Fenilindol (1) - 1

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Comunicaciones Sintéticas
Revista internacional para la comunicación rápida de productos orgánicos sintéticos
Química
ISSN: 00397911 (Impreso) 15322432 (En línea) Página de inicio de la revista: https://www.tandfonline.com/loi/lsyc20
Derivados de 2fenilindol como agentes anticancerígenos:
síntesis y cribado frente a líneas celulares de cáncer de mama,
pulmón humano y melanoma murino
Ruchi Gaikwad, Yamini Bobde, Routholla Ganesh, Tarun Patel, Anju Rathore,
Balaram Ghosh, Kalpataru Das y Shovanlal Gayen
Para citar este artículo: Ruchi Gaikwad, Yamini Bobde, Routholla Ganesh, Tarun Patel, Anju Rathore,
Balaram Ghosh, Kalpataru Das & Shovanlal Gayen (2019) Derivados de 2fenilindol como agentes
anticancerígenos: síntesis y cribado contra melanoma murino, pulmón y mama humanos líneas
celulares de cáncer, Comunicaciones sintéticas, 49:17, 22582269, DOI: 10.1080/00397911.2019.1620282
Para enlazar a este artículo: https://doi.org/10.1080/00397911.2019.1620282
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Publicado en línea: 19 de junio de 2019.
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COMUNICACIONES SINTÉTICASVR 2019,
VOL. 49, núm. 17, 2258–2269 https://doi.org/
10.1080/00397911.2019.1620282
Derivados de 2fenilindol como agentes anticancerígenos: síntesis
y cribado frente a líneas celulares de cáncer de mama, pulmón
humano y melanoma murino
Ruchi Gaikwada, Yamini Bobdeb , Routholla Ganeshb , Tarun Patela, Anju Rathorea ,

Balaram Ghosb , Kalpataru Dasc , y Shovanlal Gayena
a
Laboratorio de Diseño y Descubrimiento de Medicamentos, Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Dr. HS Gour
b
Universidad, Sagar, India; Departamento de Farmacia, BITSPilani, Campus de Hyderabad, Hyderabad, India;
C
Laboratorio de Síntesis Orgánica Avanzada, Departamento de Química, Universidad Dr. HS Gour, Sagar, India
ABSTRACTO HISTORIA DEL ARTÍCULO
Los derivados del indol tienen propiedades anticancerígenas atractivas y pueden ser Recibido el 6 de febrero de 2019
una esperanza futura para mejores fármacos anticancerígenos de baja toxicidad y alta
PALABRAS CLAVE
potencia. En este artículo, se han descrito síntesis de derivados de 2fenilindol a través
A549; B16F10; actividad
de la síntesis de indol de Fischer a través de un método sin disolventes en un solo
anticancerígena; síntesis de
recipiente. Los compuestos sintetizados se analizaron en cuanto a potencial
indol de Fischer; MDAMB231;
anticancerígeno in vitro frente a líneas celulares de melanoma murino (B16F10), cáncer acoplamiento molecular; 2
de pulmón humano (A549) y cáncer de mama humano (MDAMB231). Los resultados fenilindol
destacaron que los derivados del 2fenilindol también son agentes anticancerígenos
prometedores en caso de melanoma y cáncer de pulmón junto con el cáncer de mama.
También se realizaron análisis de acoplamiento molecular con posibles objetivos para
el melanoma (NEDD41) y el cáncer de pulmón (EGFR) para comprender las
interacciones específicas de los derivados del 2fenilindol con los residuos de
aminoácidos de los receptores.
GRÁFICAMENTE ABSTRACTO
Introducción
La síntesis de indol y sus derivados es un campo de investigación interesante en diferentes programas
de descubrimiento de fármacos, ya que es uno de los andamios basados en nitrógeno más comunes
(novena posición de los 25 primeros) para la preparación de fármacos aprobados por la FDA en
diferentes enfermedades.[1 ] El anillo heterocíclico de indol se encuentra en muchos compuestos naturales.
