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30/11/22, 8:42 Seguridad comparativa de fármacos antiepilépticos para el desarrollo neurológico en niños expuestos durante el embarazo y la lacta…
Abierto BMJ. 2017; 7(7): e017248. IDPM: PMC5642793

Publicado en línea el 20 de julio de 2017. doi: 10.1136/bmjopen-2017-017248 PMID: 28729328
Seguridad comparativa de fármacos antiepilépticos para el desarrollo neuroló gico en

niñ os expuestos durante el embarazo y la lactancia: revisió n sistemática y metanálisis
en red
Areti Angeliki Veroniki , 1 Patricia Rios , 1 Elise Cogo , 1 Sharon E Straus , 1, 2 Yaron Finkelstein , 3, 4, 5 Ryan Kealey , 1
Emily Reynen , 1 Charlene Soobiah , 1, 6 Kednapa Thavorn , 7, 8, 9 Brian Hutton , 7, 10 Brenda R Hemmelgarn , 11
Fatemeh Yazdi , 1 Jennifer D'Souza , 1 Heather MacDonald , 1 y Andrea C. Tricco 1, 12
Resumen
Objetivos
Comparar la seguridad de los fá rmacos antiepilé pticos (FAE) en el neurodesarrollo de

lactantes/niñ os expuestos en el ú tero o durante la lactancia.
Diseñ o y ambientació n
Revisió n sistemá tica y metaná lisis de red de efectos aleatorios bayesianos (NMA). Se realizaron
bú squedas en MEDLINE, EMBASE y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados hasta el
27 de abril de 2017. Revisores independientes completaron por duplicado la selecció n, la
extracció n de datos y la evaluació n de la calidad.
Participantes
29 estudios de cohortes que incluyen 5100 bebé s/niñ os.
Intervenciones
FAE de monoterapia y politerapia, incluidos los FAE de primera generació n (carbamazepina,

clobazam, clonazepam, etosuximida, fenobarbital, fenitoína, primidona, valproato) y de nueva
generació n (gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, topiramato, vigabatrina). Las
mujeres epilé pticas que no recibieron AED durante el embarazo o la lactancia sirvieron como
grupo de control.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5642793/#R12 1/24
Medidas de resultado primarias y secundarias
El retraso del desarrollo cognitivo y el autismo/dispraxia fueron los resultados primarios. El

trastorno por dé ficit de atenció n con hiperactividad, el retraso del lenguaje, las convulsiones
neonatales, el retraso del desarrollo psicomotor y el deterioro social fueron resultados
secundarios.
Resultados
La NMA sobre el retraso del desarrollo cognitivo (11 estudios de cohorte, 933 niñ os, 18
tratamientos) sugirió que, entre todos los FAE, solo el valproato se asoció de manera
estadísticamente significativa con má s niñ os que experimentaron retraso del desarrollo cognitivo
en comparació n con el control (OR = 7,40, intervalo creíble (CrI) del 95 % 3.00 a 18.46). La NMA
sobre autismo (5 estudios de cohortes, 2551 niñ os, 12 tratamientos) sugirió que la oxcarbazepina
(OR 13,51, CrI 1,28 a 221,40), valproato (OR 17,29, 95% CrI 2,40 a 217,60), lamotrigina (OR 8,88,
CrI 1,28 a 112,00 ) y lamotrigina+valproato (OR 132,70, CrI 7,41 a 3851,00) se asociaron con
probabilidades significativamente mayores de desarrollar autismo en comparació n con el control.
La NMA sobre retraso del desarrollo psicomotor (11 estudios de cohortes, 1145 niñ os, 18
tratamientos) encontró que el valproato (OR 4.16, CrI 2.04 a 8.
Conclusiones
El valproato solo o combinado con otro AED se asocia con las mayores probabilidades de resulta‐
dos adversos del desarrollo neuroló gico en comparació n con el control. La oxcarbazepina y la
lamotrigina se asociaron con una mayor incidencia de autismo. Se recomienda asesoramiento a
las mujeres que esté n pensando en quedarse embarazadas para adaptar el ré gimen má s seguro.
Nú mero de registro de prueba
Base de datos PROSPERO (CRD42014008925).
Palabras clave: metaná lisis de tratamiento mú ltiple, síntesis de conocimiento, epilepsia,

embarazo, bebé s, retraso en el desarrollo
Fortalezas y limitaciones de este estudio
En esta revisió n sistemá tica se incluyeron veintinueve estudios de cohortes con 5100
hijos de mujeres que tomaban fá rmacos antiepilé pticos (FAE). Se requiere má s
evidencia de estudios de seguimiento a largo plazo.
Este estudio fue el primero que comparó y clasificó la seguridad de los AED, incluida la
seguridad comparativa de los tratamientos que no se compararon directamente.
En todos los resultados y tratamientos neuroló gicos en comparació n con el control, el

valproato solo o combinado con otro AED se asocia con las mayores probabilidades de
desarrollo adverso.
La oxcarbazepina y la lamotrigina se asociaron con una mayor incidencia de autismo.
Introducció n
Las mujeres embarazadas usan medicamentos antiepilé pticos (FAE) para diversas afecciones,
como la epilepsia, los síndromes de dolor, los trastornos psiquiá tricos y la migrañ a cró nica. 1 El
uso de AED durante el embarazo está asociado con riesgos para el feto, ya que estos medicamen‐
tos pueden atravesar la placenta o pueden transferirse al bebé a travé s de la lactancia y pueden
estar asociados con resultados adversos en el desarrollo neuroló gico. 2–4 Dos revisiones sistemá ‐
ticas examinaron la asociació n entre la exposició n a AED y el neurodesarrollo en el ú tero e infor‐
maron que la exposició n al valproato se vinculó con puntajes de CI significativamente má s bajos y
peores resultados generales del desarrollo neuroló gico en los hijos de mujeres que usaron estos
medicamentos. 5 6No se encontraron asociaciones significativas entre el neurodesarrollo y la ex‐
posició n a otros FAE como carbamazepina, lamotrigina o fenitoína. 5–8 Sin embargo, faltan estu‐
dios suficientemente potentes para evaluar el impacto de los FAE en el neurodesarrollo de los hi‐
jos de mujeres expuestas a estos agentes, especialmente para los fá rmacos de nueva generació n,
lo que destaca la necesidad de una revisió n sistemá tica. 9 10
El objetivo de este estudio fue comparar la seguridad de los AED y evaluar su impacto en el desa‐
rrollo neuroló gico en bebé s y niñ os expuestos en el ú tero o durante la lactancia, empleando una
revisió n sistemá tica y un metaná lisis en red (NMA).
Métodos
Los mé todos se describen brevemente aquí; los detalles se pueden encontrar en el protocolo pu‐
blicado (ver archivo adicional complementario en línea 1 ). 11 Este estudio fue registrado con
PROSPERO (CRD42014008925). Seguimos las pautas de la Sociedad Internacional de Farmacoepi‐
demiología e Investigació n de Resultados (ISPOR) 12 para nuestra NMA e informamos nuestros
hallazgos utilizando la extensió n Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-
Analyses (PRISMA) para NMA (consulte el archivo adicional complementario en línea 2 ). 13
Dato suplementario:
bmjopen-2017-017248supp001.pdf
Dato suplementario:
Criterio de elegibilidad
Todos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), cuasialeatorizados y estudios observacionales fue‐
ron elegibles. Los estudios incluidos evaluaron lactantes o niñ os ≤12 añ os de edad cuyas madres
consumieron FAE durante el embarazo y/o durante la lactancia. Tanto los AED de monoterapia
como los de politerapia fueron elegibles, incluidos los de primera generació n (es decir, carbama‐
zepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, fenobarbital, fenitoína, primidona, valproato) y de
nueva generació n (es decir, comercializados >1990: gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, ox‐
carbazepina, topiramato, vigabatrina), sin restricció n de dosis de FAE. Placebo, ningú n AED, otros
AED solos o en combinació n se consideraron como comparadores. Los estudios duplicados que
usaron el mismo registro o muestra de població n (es decir, estudios complementarios) se usaron
solo como informació n complementaria. No se impusieron restricciones de idioma ni de otro tipo.
Los resultados neuroló gicos primarios fueron retraso en el desarrollo cognitivo y

