fórmula es muy complicada. Nos da un valor muy aproximado el Vd. área.
El Vd. área incluye la constante beta y la constante de eliminación del fármaco que sería beta.
Es igual a la del monocompartimental pero incluye otros parámetros, que sería el valor de beta.

Cuando le manden a calcular el valor de un parámetro en una cinética bicompartimental que

incluye el Vd., siempre deben utilizar esta fórmula del compartimiento periférico porque les da
un valor más aproximado a la realidad. Porque en una cinética bicompartimental la droga se
distribuye en los diferentes tejidos y eso hace que los valores sean muchos más grandes. Si
calculan el valor del compartimiento central, les va a dar un valor muy pequeño, que enmascara
el valor real. SIEMPRE UTILICEN PARA UNA BICOMPARTIMENTAL EL CALCULO DE AREA ASI
NO SE LO PIDAN, pero para insertarlo en alguna fórmula, inserten en Vd. área.

El central les dio 18,7 L y vean el Vd. área 56,7 vean como es más grande.
ANTES DE ENTRAR EN LA CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLE VAMOS A ANALIZAR:

Disminuimos la constante de absorción (Ka) 10

veces. El AUC disminuye. Si se absorbe mucho
menos, los niveles plasmáticos van a ser inferiores.
 Si varias la F o la dosis, la Cp
disminuye, porque tienes menos
dosis y el AUC debería ser más o
menos la mitad, que es el 50%.

Aumentamos la depuración del fármaco. El tiempo del

fármaco sería menor porque estas aumentando la
depuración del fármaco en un 50% y la Cp disminuye
porque se elimina más rápido. Inicialmente las curvas
son muy similares porque no tiene nada que ver con
la eliminación, pero si se va disminuyendo paralelo a
la curva madre la concentración con respecto al
tiempo.

Aquí aumentamos el volumen de

distribución. RECUERDEN LA
FORMULITA DE Vda= Dosis/Cp0. Si la
dosis aumenta, disminuye el Cp0. Si el
Cp0 aumenta, el Vda disminuye. Es
lógico, porque si se aumenta el Vda la
droga se está distribuyendo en los
diferentes tejidos, todavía no se está
eliminando. Entonces el grafico tiene
que ser inferior.

ALGO ASI SE LES PUEDE PREGUNTAR Y EL POR QUÉ.

Recordemos lo que es la vida media:

Tenemos tres cinéticas de eliminación. Haremos énfasis en las dos primeras:

Este es un gráfico aritmético (primer gráfico), vean como la cinética de orden cero en un
gráfico aritmético les da una perfecta línea recta. Recuerden que les da recta cuando en
una cinética de orden uno se hace en papel semilog.

En cinética de orden cero se eliminan cantidades iguales de fármaco por unidad de tiempo.
Mientras que en la cinética de orden uno les da una exponencial en papel aritmético. Mientras
que en papel semilog les da una línea recta.

Comparen solo las rectas: Recta en aritmético es orden cero y recta en semilog es orden
1.
Entonces en orden cero, se eliminan cantidades iguales por unidad de tiempo. Por ejemplo:
Tienes 10grs y cada hora se eliminan 2grs, la primera hora 8, la segunda hora 6gr, la tercera
hora 4gr y así sucesivamente.

En cinética de orden uno se elimina proporcionalmente por unidad de tiempo. Es decir de 8gr
pasa a 4gr de 4 gr a 2gr, de 2gr a 1gr y así sucesivamente. Todo dependiendo de la vida
media del fármaco.

Mientras que en cinética de orden cero depende más de la concentración inicial del
medicamento, que se va quedando a medida que va avanzando en el tiempo.
En este ejemplo: Se eliminan cada 10 horas para orden cero. Mientras que para orden uno se
elimina 10% cada hora.

Vamos primero con la de orden cero: Si a la primera hora se eliminan 10mg en la primera hora
tenemos 90mg, a la segunda 80mg, a la tercera hora 70 mg y así sucesivamente.

En la de orden uno: Se eliminan 10% cada hora. Si tenemos 100%, el 10% de 100 seria 10,
eliminen un 0 para que se les haga más fácil. Seria 10-100=90. La segunda hora serian 90, el
10% de 90 serian 9, 9-90=81 y así sucesivamente.

¿Cuánto serán mediante esta tabla la vida media aproximada de este fármaco?

Tenemos 53,14 a las 6 horas y tenemos 47,82 a las 7 horas. Una media entre las dos,
debería ser cercano a 6,5 horas la vida media. Si por concepto, la vida media es el tiempo
en el que se alcanza la mitad de la Cp inicial. Si te dan el tiempo 0 a 100mg/Lt ¿Cuánto
tienen 50 aproximadamente? 6 horas y media.

