Entidad organizadora

CURSO 2. Actualización sobre el tratamiento médico del glaucoma

CAPÍTULO 3

Terapia
neuroprotectora

Beatriz Vidal-Villegas
Hospital Clínico San Carlos, Madrid
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TERAPIA N EU ROPROTECTORA

RESUMEN DEL CAPÍTULO

1. INTRODUCCIÓN

El glaucoma es una neuropatía óptica progresiva caracterizada por la degeneración de las células
ganglionares de la retina y la pérdida del campo visual. Es una de las principales causas de ceguera
irreversible en todo el mundo (Kapetanakis, 2016; Resnikoff, 2004).

La presión intraocular (PIO) es en la actualidad el único factor de riesgo modificable en esta

enfermedad (Jonas, 2017). Sin embargo, en el 50% de los pacientes a pesar de reducir la PIO
sigue progresando el daño glaucomatoso (Jonas, 2017; Leske, 2003). La neuroprotección en el
glaucoma se refiere a intervenciones no relacionadas con la PIO que pueden prevenir o retrasar la
neurodegeneración glaucomatosa, independientemente de la PIO (Guymer, 2019).

2. CONCEPTO

Hasta finales de los años 80 se aceptaba que las lesiones axonales dentro del sistema nervioso central
del mamífero adulto resultaban tanto en la degeneración y muerte neuronal como en la desconexión
irreversible de las neuronas lesionadas con sus territorios diana. En una serie de estudios experimentales,
se documentó que la sección del nervio óptico (NO) resultaba en pocos días en la degeneración
retrógrada y muerte de la inmensa mayoría de las células ganglionares de la retina (CGR) (Vidal-Sanz,
2012; Vidal-Sanz, 2015).

Sin embargo, si después de la sección del nervio óptico (NO) se implantaba en su superficie de sección
un segmento de nervio periférico autólogo se podía prevenir la muerte de una proporción de CGR
(Vidal-Sanz, 2015) y además se producía la regeneración axonal de las CGR supervivientes que podían
reinervar sus territorios diana en el cerebro y formar conexiones sinápticas (Vidal-Sanz, 2012).

Se sugirió entonces que entre las múltiples substancias procedentes de estos injertos de nervio
periférico que podrían ser responsables de este efecto neuroprotector, estarían los factores tróficos que
secretan las células de Schwann denervadas, incluidas los factores neurotróficos, también llamados
neurotrofinas. Estos estudios cambiaron el concepto que se tenía de que la lesión neuronal conducía
irrevocablemente a la degeneración y muerte neuronal (Vidal-Sanz, 2015) y constituyeron las bases del
concepto de la neuroprotección en el sistema visual.

Hoy se concibe la neuroprotección en las enfermedades neurodegenerativas como la posibilidad de

alterar el curso y cuantía de la muerte neuronal inducida por una lesión o enfermedad con la aplicación
de una substancia neuroprotectora.

En la neuropatía óptica glaucomatosa (NOG) la neuroprotección ha suscitado un gran interés pues esta
enfermedad tiene casi como única estrategia terapéutica la disminución de la PIO con tratamientos
médicos o quirúrgicos y no consigue prevenir la progresión de la enfermedad en todos los enfermos.
Se buscan por tanto fármacos que independientemente de que tengan un efecto sobre la PIO puedan
prevenir y/o ralentizar la generación progresiva de las CGR en el glaucoma.

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3. ESTUDIOS BÁSICOS PRECLÍNICOS

En los últimos años se han realizado numerosos trabajos con el objetivo de descubrir y caracterizar
agentes neuroprotectores en diferentes modelos experimentales de lesión glaucomatosa.

Los modelos experimentales de hipertensión ocular (HTO) han resultado muy beneficiosos para
proporcionar información de los eventos que ocurren en la cabeza del NO y en la retina en respuesta
a la HTO, pero como la NOG puede cursar sin elevación de la PIO también se han empleado otros
modelos de lesión del NO (axotomía, excitotoxicidad o isquemia transitoria de la retina, entre otros) para
comprender cómo prevenir los efectos de la lesión axonal.

