EMBRIOLOGÍA Y GENÉTICA II

DR. ALAN FABRICIO CANO MÉNDEZ

AGENDA
 Introducción a la genética.
 Diagnóstico clínico en la genética.
 Bases biológicas de la herencia.
 Patologías cromosómicas.
 Manifestaciones clínicas de patología mutacional en herencia mendeliana.
 Manifestaciones clínicas de patología por mecanismos no clásicos de herencia.
 Defectos de nacimiento.
 Manifestaciones clínicas de la patología multifactorial.
 Patología de la diferenciación sexual.
 Genética y cáncer.
MÉTODOS DE EVALUACIÓN

 Examen parcial – 50 %
 Examen departamental – 30 %
 Participación y presentación – 20 %
ESTIMADO ALUMNO, REFLEXIONA…

 No estudies porque lo necesitas.

 Estudia porque el conocimiento es poder.
 Estudia porque es lo que nunca te quitarán.
 Estudia porque quieres saber más.
 Estudia porque te mejora.
 Estudia porque te hace crecer.
RUDOLF VIRCHOW DIJO…

 He disecado a muchos cadáveres de animales y hombres, he

disecado su cerebro, su corazón, su hígado, y no he encontrado por
ninguna parte el alma, ni siquiera restos ni manifestaciones de la
misma.

 La libertad no es poder actuar arbitrariamente, sino la capacidad de

hacerlo sensatamente.
GENÉTICA MÉDICA

 Estudios de herencia en familias, cromosomas, mecanismos

moleculares de diagnóstico y tratamientos.
 Entender como los genes causan enfermedad y como se pueden usar
como diagnóstico.
 No solo afectaciones a población pediátrica, pero también adultos,
cáncer, ateroesclerosis, DM, trastornos psiquiátricos.
 Farmacogenómica
ÁCIDOS NUCLÉICOS
HISTORIA

 S XIX GENES unidades discretas de la herencia

 F. Miescher (1865)
Estudia la composición química del pus: encuentra
una fracción precipitable por ácido diluido que denomina
nucleína

Encuentra un material parecido a la nucleína en la esperma de salmón, y

lo fracciona en una componente proteico (protamina) y un componente
de carácter ácido, que Altmann denomina ácido nucléico
 1920 Experimento en ratones con cepas de S.
pneumonie
 1930 Avery, McLeod McCarthy el DNA puede
transformar cepas de bacterias
 1940 Chargaff. DNA contiene cantidades iguales
de adenina, timina y cantidades iguales de citosina
y guanina
 1950 Wilkins & Franklin (estudios cristalografía rayos
X): molecula helicoidal, diametro uniforme 2 nm,
subunidades que se repiten.
 Watson & Crick: Modelo del DNA
¿QUE SON?
 Largas cadenas de nucleotidos
 Nucleotido: azucar de 5 carbonos + grupo fosfato + base
nitrogenada
 Ácido desoxirribonucleido, ácido ribonucleico
LOS NUCLEÓTIDOS SON:

 Precursores del ADN y ARN

 Componentes de coenzimas NADH, NADPH, FMNH2
y CoA
 Moneda energética que impulsa formación de ATP
y GTP
 Portadores en reacciones biosintéticas
 Moduladores metabólicos
 Segundos mensajeros (AMPc y GMPc)
 Blancos (target) de tratamientos quimioterápicos
Nucleótidos: azúcares
Nucleótidos: bases
Síntesis de novo o a partir de reutilización
ESTRUCTURA

 En cada cadena el grupo PO4 de un nucleótido se

enlaza con el azúcar del siguiente nucleótido por
medio de enlaces covalentes

 Dos cadenas de nucleótidos en sentidos opuestos

están unidas helicoidalmente por puentes de
hidrogeno entre su bases

Uniones de las bases son complementarias:

A-T y G-C
En cada cadena el grupo PO4 de un
nucleótido se enlaza con el azúcar
del siguiente nucleótido por medio de
enlaces covalentes.
Uniones de las bases complementarias:
A-T y G-C
Dos cadenas de nucleótidos en sentidos opuestos están unidas
helicoidalmente por puentes de hidrogeno entre su bases
ENLACE FOSFODIÉSTER
FORMAS DE ADN

 Forma A: Humedad relativa baja, pares de bases

de nucleótidos inclinados 20º. Diámetro mayor que
forma B.No fija bien a histonas.
 Forma B: Forma clásica, más estable y prevalente
 Forma Z: Regiones alternantes purinas /pirimidinas.
Pares de bases desplazados 180º, se conforma en
zigzag, origina ADN levógira. Aparece a
concentraciones iónicas elevadas.
ADN SATÉLITE