Cuestión que no podemos aplicar en la orden cero, la vida media cambiaria dependiendo en
qué momento se tome la muestra. Porque todo va a depender de la concentración que va
quedando a medida de que el fármaco se va eliminando.
Vean ustedes la diferencia de orden cero con orden uno en papel aritmético. Esta es orden cero
en papel aritmético.

Cp0 vs Tiempo. Cuyo punto de corte lo llamaremos A0 para no confundirnos con Cp0. La
pendiente es –K0. Es igual que Kel, pero para no confundirnos con la de orden 1, le diremos
así.

Vean que las unidades en orden cero es cantidad por tiempo.

Mientras que las unidades de una cinética de orden uno es el inverso del tiempo.

Orden 1 tanto hora a la -1.

Orden 0 cantidad x tiempo.

La vida media: vean la diferencia con orden uno: t1/2: 0,5 x A0 / K0.

¿Conocen algún fármaco que se elimine por cinética de orden 0? Aspirina, Warfarina y el
Alcohol. El alcohol se elimina por cinética de orden 0, cuando aumenta la cantidad de ingesta
saturan al sistema enzimático de la alcohol deshidrogenasa y por supuesto se acumula en el
plasma, llega al cerebro y causa todos sus efectos.
Se dan 100mg de un fármaco, tiene una Vda de 6,25 L. Como no vamos a graficar, calculamos
Cp0= 16mg/L. NUNCA SE LES VA A DECIR QUE CALCULEN CP INICIAL, SI NO QUE
USTEDES TIENEN QUE DEDUCIR QUE LO DEBEN CALCULAR PARA PODER GRAFICAR.

Como se eliminan 4 mg/L cada hora, 12mg/L la primera hora, 8 mg/L la segunda hora, 4 mg/L
la tercera hora y a las 4 horas ya está eliminado por completo.

¿Qué pasa cuando duplican la cantidad de alcohol que ingieren, en vez de tomarse 1 vaso en
una hora se toman el doble? Tienen 32 mg/L a la primera hora, 28 mg/L a la segunda, 24 mg/L
a la tercera, 20 mg/L a la cuarta y 16 mg/L a la quinta hora. Vean cómo se va acumulando.

En la de orden 0 a medida que ustedes aumentan la dosis, le cuesta más eliminarse. Entonces
se elimina en mucho más tiempo. Cosa que no sucede en la de orden uno, porque siempre que
se incremente la dosis del fármaco, se mantiene la eliminación del fármaco constante. Esta es
una diferencia muy importante, porque muchos de los medicamentos importantes como
Warfarina, tienen margen de seguridad estrecho y puede producir toxicidad en el paciente.
Perfusión intravenosa: Ustedes programan el aparato para perfundir un medicamento en1
hora o en 24 horas, para que se libere cada cierto tiempo la misma cantidad de fármaco. Por
consecuencia, si se libera cada cierto tiempo la misma cantidad de fármaco, es una cinética de
orden 0.

Fármacos osmóticos: Primero se libera rápidamente el fármaco para que alcance rápidamente
el nivel estable y luego se va liberando la misma cantidad por unidad de tiempo. Esto ejemplifica
como serían los fármacos que se eliminan por cinética de orden 0. TAMBIEN SE LES PUEDE
PREGUNTAR.
Vean todo lo que tiene que pasar el fármaco para llegar al pulmón y luego ser eliminado
rápidamente. Todo eso también es cantidad igual en función del tiempo.

Otro ejemplo también son los parches: Están programados para que se libere la misma cantidad
de fármaco por unidad de tiempo. Entonces, su cinética es de orden 0.

Comparemos ahora con la cinética de Orden Uno:

Se dan 100mg de un fármaco, tiene una Vda de 6,25 L. Como no vamos a graficar, calculamos
Cp0= 16mg/L. Tiempo 0 concentración 16 mg/L, primera vida media 8 mg/L, segunda vida
media 4 mg/L, tercera vida media 2 mg/L, cuarta vida media 1 mg/L. Vean ustedes duplican la
dosis y vean como alcanzan valores cercanos a cero en el mismo tiempo.
¿Cuándo se alcanzan valores cercanos a 0? Entre 5 y 6 vidas medias se alcanza el estado
estable y entre 5 y 6 vidas medias se alcanza un valor cercano a cero cuando se está
eliminando.