autismo/dispraxia, y los resultados secundarios incluyeron trastorno por dé ficit de atenció n con
hiperactividad (TDAH), retraso en el lenguaje, convulsiones neonatales, retraso en el desarrollo
psicomotor y deterioro social.tabla 1muestra las medidas de resultado y las escalas diagnó sticas
utilizadas. Inicialmente, intentamos evaluar todos los resultados de seguridad en bebé s/niñ os ex‐
puestos a AED en el ú tero o durante la lactancia en una publicació n, pero dada la amplitud de la
evidencia identificada, informamos los resultados relacionados con el riesgo de malformaciones
congé nitas mayores, nacimiento y resultados prenatales en una publicació n. papel acompañ ante.
14
tabla 1
Medidas de resultado y escalas de diagnó stico utilizadas en el análisis
meses o caminar a los 18 meses
Retraso en el desarrollo cognitivo
Registros médicos/de salud Diagnó stico de retraso psicomotor registrado en
historias clínicas
Retraso en el idioma
Cuestionario de Edades y Etapas >3 SD de la media de la prueba

Evaluació n clínica de los fundamentos del Puntuació n <70 en el dominio del lenguaje básico;
lenguaje—4.ª edició n puntuació n <84 en general
Perfil de logros de aprendizaje Desempeñ o por debajo del promedio en el habla

expresiva (ajustado por edad)
Evaluació n integral del lenguaje

Las puntuaciones/evaluació n indican un retraso de
(Prueba de vocabulario en imágenes de Peabody; más de 6 meses en el desarrollo del lenguaje
Escala de lenguaje emergente expresivo receptivo; apropiado para la edad
Prueba de vocabulario en imágenes de una palabra
expresiva o Inventario secuenciado del desarrollo de
la comunicació n)
TDAH
Escalas de Problemas de Atenció n e Puntuació n > 1 DE de la media de la prueba
Hiperactividad
Lista de verificació n de comportamiento infantil > 6 elementos positivos en la lista de verificació n

Manual Diagnó stico y Estadístico—IV > 5 elementos positivos en la lista de verificació n
Registros médicos Diagnó stico confirmado en registros
médicos/hospitalarios realizados por un pediatra o
psiquiatra infantil
Convulsión neonatal
Registros médicos Registro de incautaciones durante el primer añ o;
confirmació n de convulsió n neonatal por
electroencefalografía o diagnó stico
Deterioro social
Evaluació n del desarrollo
Puntuaciones dicotomizadas en el rango "normal" o
(Cuestionario de edades y etapas (6 y 18 meses); "adverso" en funció n de los valores predefinidos
Lista de verificació n de comportamiento infantil (36 utilizados por la escala, para las escalas sin valores
meses)) predefinidos, el punto de corte se estableció en una
ó
TDAH, trastorno por déficit de atenció n con hiperactividad, CIE-10, Clasificació n Internacional de Enfermedades,
Décima Revisió n; DE, desviació n estándar.
Fuentes de informació n
Un bibliotecario experimentado ejecutó estrategias de bú squeda para MEDLINE, EMBASE y el Re‐

gistro Cochrane Central de Ensayos Controlados hasta el 18 de marzo de 2014 y luego actualizó la
bú squeda el 27 de abril de 2017. La estrategia de bú squeda para MEDLINE fue revisada por pa‐
res por otro bibliotecario utilizando Peer Review of Lista de verificació n 15 de Electronic Search
Strategies (PRESS) y está disponible en el protocolo. 11 Se identificaron estudios adicionales al es‐
canear las referencias y contactar a los autores. Se buscaron estudios no publicados mediante
bú squedas en registros de ensayos clínicos y resú menes de congresos.
Selecció n de estudios y recopilació n de datos
Despué s de un ejercicio de calibració n, dos revisores examinaron de forma independiente los

títulos/resú menes (nivel 1) y los artículos de texto completo (nivel 2). Al completar el nivel 1, el 6
% de las citas discrepaban entre los pares de revisores, mientras que al finalizar el nivel 2, el 16 %
de los artículos discrepaban. Los conflictos se resolvieron mediante discusió n o por un tercer re‐
visor. Se utilizó el mismo enfoque para la extracció n de datos y la evaluació n de la calidad metodo‐
ló gica. Se realizaron tres rondas de pruebas piloto antes de la extracció n de datos para capacitar a
los revisores y perfeccionar el formulario de extracció n de datos. Para los estudios publicados en
los ú ltimos 10 añ os, se contactó a los autores para solicitar aclaraciones o datos adicionales.
Evaluació n de la calidad metodoló gica
Solo se identificaron e incluyeron para el aná lisis los estudios observacionales, y su calidad meto‐
doló gica se evaluó con la Newcastle-Ottawa Scale (NOS) (ver el apé ndice A complementario en lí‐
nea ). 16 Para cada resultado con ≥10 estudios, se utilizó el grá fico en embudo (funnel plot) ajus‐
tado por comparació n para evaluar los efectos de estudios pequeñ os, 17donde el efecto general
del tratamiento para cada comparació n se estimó segú n el modelo de metaná lisis de efectos fijos.
Todos los medicamentos elegibles se ordenaron del má s antiguo al má s nuevo utilizando sus fe‐
chas de aprobació n del mercado internacional. Por lo tanto, el grá fico en embudo ajustado por
comparació n evalú a ademá s la hipó tesis de que se prefieren los DEA má s nuevos a los má s anti‐
guos. Para superar algunas de las correlaciones inducidas por los estudios de mú ltiples brazos,
que pueden causar una sobreestimació n y enmascarar la asimetría del grá fico en embudo, traza‐
mos los puntos de datos correspondientes a los pará metros bá sicos específicos del estudio (com‐
paraciones de tratamientos con un comparador comú n). En cada estudio, usamos el grupo de
control como el comparador comú n o, si faltaba, usamos el comparador de tratamiento má s anti‐
guo contra los FAE restantes.
Dato suplementario:
Síntesis de los estudios incluidos
Utilizamos el OR para cada resultado dicotó mico, y los datos de los resultados se agruparon me‐
diante un metaná lisis jerá rquico y modelos NMA y el mé todo de muestreo Markov Chain Monte
Carlo en un marco bayesiano. Para tener en cuenta la heterogeneidad metodoló gica y clínica anti‐
cipada entre los estudios, y para lograr la generalizabilidad má s alta en los efectos del tratamiento
metanalítico, se aplicó un modelo de efectos aleatorios. 18
Se aplicó una NMA para redes de evidencia conectadas y nodos de tratamiento preespecificados.
19 Evaluamos el supuesto de transitividad para cada resultado a priori utilizando los modificado‐
res del efecto: edad, riesgo inicial, indicació n del tratamiento, momento y calidad metodoló gica. La
media de cada modificador de efecto continuo y la moda de cada modificador de efecto categó rico
para cada comparació n por pares se presentaron en tablas para cada resultado. 20 La suposició n
de consistencia se evaluó para toda la red de cada resultado utilizando el modelo de interacció n
de diseñ o por tratamiento de efectos aleatorios cuando había mú ltiples estudios disponibles en
cada diseñ o de red o el modelo de interacció n de diseñ o por tratamiento de efectos fijos cuando
un solo estudio informó cada diseñ o de red. 21Si se identificaba una inconsistencia, se completaba
un examen adicional de la inconsistencia local en partes de la red utilizando el mé todo específico
del bucle. 22 23 Se asumió una varianza comú n dentro de la red entre estudios (τ 2 ) entre las com‐
paraciones de tratamientos en el metaná lisis, el NMA y el modelo de interacció n de diseñ o por tra‐
tamiento para que las comparaciones de tratamientos que incluyen un solo estudio puedan tomar
fuerza de la red restante. Esta suposició n era clínicamente razonable ya que los tratamientos in‐
cluidos eran de la misma naturaleza. En el enfoque específico del bucle, se supuso τ 2 comú n dentro
del bucle.
Para los resultados de retraso del desarrollo cognitivo y autismo/dispraxia, se realizaron aná lisis
de metarregresió n en red para la edad materna y el riesgo inicial (es decir, utilizando el grupo de
control), cuando ≥10 estudios proporcionaron informació n relevante, suponiendo un coeficiente
fijo comú n entre las comparaciones de tratamientos para los FAE versus controlar. Se realizaron
aná lisis de sensibilidad para los resultados de retraso en el desarrollo cognitivo y
autismo/dispraxia para la indicació n de tratamiento de epilepsia, estudio de gran tamañ o (es de‐
cir, >300), ingesta materna de alcohol, consumo materno de tabaco, solo FAE de primera genera‐
ció n y calidad metodoló gica. El aná lisis de sensibilidad para la calidad metodoló gica se restringió a
los estudios con bajo riesgo de sesgo para los dos elementos de la NOS donde la mayor propor‐
ció n de estudios recibió una puntuació n de baja calidad: adecuació n del seguimiento de las cohor‐
tes y comparabilidad de las cohortes. Para el autismo/dispraxia, se realizó adicionalmente un aná ‐
lisis de sensibilidad sobre el CI materno/antecedentes psiquiá tricos. Medimos la bondad de ajuste
utilizando la media posterior de la desviació n residual, el grado de τ2 y el criterio de informació n
de desviació n (DIC). En un modelo bien ajustado, la desviació n residual media posterior debe es‐
tar cerca del nú mero de puntos de datos. 24 25 Se consideró importante una diferencia de tres uni‐
dades en el DIC entre un NMA y un modelo de metarregresió n en red y el valor má s bajo del DIC
correspondió al modelo con el mejor ajuste. 24 25
Todos los aná lisis se realizaron en OpenBUGS 26 asumiendo antecedentes no informativos para
todos los pará metros del modelo y τ~Ν(0,1), τ >0. Las primeras 10 000 iteraciones se descarta‐
ron y luego se ejecutaron 100 000 simulaciones con reducció n de 10 valores. La convergencia se
comprobó mediante inspecció n visual de la evaluació n de la mezcla de dos cadenas. Se calcularon