 Acúmulos de secuencias cortas de ADN casi idénticas,

repetidas en tándem cientos de miles de veces. No
contienen genes codificadores, se encuentran cerca de los
centrómeros de los cromosomas.
ADN MITOCONDRIAL

 ADN genómico: núcleo

 ADN mitocondrial: teoría endosimiótica
 Pequeño, codifica 22 ARNt, dos ARNr y 13 proteínas
mitocondriales: Subunidades de NADH deshidrogenasa,
citocromo b, citocromo oxidasa y ATPasa
 ¿Dónde está el DNA?
En los cromosomas hay una sola cadena de DNA.
Se encuentran en el núcleo de las células
TIPOS DE ADN
 -Los seres humanos poseen 3.000 millones de pares de
bases, (3*10-9) en los 23 cromosomas de su set haploide
- (Las levaduras poseen 13 millones de pares en 16
cromosomas)
-La distancia entre bases es de 3,4 A

-Implica que para un humano la longitud de su DNA haploide es de aprox

1,02 metros
- El tamaño de un núcleo celular es de aprox 5-10 micrómetros de
diémetro
- Entonces: El DNA no cabe si no se sobre-enrolla
En los eucariontes el DNA se compacta en
cromosomas

Cromosomas
homólogos
 Núcleo de células en Interfase

Cromatina: complejo nucleoprotéico

50% DNA
50% Proteínas = histonas (básicas)
No histonas

ADN

ADN y proteínas un nucleosoma

organizados en una fibra cilíndrica histona
HISTONAS

 5 clases: H1, H2A, H2B, H3 y H4

 Ricas en aminoácidos básicos y con carga positiva (Lisina y Arginina)
 Estas cargas + interactuan con las cargas negativas de los grupos P de
la cadena de ADN.
Nucleosomas: Complejos que contienen dos
moléculas de H2A, H2B, H3 y H4 y una de H1. Este
complejo está rodeado por unos 200 pares de bases
que forman 2 espirales alrededor del núcleo del
nucleosoma.
El filamento de cromatina de 300ª se forma
enrollando los nucleosomas en un solenoide con
forma de resorte.
Cromosoma: filamentos de 300 A que se fijan a un
andamiaje nuclear, formando bucles.
GEN
El gen se considera la unidad básica de la herencia. Los genes se transmiten de
los progenitores a la descendencia y contienen la información necesaria para
especificar los rasgos físicos y biológicos. La mayoría de los genes codifican
para proteínas específicas, o segmentos de proteínas, que tienen diferentes
funciones en el cuerpo. Los seres humanos tienen aproximadamente 20,000
genes que codifican para proteínas.
TRANSCRIPCIÓN DEL DNA
ARN
ARN

 Monocatenario
 Contiene uracilo en vez de timina
 Contiene ribosa en vez de desoxiribosa
 Aunque tiene una sola cadena, se pliega sobre si mismo formando
diversas estrucruas
ARN
Tipos de RNA
RNAm: es el que contiene la
información genética procedente del
ADN para la síntesis de proteínas, es
decir, determina el orden en que se
unirán los aminoácidos.

RNAr: es el más abundante de las tres

clases correspondiendo al 50% del total
de ARN, se encuentra en los ribosomas
celulares.

RNAt: su función es llevar

aminoácidos a los ribosomas para
incorporarlos a las proteínas.
rRNA 23s
ARNr

 Se sintetiza en forma de un solo transcrito, tamaño

45s, longitud 13kb.
 Se procesa en ARN de 28s, 18 s, 5.8s y 5s.
 28s, 5.8s y 5s se asocian con proteínas ribosómicas
y forman subunidad grande (60s).
 18s se asocia con proteínas ribosómicas y forma la
subunidad pequeña (40s)
 Juntas forman subunidad 80s
¿Cómo se traduce la secuencia del
RNAm a las proteínas?
Por traducción: la función del ribosoma
mediada por RNAt
ARNt

 Estructura en hoja de trébol

 Bucles
 Bucle anticodón: estructura responsable del
reconocimiento del codón complementario de una
molécula de ARNm
 Brazo aceptor: las últimas tres bases del extremo 3’
quedan libre, siempre tienen la misma secuencia
CCA y aquí se une el aminoácido mediante un
enlace éster.
Estructura tridimensional del tRNA