Utilizando estos modelos se han realizado una pléyade de estudios en los que se ha caracterizado
el efecto neuroprotector de diferentes compuestos naturales o sintéticos en estudios experimentales
preclínicos. Así se han caracterizado los efectos neuroprotectores de varias substancias frente a la
axotomía (Vidal-Sanz, 2002; Vidal-Sanz, 2017), la isquemia transitoria de la retina (Vidal-Villegas, 2019),
la hipertensión ocular crónica o aguda (Nucci, 2018; Vidal-Sanz, 2001) y la excitotoxicidad mediada
por glutamato (Vidal-Villegas, 2019).

Los agentes neuroprotectores más ensayados en modelos experimentales para glaucoma han sido
los factores neurotróficos que son sustancias endógenas que durante el desarrollo contribuyen a la
supervivencia, crecimiento y diferenciación de poblaciones neuronales, y en la edad adulta contribuyen
al mantenimiento y homeostasis de múltiples poblaciones neuronales, incluidas las CGR. Entre los
factores neurotróficos más estudiados por sus efectos protectores sobre las CGR destacan el factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y el factor neurotrófico
derivado de la glía (GDNF). Todos ellos tienen claros efectos neuroprotectores en modelos de lesión de
las CGR (Vidal-Sanz, 2017).

En particular, se ha documentado el efecto neuroprotector del BDNF en modelos experimentales de

lesión de CGR por hipertensión ocular aguda o crónica y tras la sección o aplastamiento intraorbitario
del nervio óptico (Vidal-Sanz, 2017).

Tras la lesión axonal, y en modelos animales de glaucoma, se han documentado cambios degenerativos
en el árbol dendrítico y las sinapsis de las CGR, y se está explorando la posibilidad de prevenir este daño
modulando la respuesta inmune (Williams, 2017) o estimulando la regeneración de las dendritas y la
recuperación de sus contactos sinápticos aferentes con la administración tópica o sistémica de insulina
(Agostinone, 2018).

La insulina, reconocida por su función hormonal en la regulación de la glucemia, se ha documentado

que tiene importantes funciones neuroprotectoras previniendo la retracción de las dendritas y la
pérdida de conexiones aferentes y también la muerte de las CGR inducida por axotomía (Agostinone,
2018).

El estrés oxidativo puede intervenir activamente en la etiopatogenia de la NOG. Entre los antioxidantes
que se han utilizado en modelos experimentales y que han documentado un efecto neuroprotector
sobre las CGR cabe destacar (Nucci, 2018):

• La aminoguanidina, un inhibidor de la sintetasa de óxido nítrico-2 que ha mostrado efectos

neuroprotectores en modelos experimentales de glaucoma.

• La vitamina E, y el glutatión, que eliminan y neutralizan los radicales libres.

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• El extracto de Ginkgo biloba, que contiene antioxidantes como los flavonoides.

• La coenzima Q10 que se piensa que protege las CGR frente a la excitotoxicidad eliminando
radicales libres y por tanto previniendo el daño del ácido desoxiribonucleico (ADN), y por su
actividad antiapoptótica.

• La citicolina (citidina 5’-difosfocolina), un mononucleótido con propiedades antioxidantes y

antiapoptóticas.

Estudios recientes han documentado también la implicación del sistema inmune en la NOG (Tezel,
2013) y se ha sugerido que la neuroinflamación es un evento principal en la NOG (Williams, 2016). La
neuroinflamación se puede entender como la activación de las células de la microglía y macroglía
(astrocitos) así como la infiltración de monocitos (Ramírez, 2008).

Recientemente se han utilizado inhibidores del componente C1 de la cascada del complemento para
prevenir tanto la degeneración temprana de las dendritas de las CGR como la pérdida de aferentes
sinápticas, sugiriendo que las utilizaciones de estos inhibidores del complemento se podrían emplear
en el tratamiento de la NOG (Williams, 2016).

