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Gerociencia (2017) 39:19–32 DOI

10.1007/s11357-017-9958-x

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Mecanismos neuroprotectores de la astaxantina: un papel

terapéutico potencial en la preservación de la función cognitiva en la
edad y la neurodegeneración

Betania Grimmig&Seol Hee Kim&kevin nash&

Paula C Bickford&R. Douglas Shytle

Recibido: 27 de diciembre de 2016 / Aceptado: 4 de enero de 2017 / Publicado en línea: 13 de febrero de 2017
# Asociación Estadounidense del Envejecimiento (fuera de EE. UU.) 2017

AbstractoLa astaxantina (AXT) es un carotenoide con múltiples
beneficios para la salud. Actualmente se comercializa como
suplemento para la salud y es muy conocido por su capacidad
antioxidante. Ha surgido evidencia reciente que sugiere una
amplia gama de actividades biológicas. El interés en este
mitigar la neuropatía en el envejecimiento normal y la enfermedad
neurodegenerativa.
Palabras claveastaxantina. Envejecimiento Neuroprotección.

compuesto ha aumentado dramáticamente en los últimos años y Plasticidad neuronal. Función microglial

muchos estudios ahora están aplicando esta molécula en muchos

modelos de enfermedades. Los resultados de la investigación
actual están comenzando a unirse para sugerir propiedades
Introducción
neuroprotectoras que incluyen efectos antiinflamatorios,
antiapoptóticos y antioxidantes, así como el potencial para
El envejecimiento es un factor de riesgo primario para el desarrollo de
promover o mantener la plasticidad neural. Estos mecanismos de
muchas enfermedades, incluidas las enfermedades
acción emergentes implican a AXT como un agente terapéutico
neurodegenerativas. El envejecimiento conduce a numerosos cambios
prometedor para la enfermedad neurodegenerativa. Esta revisión
fisiológicos asociados con la pérdida de la integridad de los tejidos y la
examinará y extrapolará de la literatura reciente para generar
pérdida de la función de los órganos. En el cerebro, los cambios
apoyo para el uso de AXT en
anatómicos y fisiológicos relacionados con la edad pueden
comprometer las funciones cognitivas, incluidas la memoria, la