Al comienzo cuando utilizas concentraciones bajas del fármaco, prácticamente es de orden uno.
Cuando alcanzamos el estado estable vean como se satura el sistema enzimático y se
transforma en una cinética de eliminación de orden cero. ESTA NO SE PREGUNTA, ES
CULTURA GENERAL.
¿De qué depende? De la dosis, del intervalo de dosificación (tau). Vean la cinética:

Cada 24 horas, prácticamente se mantienen los niveles pico y valle y altos.

¿Qué diferencia tiene cada 24 horas con cada 8 horas? En 24 horas alcanzamos una Cmax
inicial, en cambio en la de 8 horas es una concentración que se hace mayor en el tiempo,
además las fluctuaciones en el tiempo son mayores. ¿Qué consecuencias traen estas
fluctuaciones? Afecta el rango terapéutico, porque no sabes en donde están los niveles tóxicos.

Si a ustedes les ponen un gráfico así, y se mantiene en el tiempo… Pero, si le ponen una
sola dosis vía oral, la gráfica debería ascender y caer. Entonces, siempre que se mantenga en
el estado estable y le pongan un gráfico y no les digan nada, debería ser infusión continua,
porque es la única manera que el medicamento se mantenga elevado. ESTO SE LES HA
PUESTO Y SE HAN CONFUNDIDO UN POQUITO.
Si administramos dosis continuas menores o iguales que la vida media, el fármaco por supuesto
se va acumulando. Vean aquí, tienen 40mg/l en valores cercanos a la Cp0, en la primera vida
media van a tener la mitad. Siguen administrando dosis repetidas cada 10 horas
aproximadamente.
El medicamento se va acumulando hasta que alcance el estado estable. En el estado estable
es igual lo que entra a lo que sale, es decir, se mantiene en el rango que ustedes desean. Vean
que está en el rango terapéutico perfecto, alcanzando el estado de equilibrio.

SE PREGUNTA EN LOS PARCIALES TEÓRICOS:

Se le administra a un paciente 75mg de un medicamento vía endovenosa cada 8hrs por
5 días cuyo Vda es 15L. El vida es igual a 8L y la vida media (t1/2) de eliminación de 8hrs.
Grafique el comportamiento cinético del fármaco en 48hrs.

¿Cómo lo hacemos? Siempre, como vamos a graficar Cp vs tiempo iniciamos calculando

Cp0. Dosis 75 mg, Vda 15lts, t1/2 8hrs.

Se aplica formula:

A la primera vida
media tenemos 2,5mg cada 8hrs, pasan
la línea para que no se
pierdan ------------------.

¿Cómo será la siguiente Cp?

Seria 2,5mg/L más la primera

concentración inicial. 2,5 mg/L + 5 mg/L =
7,5 mg/L. La siguiente vida media,
debería tener la mitad de 7,5 mg/L que
nos da 3,75 mg/L.

Se vuelve a administrar la misma dosis

del medicamento, que les da una Cp0 de
5 mg/L, + 3,75 mg/L = 8,75 mg/L y así
sucesivamente.

¿Qué se va viendo? Que aumentan los niveles plasmáticos. Llega un momento en el que se
estabilizan, lo que va entrando es igual a lo que se va eliminando, niveles valle y niveles pico.

Entre 5 y 6 vidas medias se alcanza el estado estable. En 2 días se alcanzó el estado estable.
Si fuese un medicamento de emergencia, tendrían que darle una dosis de carga para alcanzar
rápidamente los niveles estables y luego mantenerlo con la dosis de mantenimiento, alcanzando
el estado estable de inmediato sin tener que esperar 2 días.

Entonces, ¿Cuándo se alcanza el estado estable? En 5 a 6 vidas medias. ¿Y en qué tiempo

se alcanza? Si la vida media es de 8hrs se multiplica 5 vidas medias x 8hrs que es igual a 40hrs
y 6 vidas medias x 8hrs que es igual a 48hrs. Entonces en 40 a 48 horas se alcanza el estado
estable. ESTO SE PREGUNTA Y MUCHAS VECES NO LO SABEN RESPONDER.
Si dan una dosis cada 12hrs vean como alcanza niveles tóxicos en poco tiempo. Si la dosis es
cada 24hrs vean como alcanzan niveles
estables en un rango terapéutico
deseado. Si se administra cada 48hrs,
hace una cinética importante, vean que
en todo el periodo está en el periodo
sub terapéutico que quizás no tiene
tanta importancia clínica.

Aquí es muy importante el TAU para

saber si el medicamento se encuentra
en el rango terapéutico deseado.

Cuando administramos por vía

endovenosa, la velocidad de entrada es
igual a la velocidad de salida.