En la actualidad se investiga activamente en múltiples laboratorios la posibilidad de modular la

neuroinflamación como tratamiento para la NOG, aunque no se conoce exactamente su implicación
en la clínica porque la mayoría de los hallazgos proceden de estudios preclínicos realizados en
modelos animales experimentales.

4. ESTUDIOS CLÍNICOS

Desde la aparición del concepto de neuroprotección se han caracterizado gran cantidad de

moléculas que han mostrado efectos neuroprotectores en modelos experimentales, pero, por
diversas circunstancias muy pocas han llegado hasta el ensayo clínico.

A continuación, revisaremos los resultados obtenidos de los ensayos clínicos que han examinado el
efecto neuroprotector de algunos fármacos, como la memantina, la nilvadipina, la brimonidina, la
citicolina, la coenzima Q10, el factor de crecimiento nervioso humano recombinante, la nicotinamida,
Ginkgo biloba.

4.1. Memantina
La memantina es un inhibidor no competitivo selectivo y con afinidad moderada de los receptores
NMDA que bloquea la excitotoxicidad mediada por glutamato (Vorwerk, 1996), y que en múltiples
estudios básicos había mostrado efectos neuroprotectores en modelos de hipertensión ocular en
primates y ratas (Hare, 2001; Walden, 1971).

Sin embargo, en el ensayo clínico en fase III realizado en pacientes glaucomatosos no mostró
efectos estadísticamente significativos en la preservación de la función visual en comparación con
el placebo (Almasie, 2017), lo que resultó muy decepcionante dadas las grandes expectativas que
había suscitado en base a los buenos resultados obtenidos en estudios preclínicos.

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4.2. Nilvadipina
Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) se han relacionado con la neuroprotección del
glaucoma al contrarrestar la excitotoxicidad mediada por el exceso de la entrada de calcio en las
células, evitando así la apoptosis mediada por calcio y además mejorando el flujo sanguíneo ocular
(Otori, 2003).
Sin embargo, los bloqueantes del calcio no selectivos deben prescribirse con precaución, ya que la
presión arterial sistémica reducida puede comprometer el flujo sanguíneo al nervio óptico y contribuir
potencialmente a la patogénesis del glaucoma (Iwase, 2009). En particular, la brovincamina y la
nilvadipina son dos BCC que penetran la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, pueden influir en
el sistema visual (Mayama, 2014).
Dos ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que la brovincamina y el nilvadipina, mejoran
en pacientes con NOG normotensiva el flujo sanguíneo ocular y disminuyen la progresión de los
defectos del campo visual (Koseki, 2008; Sawada, 1996).

4.3. Brimonidina
La brimonidina es un agonista adrenérgico alfa-2 utilizado como agente hipotensor ocular tópico
(Kurysheva, 2019), ya que disminuye la secreción de humor acuoso y aumenta la salida por vía
uveoescleral (Toris, 1995).
Además de su efecto hipotensor, en múltiples modelos experimentales animales se ha documentado
que previene la muerte de CGR inducida por diferentes tipos de lesiones (Galindo-Romero, 2016;
Guo, 2015; Hernández, 2008; Vidal-Sanz, 2001).
Se han propuesto varios mecanismos para explicar los efectos neuroprotectores de la brimonidina,
incluida la sobreregulación de factores neurotróficos (Gao, 2002), la vasomodulación (Feke, 2014), la
inhibición del glutamato (Fu, 2019), así como la regulación negativa de la apoptosis (Marangoz, 2018).
Específicamente, la brimonidina aumenta la transcripción del factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF) y del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y de sus receptores, que regulan
diversas funciones celulares, incluido el crecimiento neuronal, diferenciación y supervivencia (Gao,
2002; Lönngren, 2006).
Un ensayo clínico randomizado investigó el efecto neuroprotector de la Brimonidina comparándolo
con el efecto del timolol tras incrementos agudos de la PIO pero no encontró datos concluyentes en
los análisis del campo visual a 4 meses (Aung, 2004).
Sin embargo, otro estudio realizado en enfermos con hipertensión ocular demostró que el espesor
de la capa de fibras nerviosas había disminuido menos a los 12 meses con brimonidina que con
timolol (Tsai, 2005).
Además, un ensayo clínico realizado en pacientes con glaucoma normotensional que evaluó el
efecto neuroprotector de la brimonidina frente al timolol durante 4 años, sugiere que la brimonidina
tiene un efecto neuroprotector (Krupin, 2011), pero los resultados no se han considerado concluyentes.
Así pues, evidencias experimentales han demostrado que la brimonidina es un agente neuroprotector
potencial, pero hasta la fecha, los ensayos clínicos no han podido documentar esta actividad
neuroprotectora (Saylor, 2009).