Bethany Grimmig y Seol-Hee Kim contribuyeron igualmente a este trabajo.
B. Grimmig:S.<H. Kim:PC Bickford:R. Douglas Shytle
Departamento de Neurocirugía y Reparación Cerebral, Centro de Excelencia
para el Envejecimiento y Reparación Cerebral, Facultad de Medicina Morsani,
Universidad del Sur de Florida, Tampa, FL, EE. UU.
k nash
Instituto Byrd Alzheimer, Departamento de Farmacología y
Fisiología Molecular, Facultad de Medicina Morsani, Universidad
del Sur de Florida, Tampa, FL, EE. UU.
PC Bickford (*)
James A Haley VA Hospital, 13000 Bruce B Downs Blvd, Tampa, FL,
EE. UU.
correo electrónico: pbickfor@health.usf.edu
atención, la función ejecutiva y la percepción, con una gran
variabilidad (Arvanitakis et al. 2016; resplandeciente2007; Wahl et al.
2016). Aunque los mecanismos moleculares exactos a través de los
cuales el envejecimiento del cerebro en última instancia conduce a
cambios significativos en algunos dominios cognitivos y enfermedades
neurodegenerativas aún se están dilucidando, se acepta ampliamente
que el aumento de la inflamación, la disfunción mitocondrial, la
alteración de la homeostasis del calcio y el aumento del estrés
oxidativo dentro del cerebro todos contribuyen a la
neurodegeneración (Wang y Michaelis2010). Se proyecta que los
incidentes de enfermedades neurodegenerativas aumenten a medida
que el sector más grande de la población envejece y esto resultaría en
una mayor carga económica. Por lo tanto, el desarrollo de estrategias
para manejar estos efectos nocivos del envejecimiento es una alta
prioridad en los esfuerzos para preservar la función cognitiva y
20
dificultar el desarrollo de patologías neurológicas en una
población que envejece.
Los carotenoides son una gran clase de compuestos
sintetizados en plantas y ciertos microorganismos
fotosintéticos. Muchos carotenoides están directamente
involucrados en la fotosíntesis, mientras que otros se
producen como un medio para proteger a estas especies
de la fotooxidación y los daños relacionados. Por lo
general, son pigmentos rojos, naranjas o amarillos que se
encuentran en frutas y verduras de estos colores, así
como en verduras de hoja verde. Se han identificado
muchos carotenoides en la naturaleza; sin embargo, se
consume mucho menos y alcanza niveles detectables en
el suero y los tejidos, y solo algunos de los cuales pueden
convertirse en vitamina A en humanos. Los carotenoides
se subdividen en carotenos y xantofilas; estos últimos
están disimulados por la presencia de oxígeno al final de
la cadena de polieno. Los carotenoides han sido
intensamente investigados por su papel en la salud
humana,2014; Woodside et al.2015).
Un carotenoide que ha ganado gran interés en los últimos
años es la astaxantina (AXT). AXT, un carotenoide de
xantofila, se está investigando individualmente en una
amplia gama de aplicaciones clínicas, incluida la salud
cardiovascular, el síndrome metabólico, el tratamiento de las
úlceras gástricas y el cáncer, todas las cuales tienen
elementos de inflamación y/o estrés oxidativo en su
patogénesis (Ambati et al.2014). AXT ya está aprobado como
suplemento dietético y está ampliamente disponible
comercialmente. Hasta la fecha, no hay efectos adversos
significativos atribuidos a la suplementación con AXT, lo que
indica que este es un compuesto rentable y relativamente
seguro. También se ha demostrado que atraviesa la barrera
hematoencefálica y es detectable en el tejido cerebral. Estas
características hacen de AXT un candidato deseable para una
mayor investigación para dilucidar su potencial terapéutico.
Las especies reactivas de oxígeno (ROS) tienen un papel
importante en la función cerebral normal, la producción de energía y
las vías de señalización sensibles a redox. Los estados redox
apropiados generalmente se mantienen mediante muchos
mecanismos antioxidantes endógenos que existen para proteger
contra la producción excesiva de ROS y el daño tisular resultante
(Koutsilieri et al.2002). Sin embargo, el debilitamiento del sistema de
defensa antioxidante, como la pérdida de superóxido dismutasa (SOD),
catalasa y glutatión, está asociado con el envejecimiento (Haider et al.
2014). Todas estas características del envejecimiento contribuyen a un
estado de estrés oxidativo en el cerebro, donde el órgano no puede
combatir los efectos nocivos de
Gerociencia (2017) 39: 19–32
Las ERO y el daño a proteínas, lípidos y nucleótidos se
acumulan y promueven la disfunción celular y el posterior
deterioro cognitivo (Finkel y Holbrook2000; Koutsilieri et
al.2002). Centrarse en el desarrollo de terapias basadas
en antioxidantes para modular patologías del sistema
nervioso central (SNC) ha sido de gran interés en la
historia reciente. Si bien existe una plétora de evidencia
empírica de que los antioxidantes pueden ser un
tratamiento eficaz en estudios preliminares, es
importante señalar que esta estrategia ha fracasado en
gran medida cuando se tradujo en ensayos clínicos. El
fracaso de este enfoque centrado en los antioxidantes
puede explicarse, en parte, por la patología multifacética
de los trastornos neurodegenerativos. Si bien el estrés
oxidativo es un denominador común implicado en
numerosos informes, existen muchos otros factores que
contribuyen a la disfunción neuronal en el envejecimiento
y la enfermedad, como se mencionó anteriormente. En
este sentido, AXT es un compuesto interesante, ya que
tiene múltiples actividades biológicas propuestas,
Existe una fuerte evidencia que demuestra que AXT puede
calmar la activación microglial y suprimir la producción de
sustancias citotóxicas. Durante la inflamación, la microglía
liberará óxido nítrico, entre otros factores, cuando se la
estimule. El óxido nítrico interactuará con el superóxido para
formar peroxinitrito, una especie de oxígeno reactivo
agresivo que dañará las proteínas, así como los lípidos y el
ADN (Barros et al.2014; Jenner y Olanow1996). La capacidad
de AXT para atenuar la activación microglial y la liberación de
citocinas proinflamatorias es un mecanismo de acción
importante para proteger la integridad neuronal,
especialmente con la edad, ya que se ha establecido que
existe un aumento de la inflamación en el cerebro de los
organismos envejecidos (Satoh et al. .2009a).
Recientemente, ha surgido evidencia de que AXT puede
promover la neurogénesis y la plasticidad. Ahora se acepta
ampliamente que la neurogénesis ocurre a lo largo de la
edad adulta, principalmente en dos regiones del cerebro: la
zona subventricular (SVZ) y la zona subgranular (SGZ) del giro
dentado (DG) del hipocampo. Debido a que el hipocampo es
esencial para el aprendizaje y la memoria, es probable que la
neurogénesis desempeñe un papel en estos procesos
cognitivos. Aunque aún no se han dilucidado los mecanismos
precisos de regulación, la promoción de la neurogénesis se
ha asociado con un mejor rendimiento conductual en tareas
dependientes del hipocampo y este puede ser un mecanismo
destacado a través del cual la suplementación con AXT puede
aumentar la función cognitiva.
Gerociencia (2017) 39: 19–32
Debido a que muchas enfermedades son causadas por
más de una patología, el paradigma tradicional de
descubrimiento de fármacos se está alejando de abordar
mecanismos patológicos únicos para abordar múltiples
dianas terapéuticas. Como resultado, se está prestando más
atención a la búsqueda de agentes multipotentes que
puedan superar los efectos terapéuticos de los fármacos
selectivos. Debido a que el estrés oxidativo juega un papel
importante en la patogénesis de muchas enfermedades,
existe un interés continuo en la identificación y desarrollo de
nuevos antioxidantes que previenen el daño de los radicales
libres. Sin embargo, hay muchos casos de antioxidantes
naturales que muestran eficacia para diversas enfermedades,
pero investigaciones posteriores no logran demostrar que las
propiedades antioxidantes puedan explicar la supuesta
eficacia del compuesto.Befecto tomate^ mediante el cual un
intento fallido de probar el supuesto mecanismo de acción de
un agente conduce a una conclusión prematura de que el
agente simplemente no tiene ningún efecto terapéutico real.
Para comprender mejor el mecanismo de acción de los
compuestos naturales típicamente clasificados simplemente
comoBantioxidantes que son eficaces para enfermedades
complejas en las que el estrés oxidativo puede estar
presente, pero no es el único mecanismo patógeno
significativo, los múltiples efectos farmacológicos deben
considerarse e investigarse más ampliamente.
Esta evidencia emergente sugiere que AXT puede ser un
compuesto útil para retrasar o mejorar el deterioro cognitivo
asociado con el envejecimiento normal o para aliviar la
fisiopatología de diversas enfermedades neurodegenerativas. En
esta revisión, exploraremos la literatura reciente que respalda
estos supuestos efectos neuroprotectores de AXT.
astaxantina
AXT es producido naturalmente por varios microorganismos,
incluidas las microalgas.Chlorella zofingiensis, Chlorococcum
sp.,levadura rojaPhaffia rodozima,y el marinoAgrobacterium
aurantiacum (Yuan et al. 2002). La fuente natural más rica de
AXT son las algas marinasHaematococcus pluvialis (Boussiba
2000; Boussiba et al.1999).Cuando estos organismos se
exponen a factores estresantes ambientales, sintetizan AXT
como protector celular. AXT, debido a su pigmento rojo
anaranjado oscuro, es responsable de dar el color a las
conchas de crustáceos y la carne de los salmónidos y otras
especies de peces que ingieren AXT como fuente de
alimento; por lo tanto, mariscos
21
es una abundante fuente dietética de AXT (Guerin et al. 2003;
niño2011). Sin embargo, para lograr una dosis de 4 a 20 mg de
AXT solo con la dieta, se tendrían que consumir de 600 a 2000 g
de salmónidos (Seabra y Pedrosa2010); por lo tanto, es más
realista y efectivo tomar AXT como suplemento para mantener
niveles apreciables de este compuesto. AXT ha sido aprobado
como un suplemento dietético en los EE. UU. desde 1999. AXT
ahora está ampliamente disponible y se anuncia comercialmente
por una variedad de beneficios para la salud. AXT está certificado
como generalmente considerado como seguro (GRAS) por la
administración de alimentos y medicamentos, una clasificación
que requiere información extensa sobre su consumo en humanos
y una gran cantidad de datos de evaluación científica estricta y de
alta calidad para determinar su seguridad.
AXT se digiere y absorbe de manera similar a los lípidos y
otros carotenoides, aunque la biodisponibilidad está fuertemente
influenciada por otros componentes de la dieta. Cuando se
administra por vía oral, se absorbe una mayor proporción cuando
se toma con una comida o se entrega en una formulación a base
de aceite (Odeberg et al.2003). Después de la liberación de la
matriz alimentaria, se cree que la AXT se acumula en las gotitas
de lípidos dentro de los jugos gástricos y luego se incorpora a las
micelas cuando encuentran ácidos biliares, fosfolípidos y lipasas
en el intestino delgado. Se pensaba que las micelas se difundían
pasivamente en la membrana plasmática de los enterocitos. La
AXT, al igual que las xantofilas más polares, es transportada en la
circulación por lipoproteínas de alta densidad (HDL) y
lipoproteínas de baja densidad (LDL), luego de ser liberada de los
quilomicrones que se forman en las células intestinales (Furr y
Clark1997). Se ha informado que después de una dosis de 100
mg/kg, las concentraciones plasmáticas alcanzan un máximo de 1
μg/ml aproximadamente 9 h después de la administración. Se
absorbe en muchos tejidos, incluido el cerebro, pero se acumula
principalmente en el hígado (Choi et al.2011).
Al igual que otros carotenoides, la estructura química de
AXT incluye una larga cadena de carbono con dobles enlaces
conjugados, pero AXT es único porque contiene dos anillos
de ionona hidroxilados en cada extremo de la porción
lipofílica de la molécula que se asocia con las cabezas polares
de los fosfolípidos ( chico2011). Esta configuración y tamaño
de AXT le permite integrarse verticalmente a través de la
bicapa de fosfolípidos ya que los grupos funcionales de la
estructura de AXT son energéticamente favorables en esta
orientación (Guerin et al.2003; niño 2011). Esta característica
posiciona con precisión la molécula para que pueda interferir
con la peroxidación lipídica. En este sentido, AXT es
especialmente hábil para proteger la integridad de las
membranas celulares.
22
Astaxantina natural vs sintética
AXT es un aditivo común en las dietas de los animales que se
utiliza para mejorar la coloración de las especies de peces de
cultivo y aumentar su comerciabilidad. Actualmente, el 95%
de AXT se genera sintéticamente utilizando productos
petroquímicos debido a la rentabilidad de la producción en
masa (Panis y Carreón).2016). Sin embargo, AXT se está
volviendo cada vez más popular en el sector de la salud
humana y está impulsando la necesidad de una producción
de AXT de mayor calidad. Actualmente se debate la
comparabilidad de AXT sintético y de origen natural, y han
surgido problemas de seguridad con respecto al uso de AXT
sintético para el consumo humano (Capelli et al.2013).
El AXT natural se produce a partir de algas, levaduras y
subproductos de crustáceos. La AXT natural se presenta como
mono-/di-éster o como carotenoproteínas/carotenolipoproteínas
al conjugarse con proteínas/lipoproteínas (Kidd2011; Yuan et al.
2011). Por otro lado, la AXT sintética a menudo se produce como
una forma libre de monómeros no esterificados (Higuera-Ciapara
et al.2006). Estas dos formas de AXTyield producen diferentes
estereoisómeros que supuestamente impactan en la estabilidad
y, por lo tanto, en la función antioxidante (Higuera-Ciapara et al.
2006). Mientras que la AXT natural se encuentra principalmente
como isómeros (3S, 3'S), la AXT sintética consta de diferentes
configuraciones de isómeros que consisten en (3S, 3'S), (3R, 3'S) y
(3R, 3'R) en una proporción de 1:2. :1 (Østerlie et al.2000). La
eficacia de AXT natural y de origen sintético ha recibido una
atención cada vez mayor y actualmente se encuentra en debate.
Tal como está ahora, hay alguna evidencia que sugiere que AXT
natural tiene un valor de capacidad de absorción de radicales de
oxígeno (ORAC) más alto (aproximadamente tres veces más alto)
que el AXT producido sintéticamente (Naguib2000; Nguyen2013).
Recientemente, la eficiencia de los diferentes isómeros se
comparó directamente conCaenorhabditis elegans (Liu et al. 2016
). Curiosamente, el isómero AXT natural (3S, 3'S) redujo al máximo
las ROS y aumentó la expresión del gen SOD3, lo que sugiere que
la AXT natural puede ser un antioxidante más eficaz que la AXT
sintética. Régnier et al. (2015) compararon la actividad
antioxidante de la AXT natural deHaematococcus pluvialisy AXT
sintética utilizando células endoteliales humanas. En su ensayo de
capacidad antioxidante equivalente de trolox (TEAC), capacidad
antioxidante de radicales de oxígeno (ORAC) y actividad de
eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la capacidad
antioxidante general de la AXT natural fue significativamente
mayor que la de la AXT sintética. Capelli et al. (2013) también
informaron una capacidad antioxidante significativamente más
fuerte de
Gerociencia (2017) 39: 19–32
la AXT natural en comparación con la sintética y afirmó que la
dosis de AXT sintética debe ser de 20 a 30 veces mayor para
obtener un nivel similar de poder antioxidante.
Las diferencias que se muestran entre la AXT natural y la
sintética podrían deberse a las diferencias en la composición de
estereoisómeros en la AXT natural y la sintética. Sin embargo, es
importante tener en cuenta que los microorganismos utilizados
para la cosecha de AXT también producen otros carotenoides,
incluidos β-caroteno, cantaxantina y luteína, aunque en
cantidades mucho menores. Los extractos de AXT derivados de
fuentes naturales pueden contener pequeñas trazas de otros
compuestos bioactivos, mientras que la astaxantina sintética no
los contiene (Capelli et al.2013). Es difícil determinar si las
cantidades mínimas de otros carotenoides juegan un papel en
estos estudios; sin embargo, a concentraciones tan bajas, es
menos probable que hagan una contribución significativa.
En conjunto, los datos discutidos anteriormente sugieren que
la actividad biológica de la AXT natural puede ser
significativamente mejor que la de la AXT sintética. El interés en el
uso de suplementos AXT de alta calidad para obtener beneficios
para la salud ha aumentado de manera constante; la aparente
disparidad en la eficacia entre estas dos fuentes será una
consideración importante para mover este compuesto hacia
aplicaciones médicas o terapia adyuvante para el manejo de los
síntomas de la enfermedad. Sin embargo, se necesitarán estudios
más completos para caracterizar mejor la calidad y la seguridad
de la AXT natural y sintética en relación entre sí antes de que se
pueda confirmar la superioridad de cada uno.
Propiedades neuroprotectoras de AXT
AXT reduce el estrés oxidativo
La actividad antioxidante de AXT es quizás su beneficio para la
salud más conocido; se ha comercializado como suplemento
nutricional por su potente capacidad antioxidante durante años.
Este efecto antioxidante es de interés porque el cerebro ya es
susceptible a mayores cantidades de estrés oxidativo debido a la
alta actividad metabólica, la presencia de compuestos fácilmente
oxidables como los neurotransmisores de catecolamina y los
ácidos grasos poliinsaturados que componen las membranas
celulares; por lo tanto, el estrés oxidativo puede dañar las
macromoléculas y provocar una disfunción neuronal con el
tiempo. Además, el estrés oxidativo es tanto una característica del
envejecimiento normal como un elemento que aparece en
muchas enfermedades. AXT es un potente antioxidante con una
actividad biológica muchas veces mayor que la del alfatocoferol y
el betacaroteno (Ambati et al.2014). Tiene
Gerociencia (2017) 39: 19–32
sugirieron que este poderoso efecto antioxidante se debe a los
anillos de ionona que contienen cetonas al estabilizar los
radicales de manera más efectiva sinérgicamente con el
esqueleto de polieno (Jackson et al.2008). AXTexerta su actividad
antioxidante a través de varios mecanismos, incluida la absorción
de radicales libres en la cadena de polieno, mediante la donación
de un electrón o mediante la formación de enlaces químicos con
especies reactivas. Esta versatilidad antioxidante es una
característica de AXT y diferencia a esta molécula de otros
carotenoides. No es sorprendente que haya abundante apoyo
empírico que demuestre la capacidad de AXT para reducir las ROS
in vitro (Liu et al.2009b), y los informes más recientes han
recapitulado estos primeros hallazgos en modelos animales como
se describe en la Tabla1.
El tratamiento con AXT se asocia frecuentemente con
marcadores reducidos de daño oxidativo (Liu et al.2009a; Lu
et al.2015; Parque et al.2013); sin embargo, sus mecanismos
de acción se extienden mucho más allá de su capacidad para
eliminar directamente los radicales libres. Existe un apoyo
significativo de que AXT puede aumentar los niveles o
promover la actividad de las enzimas antioxidantes
endógenas, incluidas la superóxido dismutasa y la catalasa.
Esta observación es relevante para la neurodegeneración y la
protección de la función cognitiva con la edad, ya que se
observa que la eficiencia de estas moléculas disminuye con la
edad (Haider et al.2014; Puertas et al.2012). La eficacia de la
SOD, la catalasa y otros mecanismos antioxidantes son
particularmente útiles para proteger el tejido cerebral de los
efectos dañinos de las ROS. Se ha informado que la
suplementación con AXT también puede estimular la
expresión de la tiorredoxina reductasa (TrxR), HO-1 y el factor
2 relacionado con el factor eritroide nuclear (NRF-2), que se
sabe que están asociados con una sólida protección celular
contra el estrés oxidativo. in vivo (Guerin et al.2003). Al-Amin
et al. (2015a) realizó una investigación exhaustiva de las
principales enzimas antioxidantes en las principales
estructuras cerebrales en ratones tratados con AXT (2 mg/kg
durante 1 mes). De acuerdo con los hallazgos anteriores,
estos autores también informan que el tratamiento con AXT
aumentó la actividad de SOD y catalasa, así como también
aumentó el nivel de glutatión reducido (GSH). También se
observó que el tratamiento con AXT disminuyó la evidencia
de peroxidación lipídica, indicada por niveles más bajos de
malondialdehído (MDA) y de producto de oxidación avanzada
de proteínas (APOP) en áreas que incluyen la corteza frontal,
el hipocampo, el cerebelo y el cuerpo estriado. En conjunto,
estos hallazgos ilustran que la AXT se dirige a múltiples
moléculas antioxidantes endógenas.
23
Potencial terapéutico de AXT en enfermedades
neurodegenerativas
Aunque existe apoyo para una interacción entre AXT y los
mecanismos antioxidantes endógenos, muchos de los
primeros estudios que informan este efecto se han realizado
en modelos de enfermedades de la periferia. Si bien los
estudios que utilizan la intervención AXT han aumentado
constantemente en los últimos años, todavía hay
publicaciones limitadas que han investigado este efecto en el
SNC. Sin embargo, extrapolando la investigación existente, la
evidencia indica que el efecto terapéutico está ocurriendo en
el SNC. Promover la eficacia de las enzimas antioxidantes
parece ser un mecanismo de acción de AXT y esto tiene
algunas implicaciones importantes para un papel en la
neuroprotección en el cerebro. Mantener la función de estas
enzimas contribuye de manera importante al envejecimiento
normal, las enfermedades neurodegenerativas y las lesiones
cerebrales (Stranahan y Mattson2012). Quizás aún más
interesante, muchos de estos estudios que han descrito la
capacidad antioxidante de AXT dentro de modelos
experimentales de enfermedades específicas y también han
proporcionado datos que están comenzando a dilucidar
actividades biológicas adicionales de AXT e implican aún más
a este compuesto como un agente neuroprotector en el
contexto de enfermedades neurodegenerativas.
Se ha demostrado que AXT protege en varios modelos de
la enfermedad de Parkinson (EP) (Grimmig et al. 2016). AXT
atenuó de manera efectiva la toxicidad de la 6-
hidroxidopamina (6OHDA) y el hidroperóxido de ácido
docosahexaenoico al reducir las ROS, la carbonilación de
proteínas, la liberación de citocromo C y el potencial de
membrana mitocondrial, y finalmente inhibió la apoptosis en
las células de neuroblastoma humano SH-SY5Y (Liu et al.
2009a). Curiosamente, cuando se evaluó la ubicación
subcelular de AXT, se encontró que AXT se acumulaba
predominantemente en las fracciones subcelulares de la
membrana celular y mitocondrial. Esto sugiere que AXT
puede incorporarse en estas células derivadas de neuronas
in vitro y puede modular específicamente la función
mitocondrial. También se ha demostrado que AXT reduce la
toxicidad del yoduro de n-metil-4-fenilpiridinio (MPP+) en
células PC12 (Ye et al.2012). MPP+ es el metabolito tóxico de
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), un modelo
tóxico bien establecido y de uso común de la enfermedad de
Parkinson; esta línea celular comparte características de las
células dopaminérgicas que se dirigen selectivamente tanto
en la EP como por esta neurotoxina. Además, se observaron
resultados similares en un experimento in vivo donde AXT
 24
tabla 1Efectos neuroprotectores de AXT in vivo

