TIVA - TCI

S
 Resumen

S Conceptos farmacocinéticos

S FC del propofol

S FC del remifentanilo

S TCI (Target Controll Infussion)

S TCI “del sur”

S Consideraciones generales

S Conclusiones
Conceptos
farmacociné- S Volumen de distribución

ticos S Modelos
compartiméntales

S Vida media de
eliminación

S Vida media Ke0

S Vida media contexto

sensible
 Volumen de distribución

Se define como el volumen aparente (no se corresponde con ningún

espacio anatómico ad hoc sino que engloba varios territorios y
tejidos) en el cual una dosis se debería disolver para alcanzar una
determinada CP. Es por la tanto una expresión numérica,
matemática, que se expresa en unidades de volumen (litros).

CP = Dosis/Vd.
 Modelos Compartiméntales

Monocompartimental
Es el modelo más sencillo y el fármaco se comporta como si tras la
administración, se “disolviera” en un único compartimento semejante a un
recipiente.

Su diámetro sería el VD, la altura la CP, y la salida la

velocidad de eliminación. Así cuanto mayor sea el
diámetro (mayor VD) menor altura y por lo tanto la
velocidad de eliminación será menor: se conoce que
cuando más se distribuye un fármaco menor CP y por
lo tanto menor velocidad de eliminacion prolongándose
el t1/2.
Tricompartimental
Puede ser representado conformado por tres recipientes:

S COMPARTIMENTO CENTRAL (V1): el plasma y los tejidos mejor irrigados. Es

precisamente en el compartimento central donde tiene lugar exclusivamente el Cl del
fármaco.

S COMPARTIMENTO PERIFÉRICO RÁPIDO (V2): territorios peor irrigados pero de rapida

difusion desde el central: masa muscular.

S COMPARTIMENTO PERIFÉRICO LENTO (V3):

tejidos pobremente perfundidos (piel o grasa), es el
compartimento donde el fármaco difunde con la lentitud
mayor desde el central. Este volumen tiene gran
importancia ya que puede “captar” a los fármacos muy
liposolubles, pudiendo actuar como “reservorio”.
S La evolución temporal de las CP, se describe mediante una ecuación triexponencial:

S 1a.- Después de la administración en el compartimento central (V1) comienza la fase de distribución

rápida alfa hacia los tejidos peor irrigados (V2).

S 2a.- Fase de distribución lenta beta se caracteriza por el paso del fármaco desde el V1 hacia el
territorio englobado en V3 y también por el retorno del V2 hacia V1.

S 3a.- Fase de eliminación o terminal gamma en la cual se produce el retorno desde V3 y V2 hacia
V1, y es precisamente en esta fase cuando pueden aparecer fenómenos de efectos prolongados
(recurarización, remorfinización) y se desarrolla la mayor parte del verdadero Cl metabólico y/o
eliminación.
 Vida media de eliminación

S Se define como el tiempo necesario para que la CP

disminuya en un 50%.

t 1/2= 0.639*Vd/Cl

S La t1/2 esta relacionado directamente con el Vd e

indirectamente con el Cl, por lo tanto las modificaciones
fisiopatológicas de ambos parámetros afectaran también
al t 1/2.
“Uso practico” de la vida media de eliminacion
La t 1/2 de eliminación tiene una gran importancia cuando los fármacos
se administran en bolo. No obstante este parámetro tiene un valor
limitado cuando se utilizan infusiones de fármacos con distribución
multicompartimental ya que al existir varios compartimentos se producen
“movimientos” del fármaco entre los mismos, originando una dis-
minución precoz de la CP, pero con un retorno posterior del fármaco al
compartimento central, produciendo por lo tanto un aumento en la t1/2,
encontrándose la paradoja que para un mismo fármaco la t1/2 era
diferente si se administraba en bolo o en infusión, lo cual es un
contrasentido ya que su valor es por definición independiente de la dosis.

.
 Vida media contexto sensible

S Se define como el tiempo necesario para que la CP de un fármaco

que ha sido administrado en perfusión, disminuya hasta el 50%
después de suspenderla.