la mediana y los intervalos de credibilidad del 95 % (CrI) para cada valor de pará metro. El co‐
mando de red 27 se utilizó para aplicar el modelo de interacció n diseñ o por tratamiento.
Para las estimaciones de NMA, tambié n se informa un intervalo predictivo (PrI) del 95% para cap‐
turar la magnitud de τ 2 y presentar el intervalo dentro del cual se espera que se encuentre el
efecto del tratamiento de un estudio futuro. 28 29 La seguridad estimada de los DEA incluidos se
clasificó utilizando la superficie bajo la curva de clasificació n acumulativa (SUCRA). 30 Cuanto ma‐
yor sea el SUCRA de un tratamiento, mayor será su clasificació n de seguridad entre todas las op‐
ciones de tratamiento disponibles. Los valores SUCRA se presentan junto con 95% CrIs para cap‐
turar la incertidumbre en los valores de los pará metros. 31
Resultados
Bú squeda bibliográfica y estudios incluidos
Nuestra bú squeda bibliográ fica identificó 5707 títulos y resú menes, que luego del proceso de se‐
lecció n arrojaron 681 artículos potencialmente relevantes para su inclusió n (Figura 1). Despué s
de la revisió n del texto completo, 95 estudios cumplieron con los criterios de elegibilidad junto
con 17 estudios identificados a travé s de mé todos complementarios. Del total de 112 estudios ele‐
gibles en la revisió n completa, 14 29 artículos con siete informes complementarios y dos estudios
de registro potencialmente superpuestos incluyeron uno o má s resultados neuroló gicos relevan‐
tes (consulte el apé ndice B complementario en línea ). Cuatro de los estudios incluidos en este
aná lisis eran resú menes de congresos con datos utilizables, 32–35 y cuatro estudios, 36–39 no cap‐
turados en la bú squeda bibliográ fica original, se identificaron a travé s del escaneo de referencias.
En el apé ndice C complementario en línea se presenta una tabla con los estudios clave excluidos y
una justificació n para su exclusió n .
Figura 1
Diagrama de flujo del estudio.
Estudio y características de los pacientes
Se incluyeron 29 estudios de cohortes (5100 pacientes) publicados entre 1989 y 2016 (Tabla 2;
vé ase el apé ndice complementario D,E en línea ). El nú mero de pacientes incluidos en cada estu‐
dio osciló entre 23 y 2011 (mediana 74,5). La mayoría de los estudios (76 %) se publicaron des‐
pué s de 2000, el 62 % de los estudios incluyeron <100 pacientes y el 52 % de los estudios inclu‐
yeron un grupo de control de mujeres embarazadas o lactantes con epilepsia que no recibieron
FAE. La edad materna media osciló entre 24 y 34 añ os. Alrededor de la mitad de los estudios (52
%) se financiaron con fondos de investigació n gubernamentales/pú blicos.
Tabla 2
Resumen de las características de los estudios incluidos
Estudios
Retraso del desarrollo psicomotor 11 37.93

Característica del estudio/paciente (n=29) Estudios (%)
Convulsiones neonatales 2 6,90
Deterioro social 1 3.45
Fondos
Pú blico 15 51.72
Privado 0 0.00
mixto publico y privado 4 13.79
NR/poco claro 10 34.48
Indicación de tratamiento
Epilepsia 23 79.31
Indicaciones mixtas‡ 0 0.00
NR 6 20.69
Grupo de control de epilépticos§
Sí 15 51.72
No/NR/NA 14 48.28
Edad materna media (años)
24–26 2 6,90
27–29 5 17.24
30+ 4 13.79
NR 18 62.07
Exposición a DEA durante el embarazo
Reportado como durante el primer trimestre 5 17.24
Reportado como en cualquier momento durante el embarazo 4 13.79
Durante el embarazo y la lactancia 5 17.24
NR 15 51.72
Consumo de alcohol durante el embarazo
Sí 5 17.24
NR 24 82.76
Consumo de tabaco durante el embarazo
Sí 7 24.14
NR 22 75.86
*Los valores en esta categoría no coinciden con los totales ya que algunos estudios informan más de un
resultado.
†Porcentaje del nú mero total de estudios incluidos (n=29).
‡Incluye personas que toman AED para trastornos psiquiátricos, migrañ a y dolor neuropático/neuroló gico.
§Consistía en mujeres con epilepsia que no tomaron FAE durante el embarazo.
TDAH Trastorno por Déficit de Atenció n e Hiperactividad; AED, medicamento(s) antiepiléptico(s); NA, no aplica‐
ble; NR, no reportado.
Resultados de calidad metodoló gica
Se evaluaron veintinueve estudios observacionales utilizando la NOS (consulte el apé ndice F com‐
plementario en línea). En general, los estudios fueron de buena calidad metodoló gica y se califica‐
ron como de alta calidad en la mayoría de los ítems: 28 estudios (97 %) seleccionaron la cohorte
no expuesta de la misma comunidad que la cohorte expuesta, 26 (90 %) incluyeron una cohorte
representativa o algo muestra representativa, 27 (93 %) evaluaron los resultados de forma inde‐
pendiente, con cegamiento o a travé s de un vínculo de registro (p. ej., identificado a travé s de re‐
gistros de bases de datos) y 23 (79 %) determinaron la exposició n a travé s de registros seguros
(p. ej., registros de bases de datos) o entrevistas estructuradas. La comparabilidad de las cohortes
y la adecuació n del seguimiento fueron los elementos de puntuació n má s baja en todos los estu‐
dios con solo 12 (41%) y 10 (34%) estudios calificados como de alta calidad en estos elementos.
No se identificó evidencia de efectos de estudios pequeñ os mediante la inspecció n visual de los
grá ficos de embudo ajustados por comparació n (ver en línea anexo G complementario ).
Resultados del análisis estadístico
No se plantearon inquietudes importantes con respecto a la violació n del supuesto de transitivi‐