neuroprotector Principales resultados Dosis Duración Especies Ruta Referencias

efectos

Antioxidante Disminución de los generadores de estrés oxidativo y aumento 2 mg/kg 4 semanas Ratón Oral Al-Amin
actividades de enzimas antioxidantes en diferentes et al.2015a
regiones del cerebro, incluida la corteza frontal, el
hipotálamo, el cuerpo estriado, la corteza pariental, el
hipocampo y el cerebelo en animales jóvenes y viejos

Reducción del daño neuronal, disminución de la actividad oxidativa 75 mg/kg Una vez Rata ip Lu et al.2015
estrés y apoptosis en el hipocampo Disminución de los
niveles séricos de triglicéridos y colesterol 0,6 g/kg 180 días Rata Oral Komaki et al.2015
y mayor capacidad antioxidante. Mejora en el
rendimiento de aprendizaje de evitación pasiva
Atenuación del estrés oxidativo causado por subaracnoides 0,1 y 0,01 nM/L Dos veces Rata y ICV Zhang et al.2014c
hemorragia 25 y 75 mg/kg conejo inyección,
oral
Reducción de la apoptosis después de una hemorragia subaracnoidea, 20 μL de 0,1 mM Una vez Rata ICV Zhang et al.2014b
modulación de la cascada de señalización Akt/Bad solución inyección
Cerebro protegido del edema, alteración de BBB, 0.1 y 0.01.nM/L Una vez Rata ICV Wu et al.2014
apoptosis y disfunción neurológica. Alivio del 27 y 75 mg/kg inyección
estrés oxidativo al aumentar la expresión de
HO-1 y la expresión de ARNm de HO-1, NAD
(P)H, NQO-1, GST-a1, a través de la vía Nrf2