S Es el tiempo que debe transcurrir para que la concentración en el receptor

disminuya por debajo del umbral en el cual se produce el efecto. Se ha
demostrado de una manera paradójica, que cuando se administraba un
fármaco en infusión, los pacientes se recuperaban antes que la t1/2
trascurriera.

S Este fenómeno puede explicarse por el modelo tricompartimental, ya que

al suspender (en el compartimiento central) la administración del fármaco,
el depositado en los compartimentos periféricos (V2, V3) retorna al central
(V1), dando lugar a una prolongación en el t1/2, pero con una
recuperación más precoz de los efectos clínicos.
 Vida Media Ke0

S El retraso (histéresis) que se observa entre la administración y el

comienzo de los efectos clínicos está regulada por una constante de
tiempo: ke0. Cuanto mayor sea su valor, con mayor rapidez (velocidad) el
fármaco accederá y también abandonará el compartimento del efecto
(biofase).

S El t1/2 ke0 es el tiempo necesario para que la concentración en el

receptor alcance el 50% de la plasmática; en 3-4 múltiplos de este valor
se considera que se alcanza el estado estacionario o de equilibrio.

S En este sentido interesan fármacos en los cuales el ke0 sea elevado ya

que obtendremos un inicio rápido de su efecto, y al ser el t1/2 ke0
pequeño en poco tiempo de perfusión se alcanza la situación de equilibrio
plasma-biofase (estado estacionario).
 FARMACO Ke0 (min) T1/2 Ke0 (min)
Tiopental 0,6 1,01
Propofol 0,2 2,67
Ketamina 1,3 0,67
Midazolam 0,14 4,8
Fentanilo 0,10 6,6
Remifentanilo 0,6 0,9
Vecuronio 0,1 3,7
Atracurio 0,1 5,9
 S Unión a prot.: 98%

S T ½ alfa: 2- 4 min.
FC del S T ½ beta: 30 – 60 min.
Propofol S T ½ gamma: 4 – 7 hs.

S Cl: 30 ml/kg. min.

S T ½ Ke0: 2,67 min

S VMCS: 15 a 20 min.

S VD inicial: 20 – 40 l.

S VD final: 170 – 360 l.

S Metabolismo: hepático
 S Unión a prot.: 70%
FC del
S T ½ alfa: 50 seg.
Remifentanilo S T ½ beta: 6 a 9 min.

S Cl: 30 – 40 ml/kg. Min.

S T ½ Ke0: 0,9 min.

S VMCS: 3- 4 min.

S VD inicial: 33 l.

S Metabolismo: esterasas
plasmáticas
TCI S Conceptos

S Modelos farmacocinéticos

S Practica con bomba

Braun
 Concepto

S TCI (Target Controll Infussion) es una técnica de

administración de drogas IV, basada en una simulación
farmacocinética y farmacodinamica en tiempo real. Su
objetivo es controlar y mantener un nivel terapéutico
adecuado al estimulo.
Modelos farmacocinéticos

Fármaco Modelo Objetivo Parámetros

Marsh Plasma Peso

Propofol Plasma
Altura, Sexo, Peso,
Schnider Edad
Efecto

Plasma

Remifentanilo Minto Altura, sexo, peso,

Efecto Edad

Valores mínimos aceptados:

 Peso = 30 Kg
 Edad = 16 años
 Altura = 130cm
 Practica con bomba Braun

El modo TCI calcula la

dosis/flujo necesaria Se administra la
Establecemos una en la bomba para medicación al
concentración objetivo en alcanzar el objetivo paciente a la dosis
plasma o efecto establecido calculada

El anestesiólogo conoce en
todo momento la Ce y Cp
estimada por el algoritmo
 Inicio de la anestesia