CONTACTO Shovanlal Gayen shovanlal.gayen@gmal.com de Ciencias Laboratorio de Diseño y Descubrimiento de Medicamentos, Departamento
Farmacéuticas, Dr. HS Gour University, Sagar, Madhya Pradesh 470003, India; Kalpataru Das kalpatarud@gmail.com Laboratorio de Síntesis Orgánica
Avanzada, Departamento de Química, Universidad Dr. HS Gour, Sagar, Madhya Pradesh 470003, India.
Se puede acceder a los datos complementarios de este artículo en el sitio web del editor.
Las versiones en color de una o más de las figuras del artículo se pueden encontrar en línea en www.tandfonline.com/lsyc.
2019 Grupo Taylor & Francis, LLC
COMUNICACIONES SINTÉTICASVR 2259
así como en agentes farmacéuticos en el campo de los agentes antiinflamatorios, antidepresivos,
antihipertensivos, antiosteoporosis, antimicrobianos, anticancerígenos, etc. [2–5] El interés por desarrollar
derivados del indol como agentes anticancerígenos se inició hace mucho tiempo durante la década de 1950
en el momento de la introducción de los alcaloides de la vinca a base de indol, a saber, la vincristina y la
vinblastina como fármacos contra el cáncer. Después de eso, los compuestos a base de indol han atraído
una gran atención a los químicos sintéticos para desarrollar diferentes medicamentos contra el cáncer, como
[6–10]
se representa en la Figura 1.
Entre los diversos derivados del indol, el aril indol, específicamente, el 2fenilindol es un armazón eficaz
para la actividad anticancerígena principalmente contra el cáncer de mama.[11–14] Se notificó que los
derivados del 2fenilindol pueden unirse al receptor de estrógeno y a los receptores de microtúbulos. en el
caso de cáncer de mama sensible a los estrógenos y cáncer de mama metastásico, respectivamente .[15–
17] En particular, los derivados de 2fenilindol no se evalúan mucho contra el melanoma murino y las líneas
celulares de cáncer de pulmón humano a pesar de varios informes publicados de que los otros derivados de
indol son eficaces contra el melanoma y el cáncer de pulmón.[18–22] Además, los derivados del 2fenilindol
pueden unirse al sitio de unión de la colchicina de la tubulina y pueden ser eficaces en la resistencia a
múltiples fármacos en el cáncer.[23,24] La importancia del 2fenilindol como Los agentes anticancerígenos
nos motivaron a estudiar las rutas sintéticas. Las síntesis de la fracción 2fenilindol (4) se informaron a través
de diferentes métodos, a saber, la síntesis de indol de Fischer, el método de indol de Bischler, etc.[25] La
síntesis de (4) a través del reordenamiento de (3), ha sido uno de los métodos sintéticos más comunes
debido a su versatilidad y amplia aplicabilidad según los informes para la síntesis de una serie de productos
naturales y no naturales biológicamente activos. [ 25–27] Convencionalmente, la síntesis de derivados de
2fenilindol 4 se ha informado en un proceso de dos pasos a través de la síntesis de indol de Fischer.
diferentes derivados de indol (Esquema 1). Se informó que varios ácidos de Lewis, incluidos BF3, ZnCl2,
AlCl3 y líquidos iónicos a base de Pd, [28–32], etc., catalizan la reorganización de (3). Entre estos
catalizadores, ZnCl2 fue ampliamente utilizado como uno de los catalizadores eficientes para la síntesis de
indol de Fischer (3 ! 4). Sin embargo, el desarrollo de la síntesis en un solo recipiente de 4 es altamente
[28,29]
deseable a partir de materiales de partida disponibles comercialmente, arilhidrazina (1) y arilcetona (2) para
evitar el aislamiento del intermedio inestable 3.