Reducción de ROS y apoptosis in vitro y reducción 30 mg/kg 28 días Ratón IP Lee et al.2011
neurodegeneración in vivo
Aumento de la capacidad antioxidante, GSH/GSSG en 1 mg/kg 45 días Rata Oral Mattei et al.2011
plasma y disminución de los marcadores de estrés oxidativo en el
cerebro anterior
Inhibición de la muerte de células neurales en la región CA1 de 30 mg/kg Una vez Rata IP Lee et al.2010
hipocampo al modular la apoptosis inducida por la
isquemia
Volumen reducido del infarto y disminución neuronal 20, 50 y Dos veces Rata intragástrico Lu et al.2015
lesión inducida por la oclusión de la arteria cerebral media 80 mg/kg
Reducción del estrés oxidativo, liberación de glutamato y 20 μL de 0,1 mM Una vez Rata inyección ICV Shen et al.2009
apoptosis inducida por isquemia por rata (250-300 g)
Anti inflamatorio Actuación rescatada en el laberinto acuático de Morris y 25 mg/kg 10 semanas Ratón oral Zhou et al.2015
supervivencia neuronal extendida en CA3 en el hipocampo y la
corteza frontal, posiblemente a través de la modulación NF kB
y TNFa
Disminución de MDA, pero aumento de GSH y SOD 10,20 y 5 dias Rata IP Xu et al.2015
Gerociencia (2017) 39: 19–32

niveles en el hipocampo y la corteza cerebral. 40 mg/kg

Tabla 1 (continuado)

neuroprotector Principales resultados Dosis Duración Especies Ruta Referencias

efectos

Disminución de la actividad de eNOS e iNOS, niveles de

citocinas proinflamatorias (NFkB, TNFa, IL-6 e IL-1ß),
expresiones de ARNm de capasa 3 y 9. Aumento de la
expresión de AKT y PI3K en hipocampo y corteza
Gerociencia (2017) 39: 19–32

cerebral. Rendimiento mejorado en la prueba del

laberinto de agua de Morris

Disminuyó lL1ß y aumentó 1 L10 en 10 mg/kg 6 semanas Rata Oral Baletti et al.2016
hipocampo y/o cerebelo en hembras de edad (5 días/semana)
avanzada. También mostró un efecto similar solo en el
hipocampo en animales machos de edad avanzada
Neuroprotección contra subaracnoides 0.1 y Una vez Ratas inyección ICV Zhang et al.2014a
hemorragia inducida por daño cerebral por regulación 0,01 nM/L
negativa de NFkß y supresión de citoquinas inflamatorias 25 y 75 mg/kg

Varios El ácido valproico prenatal indujo conductas autistas 2 mg/kg 4 semanas Ratón IP Al-Amin
fueron atenuados por la inyección de AXT en la descendencia et al.2015b
Memoria espacial mejorada 0,26, 1,3 y 30 dias Ratón Oral Zhang et al.2007
6,5 mg/kg
Rendimiento mejorado en el laberinto acuático de Morris en 55, 550 mg/kg Una vez ratón Oral Hussein et al.2005
altas dosis contra los déficits de memoria espacial
inducidos por isquemia
Promoción neuronal Promover la neurogénesis del hipocampo en 0.02, 0.1 y 16 semanas Ratón Oral Yook et al.2016
plasticidad manera dependiente de la dosis y rendimiento mejorado con la 0,5% (c/w)
prueba del laberinto de agua de Morris a una dosis del 0,5%.
Neurogénesis mejorada y marcadores relacionados con la memoria
espacial
Estrés oxidativo mejorado, daño hipocampal, 0,02% de 30 g 3 veces/semana durante 8 semanas rata Oral Wu et al.2014
y restauró los niveles de BDNF después del envejecimiento cerebral ingesta diaria de alimento

