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Dislipidemia y Síndrome Nefrótico

● El síndrome nefrótico es una de las enfermedades renales más frecuentes en niños

y adultos, y se caracteriza por proteinuria masiva, edema e hipoalbuminemia.

● La patología principal asociada con el síndrome nefrótico es la lesión de los

podocitos y los glomérulos.

● El metabolismo de lípidos desregulado que conduce a la dislipidemia es una

complicación del síndrome nefrótico persistente que a menudo no se reconoce bien,
pero es casi universal.

● Aunque se han observado niveles séricos elevados de colesterol y triglicéridos

desde las primeras descripciones del síndrome nefrótico, las consecuencias a largo
plazo de la dislipidemia prolongada en el síndrome nefrótico siguen siendo
relativamente poco conocidas.

Características de la dislipidemia en el síndrome nefrótico

● Las lipoproteínas son los principales transportadores de lípidos en la sangre y
participan en tres vías principales que son responsables de la generación y el
transporte de lípidos dentro del cuerpo (TABLA 1), a saber, la vía exógena, la vía
endógena y la vía de transporte inverso del colesterol. .

Fisiopatología dentro de las dislipidemias están también los transportes y sus vías de
transporte como la vía endógena, la vía exógena y la vía del colesterol. Estas vías
alteradas, por la proteinuria principalmente la albúmina y la apoproteína B. La acumulación
principalmente de VLDL, LDL y la disminución de HDL son características de la patología,
sabiendo que la HDL contiene poco colesterol y mas lipoproteínas este es capaz de captar
aquel colesterol que se encuentre libre en el torrente sanguineo y hacer catabolismo este.
Las principales vías del metabolismo de los lípidos.Las lipoproteínas son los principales
transportadores de lípidos en la circulación y participan en tres vías principales que son
responsables de la generación y el transporte de lípidos dentro del cuerpo. Las dos formas
principales de lípidos circulantes en el cuerpo, los triglicéridos y el colesterol, se
empaquetan con apolipoproteínas y fosfolípidos para formar lipoproteínas. Las principales
formas de lipoproteínas son los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), las lipoproteínas de baja densidad
(LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL), y difieren en su tamaño, densidad,
composición y funciones (detalladas en la TABLA 1). En la vía exógena, los lípidos de la
dieta, que consisten principalmente en triglicéridos (95%) y algunos fosfolípidos, ácidos
grasos libres y colesterol, son empaquetados en quilomicrones por las células de la mucosa
intestinal. Estos quilomicrones ingresan al sistema linfático y luego a la circulación, donde
los triglicéridos se liberan como ácidos grasos libres por la actividad de la lipoproteína lipasa
(LPL) en el endotelio capilar. Estos ácidos grasos libres son absorbidos por el músculo, el
tejido adiposo y otros tejidos periféricos, mientras que los restos de quilomicrones son
eliminados por el hígado. En la vía endógena, el hígado produce VLDL, que interactúa con
LPL en la circulación para formar IDL, con la liberación de triglicéridos y ácidos grasos
libres. El hígado elimina rápidamente la IDL a través de la interacción de su componente de
apolipoproteína E con el receptor de LDL (LDLR). Además, IDL forma LDL tras la
eliminación de triglicéridos por la lipasa hepática. El LDL, que tiene un contenido muy alto
de colesterol, a su vez se elimina de la circulación uniéndose al LDLR en el hígado y en los
tejidos extrahepático s.

● El metabolismo de lípidos y lipoproteínas está alterado en el síndrome nefrótico, con

o sin enfermedad renal crónica (ERC)1
● La extensión del metabolismo lipídico alterado en el síndrome nefrótico se
correlaciona con la magnitud de la proteinuria.
 ● En particular, las concentraciones plasmáticas de colesterol, triglicéridos y
lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (ApoB) (incluidas las lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y las
lipoproteínas (a)) están todas elevadas en el síndrome nefrótico.