En la continuación de nuestra investigación hacia el desarrollo de derivados de 2fenilindol, prevemos
[16,17,33]
como método eficaz , que el método de indol de Fischer podría ser un effi
de agentes citotóxicos para la síntesis de tales derivados de indol. En la presente comunicación, informamos
un método simple, de un solo recipiente, sin disolventes, para la síntesis de derivados de 2fenilindol 4
utilizando ZnCl2 anhidro como catalizador a través del método de indol de Fischer. Los derivados de 2
fenilindol sintetizados se cribaron frente a melanoma murino (B16F10), cáncer de pulmón humano (A549)
incluyendo líneas celulares de cáncer de mama humano (MDAMB231) para actividad anticancerígena.
Finalmente, se mapearon las interacciones ligandoreceptor mediante acoplamiento molecular para entender
el modo de unión de este tipo de compuestos con los receptores.
Resultados y discusión
Para validar nuestra hipótesis sobre el método de un recipiente para la síntesis de derivados de 2fenilindol
4 en condiciones sin disolventes, comenzamos nuestro estudio para optimizar la reacción utilizando
acetofenona y fenilhidrazina disponibles comercialmente en diversas reacciones.
Figura
1.
ejemplos
Algunos
de
medicamentos
contra
el
cáncer
comercializados
que
contienen
indol.
R. GAIKWAD Y AL. 2260
R2
CH3
+ R2
R1 O Paso 1 Paso 2
NH2 1 R1
R2 R norte
NUEVA HAMPSHIRE
norte H+ norte
H H
1 2 3 4
Esquema 1. Síntesis de 2fenilindol a través del método de indol de Fischer.
ZnCl2 (2 equiv.)
R1 CH3
AcOH (0,1 N)
o
+
180 C R1
NH2 O
NUEVA HAMPSHIRE
R2
1520 minutos
R2
norte
H
Sin
1 2 4a
disolventes
86 % (R1 = H, R2 = H)
Esquema 2. Síntesis de 2fenilindol mediante el método de indol de Fischer modificado.
condiciones (Esquema 2). Inicialmente, seleccionamos varias sales metálicas como catalizadores
en diferentes condiciones de reacción, incluida la temperatura ambiente (25 C) y el calentamiento
convencional. Realizamos la optimización de la reacción utilizando diferentes catalizadores de
ácidos de Lewis, como cloruro cúprico, cloruro férrico, cloruro de níquel, cloruro de terbio, cloruro
de indio, cloruro de zinc y ácido acético como aditivos en diferentes condiciones de reacción. La
reacción se controló con la ayuda de TLC. Cuando la mezcla de reacción se calentó a 180 C, se
observó la formación de 2fenil indol 4a en presencia de cloruro de zinc anhidro como ácido de
Lewis y otros catalizadores proporcionaron una mezcla compleja como se observa a partir de
1
Estudios de RMN H. Sin embargo, en presencia de cloruro de zinc, se observó la formación de
solo fenilhidrazona 3 (cf. Esquema 1) a temperatura ambiente. Por lo tanto, se encontró que el
cloruro de zinc es el mejor catalizador para la formación de 2fenilindol 4a en condiciones de
calentamiento. Después de la selección de varias condiciones de reacción, logramos la mejor
condición de reacción cuando la reacción se llevó a cabo en condiciones de reacción sin solvente
y en un solo recipiente usando 2 equiv. ZnCl2 y unas gotas de ácido acético (0,1 N) como aditivos.
En estas condiciones, la reacción se completó en 15 min con un rendimiento aislado del 86 % de 2
fenilindol 4a (Esquema 2).
Empleando las condiciones de reacción anteriores (Esquema 2), varios derivados de 2fenilindol
tivos (4a–4k) fueron sintetizados. Los resultados se resumen en la Tabla 1.
Los 11 compuestos sintetizados (4a–4k) se analizaron por su actividad anticancerígena frente a
tres líneas celulares diferentes: melanoma murino (B16F10), cáncer de pulmón humano (A549) y
líneas celulares de cáncer de mama humano (MDAMB231). La viabilidad de las células se evaluó
en dos dosis diferentes de los compuestos sintetizados (100 mM y 10 mM) por triplicado durante
48 h usando el ensayo MTT. En el ensayo, se utilizó el reactivo MTT [bromuro de 3(4,5
dimetiltiazol2il)2,5difeniltetrazolio] en la concentración de 5 mg/mL. Los resultados se representan
en la Figura 2. Se observa que los resultados son prometedores para los once compuestos
probados y, por lo tanto, todos ellos fueron seleccionados para la determinación de los valores de
IC50 , es decir, la concentración necesaria para inhibir las células cancerosas en un 50 % mediante
el tratamiento. de compuestos sintetizados (Figura 3). Indol curiosamente sintetizado
2262 R. GAIKWAD Y AL.
Tabla 1. Síntesis de varios derivados de 2fenilindol a través de las condiciones optimizadas.a
A mí
A mí A mí
norte
norte
H norte
4a (86%) 4b (30%) H4c ( 40%)
A mí
cl cl F
norte
norte norte
H H H
4d (51%) 4e (61%) 4f (40%)
A mí
Ome H3C
norte F
H norte
H norte
H
4g (47%) 4h (45%)
4i (50%)
A mí
NO2 NO2
norte
norte
H H
4j (25%) 4k (20%)
aCondiciones de reacción: a menos que se indique lo contrario, la reacción se llevó a cabo con fenilhidracina 1 (5,1 mmol), acetofenona
2 (5 mmol) y cloruro de zinc anhidro (200 mol %), unas gotas de ácido acético (0,1 N) en atmósfera libre de disolventes. condición
como se menciona en el Esquema 2. Los rendimientos aislados por cromatografía en columna se muestran entre paréntesis.
Los derivados han mostrado actividades anticancerígenas de moderadas a potentes contra diferentes
líneas celulares. Contra la línea celular de melanoma murino (B16F10), los compuestos 4ak sintetizados
tienen una CI50 en el rango de 23,81 lM a 60,11 lM y se observó la mayor actividad para el compuesto
4k. La actividad anticancerígena más potente (IC50 = 29,12 lM) se encontró en el caso del compuesto
4b contra la línea celular de cáncer de pulmón humano (A549). Esto podría deberse a las propiedades
donadoras de electrones del grupo metilo, ya que otro compuesto 4c que también tiene un grupo metilo
en la posición p del fenilo, tiene una IC50 de aproximadamente 29,39 lM. Sin embargo, el grupo metoxi
donador de electrones no es favorable para la actividad anticancerígena. Esto es evidente a partir de la
actividad anticancerígena del compuesto 4g. Los compuestos 4a4i han mostrado actividades
anticancerígenas comparativamente débiles contra la línea celular MDAMB231 de cáncer de mama
humano que las líneas celulares B16F10 y A549. La actividad anticancerígena más baja, IC50 de 92,73
lM, también se encontró frente a la línea celular MDAMB231 para el compuesto 4f. Sin embargo, los
compuestos 4j y 4k han mostrado una mejor actividad anticancerígena de 16,18 lM y 25,59 lM
respectivamente frente a la línea celular MDAMB231 (Figura 3).
Hasta ahora, la mayoría de los derivados de 2fenilindol se probaron contra la línea celular de
cáncer de mama [6,12,13,21] debido a su propiedad dirigida a la tubulina. También se ha demostrado
que los derivados de indol son inhibidores de EGFR, óxido nítrico sintasa y NFkB[12] cinasa, , Pim1
caspasa3, HDAC, topoisomerasa de ADN, sirtuina, receptor r, etc.[4,9] Por lo tanto, los compuestos
basados en indol pueden tener un amplio espectro de actividad anticancerígena y proporciona una
molécula líder útil en otras formas de cáncer. Nuestros resultados informados anteriormente señalan
que la mayoría de los derivados de 2fenilindol tienen mejores propiedades anticancerígenas
Figura 2. Ensayo de viabilidad celular de los compuestos sintetizados usando dos concentraciones
diferentes (100 mM y 10 mM).
actividades en melanoma murino y líneas celulares de cáncer de pulmón humano que la línea celular de
cáncer de mama. Por lo tanto, estos 2fenilindoles podrían ser agentes anticancerígenos prometedores
contra el melanoma murino y las líneas celulares de cáncer de pulmón.
Figura 3. Los compuestos se seleccionaron más para averiguar sus valores de CI50. Se usaron varias concentraciones
(1,5–400 mM) para tratar las líneas celulares B16F10, A549 y MDAMB231 durante 48 h y se midió la viabilidad
celular mediante el ensayo MTT.
Para descubrir cómo estos compuestos pueden unirse a los objetivos en caso de melanoma y
cáncer de pulmón, hemos realizado un estudio de acoplamiento molecular con el potente derivado
de 2fenilindol, es decir, el compuesto 4k para el melanoma y el compuesto 4b para el cáncer de
pulmón. Para el melanoma, la proteína NEDD41 (pdb id: 5c91) como un objetivo emergente y la
inhibición de esta proteína activa el supresor tumoral para inducir un efecto anticancerígeno en el
melanoma.[34] En caso de cáncer de pulmón, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un
Figura 4. Interacción de acoplamiento del compuesto 4k en el receptor NEDD41 y el compuesto 4b en los
receptores EGFR.
objetivo validado.[35] EGFR (pdb id: 3w32) es un receptor de tirosina quinasa y la sobreexpresión de
este receptor está relacionada con el cáncer de pulmón de células no pequeñas. La razón detrás de
nuestra selección de estos receptores para el análisis de acoplamiento es que algunos derivados de
indol (consulte la Figura complementaria 1) se notificó que se unían a estos receptores.[36–38]
El análisis de acoplamiento molecular con el compuesto 4k ha demostrado que el compuesto se
puede unir muy bien con el bolsillo de la enzima NEDD41. Los resultados del acoplamiento mostraron
que el compuesto 4k se puede unir mejor con el objetivo con una afinidad de unión de 7,0 kcal/mol que
el ligando basado en indol de entrada, metil (2E)4f[(5metoxi1,2dimetil 1Hindol3il)carbonil]a
minogbut2enoato, con afinidad de unión de 5,4 kcal/mol. El resto 2fenilindol del compuesto 4k tiene
interacción de apilamiento de pp aromático con dos aminoácidos de tirosina 605 y 634 e interacción
aniónp con el residuo E 554 del receptor. Otros residuos, A 550, T 551, H 631, C 627, etc. proporcionan
una importante interacción de van der Waals con el ligando 4k. En el caso del objetivo EGFR, el
compuesto 4b se puede unir muy bien con el bolsillo de unión como se muestra en la Figura 4B. L 777,
L 788, V 726 y A 743 mostraron interacción alquilp con el resto 2fenilindol. Los residuos D 855, T 854,
T 790 y L 844 forman importantes interacciones de van der Waals. Sin embargo, en este caso, la
afinidad de unión del compuesto 4b es 7,9 kcal/mol menor que la del ligando de entrada, un pirimido[4
derivado de ,5b]azepina (la afinidad de unión es de 11,9 kcal/mol). En este escenario, deseamos
mencionar que el compuesto 4b puede tener una alta eficiencia de ligando, ya que es una molécula de
muy bajo peso molecular que brinda una gran oportunidad para incorporar múltiples sustituyentes tanto
en los restos de indol como de fenilo y, por lo tanto, puede convertirse en un mejor inhibidor alternativo
de EGFR en el futuro.
En resumen, se desarrolló un método sin disolventes y de un solo recipiente para la síntesis de
derivados de 2fenil indol sustituidos. Los compuestos sintetizados se analizaron en cuanto a actividad
anticancerígena frente a líneas celulares de melanoma, cáncer de pulmón humano y cáncer de mama
humano. Todos los compuestos han mostrado actividades anticancerígenas prometedoras en melanoma
y cáncer de pulmón junto con la línea celular de cáncer de mama. Este resultado abre una nueva vía en
la investigación contra el cáncer con compuestos basados en 2fenilindol que pueden proporcionar una
buena estructura principal para el descubrimiento de fármacos en caso de melanoma y cáncer de
pulmón. Finalmente, se aplicó el análisis de acoplamiento molecular para conocer el modo de unión de
los derivados del 2fenilindol con los posibles receptores.
Experimental
Procedimiento general para la síntesis de 2fenilindol (4a)
Se mezclaron fenilhidracina 1a (5,1 mmol) y acetofenona 2a (5 mmol) y cloruro de zinc anhidro
(200 % en moles) utilizando un mortero en mortero y se añadieron gota a gota unas gotas de ácido
acético (0,1 N) con mezcla continua a temperatura ambiente. durante 10 min. La mezcla se
transfirió a un matraz de fondo redondo equipado con reflujo
condensador acoplado con tubo protector de CaCl2. Luego, la mezcla se calentó lentamente hasta
la temperatura de 180 °C. La reacción se controló por TLC usando acetato de etilo al 10 % en n
hexano y se observó que la reacción se completaba en 15 min. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con 5 ml de diclorometano y 5 ml de agua. La capa de diclorometano se
separó y la capa acuosa se extrajo repetidamente con diclorometano (3,5 ml). La capa orgánica
combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
utilizando acetato de etilo al 6 % en hexano como eluyente para proporcionar el producto puro 2
fenilindol 4a con un rendimiento del 86 % como un sólido amarillo claro (Tabla 1, entrada 1 ) . PM
1
194 C; HNMR (500 MHz, CDCl3) : 8,33 (brs, 1H), 7,67–7,65 (m, 3H), 7,46–7,39 (m, 3H), 7,35–
7,13 (m, 3H), 6,84 (s, 1H) ; RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) 137,99, 136,91, 132,45, 129,35,
129,14, 127,83, 125,27, 122,47, 120,79, 120,49, 111,03, 100,08; IR (mmax: 3428,01, 3053,42,
1524,95, 1345,96, 1181,15, 739,99, 685,12 cm1 ): HRMS (EIþ): m/z calculado para C14H11N [M
þ H]þ: 194,0970, encontrado 194,0964.
2Ptolil1Hindol (4b)
1
Polvo de color amarillo pálido claro (rendimiento del 30 RMN H (400 MHz, CDCl3) 8,27
%), pf 165 C; (s, 1H), 7,61 (d, J ¼ 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (s, 1H),
7,15 (dd, 2H), 6,77 (s, 1H), 2,38 (s, 3H ) ; IR (mmax: 3614,49, 3433,52, 2980,78, 1435,23, 1229,68,
786,09 cm1 ): HRMS (EIþ): m/z calculado para C15H13N [M]þ 207,1048, encontrado 207,0994.
Método general para la detección de actividad anticancerígena de derivados de indol
sintetizados utilizando el ensayo MTT
Los compuestos recién sintetizados (4a–k) de la serie se examinaron para determinar su actividad
anticancerígena utilizando líneas celulares de melanoma murino (B16F10), líneas celulares de cáncer de
pulmón humano (A549) y de mama (MDAMB231) siguiendo el procedimiento estándar de ensayo MTT .[33,38]
Expresiones de gratitud
Los autores agradecen al Centro de Instrumentación Sofisticada, Universidad Dr. Harisingh Gour, Sagar, por
registrar los datos espectrales de RMN y HRMS de nuestros compuestos.
Fondos
SG y KD agradecen a la Comisión de Subvenciones Universitarias (UGC), Nueva Delhi, por las subvenciones
de inicio No. F.30106/2015BSR y No. F.3056/2014 BSR, respectivamente.
ORCIDO
Balaram Ghosh http://orcid.org/0000000234252439 Shovanlal
Gayen http://orcid.org/000000023367578X
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