inducido por D-galactosa Depresión de propagación cortical alta

inducida por etanol 2.5, 10 y 18 dias Ratas Oral Abadie-Guedes
los niveles se redujeron con AXT de forma dependiente de la dosis 90 μg/kg/día et al.2008
25
26
La administración rescató con éxito la pérdida de tirosina
hidroxilasa en la sustancia negra y cuerpo estriado de
ratones tratados durante un mes con MPTP (Lee et al.2011).
AXT también ha tenido éxito en la reducción de la
neurotoxicidad en modelos de cultivo celular de la enfermedad
de Alzheimer (EA). Las células PC12 estaban protegidas de la
citotoxicidad inducida por los fragmentos β de amiloide (Chang et
al.2010). Wang et al. (2010) replicaron los hallazgos anteriores y
atribuyeron la participación de la señalización de las quinasas 1 y
2 reguladas por señales extracelulares (ERK1/2) y la activación
aguas abajo de HO-1 en la neuroprotección observada de los
péptidos beta amiloides. AXT finalmente redujo los mediadores
relacionados con la apoptosis caspasa 3 y Bax en las células PC12
y SH-SY5Y, respectivamente. Lobos et al. proporcionar más apoyo
de la neuroprotección AXT contra la toxicidad amiloide. Estos
autores utilizaron AXT para proteger las neuronas primarias del
hipocampo de la generación de ROS inducida por beta amiloide y
la desregulación del calcio (Lobos et al.2016). Los hallazgos
preliminares de estos experimentos centrados en la enfermedad
de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer informan varios
puntos finales que promueven la supervivencia neuronal,
destacando la acción multipotente de AXT.
AXT también atenuó la neurotoxicidad de la exposición
crónica al cloruro de aluminio en ratones albinos suizos de 4
meses de edad. Cuarenta y dos días de tratamiento con AXT
dieron como resultado proteínas, lípidos y glutatión
reducido. Este estrés oxidativo reducido también se asoció
con la preservación de la función cognitiva demostrada por el
mejor rendimiento en el laberinto de agua del brazo radial,
un indicador de la memoria espacial. Curiosamente, la
deposición de metales pesados, incluido el aluminio, está
asociada con la patología de múltiples enfermedades
neurodegenerativas. Estos resultados sugieren otros
mecanismos terapéuticos para la intervención en la
neuropatía y la preservación de la función neuronal (Al-Amin
et al.2016a).
Además, en el modelo de epilepsia de activación de la
amígdala, AXT redujo la actividad convulsiva y redujo la pérdida
neuronal en la región CA3 del hipocampo de las ratas
suplementadas (Lu et al.2015). Estos hallazgos principales se
asociaron con un daño oxidativo reducido (producción de MDA y
ROS) y una expresión reducida de caspasa 3 con una liberación
concomitantemente menor de citocromo C mitocondrial en el
citosol. Estas observaciones sugieren que AXT puede ser
neuroprotector basado no solo en la capacidad de amortiguar el
estrés oxidativo, sino que también indica una acción adicional de
interferir con la apoptosis mediada por mitocondrias que ocurre
en este modelo y, en última instancia, atenuar la pérdida de
neuronas.
Gerociencia (2017) 39: 19–32
Al-Amin et al. (2015b) demuestran que la administración de
AXT durante el período de desarrollo temprano rescató algunas
de las características autistas y los déficits de comportamiento
inducidos por el ácido valproico prenatal. El mismo grupo (Al-
Amin et al.2016b) también observaron que las anormalidades
conductuales inducidas por la exposición prenatal a
lipopolisacáridos (LPS) y el estrés oxidativo se aliviaron con 6
semanas de administración oral de AXT en su descendencia
adulta. Estos dos informes sugieren que AXT puede desempeñar
un papel importante en el mantenimiento de un entorno óptimo
y la homeostasis redox durante los períodos críticos del
desarrollo cerebral frente a las agresiones del SNC.
Implicaciones para la neurogénesis y plasticidad
del hipocampo
La neurogénesis y la plasticidad disminuyen significativamente
con la edad (Shetty et al.2013), una tendencia que también refleja
un deterioro cognitivo concomitante entre algunas personas. Los
esfuerzos para rescatar este déficit están asociados con mejores
resultados conductuales en tareas dependientes del hipocampo y
función cognitiva restaurada (Sahay et al.2011). Se sabe que la
neurogénesis y la plasticidad del hipocampo pueden ser
estimuladas (e incluso reguladas negativamente) por factores
extrínsecos que incluyen el medio ambiente, el ejercicio y la dieta
(Thangthaeng et al.2016). Por ejemplo, nuestro laboratorio ha
utilizado con éxito suplementos dietéticos para mantener la
proliferación de células progenitoras y la neurogénesis en
animales de edad avanzada (Acosta et al.2010; Bachstetter et al.
2010; Bickford et al.2015), apoyando la posibilidad de que los
compuestos naturales mantengan la función cognitiva a través de
la modulación de la neurogénesis.
Hay evidencia emergente que sugiere que AXT puede promover la
neurogénesis y la plasticidad. Las células progenitoras neurales (NPC,
por sus siglas en inglés) son una población de células madre que se
autorrenueva y puede dar lugar a nuevas neuronas que luego se
integran en los circuitos existentes del hipocampo para reemplazar las
células degeneradas. Se sabe que la proliferación de NPC se ralentiza
con el envejecimiento (Shetty et al.2013), y la promoción de la
proliferación de células madre en el GD se considera una estrategia
para mantener la capacidad regenerativa del hipocampo y se asocia
con la preservación de la función cognitiva. Se ha informado que AXT
puede aumentar la proliferación de células precursoras neurales in
vitro. Kim et al. (2010a) muestran que la aplicación de AXT en cultivo
aumentó la capacidad proliferativa y formadora de colonias de las
células madre neurales de manera dependiente del tiempo y de la
dosis y observaron un aumento en genes relacionados con la
proliferación como la quinasa dependiente de ciclina
Gerociencia (2017) 39: 19–32
2 (CDK2). Ha demostrado que el tratamiento con AXT no solo
puede promover la replicación celular, sino que también puede
proteger directamente a los NPC cuando se exponen a un ataque
oxidativo (de 0,3 mM H2O2) y limitar la cascada apoptótica
posterior (Kim et al.2009). Como se indicó anteriormente, se sabe
que el daño oxidativo aumenta con la edad, y AXT puede ayudar a
restaurar el estrés oxidativo en el hipocampo envejecido. Estas
observaciones in vitro de proliferación celular se han corroborado
recientemente en ratones adultos jóvenes (11 semanas) tratados
durante 4 semanas con una dieta suplementada con AXT (Yook et
al.2016). Este estudio informó un aumento del etiquetado
inmunohistoquímico de bromodesoxiuridina (Brdu) en células en
el DG de los ratones tratados con AXT, lo que indica que la dieta
enriquecida con AXT pudo estimular la división celular en la SGZ.
Estas tendencias de neurogénesis aumentada por AXT también se
asociaron con un mejor rendimiento en el laberinto acuático de
Morris (Hussein et al.2005; Xu et al. 2015; Yook et al.2016; Zhang
et al.2007), una tarea de aprendizaje espacial mediada por el
hipocampo. Estos datos son particularmente emocionantes, ya
que demuestran que los efectos de AXT informados tanto en la
cultura como en los cerebros de los animales jóvenes pueden
conducir a resultados conductuales funcionales y una mejora
perceptible en la cognición.
Varios informes implican que es probable que el tratamiento con
AXT estimule las vías de crecimiento y diferenciación celular. Algunos
estudios informan la capacidad de AXT para modular la señalización de
ERK, lo que respalda aún más un posible papel de AXT en el
crecimiento o la diferenciación celular y la neurogénesis. La vía de
señalización de ERK se describe clásicamente como parte de la
superfamilia de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK),
un grupo de quinasas altamente estudiado y conservado con
numerosos mitógenos y tirosina quinasas receptoras corriente abajo.
Además, esta cascada de señalización celular es compleja; ERK y las
proteínas relacionadas son moléculas reguladoras importantes que
interactúan con otras vías para integrar señales, lo que lleva a varios
puntos finales según el sistema biológico (Kim et al.2010b). Aunque es
difícil interpretar cómo se modula esta cascada de señalización en un
organismo intacto (en contraste con las células aisladas en cultivo),
esta observación tiene algunas implicaciones interesantes para
proteger la función cognitiva a lo largo de la edad. ERK es capaz de
regular otras vías, pero específicamente en las neuronas, es necesario
para la inducción de potenciación a largo plazo. Además, la
señalización de ERK está involucrada en muchas funciones del
hipocampo y, por lo tanto, tiene implicaciones significativas para el
aprendizaje y la memoria. Por ejemplo, el bloqueo de la señalización
de ERK puede afectar el recuerdo después del entrenamiento del
laberinto de agua y afectar el asociativo.
27
aprendizaje en una tarea de evitación de olores. Estas
complejidades aún no se han aclarado por completo con
respecto a cómo AXT modula la señalización de ERK como un
mecanismo regenerativo o neuroprotector. Si bien se sabe
que ERK está involucrada en la neurogénesis, también hay
algunos indicios de que la activación de la vía ERK inducida
por AXT puede facilitar la liberación de NRF2, lo que permite
que la proteína se transloque al núcleo y aumente la
transcripción de mecanismos de defensa antioxidantes como
HO-1. Esta regulación positiva de HO-1 se atribuyó a la
citoprotección del estrés oxidativo causado por la exposición
a beta amiloide, lo que indica otro mecanismo a través del
cual AXT puede reducir el estrés oxidativo y proteger el SNC
(Li et al.2013). AKT, PI3K y MEK son otras cascadas de
señalización celular comúnmente reportadas que se ven