1. Acceso a la librería de
fármacos

2. Selección del fármaco

3. Selección de la concentración

4. Selección del modelo

5. Introducción parámetros
modelo

6. Introducción del objetivo

7. Inicio de la terapia
 Pantalla de infusión

Modo TCI, Modelo,

Nombre del
Objetivo
medicamento

Concentración Objetivo
objetivo dentro actual
de los límites de
seguridad

Concentración
Concentración
plasmática real
efecto real
 Estado de la terapia y datos
 Estado de la terapia

1. Pantalla de infusión 2. Información de estado 3. Gráfica evolución

básica

•Área blanca: Concentración

efecto real

•Línea continua: Concentración

plasmática real

•Línea punteada instante actual

•Visualizamos los 15min

pasados y los 5min futuros
 Datos del paciente
 El despertar

Tenemos dos opciones:

1.- Establecer un objetivo (plasmático o efecto) igual a 0
2.- Detener la infusión

 Tanto en la pantalla de estado

como en la gráfica veremos como
la Cp y la Ce decrecen lentamente.

 Visualizaremos una estimación

para el tiempo de despertar
 Consideracion:
Relación Concentración Plasmática – Efecto sin limitación

Concentración 5
Pico
[µg/ml]
Plasma (4
4 µg/ml)
Concentración de Plasma
3

2 Concentración Efecto

E-Obj: 1 µg/ml
1
Paciente duerme
Concentraciones muy elevadas de
0 Tiempo propofol pueden provocar efectos
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 [min] cardiovasculares adversos*.

Relación Concentración Plasmática – Efecto con limitación al 200%

Concentración 5
[µg/ml]
4 Cp pico = 200% Ce
Pico P-Límite = 200%
Plasma (3
3 µg/ml)
Concentración de Plasma
2
Concentración Efecto
E-Obj: 1µg/ml1
Los efectos colaterales (retraso en
Paciente duerme
alcanzar el obj) son despreciables con
0 Tiempo
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 [min] lo que parece razonable limitar el pico
plasmático *.
Retraso en alcanzar objetivo < 1 min.  Despreciable

Posibilidad de limitar el pico plasmático cuando trabajamos en modo efecto

 S Nomogramas

S Entendiendo los
nomogramas

TCI “del sur” S Nomograma de

remifentanilo y CP de
remifentanilo

S Aplicación del
nomograma

S Nomograma de propofol
y CP de propofol

S Aplicación del
nomograma
 Nomogramas

Los nomogramas son una opción práctica para estimar la

concentración plasmática (CP) de un medicamento y así
poder administrarlo de forma farmacocinética. Poder
estimar y alcanzar la CP deseada en un paciente ayuda a la
administración de una anestesia más segura y predecible
con menos eventos adversos.
 Entendiendo los Nomogramas

Los nomogramas tienen cuatro variables: la primera, en el eje de la X,

corresponde al tiempo en minutos de infusión del medicamento. La
segunda, en el eje de las Y, representa la tasa de infusión en mg/ Kg/hora
para el propofol, y en mcg/Kg/min para el remifentanilo. Las líneas curvas
representan las concentraciones plasmáticas. Para el nomograma de
remifentanilo las líneas rectas representan la concentración según la edad.
En el extremo inferior, los pacientes con 80 años, y en el superior, los de
20. La división proporcional de estas líneas permite ubicar las diferentes
edades. Así, el punto medio representaría a los pacientes con 50 años.
Nomograma de RMF

CP Intubación = 7 – 8 ng/ml
CP Cirugía de tórax = 6 -7 ng/ml
CP Cirugía de abdomen = 5 - 6 ng/ml
CP Tejidos blandos = 3,5 - 4 ng/ml
CP Extubación = 3 - 3,5 ng/ml
CP Sedación = 2 - 3 ng/ml
 Aplicación del nomograma
INTUBACIÓN
Para el caso de un paciente de 30 años, con 70 kilogramos
de peso ¿cuál será la infusión de remifentanilo para alcanzar
un objetivo de 7 a 8 ng/ml en plasma?