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4.4. Citicolina
La citicolina (citidina 5’-difosfocolina) es un compuesto endógeno y un agente terapéutico
emergente para el glaucoma ya que en varios estudios clínicos se han documentado los efectos
neuroprotectores de esta molécula en el glaucoma, tanto administrada en forma de colirio, como
por vía intramuscular (IM), y por vía oral.
La citicolina tiene varios efectos que podrían justificar su efecto neuroprotector, como la estimulación
de la síntesis de glutatión, la mejoría de la función mitocondrial y otros (Rossetti, 2020).
Giraldi et al. describieron en 1989 por primera vez las propiedades neurotróficas de la citicolina
administrada intramuscularmente durante 10 días sobre el campo visual de pacientes con glaucoma
primario de ángulo abierto (GPAA) (Pecori Giraldi, 1989). Giraldi et al. también encontraron que los
beneficios perimétricos persistieron más de 10 años cuando se admnistraba citicolina IM durante 15
días cada 6 meses (Virno, 2000).
Rejdak et al. Fueron los primeros en documentar los efectos neuroprotectores de la citicolina vía
oral en el glaucoma (Rejdak, 2003). Otras investigaciones longitudinales han evaluado aún más los
beneficios de la citicolina por vía oral sobre los potenciales evocados visuales (PEV) (Lanza, 2019;
Ottobelli, 2013) y sobre la tasa de progresión perimétrica (Ottobelli, 2013) en pacientes con GPAA.
Parisi et al. compararon la eficacia de la citicolina administrada por vía oral o intramuscular y
notificaron mejoras similares en la función retiniana y la conducción nerviosa a lo largo de la vía
visual (Parisi, 2008).
También se ha demostrado que la administración tópica de citicolina mejora la función retiniana y
la conducción neural a lo largo de la vía visual, medida con electrorretinograma en patrón (PERG)
y PEV (Parisi, 2015; Parisi, 2019; Roberti, 2014). Otro estudio ha documentado una disminución de la
progresión del campo visual con citicolina tópica (Rossetti, 2020).
Los efectos de la citicolina tópica son similares a los de la citicolina oral, y se ha demostrado que la
formulación tópica logra penetración hasta el vítreo (Carnevale, 2019).
Por otra parte, la citicolina oral tiene efectos secundarios mínimos o inexistentes, así como un mejor
cumplimiento (Grieb, 2016). De hecho, la citicolina está autorizada como complemento alimenticio en
la Unión Europea (UE), Estados Unidos y otros (Gandolfi, 2020).

4.5. Coenzima Q10

La disminución de los niveles de antioxidantes junto con el aumento del daño oxidativo de los
radicales libres se ha relacionado con la patogénesis del glaucoma (Saccà, 2005).
La coenzima Q10 (CoQ10) o ubiquinona, es un ácido graso con propiedades antioxidantes que
protege a las CGR estabilizando el potencial de membrana mitocondrial, e inhibiendo la génesis de
radicales libres (Manzar, 2020).
Se ha documentado que la administración tópica de colirio conteniendo CoQ10 combinada con
vitamina E, en GPAA mejoró la respuesta del PERG y de los PEV (Parisi, 2014).
En la actualidad, la coenzima Q10 está comercializada como complemento nutricional en muchos
países, incluyendo España.