afectadas por el tratamiento con AXT. Estas proteínas están
implicadas en las principales vías de transducción de señales
con funciones conocidas en el crecimiento y la diferenciación
celular. Xu et al. (2015) describen cambios en estas moléculas
relacionadas con AKT y atribuyeron esta vía a mediar en un
mejor rendimiento en el laberinto de agua de Morris.
El BDNF disminuye con la edad y se asocia con una reducción
del volumen del hipocampo y el correspondiente deterioro de la
memoria espacial en humanos de edad avanzada (59 a 80 años)
(Wibrand et al.2013; Wu et al.2014). BDNF es un importante factor
de crecimiento nervioso que no solo promueve la neurogénesis
sino que también tiene un papel informado en la modulación de
la transmisión sináptica. Si bien la regulación positiva de AKT o
ERK podría ser el mecanismo subyacente que impulsa la
proliferación de células madre en el hipocampo, AXT también
puede influir en la plasticidad sináptica al inducir una regulación
positiva en BDNF (Wibrand et al.2013; Wu et al.2014). Además,
BDNF puede facilitar la LTP a través de mecanismos dependientes
de ERK (Peng et al. 2010). Cuando ERK es activado por BDNF,
puede conducir a la transcripción de genes necesarios para la
plasticidad sináptica y la neurogénesis (Stranahan y Mattson2012;
Wu et al.2014). Hasta la fecha, hay poca discusión sobre la
influencia del tratamiento con AXT en cualquiera de estos
procesos, aunque tanto la plasticidad sináptica como la
neurogénesis disminuyen con la edad y están asociadas con la
pérdida de la función cognitiva (Jenner y Olanow).1996).
Actividades antiinflamatorias y modulación de la
actividad microglial
Muchos estudios recientes han generado datos que
respaldan el supuesto efecto antiinflamatorio de AXT. El
aumento de la inflamación es una característica de la
28
cerebro envejecido y es también una característica
patológica de muchas enfermedades
neurodegenerativas. Gran parte de la evidencia inicial ha
demostrado que AXT tiene la capacidad de modular la
respuesta inmune o reducir la inflamación asociada con
enfermedades de la periferia, incluidas las úlceras
gástricas y la actividad de los linfocitos T y B (Chew et al.
2011; Guerin et al.2003; Kim et al.2005; Otton et al.2010).
Una tendencia emocionante que ha surgido de la
literatura actual es la indicación de que AXT puede
modular específicamente la función microglial, también
descrita en la Tabla1(Balietti et al.2016; Choy et al. 2008;
Kim et al.2010b). La microglía son los macrófagos
residentes del cerebro y están íntimamente involucradas
en las respuestas inmunitarias del SNC. En lo que
comúnmente se conoce como elBestado no activado,^ la
microglía escaneará continuamente su microambiente
con procesos altamente móviles, lo que facilitará la
detección de posibles alteraciones homeostáticas. Estas
células se activan rápidamente cuando encuentran
diversas señales de peligro, como patógenos invasores o
daño celular, y responden a estas amenazas liberando
citoquinas proinflamatorias como IL-1β, TNF-α, IL-6 y NO
(Kettenmann et al. .2011). Si bien esta respuesta es
inicialmente efectiva para neutralizar la amenaza, la
activación microglial sostenida puede volverse dañina
para el SNC debido a la naturaleza citotóxica de estas
moléculas proinflamatorias. Esta respuesta inmunitaria
necesaria se desregula con la edad; microglia del SNC
envejecido se conocen como Bcebados^ y se caracterizan
por una producción basal elevada de factores
proinflamatorios incluso sin un estímulo inmunitario.
Estas células preparadas no solo se vuelven
hiperreactivas, lo que aumenta la producción de
mediadores inflamatorios en respuesta a la estimulación
sucesiva, sino que también se vuelven insensibles a las
señales reguladoras que terminan la activación de la
microglía. Estas alteraciones relacionadas con la edad de
las respuestas microgliales normales conducen a niveles
crónicamente elevados de compuestos citotóxicos que
dañan el tejido neural sano (Ekdahl et al.2003; Linchar
2009). Se sabe que la activación y la inflamación
microgliales aumentan con la edad y se correlacionan con
una disminución de la neurogénesis y, por lo tanto, de la
función cognitiva.
Se ha informado que el tratamiento con AXT puede
reducir la expresión y liberación de IL-6, Cox-2 e iNos/
óxido nítrico en una microglía estimulada con el
Gerociencia (2017) 39: 19–32
lipopolisacárido de antígeno bacteriano in vitro (Choi et
al.2008; Kim et al.2010b). De manera similar, se observó
una regulación a la baja de IL-6 en la línea celular BV2
transformada, así como en los macrófagos primarios de
la periferia. Estas tendencias se recapitularon en un
modelo animal de encefalopatía diabética donde
demostraron que el tratamiento con AXT podría reducir la
neuropatología y las alteraciones cognitivas (Xu et al.2015
). Estos autores informaron que los ratones tratados con
AXT mejoraron su rendimiento en el laberinto acuático de
Morris, asociado con una reducción de NF-κB y
neurodegeneración en la corteza frontal y el hipocampo.
Parque et al. (2009) muestran que el tratamiento dietético
de AXT pudo reducir la expresión de varias
transcripciones relacionadas con la inflamación. Se sabe
que el componente del complemento 1q cadena A (Cq1A),
Ctss (catepsina, una enzima que facilita la presentación
del antígeno MHC II) y la proteína fibrilar ácida glial
(GFAP) aumentan con la edad e indican un entorno
proinflamatorio. La supresión de este cambio positivo
relacionado con la edad sugiere una capacidad de AXT
para prevenir o detener el cambio a un entorno
proinflamatorio que ocurre comúnmente en organismos
envejecidos. Baletti et al. (2016)) muestran que 6 semanas
de administración oral de AXT (10 mg/kg) fueron
suficientes para modular la expresión de ciertas
citoquinas en el cerebro de ratas envejecidas. Estos
autores examinaron tanto a hombres como a mujeres e
informaron resultados divergentes en los niveles de
citoquinas en las regiones del cerebro de cada género. Se
observó que el tratamiento con AXT redujo la IL-1β en el
hipocampo y el cerebelo de ratas hembra de edad
avanzada. Por el contrario, se detectó un aumento de
IL-10 en el cerebelo femenino, mientras que IL-10
aumentó en el hipocampo masculino, lo que demuestra
que la suplementación con AXT puede alterar la actividad
de las citoquinas de manera diferente entre cada género.
Es importante señalar que estos autores también
informaron un aumento en los factores antiinflamatorios.
También se debe tener en cuenta que la microglía
crónicamente activada también es una fuente importante de
especies reactivas de oxígeno. Dado que AXT tiene propiedades
antioxidantes significativas (discutidas anteriormente), es posible
que un efecto significativo de AXT en la microglía se deba a la
reducción del estrés oxidativo y el daño, lo que resulta en
mecanismos neuroprotectores (Koutsilieri et al.2002). Sin
embargo, parece que AXT tiene potencialmente un doble
Gerociencia (2017) 39: 19–32
modulación de la microglía al inhibir tanto el aumento de la
oxidación como la activación proinflamatoria de la microglía.
Ensayos clínicos
Algunos trabajos preliminares han comenzado a examinar
los efectos cognitivos de la suplementación con AXT en
humanos. Un ensayo evaluó a sujetos masculinos de 50 a 69
años que tenían síntomas de deterioro cognitivo leve. Fueron
tratados con dosis de AXT de 20 mg/día durante 12 semanas.
Los sujetos mostraron mejoras en el desempeño en las
pruebas cognitivas CogHealth y P300 en comparación con
sus propios datos de referencia (Satoh et al.2009b). La batería
CogHealth es un diseño estandarizado, computarizado y
basado en tarjetas que evalúa múltiples dominios de la
cognición. La prueba P300 utiliza elementos auditivos para el
reconocimiento y la asociación y es una mejor indicación de
la atención y el procesamiento selectivos (Polich et al.1986).
Se observaron resultados similares en un ensayo clínico
controlado y doble ciego que utilizó dosis bajas y altas (6 y 12 mg/
día) durante 12 semanas, con sujetos masculinos y femeninos de
45 a 64 años. Estos sujetos también fueron evaluados utilizando
CogHealth, así como la Prueba de aprendizaje del laberinto de
Groton (GMLT). El GMLT es una prueba de aprendizaje de
laberinto basada en computadora que utiliza ensayos repetidos
para permitir la evaluación del aprendizaje. Al final del estudio,
los sujetos tratados con AXT habían mejorado significativamente,
cometiendo menos errores en la prueba del laberinto tanto en
dosis bajas como altas. El grupo de dosis alta también demostró
tiempos de reacción más rápidos en las pruebas de CogHealth
(Katagiri et al.2012).
Otro estudio clínico aleatorizado, controlado y doble
ciego administró dosis de 6 y 12 mg a sujetos de 50 a 69
años (Nakagawa et al.2011). Después de 12 semanas de
dieta, se midieron los niveles de AXT y de hidroperóxidos
de fosfolípidos (PLOOH) tanto en plasma como en
eritrocitos. PLOOH es un hidroperóxido lipídico que se
produce como resultado de la oxidación de fosfolípidos.
En este estudio, los niveles de PLOOH en plasma y
eritrocitos se redujeron significativamente en los grupos
de dosis baja y alta en comparación con el grupo de
control. Este hallazgo puede ser significativo porque se
ha sugerido que la oxidación elevada de la membrana de
los eritrocitos está asociada con enfermedades
neurodegenerativas (Bosman et al. 1991; Giavarotti et al.
2013; Goodall et al.1994; Kawamoto et al.2005;
Kawamoto et al.2013; Kosenko et al.2013).
29
Observaciones finales
AXT muestra efectos que promueven la salud en diversas
enfermedades. Los datos de investigación emergentes con
respecto a los posibles efectos neuroprotectores de AXT son
particularmente emocionantes debido al aumento constante de la