dad cuando se evaluaron la edad materna, el riesgo inicial, la indicació n del tratamiento y el mo‐
mento (consulte el apé ndice H complementario en línea ). Sin embargo, la evaluació n promedio
de la calidad metodoló gica entre las comparaciones de tratamientos varió entre las comparacio‐
nes de tratamientos. La evaluació n de la suposició n de consistencia utilizando el modelo de inter‐
acció n diseñ o por tratamiento sugirió que no había evidencia de inconsistencia significativa en to‐
dos los resultados (consulte el apé ndice H complementario en línea ).
En las siguientes secciones, presentamos los resultados significativos de NMA por resultado para
los FAE en comparació n con el control (es decir, sin exposició n a los FAE), mientras que los valo‐
res SUCRA de todos los resultados se presentan enFigura 2y representado en un grá fico de
rango-calor ( http://rh.ktss.ca/ ) 40 en el apé ndice complementario en línea I .
Figura 2
Diagramas de bosque para retraso del desarrollo cognitivo, autismo/dispraxia, retraso del desarrollo psicomotor,
retraso del lenguaje y resultado del trastorno por déficit de atenció n con hiperactividad. carbam, carbamazepina;
ethos, etosuximida; gabap, gabapentina; lamot, lamotrigina; levet, levetiracetam; feno, fenobarbital; fenitoína, feni‐
toína; PrI, intervalo predictivo; primid, primidona; SUCRA, superficie bajo el ranking acumulado; topir, topira‐
mato; valpro, valproato.
Retraso en el desarrollo cognitivo
La NMA para el retraso del desarrollo cognitivo (definiciones entabla 1) incluyó 11 estudios de
cohortes, 933 niñ os y examinó 18 tratamientos (figura 3A; vé ase el apé ndice J complementario
en línea ; τ2 = 0,12, 95% CrI 0,00 a 1,15). Un estudio incluyó niñ os expuestos a AED tanto en el
ú tero como durante la lactancia, y 10 incluyeron niñ os expuestos a AED en el ú tero. En todos los
FAE, solo el valproato se asoció con probabilidades significativamente mayores de retraso en el
desarrollo cognitivo en comparació n con el control (OR 7,40, 95% CrI 3,00 a 18,46;Figura 2A;
vé ase el apé ndice H complementario en línea ).
figura 3
Diagramas de red para los resultados del retraso del desarrollo cognitivo, autismo/dispraxia, retraso del desarro‐
llo psicomotor, retraso del lenguaje y trastorno por déficit de atenció n con hiperactividad. Cada nodo de trata‐
miento se pondera segú n la cantidad de pacientes que han recibido el tratamiento en particular, y cada borde se
pondera segú n la cantidad de estudios que comparan los tratamientos que conecta. carbam, carbamazepina; clo‐
baz, clobazam; clonaz, clonazepam; ethos, etosuximida; gabap, gabapentina; lamot, lamotrigina; levet, levetirace‐
tam; carro de buey, oxcarbazepina; feno, fenobarbital; fenitoína, fenitoína; primid, primidona; topir, topiramato;
valpro, valproato; vigab, vigabatrina.
Se observaron los mismos resultados en una metarregresió n en red del riesgo inicial para los hi‐
jos de mujeres con epilepsia que no estuvieron expuestas a FAE (coeficiente de regresió n esti‐
mado en la escala OR: 1,01, 95 % CrI 0,76 a 1,56; τ 2 =0,16, 95 % CrI 0,00 a 1,24, desviació n resi‐
dual = 45,27, puntos de datos = 47, DIC = 80,17). De manera similar, los aná lisis de sensibilidad se
restringieron a (1) estudios que solo incluyeron mujeres que recibieron FAE para tratar la epilep‐
sia (10 estudios, 910 niñ os, 17 tratamientos; τ 2 =0.16, 95% CrI 0.00 a 1.36), (2) estudios que
compararon FAE de ú ltima generació n (6 estudios, 480 niñ os, 13 tratamientos; τ 2 = 0,28, 95% CrI
0,00 a 2,97), (3) estudios que informaron sobre el consumo materno de alcohol o tabaco (3 estu‐
dios, 504 niñ os, 7 tratamientos; τ 2=0.27, 95% CrI 0.00 a 3.29) y (4) estudios con alta calidad me‐
todoló gica en el ítem NOS 'comparabilidad de cohortes' (3 estudios, 366 niñ os, 7 tratamientos; τ 2
=0.38, 95% CrI 0.00 a 4.14) fueron consistente con los resultados de la NMA (consulte el apé n‐
dice K complementario en línea ). El aná lisis de sensibilidad con estudios de alta calidad metodoló ‐
gica sobre el ítem NOS 'adecuació n del seguimiento' no encontró resultados estadísticamente sig‐
nificativos (4 estudios, 283 pacientes, 12 tratamientos; τ 2 = 1,01, 95% CrI 0,01 a 5,85; ver suple‐
mento apé ndice K ).
Autismo/dispraxia
La NMA sobre autismo/dispraxia (definiciones entabla 1) incluyeron 5 estudios de cohortes, 2551

niñ os expuestos en el ú tero y examinaron 12 tratamientos (τ 2 =0,16, 95% CrI 0,00 a 1,95;
figura 3B; vé ase el apé ndice H complementario en línea ). En comparació n con el control, solo
valproato (OR 17,29, 95 % CrI 2,40 a 217,60), oxcarbazepina (OR 13,51, 95 % CrI 1,28 a 221,40),
lamotrigina (OR 8,88, 95 % CrI 1,28 a 112,00) y lamotrigina+valproato (OR 132,70 , 95% CrI 7.41
a 3851.00) se asociaron significativamente con una mayor incidencia de autismo/dispraxia (
Figura 2B).
Restringir la NMA a los estudios que incluían solo a mujeres con epilepsia como indicació n de tra‐
tamiento produjo resultados que generalmente coincidían con los resultados de la NMA, excepto
que la oxcarbazepina ya no estaba en la red (4 estudios de cohortes, 540 niñ os, 10 tratamientos; τ
2 =0,31 , 95% CrI 0.00 a 304). Dos estudios de cohortes de 404 hijos de mujeres con antecedentes
de tabaquismo compararon cuatro tratamientos y encontraron resultados similares excepto que