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4.6. Factor de crecimiento nervioso humano recombinante

El factor de crecimiento nervioso humano recombinante (rhNGF) es un agente neuroprotector eficaz.
Los colirios conteniendo rhNGF han sido aprobados tanto por la EMA (European Medicines Agency)
como por la FDA (Food and Drug Administration) recientemente y la terapia con rhNGF tópico está
aprobada para el tratamiento de la queratitis neurotrófica por la FDA (Lambiase, 1998).
Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos que investigan el papel del rhNGF en el
glaucoma.
El ensayo NGF-glaucoma es un estudio que tiene como objetivo evaluar la seguridad y tolerabilidad
de la solución oftálmica rhNGF en pacientes con GPAA. Este estudio también tiene como objetivos
secundarios las evaluaciones estructurales y funcionales de las CGR mediante tomografía de coherencia
óptica, campo visual y electrorretinografía (National Library of Medicine [NLM], NCT02855450).

4.7. Nicotinamida
La nicotinamida (vitamina B3) ha demostrado efectos neuroprotectores en modelos animales de
glaucoma independientemente de la PIO (Williams, 2017).
Se cree que la neuroprotección es debida a su función integral en la homeostasis del calcio, la
regulación vascular (mediada por endotelina) y al mantenimiento de la función mitocondrial (Araie,
2011; Kaushik, 2003; Pasquale, 2016).
Además, la seguridad y eficacia de la nicotinamida oral ya se ha demostrado en un ensayo clínico
aleatorizado de fase III (UTN U1111-1131-4069) (Chen, 2015).
A la luz de estos hallazgos, en Australia se está llevando a cabo actualmente el primer ensayo clínico
para evaluar los efectos terapéuticos de la suplementación con nicotinamida en pacientes con
GPAA (Australian Clinical Trials [ACT], ACTRN12617000809336).

4.8. Ginkgo biloba

El extracto de Ginkgo biloba (EGb) utilizado en medicina china y japonesa durante muchos años,
contiene varios compuestos, entre ellos las flavonas que han mostrado efectos antioxidantes,
antiapoptóticos, vasomoduladores y antiinflamatorios, por lo que se postula como agente
neuroprotector en enfermedades neurodegenerativas (Ghiso, 2013; Ritch, 2000).
Así, ha mostrado propiedades neuroprotectoras en modelos animales de glaucoma (Hirooka, 2004),
y en estudios clínicos.
En un estudio de 4 años en el que se trató a pacientes con glaucoma normotensional con EGb se
documentó una mejoría del campo visual, sin cambios significativos en la PIO (Lee, 2013).
Alternativamente, otro ensayo clínico sobre población de origen china no mostró mejoría en el campo
visual ni la sensibilidad al contraste en las cohortes tratadas con EGb (Guo, 2014). Sin embargo, dos
estudios europeos han mostrado efectos beneficiosos del EGb sobre el campo visual en pacientes
con glaucoma normotensional (Quaranta, 2014; Quaranta, 2003).
Estudios con eco-Doppler han demostrado un aumento de la velocidad del flujo sanguíneo y
una disminución de la resistencia vascular en las redes vasculares retrobulbar y peripapilar de los
pacientes tratados con EGb con glaucoma normotensivo (Park, 2011). Actualmente se está llevando
a cabo un ensayo clínico para establecer los efectos del EGb sobre el flujo sanguíneo alrededor de
la cabeza del nervio óptico (National Library of Medicine [NLM], NCT02376114).