población con envejecimiento y enfermedades
neurodegenerativas. El estrés oxidativo elevado, la inflamación y
la neurogénesis disminuida son características del envejecimiento
normal y las enfermedades neurodegenerativas. Además del
conocido efecto antioxidante, AXT ofrece neuroprotección contra
el envejecimiento normal y la neurodegeneración al promover la
neurogénesis a través de la modulación de la actividad microglial
e importantes moléculas de señalización como ERK, AKT y BDNF
in vitro e in vivo, mejorando así las funciones cognitivas. Además,
la eficacia de AXT en la función cognitiva en la población anciana
también se muestra en varios estudios clínicos en humanos, lo
que indica posibles efectos neuroprotectores. Es prometedor que
AXT pueda ser un agente neuroprotector seguro y potente. Sin
embargo, hay mucho más por descubrir sobre cómo AXT ejerce
los efectos protectores en el SNC.
contribuciones del autorBG, SHK, KN, PCB y RDS
contribuyeron a la redacción y revisión de este manuscrito.
Cumplimiento de normas éticas
Conflicto de interesesPCB es miembro del consejo asesor
científico de Nutrex, Hawái; RDS recibió fondos de los
fabricantes de suplementos AXT.
FondosApoyo de subvenciones: Subvenciones VA MRS
I01BX003421; I01BX000231 (PCB); NIH R01AG044919 (PCB).
Descargo de responsabilidadEl contenido de este artículo no representa los
puntos de vista del VA ni del gobierno de los EE. UU.
Referencias
Abadie-Guedes R, Santos SD, Cahu TB, Guedes RC, de Souza
Bezerra R (2008) Efectos dependientes de la dosis de la astaxantina sobre la
depresión de propagación cortical en ratas adultas tratadas crónicamente
con etanol. Alcohol Clin Exp Res 32:1417–1421
Acosta S, Jernberg J, Sanberg C, Sanberg P, Small BJ, Gemma C,
Bickford PC (2010) NT-020, un enfoque terapéutico natural para optimizar el
rendimiento de la memoria espacial y aumentar la proliferación de células
progenitoras neuronales y disminuir la inflamación en la rata anciana.
Rejuvenecimiento Res 13:581–588
Al-Amin MM, Akhter S, Hasan AT, Alam T, Hasan SN, Saifullah
A, Shohel M (2015a) El efecto antioxidante de la astaxantina es
30
más alto en ratones jóvenes que envejecidos: un estudio específico de la región en el
cerebro. Metab Brain Dis 30: 1237–1246
Al-Amin MM, Rahman MM, Khan FR, Zaman F, Mahmud Reza
H (2015b) La astaxantina mejora el trastorno del comportamiento y el
estrés oxidativo en modelos de autismo en ratones inducidos con
ácido valproico prenatal. Behav Brain Res. 286:112–121. hacer:
10.1016/j. bbr.2015.02.041
Al-Amin MM et al (2016a) La astaxantina mejora el aluminio
Deterioro de la memoria espacial inducido por cloruro y estrés
oxidativo neuronal en ratones. Eur J Pharmacol 777: 60–69
Al-Amin MM, Sultana R, Sultana S, Rahman MM, Reza HM
(2016b) La astaxantina mejora los déficits conductuales expuestos al
LPS prenatal y el estrés oxidativo en la descendencia adulta BMC
neuroscience 17:1
Ambati RR, Phang SM, Ravi S, Aswathanarayana RG (2014)
Astaxantina: fuentes, extracción, estabilidad, actividades
biológicas y sus aplicaciones comerciales: una revisión. Drogas
marinas 12:128–152
Arvanitakis Z, Fleischman DA, Arfanakis K, Leurgans SE, Barnes
LL, Bennett DA (2016) Asociación de hiperintensidades de
materia blanca y volumen de materia gris con la cognición en
personas mayores sin deterioro cognitivo. Función de estructura
cerebral 221: 2135–2146. hacer:10.1007/s00429-015-1034-7
Bachstetter AD et al (2010) Spirulina promueve la génesis de células madre
y protege contra las disminuciones inducidas por LPS en la proliferación de
células madre neurales. PLoS Uno 5:e10496
Balietti M et al (2016) El efecto de la astaxantina en la rata que envejece
cerebro: diferencias relacionadas con el género en la modulación de la
inflamación. J Sci Food Agric 96: 615–618
Barros MP, Poppe SC, Bondan EF (2014) Propriedad neuroprotectora
Propiedades del carotenoide marino astaxantina y ácidos grasos
omega-3, y perspectivas para la combinación natural de ambos en el
aceite de krill. Nutrientes 6:1293–1317
Bickford PC et al (2015) La intervención nutracéutica revierte el
efectos negativos de la sangre de ratas envejecidas sobre las células madre. Edad 37:
1–7
Bosman G, Bartholomeus I, De Man A, Van Kalmthout P, De Grip
W (1991) Las características de la membrana de los eritrocitos indican un
envejecimiento celular anormal en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Neurobiol Envejecimiento 12:13–18
Boussiba S (2000) Carotenogénesis en el alga verde
Haematococcus pluvialis:Fisiología celular y respuesta al
estrés. Planta de fisiool 108: 111–117
Boussiba S, BingW, Yuan JP, Zarka A, Chen F (1999) Cambios en
perfil de pigmentos en el alga verdeHaematococcus pluvialis
expuestos a tensiones ambientales. Biotecnología Lett 21: 601–
604
Capelli B, Bagchi D, Cysewski GR (2013) La astaxantina sintética es
significativamente inferior a la astaxantina a base de algas como
antioxidante y puede no ser adecuado como suplemento
nutracéutico humano. Nutrafoods 12:145–152. hacer:10.1007/
s13749- 013-0051-5
Chang CH, Chen CY, Chiou JY, Peng RY, Peng CH (2010)
La astaxantina aseguró la muerte apoptótica de las células PC12
inducida por el péptido β-amiloide 25–35: sus objetivos de acción
molecular. J Med Food 13: 548–556
Chew BP, Mathison BD, Hayek MG, Massimino S, Reinhart GA,
Park JS (2011) La astaxantina dietética mejora la respuesta
inmune en perros. Vet Immunol Immunopathol 140:199–206
Gerociencia (2017) 39: 19–32
Choi HD, Kang HE, Yang SH, Lee MG, Shin WG (2011)
Farmacocinética y metabolismo de primer paso de la astaxantina
en ratas. Br J Nutr 105:220–227
Choi SK, Park YS, Choi DK, Chang HI (2008) Efectos de
astaxantina en la producción de NO y la expresión de COX-2
e iNOS en células microgliales BV2 estimuladas con LPS. J
Microbiol Biotechnol 18:1990–1996
Ekdahl CT, Claasen JH, Bonde S, Kokaia Z, Lindvall O (2003)
La inflamación es perjudicial para la neurogénesis en el cerebro
adulto. Proc Natl Acad Sci 100:13632–13637
Finkel T, Holbrook NJ (2000) Oxidantes, estrés oxidativo y la
biología del envejecimiento. Naturaleza 408:239–247
Furr HC, Clark RM (1997) Absorción intestinal y distribución tisular
butión de carotenoides. J Nutr Biochem 8:364–377 Giavarotti
L et al. (2013) Estrés oxidativo sistémico leve en el
Etapa subclínica de la enfermedad de Alzheimer Medicina oxidativa y
longevidad celular
Glisky EL (2007) Cambios en la función cognitiva en el envejecimiento humano
Envejecimiento cerebral: modelos, métodos y mecanismos: 3–20
Goodall H, Reid A, Findlay D, Hind C, Kay J, Coghill G (1994)
Distorsión irregular de los eritrocitos (acantocitos, células
espuelas) en la demencia senil. Dis Marcadores 12:23–41
Grimmig B, Morganti J, Nash K, Bickford PC (2016)
Inmunomoduladores como agentes terapéuticos para mitigar la
progresión de la enfermedad de Parkinson cerebral. Ciencias
6:41 Guerin M, Huntley ME, Olaizola M (2003) Haematococcus
astaxantina: aplicaciones para la salud y nutrición humana.
Tendencias Biotecnología 21:210–216
Haider S et al (2014) Déficits de aprendizaje y memoria relacionados con la edad en
ratas: papel de los neurotransmisores cerebrales alterados, actividad de la
acetilcolinesterasa y cambios en el sistema de defensa antioxidante. Edad 36:
1291–1302
Higuera-Ciapara I, Félix-Valenzuela L, Goycoolea F (2006)
Astaxantina: una revisión de su química y aplicaciones. Crit
Rev Food Sci Nutr 46:185–196
Hussein G, Nakamura M, Zhao Q, Iguchi T, Goto H, Sankawa U,
Watanabe H (2005) Efectos antihipertensivos y neuroprotectores
de la astaxantina en animales de experimentación. Toro Biol
Pharm 28:47–52
Jackson H, Braun CL, Ernst H (2008) La química de la novela
carotenoides xantófilos. Soy J Cardiol 101:S50–S57. hacer:
10.1016/j.amjcard.2008.02.008
Jenner P, Olanow CW (1996) El estrés oxidativo y el patógeno-
esis de la enfermedad de Parkinson. Neurología 47:161S–170S
Katagiri M, Satoh A, Tsuji S, Shirasawa T (2012) Efectos de
rico en astaxantinaHaematococcus pluvialisextracto sobre la función
cognitiva: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo. J Clin Biochem Nutr 51:102–107
Kaulmann A, Bohn T (2014) Carotenoides, inflamación y
estrés oxidativo: implicaciones de las vías de señalización celular y
relación con la prevención de enfermedades crónicas. Nutr Res
34:907– 929
Kawamoto EM et al (2005) Estado oxidativo en plaquetas y eritrocitos
rocitos en el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer. Neurobiol
Envejecimiento 26:857–864
Kawamoto EM, Vasconcelos AR, Degaspari S, Böhmer AE,
Scavone C, Marcourakis T (2013) Los cambios relacionados con la edad
en la actividad del óxido nítrico, el GMP cíclico y los niveles de TBARS
en plaquetas y eritrocitos reflejan el estado oxidativo en el sistema
nervioso central. Edad 35: 331–342
Gerociencia (2017) 39: 19–32
Kettenmann H, Hanisch Reino Unido, Noda M, Verkhratsky A (2011)
Fisiología de la microglía. Physiol Rev 91:461–553 Kidd P (2011)
Astaxantina, nutriente de la membrana celular con diversos
Beneficios clínicos y potencial antienvejecimiento. Altern Med Rev 16:
355–364
Kim JH et al (2009) La astaxantina inhibe la apopto-
muerte de células tic en células progenitoras neurales de ratón a través de la
modulación de las vías de señalización P38 y MEK. J Microbiol Biotecnología
19:1355–1363
Kim JH, Kim YS, Song GG, Park JJ, Chang HI (2005)
Efecto protector de la astaxantina sobre la ulceración antral gástrica
inducida por naproxeno en ratas. Eur J Pharmacol 514:53–59
Kim JH, Nam SW, Kim BW, Choi W, Lee JH, Kim WJ, Choi
YH (2010a) La astaxantina mejora la potencia de las células madre a través de
un aumento en la proliferación de células progenitoras neurales. Int J Mol Sci
11: 5109–5119
Kim YH, Koh HK, Kim DS (2010b) Regulación a la baja de IL-6