Observando el nomograma de remifentanilo, el rombo (20 años),

el cuadrado (50 años) y el círculo (80 años) de color amarillo,
que se encuentran ubicados en una hilera, representan la
concentración plasmática entre 7 y 8 ng/ml después de seis
minutos infusión. Así, entre los extremos de 20 y 80 años se
pueden ubicar las diferentes edades. Toda vez que el paciente
tiene 30 años de edad, necesitará una infusión de 0,5
mcg/Kg/min en seis minutos para alcanzar el objetivo deseado.
ENTONCES:

0,5 (mcg/kg/min) x 70 kg x 60 min = 2100 mcg/hora

Nuestra concentración habitual es de 10 mcg/ml:

(2100 mcg/hora) / (10 mcg/ml) = 210 ml/h

Se ajusta la primera tasa de infusión a 210 ml/hora para que le

infunda 21 ml. ¿De dónde resultan estos 21 ml? Como la infusión se
debe pasar en seis minutos, y este tiempo es el 10% de 60 minutos (1
hora), entonces:
210 ml/hora x 10% hora = 21 ml.

Por lo tanto, cada vez que se calcule la tasa de infusión para

intubación en 6 minutos, basta con dividir la tasa de infusión por hora
entre 10 y se obtiene el volumen a infundir.
Extrapolando los datos del nomograma se tiene que las dosis de
intubación en seis minutos para las diferentes edades son las
siguientes:

• 20 años – 0,55 mcg/Kg/min

• 30 años – 0,50 mcg/Kg/min
• 40 años – 0,45 mcg/kg/min
• 50 años – 0,40 mcg/kg/min
• 60 años – 0,36 mcg/kg/min
• 70 años – 0,33 mcg/kg/min
• 80 años – 0,30 mcg kg/min
MANTENIMIENTO
Para el mismo paciente que será llevado a una
colecistectomía laparoscópica (cirugía abdominal), ¿cuál es la
tasa de infusión para mantener una CP de 5 ng/ml?

Para el ejemplo, se debe elegir la línea azul (5ng/ml). En ésta se

ubica la edad del paciente, y se elige la tasa de infusión que le
corresponde en el eje de las Y, en este caso, 0,23 mcg/kg/min.

ENTONCES:

0,23 mcg/Kg/min) x 70 Kg x 60 min = 980 mcg/hora.

(980 mcg/hora) / (10 mcg/ml) = 98 ml/hora.

Debe programarse la bomba a 98ml/hora para alcanzar una

CP aproximada de 5 ng/ml.
EXTUBACIÓN

Para el mismo caso, y al momento de extubar al paciente con la

menor incidencia de tos posible, se requiere una CP de entre 3 y 3,5
ng/ml de remifentanilo. ¿Cuál es la tasa de infusión por hora de
remifentanilo requerida para mantener la CP deseada?

Para esta CP se ubica la línea verde (3ng/ml) de acuerdo con la

edad del paciente, encontrando que la tasa de infusión por hora
que le corresponde en el eje de las (Y) es de 0,14 mcg/kg/min.
Esta debe ser ajustada aproximadamente 10 minutos antes del
despertar.

(0,14 mcg/Kg/min) x 70 Kg x 60 min = 590 mcg/hora.

(590 mcg/hora) / 10 mcg/ml = 59 ml/hora.

La tasa de infusión de la bomba es de 59ml/hora para poder

extubar al paciente con la menor incidencia de tos.
Nomograma de propofol

CP Intubación = 2,5 - 3,5 mcg/ml

CP Mantenimiento = 1,8 - 2,5 mcg/ml
CP Extubación = 1 - 1,7 mcg/ml
CP Sedación = 1,5 - 2 mcg/ml
 Aplicación del nomograma
INTUBACIÓN
Paciente de 40 años con 60 kilogramos de peso, el cual requiere una
infusión de propofol para mantener una CP de 3 mcg/ml. ¿Cuál es la
tasa de infusión? El primer paso para encontrar esta tasa es buscar
la curva en el nomograma con la concentración plasmática de 3
mcg/ml, la cual es de color violeta

Observando el inicio de la curva en el eje de las Y, la tasa de infusión

con la que se debe iniciar es de aproximadamente 11 mg/Kg/hora

Como la constante de Ke0 del propofol no es tan rápida, el estado

estable no va a ser tan rápido. Por lo tanto, el próximo cambio en la
tasa de infusión será en 10 minutos, es decir, en el punto B.
Observando el eje de las Y, la tasa de infusión que le corresponde a
ese punto es de aproximadamente 9 mg/Kg/hora.