3’
5’

Extremo
aceptor

Lazo TYC

Lazo
variable

Lazo
anticodon
RNAm

 Contiene el código genético que se traducirá a

proteína
 Actúa como plantilla determinando el orden en el
que se unirán los aminoácidos.
 Es distinto en células eucariotas y procariotas
 Eucariotas: monocistrónico, procariotas:
policistrónico
 Eucariotas: contiene intrones
Adición al extremo 5' de la estructura denominadanúcleo celular) mediante un
enlace trifosfato. Caperuza o casquete (o CAP, su nombre en inglés), que es un
nucleótido modificado de guanina, la 7-metilguanosina trifosfato, que se añade
al extremo 5' de la cadena del ARNm transcrito primario (ubicado aún en el en
el otro extremo ocurre poliadenilación (Secuencia AAAA). Esta cola protege al
ARNm de la degradación y aumenta su vida media.
RETIRADA DE INTRONES

 Nombres: ayuste, corte y empalme, splicing.

 Consiste en retirar lo intrones y conectar o empalmar los exones.
 El ARNm se decodifica en conjuntos de tres nucleótidos llamados
codones.
Snurps (snRNP)

Ribonucleoproteínas nucleares
¿Como fluye la información de los genes hacia las
proteínas?
METABOLISMO DE ÁCIDOS NUCLEÍCOS
LA GOTA ES CONSECUENCIA DEL EXCESO DE ÁCIDO ÚRICO

• El diagnóstico de la gota es principalmente clínico y está respaldado por la

demostración de la hiperuricemia.

• Alrededor del 90% de los pacientes excretan urato a una velocidad

inadecuadamente baja para la concentración plasmática, mientras que alrededor
del 10% tienen una producción excesiva.

• La artritis gotosa habitualmente es de inicio hiperagudo (menos de 24 horas), con

dolor intenso, hinchazón, enrojecimiento y calor en las articulaciones,
característicamente en el dedo gordo del pie.

• Se confirma por la presencia de cristales de urato sódico en el líquido sinovial. Los

cristales tienen forma de aguja, se ven dentro de los neutrófilos y muestran una
birrefringencia negativa con luz polarizada.
Patogenia. Los cristales de urato en las articulaciones son fagocitados por los neutrófilos. Los
cristales dañan las membranas lisosómica y celular, alterando las células y provocando su
muerte. La liberación de enzimas lisosómicas en la articulación desencadena una reacción
inflamatoria aguda. Varias citocinas potencian y perpetúan la inflamación y otras células
fagocitarias, monocitos y macrófagos, la empeoran.

Tratamiento. La crisis aguda se trata con antiinflamatorios, como AINE. Dieta (menos carne,
más ingesta de agua, reducción de peso) y cambiar los tratamientos farmacológicos
simultáneos, como los diuréticos. Para reducir la uricemia suele utilizarse probenecid, un
fármaco uricosúrico. Durante una crisis aguda también puede utilizarse colchicina, que
altera los microtúbulos, para inhibir la inflamación y la fagocitosis. Si el paciente ya es
hiperexcretor o si existen tofos o una nefropatía, entonces se usa alopurinol, que es un
inhibidor de la xantina oxidasa. El alopurinol sufre la primera oxidación para producir
aloxantina, pero no puede sufrir una segunda oxidación. La aloxantina permanece unida a
la enzima y actúa como potente inhibidor competitivo. Esto reduce la formación de ácido
úrico y conlleva la acumulación de xantina e hipoxantina, que son más solubles y se
excretan por la orina.
TIPOS DE MUTACIONES
CODIGO GENÉTICO
SINTESIS DE PROTEÍNAS
INICIO DE LA SINTESIS DE
PROTEÍNAS
ELONGACIÓN
DE LAS
PROTEÍNAS
TERMINACIÓN DE LAS PROTEÍNAS
ANCLAJE DE PROTEÍNAS AL RER
 TRANSCRIPCIÓN TEJIDO DEPENDIENTE

En hígado se
transcribe la ApoB100
y en intestino es
incompleta.
EPIGENÉTICA
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE TRANSFERRINA
OPERÓN LAC
OPERÓN TRP
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA
CIENCIAS ÓMICAS
TIPOS DE BLOTS
SECUENCIACIÓN DEL ADN

MÉTODO DE SANGER
MÉTODO DE ILLUMINA
MÉTODO DE NANOPORE
PCR TIEMPO REAL
MICROARREGLOS
HERENCIA MITOCONDRIAL

 La herencia mitocondrial es una forma de herencia

extranuclear y, por lo tanto, no mendeliana.