la oxcarbazepina y lamotrigina+valproato ya no estaban en la red (τ 2 =0,39, 95% CrI 0,00 a 4,47).
Los resultados concordaron en los aná lisis de sensibilidad que incluyeron solo estudios de mayor
calidad metodoló gica en el ítem de "comparabilidad de cohortes" en la NOS (4 estudios, 2395 ni‐
ñ os, 12 tratamientos; τ 2=0,19, 95% CrI 0,00 a 2,43) y la 'adecuació n del seguimiento de las
cohortes' (3 estudios, 2244 niñ os, 10 tratamientos; τ 2 =0,23, 95% CrI 0,00 a 2,88), excepto que la
lamotrigina ya no era estadísticamente significativo que el control para este ú ltimo (ver el apé n‐
dice K complementario en línea ).
Convulsió n neonatal
Un estudio de cohorte que incluyó a 72 niñ os que estuvieron expuestos a los AED en el ú tero y
durante la lactancia informó sobre la incidencia de convulsiones neonatales. El estudio comparó
valproato con lamotrigina y no encontró diferencias significativas en las convulsiones neonatales
entre los dos fá rmacos (OR 0,18, IC del 95 %: 0,01 a 3,70).
Retraso del desarrollo psicomotor
La NMA sobre el retraso del desarrollo psicomotor (definiciones entabla 1) incluyeron 11 estu‐
dios de cohortes, 1145 niñ os expuestos en el ú tero y examinaron 18 tratamientos (τ 2 =0,06, 95%
CrI 0,00 a 0,63;figura 3C; vé anse los apé ndices complementarios en línea H,J ). Valproato (OR
4,16, 95% CrI 2,04 a 8,75) y carbamazepina+fenobarbital+valproato (OR 19,12, 95% CrI 1,49 a
337,50) fueron significativamente má s dañ inos que el control (figura 2C).
Retraso en el idioma
La NMA sobre el retraso del lenguaje (definiciones entabla 1) incluyeron 5 estudios de cohortes,
509 niñ os y examinaron 5 tratamientos (τ 2 =0,16, 95% CrI 0,00 a 2,15;figura 3D; vé anse los
apé ndices complementarios en línea H,J ). Un estudio incluyó a niñ os expuestos a AED en el ú tero
y durante la lactancia, y cuatro incluyeron niñ os expuestos a AED en el ú tero. En comparació n con
el control, el valproato fue el ú nico tratamiento asociado significativamente con mayores probabi‐
lidades de retraso del lenguaje (OR 7,95, 95% CrI 1,50 a 49,13;figura 2D).
Trastorno por déficit de atenció n con hiperactividad (TDAH)
La NMA sobre TDAH (definiciones entabla 1) incluyeron 5 estudios de cohortes, 816 niñ os y exa‐
minaron 7 tratamientos (τ 2 =0,11, 95% CrI 0,00 a 1,29). Un estudio incluyó niñ os expuestos a
FAE en el ú tero y durante la lactancia, mientras que cuatro estudios incluyeron niñ os expuestos a
FAE en el ú tero. Ninguna de las comparaciones de tratamientos alcanzó significació n estadística (
figuras 3Ey 2E; anexos complementarios H,J ).
Deterioro social
Un estudio de cohortes incluyó a 422 niñ os expuestos a AED en el ú tero y durante la lactancia.
Los niñ os fueron expuestos a carbamazepina (n=48), lamotrigina (n=71), valproato (n=27) y con‐
trol (n=278). No se identificaron diferencias significativas en el deterioro social. 41
Discusió n
Nuestros resultados sugieren que los AED generalmente representan un riesgo para los bebé s y
niñ os expuestos en el ú tero o durante la lactancia. El valproato se asoció significativamente con
má s niñ os que experimentaron autismo/dispraxia, retrasos en el desarrollo del lenguaje, cogni‐
tivo y psicomotor en comparació n con los niñ os que no estuvieron expuestos a los AED. La oxcar‐
bazepina, lamotrigina y lamotrigina + valproato se asociaron con una mayor incidencia de
autismo/dispraxia, mientras que para los resultados de retraso del desarrollo cognitivo y retraso
del desarrollo psicomotor, los niñ os expuestos a la combinació n de carbamazepina, fenobarbital y
valproato tenían mayores probabilidades de dañ o que aquellos que no expuestos a DEA. Sin em‐
bargo, estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que varios factores (p. ej., dosificació n
de anticonvulsivantes, gravedad de la epilepsia, duració n de la exposició n, concentraciones sé ricas
de exposició n, el coeficiente intelectual/educació n de la madre) que pueden influir en los resulta‐
dos no se identificaron en estos estudios. Ademá s, nuestros aná lisis posteriores pueden tener
poco poder estadístico debido a la falta de datos (p. ej., 17 de los 27 estudios no informaron la
edad materna, 23 de 27 estudios no informaron el consumo de alcohol, 22 de 27 estudios no in‐
formaron el consumo de tabaco y 14 de 27 estudios no incluye grupo de control).
NMA es una herramienta particularmente ú til para los tomadores de decisiones porque permite
clasificar los tratamientos para cada resultado. Sin embargo, los resultados de nuestras curvas SU‐
CRA deben interpretarse con cautela, especialmente debido al pequeñ o nú mero de estudios y ni‐
ñ os incluidos en cada NMA, lo que tambié n se refleja en la alta incertidumbre en torno a los valo‐
res SUCRA (Figura 2). 31
Nuestros resultados son consistentes con un estudio longitudinal de 311 niñ os que encontró que
la exposició n a lamotrigina se asoció con puntajes de CI y funció n verbal significativamente má s
altos a los 6 añ os de edad en comparació n con los niñ os expuestos a valproato (consulte el apé n‐
dice C complementario en línea ). 7 Como se indica en el apé ndice C complementario en línea , no
pudimos incluir este estudio porque el resultado se informó como una medida continua, donde
nos enfocamos en resultados dicotó micos para facilitar la interpretació n. Nuestros resultados es‐
tá n respaldados por los hallazgos de un estudio de cohorte, que encontró que los niñ os expues‐
tos a levetiracetam no tenían un mayor riesgo de retraso en el desarrollo en comparació n con los
niñ os no expuestos (consulte el apé ndice C complementario en línea ). 42Como se indica en el
apé ndice C complementario en línea , no pudimos incluir este estudio por la misma razó n que la
anterior. Una NMA de 195 ECA (que incluyeron 28 013 pacientes masculinos y femeninos) mostró
que la gabapentina y el levetiracetam mostraron el mejor perfil de tolerabilidad en comparació n
con otros FAE, mientras que la oxcarbazepina y el topiramato tuvieron una tasa de retiro má s alta
y lamotrigina una tasa de retiro intermedia. 43
En todos los resultados, el valproato solo o combinado con otro AED (incluso con un agente de
nueva generació n, por ejemplo, lamotrigina) se asoció con las mayores probabilidades. De manera
similar, dos revisiones sistemá ticas anteriores que no realizaron una NMA encontraron que el val‐
proato se asoció con puntajes de CI significativamente má s bajos y resultados de desarrollo neu‐
roló gico general má s deficientes en comparació n con un grupo de control no expuesto. 5 6 Tam‐
bié n de acuerdo con nuestros resultados, una revisió n Cochrane de 2014 que incluyó 28 estudios
(10 de estos estudios se incluyeron en los metaná lisis; con un nú mero má ximo de 5 estudios por
metaná lisis) concluyó que la politerapia con DEA condujo a peores resultados de desarrollo y CI
comparado con controles sanos, controles epilé pticos y monoterapia no especificada. 5Esta revi‐
sió n Cochrane tambié n concluyó que no existen datos suficientes para los FAE má s nuevos. Sin
embargo, a diferencia de esta revisió n, incluyó y analizó menos estudios y no diferenció entre re‐
gímenes de politerapia específicos y, por lo tanto, no comparó estos regímenes entre sí o con FAE
de monoterapia específicos. Estos riesgos deben equilibrarse con la necesidad de controlar la acti‐
vidad convulsiva durante el embarazo y, por lo tanto, es fundamental que los pacientes y los mé di‐
cos tomen decisiones informadas.
Las fortalezas de nuestro estudio incluyen una metodología de revisió n sistemá tica integral que
siguió las pautas del Manual Cochrane 44 y ISPOR 12 , e informó el uso de la extensió n PRISMA
para NMA. 13 Hasta donde sabemos, nuestro estudio fue el primero que comparó y clasificó la se‐
guridad de los DEA. Evaluamos la seguridad comparativa de los tratamientos que no se han com‐
parado directamente antes. Ademá s, calculamos los intervalos predictivos, que dan cuenta de la
variació n entre estudios y proporcionan un rango previsto para la estimació n del efecto del trata‐
miento, en caso de que se realice un estudio futuro. En promedio, los intervalos predictivos sugi‐
rieron que nuestros resultados son só lidos.
Nuestra revisió n sistemá tica tiene algunas limitaciones que vale la pena señ alar. En primer lugar,
debido a la complejidad de los datos y al subregistro de los estudios, no se pudieron explicar las
diferencias en las dosis de los fá rmacos y se asumió que las diferentes dosis del mismo FAE eran
igualmente eficaces. Cuando un estudio informó dosis mú ltiples para el mismo tratamiento, combi‐
namos los datos para este tratamiento. Esto es comú n para los estudios de cohortes, que infor‐
man sobre varios tipos diferentes de exposiciones entre los pacientes. En segundo lugar, varias
politerapias tenían estimaciones SUCRA altas pero CrI muy amplios, lo que se debe a la pequeñ a
cantidad de estudios incluidos para cada combinació n de fá rmacos con tamañ os de muestra de
bajo poder estadístico. La evidencia sugiere que clasificar las probabilidades de que un trata‐
miento sea el mejor puede estar sesgado hacia los tratamientos con el menor nú mero de
estudios,31 45 Como tal, los tamañ os del efecto deben tenerse en cuenta al considerar los valores