Infortunadamente, este tipo de infusión no es práctica pues se

necesitan 20 minutos para alcanzar una concentración deseada,
razón por la cual es preferible una dosis de infusión rápida de 2
mg/Kg, iniciando la infusión directamente con el mantenimiento.
MANTENIMIENTO
Para el mismo paciente que será llevado a una
colecistectomía laparoscópica (cirugía abdominal), ¿cuál es la
tasa de infusión para mantener una CP de 2 mcg/ml?

Lo primero es ubicar en el nomograma la curva de la CP

plasmática deseada, línea curva de color rojo (2 mcg/ml).

Inmediatamente finalizada la dosis de 2 mg/kg se inicia la

infusión. Para ello se ubica la línea roja localizada en el
nomograma. Como ya se tiene una dosis de carga con la cual se
omitieron 20 minutos de infusión, se inicia la infusión en el punto
C, como si hubieran transcurrido 20 minutos de infusión. La
infusión que le corresponde en el eje de las Y es de
aproximadamente 5,2 mg/Kg/hora).
 RESUMIENDO

Primer paso: dosis de 2 mg/Kg.

60 Kg x 2 mg/Kg = 120 mg de propofol en bolo.

Segundo paso: infusión a 5,2 mg/Kg/hora.

5,2 mg/kg/hora x 60 kg = 312 mg/hora

Usando bomba de jeringa por ej. se programa a 31 ml/hora.

Diez minutos después de iniciada la infusión, se pasa al punto D de la

línea roja (2 mcg/ml), y se observa en el eje de las Y que la tasa de
infusión que le corresponde a este punto es de aproximadamente 4,8
mg/Kg/hora (28 ml/hora). Luego se saltea al punto F de la línea roja (2
mcg/ml) y se mantiene (24 ml/hora).

Con esta técnica se logra dosis de intubación y se mantiene la

concentración deseada.
EXTUBACIÓN

Es hora de finalizar la anestesia, ahora se requiere una CP

aproximada de 1,5 mcg/ml de propofol para extubarlo con la menor
incidencia de tos.

Los primero es ubicar en el nomograma la CP de 1,5 mcg/ml.

Para alcanzar esta concentración se toma directamente el punto

F de la línea negra (1,5 mcg/ml). Tomando en el eje de las Y la
tasa de infusión que le corresponde a este punto, se observa que
es de aproximadamente 3,1 mg/Kg/hora. Por lo tanto, se ajusta
la infusión a 18 ml/hora, 10 minutos antes de extubar.
 Consideraciones grales

S Cateter venoso grueso: el calibre nos puede afectar la infusión.

S Si se desea reponer líquidos hacerlo por una via venosa extra.

S Disminuir el espacio muerto: prolongadores cortos de la llave de 3

vias al paciente.

S Considerar coadyuvantes: ketamina y dexmedetomidina (o

clonidina)

S NO OLVIDAR ANALGESIA POSTOPERATORIA

S Raro pero no olvidar: síndrome de infusión de propofol

 Conclusiones

La investigación científica está centrada en el estudio y

desarrollo de nuevos modelos farmacocinéticos, que permitan
mayor exactitud y precisión en la infusión.

El uso de monitores de la profundidad anestésica, permite

ajustar en tiempo real la cantidad de fármacos administrados al
paciente de acuerdo a sus necesidades reales; así como
efectuar una modulación de la infusión de las drogas,
permitiendo incrementar la dosis necesaria desde una
sedación hasta una anestesia, dependiendo de la etapa del
procedimiento quirúrgico.
Muchas Gracias