 El ácido desoxirribonucleico mitocondrial (mtDNA, por

sus siglas en inglés) humano es una molécula circular
compuesta por 16 569 pares de bases1 que contiene
información para 37 genes: dos ácidos ribonucleicos
ribosómicos (rRNA), componentes de los ribosomas
específicos mitocondriales, 22 de transferencia (tRNA),
que son capaces de leer todo el código genético, y 13
polipéptidos que forman parte de cuatro de los cinco
complejos multienzimáticos del sistema de fosforilación
oxidativa (sistema Oxphos), etapa terminal de la ruta de
producción de ATP.
Cada célula contiene entre unas 1 000 y 10 000 copias de mtDNA dependiendo del tejido,
pasando por unos cuantos cientos en los espermatozoides y hasta unas 100 000 en el oocito.
Cada mitocondria contiene entre 2 y 10 moléculas.

El mtDNA se hereda por vía materna con un patrón vertical no mendeliano. La madre trasmite su
genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solamente las hijas lo pasarán a todos los miembros
de la siguiente generación y así sucesivamente. Esto se debe al elevado número de moléculas de
mtDNA que existe en los óvulos (entre 100 000 y 200 000 copias) en comparación con unos pocos
cientos que hay en los espermatozoides. Además, las mitocondrias que puedan entrar en el óvulo
fecundado se eliminan por un proceso activo.
 ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

 Además de la información genética contenida en el núcleo celular (en los cromosomas), las
células cuentan también con una pequeña proporción de ADN extranuclear ( 0,1%) que se
encuentra localizado en las mitocondrias.
 Las enfermedades mitocondriales (EM) pueden estar causadas por mutaciones en el ADN
mitocondrial, o bien por mutaciones en genes nucleares que codifican para proteínas
implicadas en el correcto funcionamiento de la mitocondria.
 Las ( EM ) pueden afectar a un único órgano (como el ojo, en la neuropatía óptica de Leber).
 En general se presentan como enfermedades progresivas y multisistémicas, que afectan a
tejidos con alta demanda energética, como el músculo, el sistema nervioso central, los órganos
endocrinos o la retina.
 Los rasgos clínicos típicos de las ( EM ): ptosis, oftalmoplejía externa, miopatía proximal e
intolerancia al ejercicio, miocardiopatía, sordera neurosensorial, retinopatía pigmentaria,
encefalopatía, convulsiones, migraña y diabetes mellitus.
Las enfermedades por mutaciones en el ADNmt no siguen las leyes de
la herencia mendeliana y sus manifestaciones clínicas están
condicionadas por los fenómenos de heteroplasmia, efecto umbral y
segregación mitótica.

efecto umbral: % mínima de ADNmt mutado necesaria para que se

produzca disfunción en un órgano o tejido.

Si una madre es portadora de una mutación en el ADNmt, cada uno

de sus óvulos puede tener una % distinta de ADNmt mutado, debido a
un proceso de restricción y amplificación conocido como cuello de
botella mitocondrial.

Proceso de restricción y amplificación que se produce en el ADNmt

durante la embriogénesis.
Segregación mitótica. El fenotipo de una línea celular puede variar durante la división celular
debido a que las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas por lo que si en una
célula coexisten dos poblaciones de mtDNA, una normal y otra mutada (heteroplasmia), a lo
largo de las divisiones se podrán originar tres genotipos diferentes: homoplásmico para el DNA
mitocondrial normal, homoplásmico para el DNA mutado y heteroplásmico. Por tanto, el fenotipo
de una célula con heteroplasmia dependerá del porcentaje de DNA mutado que contenga. Si
el número de moléculas de mtDNA dañado es relativamente bajo se produce una
complementación con las moléculas de DNA normal y no se manifestará el defecto genético.
Alta velocidad de mutación. El mtDNA presenta una
tasa de mutación espontánea 10 veces superior a la
del DNA nuclear. Este fenómeno puede estar
causado porque en la mitocondria se producen
continuamente radicales de oxígeno, como
consecuencia de la oxidación final de los
compuestos carbonados, que pueden dañar a un
DNA que no está protegido por proteínas.
Disminución en la capacidad respiratoria de los
tejidos que tiene lugar en el envejecimiento pueda
ser debida a una acumulación de este daño
mitocondrial.
En el ADNmt se han
identificado dos clases de
mutaciones:
- mutaciones con cambio
de una sola base.
- reordenamientos
(deleciones e
inserciones).