de SUCRA. En tercer lugar, debido a la ausencia de evidencia de ECA, nuestras conclusiones se ba‐
saron ú nicamente en evidencia de estudios observacionales, y los sesgos inherentes debido a la
confusió n y las deficiencias de estos estudios pueden haber afectado nuestros hallazgos. Por
ejemplo, los estudios incluidos a menudo no informaron modificadores importantes del efecto del
tratamiento, 46 como antecedentes familiares de autismo, TDAH y coeficiente intelectual materno,
gravedad de la epilepsia, lo que nos imposibilitó explorar su impacto a travé s del aná lisis de sub‐
grupos y la metarregresió n. Investigaciones recientes han explorado mé todos para incorporar
evidencia no aleatoria con evidencia aleatoria en una NMA y han resaltado la necesidad de explo‐
rar cuidadosamente el nivel de confianza en la evidencia no aleatoria.47 48 El uso de estudios ob‐
servacionales permite evaluar el perfil de seguridad de los tratamientos con FAE y ofrece la opor‐
tunidad de evaluar los efectos en el embarazo. 49Se necesitan futuros estudios observacionales a
gran escala para permitir la evaluació n de eventos adversos raros que de otro modo no se pue‐
den evaluar adecuadamente en ECA, especialmente durante el embarazo. En cuarto lugar, aunque
no fue evidente la intransitividad para la mayoría de los modificadores del efecto evaluados, hubo
un desequilibrio en la evaluació n metodoló gica de la calidad del estudio entre las comparaciones
de tratamientos y la mayoría de los resultados, lo que puede afectar nuestros resultados. Los fac‐
tores desconocidos o los factores que no pudieron evaluarse debido a la escasez de datos pueden
presentar el riesgo de un sesgo de confusió n residual y, por lo tanto, poner en riesgo la validez de
la suposició n de transitividad. Sin embargo, la evaluació n de la consistencia no sugirió ningú n
desacuerdo entre las diferentes fuentes de evidencia en la red. En quinto lugar, aunque la tenden‐
cia hacia los efectos de los estudios pequeñ os es mayor en los estudios observacionales que en
los ensayos aleatorios,50 la evaluació n de los efectos de estudios pequeñ os utilizando grá ficos de
embudo ajustados no sugirió evidencia de su prevalencia. Ademá s, la mayoría de los estudios in‐
cluidos en esta revisió n compararon tratamientos mú ltiples que indujeron correlaciones en cada
grá fico en embudo, lo que puede enmascarar la asimetría. Aunque trazamos puntos de datos co‐
rrespondientes a los pará metros bá sicos específicos del estudio para reducir las correlaciones,
este problema aú n puede existir. Sexto, no pudimos realizar un aná lisis de subgrupos por tipo de
exposició n (lactancia materna versus en el ú tero) debido a la pequeñ a cantidad de estudios inclui‐
dos en la NMA y debido al informe deficiente; 22 estudios no informaron si la exposició n tambié n
se produjo durante la lactancia (ademá s de en el ú tero). Por lo tanto, se incluyeron todos los estu‐
dios en el aná lisis independientemente del tipo de exposició n.
Se requiere má s evidencia de estudios de seguimiento a largo plazo para delinear mejor los ries‐
gos del desarrollo neuroló gico en los niñ os. Futuros estudios deberían evaluar la contribució n ge‐
né tica del padre bioló gico, las convulsiones maternas durante el embarazo, la exposició n solo a
travé s de la lactancia materna, los tipos de epilepsia y los antecedentes familiares maternos. Los
registros deben apuntar a incluir un grupo de control adecuado y recopilar informació n sobre
posibles factores de confusió n, como el consumo de alcohol y tabaco, lo que permite a los investi‐
gadores identificar los agentes má s seguros para diferentes covariables a nivel de paciente y me‐
jorar la toma de decisiones para los proveedores de atenció n mé dica y los pacientes. Tambié n es
necesaria una evaluació n crítica de la validez del grupo de control para examinar las posibles dife‐
rencias entre las poblaciones tratadas y no tratadas.51
Conclusió n
En todos los resultados y tratamientos en comparació n con el control, el valproato solo o combi‐
nado con otro AED se asoció con las mayores probabilidades, mientras que la oxcarbazepina y la
lamotrigina se asociaron con una mayor incidencia de autismo. Se recomienda asesoramiento a
las mujeres que esté n pensando en quedarse embarazadas para adaptar el ré gimen má s seguro.
Material suplementario
Comentarios del revisor:
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Manuscrito del autor:
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Expresiones de gratitud
Los autores agradecen al Dr. David Moher por brindar sus comentarios sobre nuestro protocolo.
Agradecen a la Dra. Laure Perrier por realizar las bú squedas bibliográ ficas, a Becky Skidmore por
la revisió n por pares de la bú squeda en MEDLINE y a Alissa Epworth por obtener los artículos de
texto completo. Tambié n agradecen a Alistair Scott, Wing Hui y Geetha Sanmugalingham por revi‐
sar algunas de las citas y/o resumir algunos de los datos de algunos de los estudios incluidos, a
Misty Pratt y Mona Ghannad por ayudar a escanear las listas de referencias, y a Ana Guzman, Su‐
san Le e Inthuja Selvaratnam por contactar a los autores y formatear el manuscrito.
notas al pie
Colaboradores: AAV analizó los datos, interpretó los resultados y redactó el manuscrito. ACT y SES concibieron y di-
señaron el estudio, ayudaron a obtener fondos, interpretaron los resultados y ayudaron a escribir secciones del manus-
crito. PR y EC coordinaron la revisión, revisaron las citas y los artículos de texto completo, resumieron los datos, eva-
luaron la calidad, resolvieron las discrepancias, contactaron a los autores y editaron el manuscrito. CS proporcionó
apoyo metodológico y citas seleccionadas y artículos de texto completo y editó el manuscrito. RK, ER, FY, JDS, KT y
HM seleccionaron citas y artículos de texto completo, resumieron los datos y/o evaluaron la calidad. BH, BRH y YF
ayudaron a concebir el estudio y editaron el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Financiamiento: Esta revisión sistemática fue financiada por los Institutos Canadienses para la Investigación en
Salud/Red de Seguridad y Eficacia de Medicamentos (CIHR/DSEN).
Descargo de responsabilidad: el financiador no tuvo ningún papel en el diseño y la realización del estudio; recogida,
gestión, análisis e interpretación de los datos; preparación, revisión o aprobación del manuscrito; o decisión de enviar
el manuscrito para su publicación.
Conflicto de intereses: AAV está financiado por el Programa de Becas Postdoctorales de Banting del CIHR. SES está
financiado por una Cátedra de Investigación de Canadá de Nivel 1 en Traducción de Conocimiento. BH está financiado
por un premio CIHR/DSEN New Investigator Award in Knowledge Synthesis. BRH recibe fondos de la Alberta Heritage
Foundation for Medical Research. ACT está financiado por una Cátedra de Investigación de Canadá de Nivel 2 en Sín-
tesis del Conocimiento.
Procedencia y revisión por pares: No encargado; revisado por pares externos.
Declaración de intercambio de datos: todos los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio ac-
tual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.
Referencias
1. Spina E, Perugi G. Fármacos antiepilépticos: indicaciones distintas de la epilepsia . Trastorno epiléptico 2004; 6 :57–75. [
PubMed ] [ Google Académico ]
2. Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, et al. Problemas de manejo para mujeres con epilepsia: enfoque en el embarazo (una
revisió n basada en evidencia): III. Vitamina K, ácido fó lico, niveles en sangre y lactancia materna: Informe del Subcomité de
Estándares de Calidad y el Subcomité de Evaluació n de Terapéutica y Tecnología de la Academia Estadounidense de
Neurología y la Sociedad Estadounidense de Epilepsia . Epilepsia 2009; 50 :1247–55. [ PubMed ] [ Google Académico ]
3. Samrén EB, van Duijn CM, Koch S, et al.. Uso materno de fármacos antiepilépticos y el riesgo de malformaciones
congénitas importantes: un estudio prospectivo europeo conjunto sobre la teratogénesis humana asociada con la epilepsia
materna . Epilepsia 1997; 38 :981–90. 10.1111/j.1528-1157.1997.tb01480.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Académico ]
4. Meador K, Reynolds MW, Crean S, et al.. Resultados del embarazo en mujeres con epilepsia: una revisió n sistemática y
metanálisis de registros y cohortes de embarazo publicados . Epilepsia Res 2008; 81 :1–13.
10.1016/j.eplepsyres.2008.04.022
[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
5. Bromley R, Weston J, Adab N, et al.. Tratamiento para la epilepsia en el embarazo: resultados del desarrollo neuroló gico
en el niñ o . Base de datos Cochrane Syst Rev 2014; 10 :Cd010236 10.1002/14651858.CD010236.pub2
[ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
6. Banach R, Boskovic R, Einarson T, et al.. Resultado del desarrollo a largo plazo de los hijos de mujeres con epilepsia, no
expuestas o expuestas prenatalmente a fármacos antiepilépticos: un metanálisis de estudios de cohortes . Drug Safe 2010;
33 :73–9. 10.2165/11317640-000000000-00000 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Académico ]
7. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al.. Exposició n al fármaco antiepiléptico fetal y resultados cognitivos a los 6 añ os