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5. DIFICULTADES EN LA TRASLACIÓN CLÍNICA

Las razones por las que la traslación de resultados preclínicos no ha resultado satisfactoria son múltiples,
pero cabe destacar:

• La elección del modelo experimental en el que realizar los estudios preclínicos

• La ventana terapéutica en la que se efectúa la protección

• La elección de las muestras de tejido analixado y de los tiempos elegidos para realizar el análisis

• La diferente respuesta de las células ganglionares lesionadas

El conocimiento que se tiene en la actualidad sobre la neuroprotección procede de estudios

experimentales realizados en modelos animales. En concreto, para la NOG se han utilizado modelos
animales que en su mayoría remedan la hipertensión ocular crónica o aguda, aunque también se
han utilizado modelos experimentales relevantes de lesión o inflamación del NO como la sección o el
aplastamiento intraorbitario del NO y la neuritis óptica.

Sin embargo, la NOG en realidad comprende un grupo muy heterogéneo de neuropatías ópticas,
multifactoriales, de diversas etiologías con cursos y sintomatología variables según la susceptibilidad
de cada individuo. Incluso entre los glaucomas del mismo tipo hay gran versatilidad en las respuestas
de cada uno de los pacientes, y el curso de la enfermedad no es paralelo en ambos ojos que pueden
tener estadios diferentes en la evolución de la NOG. Así, una de las razones por las que es muy difícil
interpretar los resultados de los ensayos clínicos se debe a que la NOG engloba enfermedades
heterogéneas y los modelos animales que se utilizan no remedan todas las posibles etiopatogenias
que ocurren en humanos.

Otra diferencia importante radica en la ventana terapéutica que se utiliza en el modelo experimental y
en la situación clínica. Mientras que en los modelos experimentales las sustancias neuroprotectoras se
administran justo en el momento (inmediatamente antes o después) de iniciar la lesión, en la situación
clínica el tratamiento se produce después del diagnóstico de la enfermedad, en individuos con la
enfermedad bien establecida y que han evolucionado durante un tiempo.

Las muestras analizadas y los tiempos de estudio difieren en los modelos experimentales y en la
situación clínica. En los modelos experimentales se protocolizan los intervalos de recolección y estudio
de muestras de tejido que se analizan con técnicas sofisticadas cuantitativas que permiten, por ejemplo,
saber con exactitud cuántas CGR han sobrevivido al tratamiento en comparación con la lesión simple,
y además qué tipos de CGR han sobrevivido mejor cuando se examinan poblaciones diferentes.

En el caso de los ensayos clínicos, la evaluación de la progresión de la pérdida de CGR y sus axones
se realiza con pruebas funcionales (perimetría y registros electrofisiológicos) y de imagen (tomografía
óptica de coherencia) que pueden ser menos exactas y tardar tiempo en mostrar resultados
significativos. Es previsible que la rápida evolución en el desarrollo de nuevas técnicas de imagen
retiniana, permitirán en un futuro no muy lejano obtener datos y mediciones longitudinales para valorar
con exactitud la progresión de la enfermedad y los posibles efectos neuroprotectores.

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PUNTOS CLAVE
• Para el tratamiento del glaucoma la única estrategia terapéutica disponible en la actualidad
y con resultados documentados es la disminución de la PIO, aunque no consigue prevenir la
progresión de la enfermedad en todos los pacientes.
• En el glaucoma se concibe la neuroprotección como una intervención farmacológica que,
independientemente de su efecto en la PIO, mejore el curso de la enfermedad previniendo o
ralentizando la muerte de células ganglionares de la retina.
• Muchos fármacos han mostrado propiedades neuroprotectoras en estudios experimentales,
pero pocos han llegado a mostrar estos efectos neuroprotectores en estudios clínicos.
• Es posible que no se puedan extrapolar a la clínica los resultados de los estudios experimentales
porque los modelos que se utilizan no reproducen con total exactitud la enfermedad glaucomatosa
humana.
• Es muy difícil interpretar la validez de los resultados de los estudios clínicos, ya que siguen
diferentes protocolos y pueden estar sesgados por varios motivos, entre ellos la heterogeneidad
de la enfermedad glaucomatosa.

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