En contraste con las

primeras, los
reordenamientos en el
ADNmt no se heredan; son
mutaciones normalmente
esporádicas que se
producen en el oocito.
ALGORITMO DIAGNÓSTICO
Historia clínica y exploración completa y pruebas bioquímicas:
• Determinación de lactato y piruvato en sangre y/o LCR. relación lactato/piruvato aumentada.
• Determinación de cuerpos cetónicos (hidroxibutirato y acetoacetato), aminoácidos y carnitina
en plasma y/o suero para descartar otras entidades que pueden cursar con hiperlactacidemia,
como las acidemias orgánicas

Cuando el fenotipo sugiera un trastorno concreto (MELAS, MERFF, NARP, etc.), el análisis genético
debe comenzar por el análisis de las mutaciones puntuales relacionadas. pueden emplearse
técnicas moleculares como la PCR a tiempo real o la secuenciación Sanger del gen o genes
implicados.

Si el fenotipo hace pensar en una enfermedad mitocondrial debida a reordenamientos del

ADNmt, el Southern blot es el método recomendado. También con long-PCR que permite
amplificar fragmentos de ADN.
La muestra recomendada para los estudios que requieren la detección de reordenamientos es
generalmente el músculo (síndromes CPEO y KSS).

En el síndrome de Pearson puede utilizarse muestras de sangre periférica para el estudio

genético.
Mujer de 55 años con IMC (22 kg/m2). Disnea a mínimos esfuerzos. Hipoacusia neurosensorial severa
del oído izquierdo. Diabetes tipo II en tratamiento desde hace 10 años.
• Sordera familiar: madre e hijo también están afectos.
El hijo con sordera presenta además un síndrome de WolffParkinson-White, síndrome caracterizado
por taquicardias supraventriculares y anormalidades en el electrocardiograma. Un hermano y su
madre también son diabéticos.

En la analítica: lactato: 91 mg/dL, valores de referencia ( 4 - 20 mg/dL ) glucosa de 169 mg/dL. • En

la radiografía de tórax: ligera cardiomegalia, con aumento de trama broncovascular. • La
ecocardiografía: disfunción sistólica, con una fracción de inyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
muy severamente deprimido por hipoquinesia generalizada y un llenado ventricular con patrón
restrictivo.
La presencia de sordera, diabetes y
miocardiopatía dilatada de etiología no
isquémica en esta paciente podría explicarse
por la presencia de un cuadro clínico
conocido como sordera y diabetes de
transmisión materna (MIDD). • La MIDD se
produce normalmente por la presencia de la
mutación puntual m.3243A>G en el gen
mitocondrial MT-TL1, que codifica el ARNt de la
leucina. En una proporción menor de los
pacientes, se detecta mutaciones puntuales en
los genes mitocondriales MT-TE y MT-TK, que
codifican el ARNt del ácido glutámico y de la
lisina, respectivamente.
HERENCIA HOLANDRICA

 La Herencia Holándrica esta ligada al cromosoma Y, afecta por lo tanto solo a varones. Son
escasos los ejemplos como la Ictiosis en que la piel presenta escamas como de pescado.

 Rasgos Holandricos: Se dice del rasgo fenotípico determinado por un gen situado en el
cromosoma Y en humanos, de forma que el varón lo transmite a todos sus hijos, pero a
ninguna de sus hijas.
VIRUS Y ONCOGENES

 ONCOGEN: Forma mutada (cambiada) de un tipo de gen llamado protooncogén. El

protooncogén participa en la multiplicación y división celular normal. Cuando este gen
cambia, por ejemplo, cuando se hacen demasiadas copias o presenta una mayor actividad
a la usual, se le llama oncogén. Es posible que los oncogenes causen que las células normales
se conviertan en células cancerosas que se multiplican en el cuerpo. Las mutaciones que
producen la conversión de protooncogenes a oncogenes, por lo general, ocurren durante la
vida de una persona y no se heredan de los padres.
GENES SUPRESORES DE TUMORES

Un gen supresor de tumores codifica

una proteína que actúa para regular la
división celular, manteniéndola bajo
control. Cuando un gen supresor de
tumores es inactivado por una
mutación, la proteína supresora no se
produce o no funciona correctamente, y
como resultado, puede producirse
división celular en forma descontrolada.
Dichas mutaciones pueden contribuir al
desarrollo del cáncer.