(estudio NEAD): un estudio observacional prospectivo . Lancet Neurol 2013; 12 :244–52. 10.1016/S1474-4422(12)70323-X
[ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
8. Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, et al.. Exposició n prenatal al valproato y riesgo de trastornos del espectro
autista y autismo infantil . JAMA 2013; 309 :1696–703. 10.1001/jama.2013.2270
[ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Scholar ]
9. Wlodarczyk BJ, Palacios AM, George TM, et al.. Medicamentos antiepilépticos y resultados del embarazo . Am J Med Genet
A 2012; 158A :2071–90. 10.1002/ajmg.a.35438
10. Vélez-Ruiz NJ, Meador KJ. Efectos sobre el desarrollo neuroló gico de la exposició n fetal a fármacos antiepilépticos .
Drug Safe 2015; 38 :271–8. 10.1007/s40264-015-0269-9
[ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
11. Tricco AC, Cogo E, Angeliki VA, et al.. Seguridad comparativa de los fármacos antiepilépticos entre lactantes y niñ os
expuestos en el ú tero o durante la lactancia: protocolo para una revisió n sistemática y metanálisis en red . Sistema Rev
2014; 3 :68 10.1186/2046-4053-3-68
12. Jansen JP, Trikalinos T, Cappelleri JC, et al.. Cuestionario de estudio de metanálisis de red/comparació n de tratamientos
indirectos para evaluar la relevancia y credibilidad para informar la toma de decisiones de atenció n médica: un informe del
Grupo de trabajo de buenas prácticas de ISPOR-AMCP-NPC . Valor Salud 2014; 17 :157–73. 10.1016/j.jval.2014.01.004 [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Académico ]
13. Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, et al.. La declaració n de extensió n PRISMA para el informe de revisiones sistemáticas
que incorporan metanálisis en red de intervenciones de atenció n médica: lista de verificació n y explicaciones . Ann Intern
Med 2015; 162 :777–84. 10.7326/M14-2385 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Académico ]
14. Veroniki AA, Cogo E, Rios P, et al.. Seguridad comparativa de los medicamentos antiepilépticos durante el embarazo: una
revisió n sistemática y un metanálisis en red de malformaciones congénitas y resultados prenatales . BMC Med 2017; 15:95
10.1186/s12916-017-0845-1
15. McGowan J, Sampson M, Salzwedel DM, et al.. PRESS Peer Review of Electronic Search Strategies: 2015 Guideline
Statement . J Clin Epidemiol 2016; 75 :40–6. 10.1016/j.jclinepi.2016.01.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Académico ]
16. Wells G, Shea B, O'Connell D, et al.. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) para evaluar la calidad de los estudios no
aleatorios en metanálisis 2000 . http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp .
17. Chaimani A, Higgins JP, Mavridis D, et al.. Herramientas gráficas para metanálisis de redes en STATA . PLoS Uno 2013; 8
:e76654 10.1371/journal.pone.0076654
18. Furukawa TA, Guyatt GH, Griffith LE. ¿Podemos individualizar el 'nú mero necesario a tratar'? Un estudio empírico de
medidas de efecto de resumen en metanálisis . Int J Epidemiol 2002; 31 :72–6. 10.1093/ije/31.1.72 [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Académico ]
19. Lu G, Ades AE. Combinació n de evidencia directa e indirecta en comparaciones de tratamientos mixtos . Stat Med 2004;
23 :3105–24. 10.1002/sim.1875 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Académico ]
20. Jansen JP, Naci H. ¿Es el metanálisis en red tan válido como el metanálisis estándar por pares? Todo depende de la
distribució n de los modificadores de efectos . BMC Med 2013; 11 :159 10.1186/1741-7015-11-159
[ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
21. White IR, Barrett JK, Jackson D, et al.. Consistencia e inconsistencia en el metanálisis de redes: estimació n del modelo
usando metarregresió n multivariante . Res Synth Methods 2012; 3 :111–25. 10.1002/jrsm.1045
[ Artículo gratuito de PMC ]
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
22. Song F, Altman DG, Glenny AM, et al.. Validez de la comparació n indirecta para estimar la eficacia de intervenciones
competitivas: evidencia empírica de metanálisis publicados . BMJ 2003; 326 :472 10.1136/bmj.326.7387.472
[ Artículo
gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
23. Veroniki AA, Vasiliadis HS, Higgins JP, et al.. Evaluació n de inconsistencia en redes de intervenciones . Int J Epidemiol
2013; 42 :332–45. 10.1093/ije/dys222
[ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
24. Welton NJ, Sutton AJ, Cooper N, et al.. Síntesis de evidencia para la toma de decisiones en el cuidado de la salud . Nueva
York: Wiley, 2012. [ Google Scholar ]
25. Spiegelhalter DJ, Best NG, Carlin BP, et al.. Medidas bayesianas de complejidad y ajuste del modelo . Revista de la Royal
Statistical Society: Serie B 2002; 64 :583–639. 10.1111/1467-9868.00353 [ CrossRef ] [ Google Académico ]
26. Lunn D, Spiegelhalter D, Thomas A, et al.. El proyecto BUGS: evolució n, crítica y direcciones futuras . Stat Med 2009; 28
:3049–67. 10.1002/sim.3680 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Académico ]
27. Palmer T, Sterne J. White I, Metaanálisis en Stata: una colección actualizada del Stata Journal . Texas: Stata Press, 2016. [
Google Académico ]
28. Riley RD, Higgins JP, Deeks JJ. Interpretació n de metanálisis de efectos aleatorios . BMJ 2011; 342 :d549
10.1136/bmj.d549 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Académico ]
29. Higgins JP, Thompson SG, Spiegelhalter DJ. A re-evaluation of random-effects meta-analysis. J R Stat Soc Ser A Stat Soc
2009;172:137–59. 10.1111/j.1467-985X.2008.00552.x
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Salanti G, Ades AE, Ioannidis JP. Graphical methods and numerical summaries for presenting results from multiple-
treatment meta-analysis: an overview and tutorial. J Clin Epidemiol
2011;64:163–71. 10.1016/j.jclinepi.2010.03.016
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Trinquart L, Attiche N, Bafeta A, et al.. Uncertainty in Treatment Rankings: Reanalysis of Network Meta-analyses of
Randomized Trials. Ann Intern Med
2016;164:666–73. 10.7326/M15-2521
32. Bromley R, Baxter N, Calderbank R, et al.. A comprehensive review of the language abilities of children exposed to
valproate or carbamazepine in utero. Texas: American Epilepsy Society, 2010. [Google Scholar]
33. Gogatishvili N, Ediberidze T, Lomidze G, et al.. PO-0834 Long-term Developmental Outcome Of Children Prenatally
Exposed To Antiepileptic Drugs. Arch Dis Child
2014;99(Suppl 2):A526.3–A526. 10.1136/archdischild-2014-307384.1466
[CrossRef] [Google Scholar]
34. Gogatishvili N, Ediberidze T, Lomidze G, et al.. Cognitive outcomes of children with fetal antiepileptic drug exposure at
the age of 3-6 years-preliminary data
1st 624 Congress of the European Academy of Neurology. Berlin: European Journal of
Neurology, 2015:p.329. [Google Scholar]
35. Miskov S, Juraski RG, Fucic A, et al.. Croatian pregnant women with Epilepsy and effects of antiepileptic drugs exposure in
their offspring - seven years of prospective surveillance. Texas: American Epilepsy Society, 2010. [Google Scholar]
36. Adab N, et al.. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. Journal of Neurology, Neurosurgery &
Psychiatry
2004;75:1575–83. 10.1136/jnnp.2003.029132
37. Dean JC, Hailey H, Moore SJ, et al.. Long term health and neurodevelopment in children exposed to antiepileptic drugs
before birth. J Med Genet
2002;39:251–9. 10.1136/jmg.39.4.251
38. Gaily E.
Development and growth in children of epileptic mothers: a prospective controlled study. Helsinki, Finland:
University of Helsinki, 1990. [Google Scholar]
39. Katz JM, Pacia SV, Devinsky O. Current Management of Epilepsy and Pregnancy: Fetal Outcome, Congenital
Malformations, and Developmental Delay. Epilepsy Behav
2001;2:119–23. 10.1006/ebeh.2001.0158
[PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
40. Veroniki AA, Straus SE, Fyraridis A, et al.. The rank-heat plot is a novel way to present the results from a network meta-
analysis including multiple outcomes. J Clin Epidemiol
2016;76:193–9. 10.1016/j.jclinepi.2016.02.016
[PubMed]
41. Veiby G, Engelsen BA, Gilhus NE. Early child development and exposure to antiepileptic drugs prenatally and through
breastfeeding: a prospective cohort study on children of women with epilepsy. JAMA Neurol
2013;70:1367–74.
10.1001/jamaneurol.2013.4290
42. Shallcross R, Bromley RL, Irwin B, et al.. Child development following in utero exposure: levetiracetam vs sodium
valproate. Neurology
2011;76:383–9. 10.1212/WNL.0b013e3182088297
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
43. Zaccara G, Giovannelli F, Giorgi FS, et al.. Tolerability of new antiepileptic drugs: a network meta-analysis. Eur J Clin
Pharmacol
2017;73:811–7. 10.1007/s00228-017-2245-z
44. Higgins JPT, Green S, Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. The Cochrane Collaboration, 2009.
[Google Scholar]
45. Kibret T, Richer D, Beyene J. Bias in identification of the best treatment in a Bayesian network meta-analysis for binary
outcome: a simulation study. Clin Epidemiol
2014;6:451–60. 10.2147/CLEP.S69660
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
46. Dalessio DJ.