Patogenia de la dislipidemia
1. Metabolismo de triglicéridos, VLDL y ácidos grasos:
- VLDL es un vehículo importante para el suministro de ácidos grasos a varios tejidos,
principalmente músculo y tejido adiposo, donde los ácidos grasos sirven como
fuente de energía (FIG. 1). Al llegar a los tejidos periféricos, la eliminación de ácidos
grasos de VLDL por la lipoproteína lipasa (LPL) da como resultado la formación de
IDL, que luego se elimina de la circulación mediante endocitosis mediada por la
proteína 1 relacionada con el receptor de LDL (LRP1) por los hepatocitos.
- Los niveles de IDL y VLDL aumentan en pacientes con síndrome
nefrótico,principalmente debido a la actividad defectuosa de LPL y disminución de la
actividad de la lipasa hepáticay21. Durante décadas, el dogma fue que la LPL, que
contiene dominios de unión a heparina cargados positivamente, se une a
proteoglicanos de sulfato de heparina cargados negativamente en el revestimiento
del glucocáliz de los vasos sanguíneos29,30. Sin embargo, ahora se ha establecido
que la unión de LPL a proteoglicanos de sulfato de heparán en las células
endoteliales se produce a través de la proteína 1 de unión a HDL anclada a
glicosilfosfatidilinositolancha derivada del endotelio (GPIHBP1)31. Curiosamente,
GPIHBP1 está regulado a la baja en pacientes con síndrome nefrótico32. Además,
la pérdida de activadores de LPL en pacientes con síndrome nefrótico se asocia con
un aumento de la permeabilidad de la membrana basal glomerular, lo que resulta en
hiperlipidemia33. Además de la regulación a la baja de la actividad de LPL, el
síndrome nefrótico también se caracteriza porregulación a la baja de la actividad de
la lipasa hepática, lo que contribuye a la disminución de la eliminación de IDL e
hipertrigliceridemia
- La regulación al alza de los niveles de ANGPTL4 en el síndrome nefrótico, que es
impulsada principalmente por los ácidos grasos libres circulantes34, puede inactivar
la LPL al convertir los dímeros de LPL activos en monómeros inactivos35 o al actuar
como un inhibidor reversible no competitivo de la LPL36. El aclaramiento plasmático
reducido de VLDL en el síndrome nefrótico puede estar relacionado con la supresión
de la expresión del receptor de VLDL, como se describió en un modelo de síndrome
nefrótico en ratas.
- El metabolismo de los ácidos grasos también se altera en el síndrome nefrótico, ya
que hay una mayor expresión de enzimas clave involucradas en la biosíntesis de
ácidos grasos, incluidas la acetil-CoA carboxilasa y la sintasa de ácidos grasos, y
una regulación a la baja del catabolismo de ácidos grasos en el hígado.38. Las
lipoproteínas ricas en triglicéridos que contienen ApoB, como las VLDL, pueden
tener propiedades aterogénicas y aumentar el riesgo de eventos coronarios
independientemente de las LDL.

2. Metabolismo del colesterol: el rol de LDL y HDL

- Tanto la producción mejorada como el catabolismo alterado de LDL
contribuyen al aumento de los niveles de LDL y colesterol observados en
 pacientes con síndrome nefrótico. Además, el aumento de la expresión de la
proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) da como resultado
una mayor degradación del receptor de LDL y una disminución de la
captación de LDL por parte del hígado44,45.La ablación genética de
podocitos en ratones y el tratamiento de ratones con suero nefrotóxico
causan hipercolesterolemia y aumentan los niveles de PCSK9
- La hipercolesterolemia y el aumento de los niveles de LDL se producen junto
con la regulación positiva de la expresión y la actividad de la acetil-CoA
acetiltransferasa 2 hepática (ACAT2), lo que da como resultado una mayor
esterificación del colesterol y una reducción del nivel de colesterol libre
intracelular.
- La evidencia también sugiere que la oxidación de LDL en el síndrome
nefrótico podría verse aumentada por la lipoproteína (a)50, cuyo nivel
aumenta en el síndrome nefrótico51. La acumulación de restos de LDL, IDL y
quilomicrones oxidados estimula a los monocitos y macrófagos para que
liberen citocinas y quimiocinas proinflamatorias y acelera la inflamación. lo
que a su vez puede promover la progresión de la ERC.
- Los pacientes con síndrome nefrótico pueden presentar niveles variables de
colesterol HDL, aunque la relación entre el colesterol HDL y el colesterol total
suele estar disminuida53. La HDL es la principal lipoproteína implicada en la
salida de colesterol de los órganos periféricos, así como en el suministro de
colesterol a los hepatocitos para convertirlo en ácidos biliares (FIG. 1). La
función principal de las HDL es promover la salida de colesterol,
principalmente a través de los transportadores asociados a la membrana
miembro 1 de la subfamilia A del casete de unión a ATP (ABCA1) y miembro
1 de la subfamilia G del casete de unión a ATP (ABCG1)54. Además de la
inducción del transporte inverso de colesterol, la HDL también tiene
actividades antioxidantes y propiedades antiinflamatorias55,56, y protege
contra la disfunción endotelial al unirse al receptor B1 para activar la óxido
nítrico sintasa endotelial57.En el síndrome nefrótico, además de un cambio
en la relación colesterol HDL:colesterol total, la maduración de HDL3 pobre
en éster de colesterol a HDL2 rica en éster de colesterol a menudo se ve
afectada58, lo que sugiere que el transporte inverso de colesterol alterado
podría ser un componente clave del síndrome nefrótico y contribuir a sus
complicaciones vasculares asociadas.
- Similar a la aterosclerosis,El efecto de la dislipidemia en la disminución de la
función renal se abogó por primera vez como la "nefrotoxicidad lipídica".'
hipótesis de Moorhead et al. en 1982 (REF. 33). De hecho, la enfermedad de
cambios mínimos también se definió originalmente como "nefrosis lipoide",
basada en la presencia de células espumosas en muestras de biopsia
renal61, aunque la identidad de estas células (macrófagos infiltrantes o
células glomerulares residentes) nunca se ha establecido. Además, datos.
-
- Fisiopatología de la dislipidemia en el síndrome nefrótico. Las alteraciones
del metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas en el síndrome nefrótico
dan como resultado una "nefrotoxicidad lipídica" y otras complicaciones,
como aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares y tromboembolismo.
Las principales lipoproteínas, incluidas las lipoproteínas de densidad
intermedia (IDL), las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y las
lipoproteínas de baja densidad (LDL), y el colesterol están aumentados en el
plasma de los pacientes con síndrome nefrótico, debido principalmente a una
depuración alterada y, a un en menor medida, aumento de la biosíntesis. El
aclaramiento alterado es un resultado directo de la disminución de la
actividad de la lipasa hepática y la disminución de la actividad de la
lipoproteína lipasa (LPL) en el endotelio y los tejidos periféricos, como el
músculo y el tejido adiposo. Además, los niveles hepáticos de proproteína
convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) aumentan en pacientes con
síndrome nefrótico; PCSK9 degrada el receptor de LDL (LDLR) y, por lo
tanto, es un objetivo terapéutico importante para la reducción de lípidos.
Además, la composición y función de las lipoproteínas también se ve
alterada, con aumentos sustanciales de los niveles plasmáticos de
apolipoproteína A-I (ApoA-I), ApoA-IV, ApoB, ApoC y ApoE, y de
ApoC-III/ApoC- relación II. El nivel de HDL inmaduro en el plasma también
aumenta, lo que reduce la salida de colesterol, que se produce
principalmente a través del miembro 1 de la subfamilia A del casete de unión
a ATP (ABCA1), en órganos periféricos, incluidos los podocitos. Otra
anomalía lipídica importante en el síndrome nefrótico es la
hipertrigliceridemia, así como el aumento de la producción y sialilación de
ANGPTL4, que es impulsado principalmente por el aumento de los ácidos
grasos libres circulantes. ANGPTL4, a su vez, suprime la actividad de LPL al
prevenir su dimerización o al inhibir su actividad de manera no competitiva.
La hipercolesterolemia y el aumento de los niveles de LDL se producen junto
con la regulación al alza de la expresión y la actividad de la acetil-CoA
acetiltransferasa 2 hepática (ACAT2), lo que da como resultado una mayor
 esterificación del colesterol y una reducción del nivel de colesterol libre
intracelular. La síntesis de colesterol a través de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-
CoA (HMG-CoA) reductasa también aumenta en modelos experimentales de
síndrome nefrótico. También existe evidencia de que la oxidación de LDL en
el síndrome nefrótico puede aumentar con la lipoproteína (a), cuyo nivel
también aumenta en pacientes con síndrome nefrótico. Acumulación de LDL
oxidada,

 Relación albúmina y lípidos: La albúmina plasmática está disminuida y su síntesis

está aumentada en los pacientes con síndrome nefrótico. Los altos niveles de
lípidos, especialmente de colesterol, son inversamente proporcionales a los niveles o
a la concentración de albúmina. Se cree que la hipoalbuminemia estimula la síntesis
hepática de albúmina y otras proteínas plasmáticas, incluidas las apolipoproteínas.
Se ha propuesto que la síntesis de lípidos ocurre en paralelo y como consecuencia
de la hipoalbuminemia. Este aumento de la síntesis en el hígado y la reducción del
catabolismo de los lípidos juegan un papel esencial en la dislipidemia, es por ello
que como la albúmina es la encargada del transporte de los ácidos grasos para su
aclaramiento. En el síndrome nefrótico la concentración de albúmina está disminuida
y el aclarado de los ácidos grasos, por consiguiente, es menor, aumentando la
concentración de ácidos grasos libres en el plasma.
 Relación de proteinuria y lípidos: La proteinuria tiene lugar debido a una destrucción
de los podocitos del glomérulo (>20%) y esto conduce a la aparición de una
glomeruloesclerosis y pérdida progresiva de la función renal.  los cambios en los
lípidos y las lipoproteínas séricas en pacientes con síndrome nefrótico son
principalmente el resultado de su depuración alterada y, en menor medida, su
biosíntesis alterada. Con grados más severos de proteinuria, hay una menor
concentración de la enzima lecitina-colesteril-acetiltransferasa (LCAT), la cual se
perdería por orina. Esto supondría una desregulación en su actividad y por lo tanto
afectaría negativamente a la maduración del colesterol HDL, acumulándose en
plasma niveles de colesterol HDL inmaduros, además que 

nefrotoxicidad lipídicaLa hipótesis de la nefrotoxicidad lipídica se planteó hace más de

tres décadas y propone que la hiperlipidemia, además de la proteinuria y la
hipoalbuminemia, provocan efectos adversos y lesivos en los riñones y pueden causar
glomeruloesclerosis33,84. Esta hipótesis está respaldada por una serie de observaciones,
lo que lleva a la teoría de que la toxicidad renal de la albúmina filtrada depende de su
fracción lipídica85,86. La captación de colesterol y lipoproteínas es esencial para el
desarrollo, la supervivencia y el crecimiento de las células de los mamíferos. De hecho, en
los podocitos, las balsas lipídicas contienen muchos elementos que son esenciales para la
organización espacial normal y la regulación del diafragma de hendidura87. Sin embargo, la
acumulación excesiva de colesterol y lípidos celulares podría afectar negativamente a la
función celular y provocar toxicidad y lesiones en los podocitos, así como en otros tipos de
células.

Mecanismos y consecuencias de la nefrotoxicidad lipídica. Nature Reviews Los efectos

directos | La nefrología de la dislipidemia en función renal disminuida se conoce como
"nefrotoxicidad lipídica", aunque el papel del metabolismo lipídico alterado en tLa
fisiopatología molecular del síndrome nefrótico no se conoce bien. Durante la dislipidemia,
las lipoproteínas ricas en triglicéridos, como las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
y las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), así como las LDL oxidadas, son
absorbidas por las células mesangiales, lo que lleva a la producción de agentes citotóxicos,
citoquinas y especies reactivas de oxígeno. , que dañan aún más las células epiteliales y
endoteliales glomerulares, lo que resulta en esclerosis.Además, yoLos niveles de ácidos
grasos libres aumentan en pacientes con síndrome nefrótico, que se ha informado que tiene
efectos tóxicos en el riñón, especialmente en los glomérulos y los podocitos, pero también
en el tubulointersticio.. Los ácidos grasos libres unidos a la albúmina causan daño en los
podocitos al aumentar la macropinocitosis y activar la señalización del receptor acoplado a
proteína G (GPCR), lo que conduce a la alteración del citoesqueleto de actina y la
morfología de los podocitos. Además, estos ácidos grasos libres unidos a la albúmina
provocan la pérdida de la viabilidad de los podocitos y el aumento de la producción de
varias citocinas.Además, la lesión mediada por el colesterol libre es otra vía de lesión
celular en los podocitos e involucra al transportador de colesterol del miembro 1 de la
subfamilia A del casete de unión a ATP (ABCA1). Además, el papel de los ácidos grasos
libres y, en particular, de los ácidos grasos saturados, está bien documentado en la lesión
de las células del túbulo proximal y la lesión tubulointersticial.

Proliferación de células mesangiales.Dentro del riñón, las células mesangiales y la matriz

extracelular dentro del glomérulo son más accesibles a las lipoproteínas plasmáticas como
las LDL, ya que no están separadas de la pared capilar por una membrana basal
intermedia. En condiciones normales, las células mesangiales toman LDL a través de un
receptor de LDL específico y LDL se metaboliza de manera regulada. Sin embargo,Durante
la hiperlipidemia o la expansión de la matriz extracelular, el exceso de LDL queda atrapado
en la matriz extracelular, donde está sujeto a oxidación, especialmente en condiciones de
estrés de las células mesangiales, como daño inflamatorio, mecánico o isquémico.88,89. La
LDL oxidada es absorbida por los receptores de las células mesangiales, lo que conduce a
la producción de prostaglandina E2 y otros agentes citotóxicos, como el factor de necrosis
tumoral (TNF), que dañan aún más las células epiteliales y endoteliales glomerulares, lo que
lleva a la esclerosis88,89. Además de las LDL y las LDL oxidadas, las células mesangiales
también captan lipoproteínas ricas en triglicéridos, como las VLDL y las IDL, lo que provoca
su proliferación y la liberación de varias citocinas, como la IL-6, el factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento transformante-β (TGFβ)89. Además,
la captación de lipoproteínas por las células mesangiales y endoteliales aumenta en
presencia de lipoproteína lipasa, que se localiza en el glomérulo90,91. Además,

Lesión de podocitos.El podocito es el objetivo principal de la lesión celular en el síndrome

nefrótico8, tanto en la enfermedad de cambios mínimos como en la glomeruloesclerosis
focal y segmentaria, y la pérdida e hipertrofia de los podocitos tiene un papel crucial en la
progresión a la enfermedad renal terminal. Los lípidos y las proteínas que regulan los lípidos
tienen un papel directo en la biología y fisiopatología de los podocitos a través de varios
mecanismos diferentes, algunos de los cuales destacamos aquí.Se ha demostrado que
varios ácidos grasos libres diferentes unidos a la albúmina aumentan la lesión de los
podocitos al estimular la macropinocitosis mejorada por los podocitos a través de la unión a
lípidos.Receptores acoplados a proteína G (GPCR)99,100. La señalización de GPCR
conduce a la activación de las subunidades Gβ/Gγ y su disociación, que a su vez activan
las RHO GTPasas RAC1 y CDC42,lo que lleva a la interrupción del citoesqueleto de actina
y cambios dramáticos en la morfología de los podocitos. Además, se ha demostrado que la
exposición de los podocitos a la albúmina y sus factores asociados, como los ácidos grasos,
induce la muerte celular, la alteración del citoesqueleto y respuestas moleculares
dañinas.como el aumento de la producción de ciclooxigenasa 2 (COX2) y varias
citocinas101. Sin embargo, estas respuestas a la lesión se atenúan cuando los podocitos se
exponen a albúmina libre de ácidos grasos.

Enfermedad tubulointersticial.El síndrome nefrótico se asocia con el desarrollo de lesión

de las células tubulares renales y se ha demostrado nefritis intersticial aguda en modelos
animales de síndrome nefrótico105,106. Esta lesión tubulointersticial en el síndrome
nefrótico se caracteriza por la infiltración de macrófagos y linfocitos T en el espacio
tubulointersticial105. de nota, fLos ácidos grasos unidos a la albúmina podrían ser los
principales contribuyentes a la lesión tubulointersticial en un modelo de proteinuri con
sobrecarga proteicaa85. Además, varios estudios han informado efectos lipotóxicos de los
ácidos grasos saturados en la lesión de las células del túbulo proximal107–110 y la
estearoil-CoA desaturasa (SCD), una enzima involucrada en el metabolismo de los ácidos
grasos libres, media la desaturación de los ácidos grasos saturados y reduce la formación
de lípidos. gotitas y su lipotoxicidad en células del túbulo proximal cultivadas107. Además,
el sistema renina-angiotensina juega un papel importante en la mediación del estrés del RE
en las células del túbulo proximal por parte de los ácidos grasos saturados108. Otro estudio
ha demostrado que el fenofibrato, agonista del receptor-α activado por el proliferador de
peroxisomas (PPARα), protege las células del túbulo proximal al inhibir la toxicidad de los
ácidos grasos mediada por el factor nuclear-κB (NF-κB)109. Además, los ácidos grasos
circulantes unidos a la albúmina pueden cambiar el entorno redox en los túbulos, induciendo
así una apoptosis sensible a redox mediada por peróxido en células tubulares110. Por lo
tanto, estos hallazgos en conjunto brindan evidencia que respalda un papel sustancial para
la lesión celular directa inducida por lípidos tanto en las células tubulares renales como en
los podocitos como resultado de la dislipidemia en el síndrome nefrótico.

Estas anormalidades incluyen niveles plasmáticos elevados de colesterol, triglicéridos y las

lipoproteínas VLDL e IDL que contienen apolipoproteína B; disminución de la actividad de la
lipoproteína lipasa en el endotelio, músculo y tejido adiposo; disminución de la actividad de
la lipasa hepática; y aumento de los niveles de la enzima PCSK9. Además, hay un aumento
en los niveles plasmáticos de partículas HDL inmaduras y una reducción del eflujo de
colesterol. Los estudios de los últimos años han mejorado notablemente nuestra
comprensión de la patogenia molecular de la dislipidemia asociada al síndrome nefrótico y
también han aumentado nuestra conciencia sobre los riesgos exacerbados asociados de
complicaciones cardiovasculares, enfermedad renal progresiva y tromboembolismo. A pesar
de la ausencia de pautas claras con respecto al tratamiento, se están utilizando cada vez
más varias estrategias, incluidas las estatinas, secuestradores de ácidos biliares, fibratos,
ácido nicotínico y ezetimiba, así como la aféresis lipídica, que parecen inducir también la
remisión clínica parcial o completa del síndrome nefrótico en un porcentaje importante de
pacientes. Es probable que futuros tratamientos potenciales también incluyan la inhibición
de PCSK9 utilizando anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 recientemente desarrollados y
pequeños ARN inhibidores, así como la orientación de reguladores moleculares
recientemente identificados del metabolismo de los lípidos que están desregulados en el
síndrome nefrótico.
| El síndrome nefrótico es una enfermedad de alta prevalencia que se asocia a una alta
morbilidad a pesar de los notables avances en su tratamiento. Muchas de las
complicaciones del síndrome nefrótico, incluido el mayor riesgo de aterosclerosis y
tromboembolismo, pueden estar relacionadas con el metabolismo lipídico desregulado y la
dislipidemia. Estas anormalidades incluyen niveles plasmáticos elevados de colesterol,
triglicéridos y las lipoproteínas VLDL e IDL que contienen apolipoproteína B; disminución de
la actividad de la lipoproteína lipasa en el endotelio, músculo y tejido adiposo; disminución
de la actividad de la lipasa hepática; y aumento de los niveles de la enzima PCSK9.
Además, hay un aumento en los niveles plasmáticos de partículas HDL inmaduras y una
reducción del eflujo de colesterol. Los estudios de los últimos años han mejorado
notablemente nuestra comprensión de la patogenia molecular de la dislipidemia asociada al
síndrome nefrótico y también han aumentado nuestra conciencia sobre los riesgos
exacerbados asociados de complicaciones cardiovasculares, enfermedad renal progresiva y
tromboembolismo. A pesar de la ausencia de pautas claras sobre el tratamiento, se utilizan
cada vez más diversas estrategias, incluidas las estatinas, los secuestradores de ácidos
biliares, los fibratos, el ácido nicotínico y la ezetimiba, así como la aféresis lipídica, que
parecen inducir también la remisión clínica parcial o completa del síndrome nefrótico en un
porcentaje importante de pacientes. Es probable que futuros tratamientos potenciales
también incluyan la inhibición de PCSK9 usando anticuerpos monoclonales anti-PCSK9
recientemente desarrollados y pequeños ARN inhibidores,
La PCSK9 es una proteína que se une a los receptores de LDL, precipita la
degradación de estos últimos y por tanto eleva los niveles plasmáticos de colesterol
LDL (cLDL).

METABOLISMO NORMAL DE LOS LÍPIDOS

1. Los lípidos exógenos son las grasas absorbidas de nuestra dieta. Los lípidos ingeridos,
principalmente triglicéridos (TG), se convierten en ácidos grasos (FA) y 2-monoacilglicerol (2-
MAG) por acción de la lipasa pancreática en la luz intestinal.13]. A continuación, los ácidos
grasos de cadena larga, MAG, colesterol y otras moléculas derivadas de la digestión de
lípidos se reesterifican dentro de los enterocitos, formando TG, fosfolípidos y ésteres de
 colesterilo. Para solubilizar los TG y los ésteres de colesterilo, los enterocitos empaquetan
lípidos en quilomicrones positivos para apolipoproteína B48 (Apo-B48) liberados en la linfa y
la circulación.14]. La absorción de colesterol en la dieta se produce con la ayuda de la
proteína tipo C1 de Niemann-Pick (NPC1L1) antes de la formación del éster de colesterilo y
su transporte a los quilomicrones.15]. A continuación, después de la maduración de los
quilomicrones por la acción de HDL (ver más abajo), se forman quilomicrones maduros a
partir de los cuales la lipoproteína lipasa puede extraer ácidos grasos libres, dejando
remanentes de quilomicrones a través de los cuales la ApoE se une a los receptores
expresados en los hepatocitos y se descompone dentro de los hepatocitos.dieciséis]. En
particular, algunos productos de la digestión de lípidos luminales son solubles en agua y, por
lo tanto, se transportan fácilmente a través del enterocito a través de varios transportadores
de membrana para ingresar a la sangre portal; estos productos incluyen glicerol, ácidos
grasos de cadena corta y media.
2. La otra clase de lípidos son los lípidos endógenos, formados bajo la alta influencia de la
insulina [18]. Los hepatocitos liberan TG endógenos y otros lípidos como lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL); después de la ingesta de una comida rica en carbohidratos,
después de una ingesta calórica adicional cuando las reservas de glucógeno hepático ya se
han reabastecido, el exceso de glucosa se convierte en piruvato.19]. El piruvato dentro de las
mitocondrias se convierte en acetil-CoA, para entrar en el ciclo del ácido cítrico (CAC) y
fusionarse con oxalacetato formando citrato, y el citrato es empujado de regreso al
citoplasma, ya que durante la ingesta calórica adicional, ya se han producido moléculas de
ATP y NADH. en grandes cantidades, lo que hace que el citrato salga de la mitocondria y
entre en el citoplasma. El citrato citosólico una vez más forma acetil-CoA y, mediante
enzimas activadas por insulina, el acetil-CoA se convierte en malonil-CoA, que finalmente se
convierte en ácidos grasos.18,20]. El glicerol citoplasmático producido a partir de la glucólisis
paralela se une a los ácidos grasos y, mediante varios pasos, forma TG. El éster de
colesterilo se forma en otros pasos: en caso de disminución del colesterol hepático, la
proteína de unión al elemento regulador de esteroles hepáticos (SREBP2) induce a los
receptores de LDL a la superficie para unirse a apoB-100 de lipoproteínas como LDL-C;
además, SREBP2 induce la HMG-CoA reductasa para la síntesis de colesterol de novo.21].
En conjunto, se trata de una lipogénesis de novo, que genera lípidos endógenos (TG)
mediante la síntesis de novo de ácidos grasos durante el estado nutricional de exceso de
energía. El hígado libera triglicéridos dentro de las VLDL, que tienen apolipoproteína B100
(apoB-100) en su superficie.22]. Para que los ácidos grasos lleguen a los tejidos periféricos,
la lipoproteína lipasa (LPL) presente en la superficie endotelial actúa sobre las VLDL y los
quilomicrones para liberar ácidos grasos.23]. Sin embargo, la LPL no puede actuar sobre
estas moléculas inmaduras de quilomicrones o VLDL; por lo tanto, con la ayuda de las
lipoproteínas de alta densidad (HDL), las VLDL y los quilomicrones se 'maduran', ya que las
HDL proporcionan las apolipoproteínas C-II (ApoC-II) y E (ApoE) [24]. Luego, al conectarse a
ApoC-II, la LPL puede actuar sobre las VLDL y los quilomicrones para provocar la liberación
de su contenido de ácidos grasos de sus TG.25]. Sin embargo, solo durante los estados de
alta alimentación, el cuerpo quiere almacenar la energía de estos ácidos grasos. Después de
la transferencia de TG de VLDL a los tejidos cuya microcirculación expresa LPL y después
de que ApoC-II se devuelve a HDL, la molécula remanente que a menudo pierde entre el 70
y el 80 % de sus triglicéridos, pero que conserva la mayoría de los ésteres de colesterilo, se
denomina lipoproteína de densidad intermedia (IDL) [12]. IDL puede ser aliviado aún más de
sus triglicéridos a través de la lipasa hepática que forma lipoproteínas de baja densidad
(LDL-C), o IDL puede, mediante la unión de hepatocitos con LDL-R a ApoE de superficie de
IDL, descomponerse dentro de los hepatocitos.12]. LDL-C tiene niveles más bajos de Apo-E
expresado pero aún tiene expresión de apoB-100 en la superficie. Paralelamente a la
eliminación de TG de VLDL por LPL y/o formación de IDL o LDL, la proteína de transferasa
de éster de colesterilo (CETP) también puede actuar sobre VLDL e intercambiar ésteres de
colesterilo, éster de retinilo, fosfolípidos y triglicéridos entre VLDL, HDL y LDL. .
3. El tercer brazo del metabolismo de los lípidos es el transporte inverso del colesterol (RCT),
mediado en parte por partículas HDL positivas para apolipoproteína AI (Apo-AI) que recogen
el colesterol de la periferia, incluidos los macrófagos y las células espumosas en las paredes
de los vasos sanguíneos. HDL-C lleva el colesterol al hígado para su eventual excreción en
la bilis y las heces [29,30]. La síntesis de HDL comienza con la producción de Apo-AI en el
hígado y los enterocitos, inicialmente desprovistos de lípidos (pre-β-HDL). A continuación, el
transportador de casete de unión a ATP A1 (ABCA1) asegura la salida de fosfatidilcolina y
colesterol hacia el pre-β-HDL para formar la forma discoide de HDL, un proceso denominado
maduración de HDL.31]. La lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT), con la ayuda del
cofactor Apo-AI, esterifica el colesterol en ésteres de colesterilo hidrofóbicos, lo que permite
el secuestro de colesterol de los tejidos periféricos en el núcleo lipídico de HDL. Esto cambia
la forma de HDL de discoide a su forma esférica madura.29,32]. HDL continúa circulando y
recogiendo colesterol de varios tejidos periféricos por acción de LCAT, ATP-binding cassette
transportador G1 (ABCG1), ABCA1 y, finalmente, HDL devuelve colesterol al hígado por
acción del receptor depurador clase B tipo 1