producción de astaxantina a través de señales mediadas
por ERK, MSK y NFkappaB en microglía activada. Int
Inmunofarmacol 10:1560–1572
Komaki A, Karimi SA, Salehi I, Sarihi A, Shahidi S, Zarei M
(2015) La combinación de tratamiento de vitaminas E y C y astaxantina
previene los déficits de memoria inducidos por una dieta rica en
grasas en ratas. Pharmacol Biochem Behav 131:98–103
Kosenko E, Tikhonova L, Poghosyan A, Kaminsky Y (2013)
Antioxidantes en eritrocitos en envejecimiento y demencia.
Biomeditsinskaya khimiya 59: 443–451
Koutsilieri E, Scheller C, Tribl F, Riederer P (2002) Degeneración
de las células neuronales debido al estrés oxidativo—contribución microglial.
Trastorno relacionado con el parkinsonismo 8:401–406
Lee DH, Lee YJ, Kwon KH (2010) Efectos neuroprotectores de
astaxantina en la privación de oxígeno-glucosa en células SH-
SY5Y e isquemia cerebral global en rata. J Clin Biochem Nutr 47:
121–129
Lee DH, Kim CS, Lee YJ (2011) La astaxantina protege contra
Disfunción mitocondrial inducida por MPTP/MPP+ y producción
de ROS in vivo e in vitro. Food Chem Toxicol 49:271 Li Z et al.
(2013) La astaxantina protege las células ARPE-19 de
estrés oxidativo a través de la regulación positiva de las enzimas de fase II reguladas
por Nrf2 a través de la activación de PI3K / Akt
Liu X, Luo Q, Cao Y, Goulette T, Liu X, Xiao H (2016)
Mecanismo de diferentes astaxantina estereoisomérica en la
resistencia al estrés oxidativo enCaenorhabditis elegans.J ciencia de
los alimentos
Liu X, Shibata T, Hisaka S, Osawa T (2009a) La astaxantina inhibe
toxicidad celular mediada por especies reactivas de oxígeno en células
dopaminérgicas SH-SY5Y a través del mecanismo de protección
dirigido a las mitocondrias. Cerebro Res 1254: 18–27. hacer:10.1016/j.
cerebros.2008.11.076
Liu X, Shibata T, Hisaka S, Osawa T (2009b) La astaxantina inhibe
toxicidad celular mediada por especies reactivas de oxígeno en células
dopaminérgicas SH-SY5Y a través del mecanismo de protección dirigido a las
mitocondrias. Cerebro Res 13:18–27
Lobos P et al (2016) La astaxantina protege el hipocampo primario
neuronas contra los efectos nocivos de los oligómeros Abeta. Neural
Plast 3456783:1
Lu Y et al (2015) La astaxantina rescata la pérdida de neuronas y atenúa
Estrés oxidativo inducido por el encendido de la amígdala en el
hipocampo de rata adulta. Neurosci Lett 597: 49–53
Lynch MA (2009) Negación de cambios neuroinflamatorios relacionados con la edad
repercute negativamente en la función neuronal
31
Naguib YM (2000) Actividades antioxidantes de astaxantina y re-
carotenoides lacionados. J Agric Food Chem 48:1150–1154
Nakagawa K, Kiko T, Miyazawa T, Burdeos GC, Kimura F, Satoh
A, Miyazawa T (2011) Efecto antioxidante de la astaxantina sobre
la peroxidación de fosfolípidos en eritrocitos humanos. Br J Nutr
105:1563–1571
Nguyen KD (2013) Astaxantina: un caso comparativo de sintético
frente a la producción natural
Mattei R, Polotow TG, Vardaris CV, Guerra BA, Leite JR, Otton
R, Barros MP (2011) La astaxantina limita el daño oxidativo relacionado
con el aceite de pescado en el cerebro anterior de ratas Wistar:
¿efectos ansiolíticos putativos? Pharmacol Biochem Behav 99:349–355
Odeberg JM, Lignell Å, Pettersson A, Höglund P (2003) Oral
la biodisponibilidad del antioxidante astaxantina en humanos se ve
reforzada por la incorporación de formulaciones basadas en lípidos.
Eur J Pharm Sci 19:299–304
Østerlie M, Bjerkeng B, Liaaen-Jensen S (2000) Aparición de plasma-
ance y distribución de los isómeros E/Z y R/S de astaxantina en
lipoproteínas plasmáticas de hombres después de la administración
de una dosis única de astaxantina1. J Nutr Biochem 11:482–490. hacer:
10.1016 /S0955-2863(00)00104-2
Otton R, Marin DP, Bolin AP, dos Santos RD, Polotow TG,
Sampaio SC, de Barros MP (2010) La astaxantina mejora el
desequilibrio redox en los linfocitos de ratas diabéticas
experimentales. Chem Biol Interact 186: 306–315
Panis G, Carreón JR (2016) Producción comercial de astaxantina
derivado de alga verdeHaematococcus pluvialis:un modelo de proceso
de microalgas y una evaluación técnico-económica a lo largo de la
línea de producción. Algas Res 18:175–190 doi:10.1016/j.
algal.2016.06.007
Park SK, Kim K, Page GP, Allison DB, Weindruch R, Prolla TA
(2009) Perfil de expresión génica del envejecimiento en múltiples cepas de ratones:
identificación de biomarcadores de envejecimiento e impacto de los antioxidantes
dietéticos. Envejecimiento celular 8: 484–495
Park J, Mathison B, Hayek M, Zhang J, Reinhart G, Chew B
(2013) La astaxantina modula la disfunción mitocondrial asociada
con la edad en perros sanos. J Anim Sci 91:268–275
Peng S, Zhang Y, Zhang J, Wang H, Ren B (2010) ERK en
aprendizaje y memoria: una revisión de investigaciones recientes. Int J Mol
Sci 11:222–232
Polich J, Ehlers CL, Otis S, Mandell AJ, Bloom FE (1986) P300
la latencia refleja el grado de deterioro cognitivo en la enfermedad
demencial. Electroencefalograma Clin Neurophysiol 63:138–144
Puertas M, Martinez-Martos J, Cobo M, Carrera M, Mayas M,
Ramirez-Exposito M (2012) Parámetros de estrés oxidativo en plasma
en hombres y mujeres con demencia tipo Alzheimer en etapa
temprana. Exp. Gerontol 47: 625–630
Régnier P et al (2015) Astaxantina deHaematococcus pluvialis
previene el estrés oxidativo en las células endoteliales humanas sin
toxicidad. Drogas marinas 13:2857–2874
Sahay A et al (2011) El aumento de la neurogénesis del hipocampo adulto es
suficiente para mejorar la separación de patrones. Nature 472:466–
470 Satoh A et al (2009a) Evaluación clínica preliminar de toxicidad
y la eficacia de un nuevo rico en astaxantinaHaematococcus
pluvialisextracto. J Clin Biochem Nutr 44:280–284 Satoh A et
al (2009b) Evaluación clínica preliminar de toxicidad
y la eficacia de un nuevo rico en astaxantinaHaematococcus
pluvialisextracto. J Clin Biochem Nutr 44:280–284 Seabra
LMAJ, LFC P (2010) Astaxantina: estructura y función-
todos los aspectos. Rev Nutr 23:1041–1050
32
Shen H et al (2009) La astaxantina reduce la lesión cerebral isquémica en
ratas adultas. Revista FASEB: publicación oficial de la Federación
de Sociedades Estadounidenses de Biología Experimental 23:
1958–1968
Shetty GA, Hattiangady B, Shetty AK (2013) Células madre neurales y
Perfiles de expresión génica relacionados con la neurogénesis en la
circunvolución dentada joven y anciana. Edad 35: 2165–2176
Stranahan AM, Mattson MP (2012) Reclutamiento celular adaptativo
Respuestas al estrés para un envejecimiento cerebral exitoso. Nat Rev.
Neurosci 13:209–216
Thangthaeng N, Poulose SM, Gomes SM, Miller MG, Bielinski
DF, Shukitt-Hale B (2016) La suplementación con tarta de cereza
mejora la memoria de trabajo, la inflamación del hipocampo y la
autofagia en ratas de edad avanzada. Edad 38: 393–404
Wahl D et al (2016) Estrategias nutricionales para optimizar la capacidad cognitiva
función en el cerebro que envejece. Envejecimiento Res Rev 31:80–92
Sede de Wang, Sun XB, Xu YX, Zhao H, Zhu QY, Zhu CQ (2010)
La astaxantina aumenta la expresión de la hemooxigenasa-1 a
través de la vía ERK1/2 y su efecto protector contra la
citotoxicidad inducida por beta-amiloide en las células SH-SY5Y.
Cerebro Res 1360: 159–167
Wang X, Michaelis EK (2010) Vulnerabilidad neuronal selectiva a
estrés oxidativo en el cerebro Fronteras en la neurociencia del envejecimiento 2:12
Wibrand K, Berge K, Messaoudi M, Duffaud A, Panja D,
Bramham CR, Burri L (2013) Función cognitiva mejorada y efectos
similares a los antidepresivos después de la suplementación con aceite
de krill en ratas. Lípidos Salud Dis 12:12–16
Woodside JV, McGrath AJ, Lyner N, MC MK (2015) Carotenoides
y la salud en las personas mayores. Maturitas 80:63–68
Wu W et al (2014) La astaxantina alivia el envejecimiento cerebral en ratas al
atenuando el estrés oxidativo y aumentando los niveles de BDNF. Función
alimentaria 5:158–166
Gerociencia (2017) 39: 19–32
Xu L, Zhu J, Yin W, Ding X (2015) La astaxantina mejora la cognición
déficits tivos por estrés oxidativo, óxido nítrico sintasa e
inflamación a través de la regulación positiva de PI3K/Akt en rata
diabética Int J. Clin Exp Pathol 8:6083–6094
Ye Q, Huang B, Zhang X, Zhu Y, Chen X (2012) Astaxantina
protege contra el estrés oxidativo inducido por MPP(+) en células
PC12 a través del eje HO-1/NOX2 BMC. Neurosci 13:1471– 2202
Yook JS et al (2016) La suplementación con astaxantina mejora la salud de los adultos
Neurogénesis del hipocampo y memoria espacial en ratones. Mol Nutr
Alimento Res 60:589–599
Yuan JP, Chen F, Liu X, Li XZ (2002) Composición de carotenoides en
la microalga verde. Química alimentaria del clorococo 76:
319–325
Yuan JP, Peng J, Yin K, Wang JH (2011) Salud potencial-
promover los efectos de la astaxantina: un carotenoide de alto
valor principalmente de microalgas. Mol Nutr Food Res 55:150–
165 Zhang X, Pan L, Wei X, Gao H, Liu J (2007) Impact of astaxanthin-
polvo de algas enriquecido deHaematococcus pluvialissobre la mejora
de la memoria en ratones BALB/c. Environ Geochem Health 29: 483–
489. hacer:10.1007/s10653-007-9117-x
Zhang XS et al (2014a) La astaxantina ofrece neuroprotección y
reduce la neuroinflamación en la hemorragia subaracnoidea
experimental. J Surg Res 192:206–213
Zhang XS et al (2014b) La astaxantina alivia la lesión cerebral temprana
después de una hemorragia subaracnoidea en ratas: posible
implicación de Akt/mala señalización. Mar Drugs 12:4291–
4310 Zhang XS et al (2014c) Mejora del estrés oxidativo y
protección contra la lesión cerebral temprana por astaxantina después
de una hemorragia subaracnoidea experimental. Revista de
neurocirugía 121: 42–54
Zhou X et al (2015) Inhibición de la inflamación por astaxantina
alivia los déficits cognitivos en ratones diabéticos. Physiol Behav
151: 412–420