Seizure Disorders and Pregnancy. N Engl J Med Overseas Ed
1985;312:559–63.
10.1056/NEJM198502283120906
47. Efthimiou O, Mavridis D, Debray TP, et al.. Combining randomized and non-randomized evidence in network meta-
analysis. Stat Med
2017;36:1210–26. 10.1002/sim.7223
48. Schmitz S, Adams R, Walsh C. Incorporating data from various trial designs into a mixed treatment comparison model.
Stat Med
2013;32:2935–49. 10.1002/sim.5764
49. Cameron C, Fireman B, Hutton B, et al.. Network meta-analysis incorporating randomized controlled trials and non-
randomized comparative cohort studies for assessing the safety and effectiveness of medical treatments: challenges and
opportunities. Syst Rev
2015;4:147
10.1186/s13643-015-0133-0
50. Easterbrook PJ, Berlin JA, Gopalan R, et al.. Publication bias in clinical research. Lancet
1991;337:867–72.
10.1016/0140-6736(91)90201-Y
51. Veroniki AA, Straus SE, Soobiah C, et al.. A scoping review of indirect comparison methods and applications using
individual patient data. BMC Med Res Methodol
2016;16:47
10.1186/s12874-016-0146-y
[PMC free article] [PubMed]

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Retraso del desarrollo psicomotor

Trastorno por déficit de atenció n con hiperactividad (TDAH)

Comentarios del revisor:

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Procedencia y revisión por pares: No encargado; revisado por pares externos.

46. Dalessio DJ.

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