¿De qué depende la velocidad de

entrada? De la dosis y de cuánto tiempo
se administra. ¿De qué depende la
dosis de salida? De la constante de
eliminación y de la cantidad de fármaco
remanente que queda en plasma.
Esto luego lo transformaremos en una
formulita.
Aquí se administra 30mg/kg/dosis. Vean ustedes la curva (punteada) de infusión continua. La
roja cada 24hrs y la azul cada 8hrs. La azul parece ser la más indicada porque tiene menos
fluctuaciones. Lo que si no varía es la concentración en estado estable promedio
independientemente de cuantas veces se administre.

También podemos administrar por VO dosis múltiples, es algo que sucede a menudo en la
clínica. Aquí, el mismo procedimiento, el mismo principio, alcanzamos el nivel en estado estable
y con rango adecuado sin niveles tóxicos.
Aquí vemos lo que ya les dije. En 5 vidas medias alcanzamos el 96,87%, en 6 vidas medias
98,47%, casi 100%.

La Lidocaína, tiene una vida media de 90min y el estado estable se alcanza en 7,5 hrs.
El Fenobarbital tiene una vida media de 120hrs y alcanza un estado estable en 25 días.

Vamos a definir estos conceptos:

Una vez que se alcanza el estado estable, el máximo nivel plasmático lo vamos a llamar
concentración máxima en estado estable o niveles pico del fármaco.

Y, la concentración mínima una vez alcanzado el estado estable lo vamos a llamar niveles
mínimos o niveles valle.
 Cuando le nombremos
niveles pico o niveles valle,
son los niveles superiores
o inferiores que se
alcanzan una vez que el
paciente se tomó el
medicamento y alcanzó el
estado estable en 5 a 6
vidas medias. Este
concepto es importante
para toxicología.

Aquí, dosis x F relacionado

con el TAU. Y velocidad de
eliminación, la cantidad en
estado estable relacionado con
el tiempo.

Insertamos en la formula,
donde:

Qss significa la cantidad que

tienen en plasma (Esta no nos
interesa tanto, la formula)

Ésta si nos interesa:

Concentración en estado
estable es igual a la dosis x F /
Clerance x Tau. Es decir, lo que se administra por lo que se va eliminando en función del tiempo.
Eso les va a dar una relación de cuanto tiene ese fármaco en estado estable. También pueden
utilizar AUC/tau siempre y cuando tengan los valores.
 LEE LA DIAPOSITIVA.

Fíjense aquí, la flecha verde es donde deben tomar la muestra, que corresponde a los niveles
pico del medicamento. En los niveles valle se toma la muestra cuando el paciente no responde
al tratamiento. En la actualidad no se utiliza mucho esta última, porque hay drogas mucho más
nuevas que funcionan muy bien. Entonces ven ustedes, lo que se hace cuando un medicamento
tiene un rango de toxicidad bastante estrecho.
Para que se lo lleve, estos son los medicamentos que requieren monitorización para evaluar
una posible toxicidad.

Vean: En la mayor dosis, mayores

niveles plasmáticos. Siempre es
proporcional a la dosis, mientras
mayor dosis administrada mayor va
a ser la concentración plasmática
con respecto al tiempo.

Si manejamos el Kel, el morado se elimina más

rápido que el rojo. Por supuesto el que se
elimina más lento y permanece más tiempo en
el plasma en función a las dosis repetidas.
 En función del Vd. Mientras más
grande sea el Vd., más pequeño
será el valor de Cp, vean el valor
más pequeño es el azul y el más
grande es el verde. Mientras
más pequeña es la Cp, más
grande es el Vd. Es igual que en
dosis única, el mismo
comportamiento. Solo
recuerden que aquí se alcanza
el estado estable en 5 ab6 vidas
medias.

Cuando variamos la Ka, igual… Si se

absorbe menos medicamento, menos
concentraciones plasmáticas. Si se
absorbe más, más concentraciones
plasmáticas.

Independientemente de la constante de adaptación, vean ustedes como la concentración

plasmática en estado estable inclusive en infusión continua, tiene el mismo valor. Solamente
las fluctuaciones (niveles pico y niveles valle) son diferentes una vez que se alcance el estado
estable.

Un paciente esta tomando un

medicamento importante y se fue a un
matrimonio, decidió cortar el
medicamento para que no le afectara. Lo
retomó al día siguiente. ¿Tendrá el
mismo efecto? No. Tiene que volver a
empezar y esperar de 5 a 6 vidas medias
para volver a alcanzar el estado estable.

Recuerden: