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MINIREVISIÓN

cruzar

Cloruro de cetilpiridinio: mecanismo de acción, eficacia antimicrobiana

en biopelículas y riesgos potenciales de resistencia

Xiaojun Mao,aDavid L. Auer,aWolfgang Buchalla,aKarl-Anton Hiller,aTim Maisch,BElmar Hellwig,CAli Al Ahmad,C

Fabian Cieplika

aDepartamento de Odontología Conservadora y Periodoncia, Hospital Universitario de Ratisbona, Ratisbona, Alemania

BDepartamento de Dermatología, Hospital Universitario de Ratisbona, Ratisbona, Alemania

C Departamento de Odontología Operativa y Periodoncia, Centro de Medicina Dental, Universidad de Freiburg, Freiburg im Breisgau, Alemania

Xiaojun Mao y David L. Auer contribuyeron igualmente a este trabajo. El orden de los autores se determinó por orden decreciente de antigüedad.

RESUMENLa resistencia a los antimicrobianos es un problema grave para la atención de la salud pública en todo el mundo. Si bien la

resistencia a los antibióticos ha atraído un gran interés entre los investigadores y el público en general durante las últimas 2 décadas, el

problema directamente relacionado de la resistencia a los antisépticos y biocidas se ha dejado algo desatendido. En el campo de la

odontología, los antisépticos se utilizan de forma rutinaria en la atención profesional, pero también se incluyen en muchos productos para

el cuidado bucal, como enjuagues bucales o dentífricos, que están fácilmente disponibles para los consumidores sin receta. A pesar de este

hecho, hay poca conciencia entre la comunidad dental sobre los riesgos potenciales del uso generalizado, irreflexivo y potencialmente

incluso innecesario de antisépticos en el cuidado bucal. El cloruro de cetilpiridinio (CPC), un compuesto de amonio cuaternario, que se

describió por primera vez en 1939, es uno de los antisépticos más utilizados en productos para el cuidado bucal y se incluye en una amplia

gama de productos de venta libre, como enjuagues bucales y dentífricos. El objetivo de la presente revisión es resumir la literatura actual

sobre CPC, centrándose particularmente en su mecanismo de acción, su eficacia antimicrobiana frente a las biopelículas y los riesgos

potenciales de resistencia frente a este antiséptico, así como los mecanismos subyacentes. Además, este trabajo tiene como objetivo

concienciar a la comunidad odontológica sobre el riesgo de resistencia a los antisépticos en general. su eficacia antimicrobiana hacia las

biopelículas, y sobre los riesgos potenciales de resistencia hacia este antiséptico, así como los mecanismos subyacentes. Además, este

trabajo tiene como objetivo concienciar a la comunidad odontológica sobre el riesgo de resistencia a los antisépticos en general. su eficacia

antimicrobiana hacia las biopelículas, y sobre los riesgos potenciales de resistencia hacia este antiséptico, así como los mecanismos

subyacentes. Además, este trabajo tiene como objetivo concienciar a la comunidad odontológica sobre el riesgo de resistencia a los

antisépticos en general.

PALABRAS CLAVECPC, adaptación, antiséptico, biocida, cloruro de cetilpiridinio, oral,

resistencia

T a Organización Mundial de la Salud postula una era posterior a los antibióticos “en la que las infecciones

comunes podrían volver a matar” a menos que se haga un esfuerzo inmediato para prevenir la invasión de la

resistencia a los antimicrobianos (1). Para ser precisos, la Revisión de 2016 sobre la resistencia a los antimicrobianos

predice un escenario preocupante en el que el número anual de muertes a nivel mundial por resistencia a los

antimicrobianos aumentará de 700 000 en la actualidad a 10 millones para 2050 (2). CitaciónMao X, Auer DL, Buchalla W, Hiller KA,
Maisch T, Hellwig E, Al-Ahmad A, Cieplik F. 2020.
La resistencia a los antimicrobianos es un problema creciente en todo el mundo, pero lamentablemente
Cloruro de cetilpiridinio: mecanismo de acción,
es poco probable que se desarrollen muchas clases nuevas de antibióticos en un futuro próximo (1). Esta es eficacia antimicrobiana en biopelículas y riesgos
una carga severa para el cuidado de la salud, la economía y la industria alimentaria (1). Desde entonces, la potenciales de resistencia. Agentes
antimicrobianos Chemother 64:e00576-20.https://
importancia de la búsqueda de nuevas terapias antimicrobianas como el plasma atmosférico frío o la
doi.org/10. 1128/AAC.00576-20.
terapia fotodinámica antimicrobiana ha aumentado (3–6).
Derechos de autor© 2020 Sociedad Americana de
Los hallazgos contradictorios que describen una correlación entre la resistencia a los antibióticos y la Microbiología.Todos los derechos reservados.

resistencia a los biocidas parecen atraer poco interés público (7). Existe cada vez más evidencia de que el Dirija la correspondencia a Fabian Cieplik,
fabian.cieplik@ukr.de.
uso a largo plazo de antisépticos puede resultar en un aumento de las CMI y la resistencia.en vivodebido a
Manuscrito aceptado publicado en línea8 junio
la exposición a concentraciones subletales que ha surgido durante el último siglo (8–12). Sin embargo,
2020
parece haber conciencia y acción por parte de los organismos gubernamentales. Un ejemplo destacado es Publicado22 julio 2020
la prohibición del triclosán en los productos de limpieza para el hogar por parte del Federal

Agosto de 2020 Volumen 64 Número 8 e00576-20 Agentes antimicrobianos y quimioterapia aac.asm.org1

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FIGURA 1Estructura química de CPC. Colores del átomo: gris, carbono; blanco, hidrógeno; azul, nitrógeno; verde, cloro (generado por
MolView v2.4;molview.org).

Drug Administration (FDA) en 2016 debido al descubrimiento del desarrollo de resistencia a

este biocida y resistencia cruzada a antibióticos en digestores anaerobios (13).
Recientemente, hemos resumido la evidencia sobre el riesgo potencial de resistencia a la
clorhexidina (CHX) como antiséptico estándar de oro oral en bacterias orales (14). Russel et al.
mencionó que el uso frecuente del compuesto de amonio cuaternario cloruro de cetilpiridinio (CPC)
también podría resultar en resistencia bacteriana a los medicamentos (15).
Además de otros campos médicos, el CPC también se usa con frecuencia en la práctica dental y también
se incluye en una amplia gama de productos de consumo como enjuagues bucales y dentífricos (16, 17). Por
lo tanto, el objetivo de este estudio fue revisar el mecanismo de acción y la eficacia antimicrobiana de la CPC
frente a las biopelículas, así como resumir la evidencia del riesgo de resistencia a la CPC con un enfoque
especial en la cavidad bucal. Al igual que nuestro trabajo anterior (14), la presente revisión tiene como
objetivo aumentar la conciencia entre la comunidad dental de que el uso generalizado e inconsciente de
antisépticos puede conducir a la resistencia a los medicamentos y, potencialmente, a la resistencia cruzada
concomitante a los antibióticos.
Historia, química y campos de aplicación.El cloruro de cetilpiridinio (CPC; nombre IUPAC,
cloruro de 1-hexadecilpiridinio) es un compuesto de amonio cuaternario (QAC) monocatiónico que
consta de nitrógeno cuaternario conectado con una o más cadenas laterales hidrofóbicas (Fig. 1)
(18). La actividad antimicrobiana de los QAC se correlaciona con la hidrofobicidad de la cadena
lateral y muestra un efecto máximo si la cadena alquílica contiene de 12 a 16 átomos de carbono
(19). Gilbert y Moore especificaron además que se puede lograr el máximo efecto antimicrobiano
con longitudes de cadena de alquilo de 12 a 14 átomos de carbono en bacterias Gram-positivas y de
14 a 16 átomos de carbono en bacterias Gram-negativas (19).
El CPC aparece como una sal de color beige y muestra una buena solubilidad en agua (20). Está
ensamblado por una piridina cargada positivamente como un grupo de cabeza hidrofílico en combinación
con una cadena de hexadecano como una cadena lateral lipofílica (21). Debido a esta estructura molecular,
el CPC se caracteriza por ser un tensioactivo anfótero (18). Dependiendo del fabricante respectivo, la cadena
lateral del hexadecano a menudo se deriva de diferentes aceites naturales, lo que puede dar lugar a
variaciones en cuanto a la longitud y la saturación de la cadena alquílica (18).
Los QAC se han utilizado desde la década de 1930 y se utilizan ampliamente para la
desinfección de la piel, las membranas mucosas, la limpieza de superficies duras, la
desodorización y las formulaciones cosméticas en la actualidad (20–22). La actividad
antimicrobiana de CPC se describió por primera vez en un conjunto de estudios
realizados por los laboratorios de Wm. S. Merrell Company en Cincinnati, Ohio, en 1939
(22). C. Lee Huyck fue el primero en demostrar los efectos bacteriostáticos o
bactericidas de la CPC en las bacterias de la cavidad oral al medir la caída del pH en la
saliva después de masticar chicle endulzado (23). En la práctica dental clínica actual, el
CPC se utiliza principalmente como ingrediente antimicrobiano en productos de venta
libre, como enjuagues bucales y dentífricos, que se comercializan para reducir la
acumulación de placa y la inflamación gingival (16, 17, 24). Es más,

Agosto de 2020 Volumen 64 Número 8 e00576-20 aac.asm.org2

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últimos años por un aumento potencial de la actividad antimicrobiana cuando se aplica en enjuagues
bucales (18, 25).
Mecanismo de acción.La membrana bacteriana lleva una carga negativa natural debido a su
composición de ácido lipoteicoico (LTA; Gram-positivo) o lipopolisacáridos (LPS; Gram-negativo),
respectivamente, y los fosfolípidos de la propia membrana de bicapa lipídica, neutralizados por
contraiones como el Mg2-y Ca2-. Esto plantea un posible punto de interacción de los QAC cargados
positivamente con las bacterias al sustituir inicialmente estos iones, en el caso de CPC, con un ion
piridina cargado positivamente. La cola de hexadecano se integra a la membrana lipídica y la
desorganiza (18, 21). A bajas concentraciones, la CPC afecta a la célula interfiriendo con su
osmorregulación y su homeostasis, lo que se ha demostrado de manera mensurable por K-y fuga de
pentosas enSaccharomyces cerevisiae, que podría iniciar la autolisis por activación de ribonucleasas
latentes intracelulares (18, 21, 26). A altas concentraciones, la CPC conduce a la desintegración de las
membranas con la subsiguiente fuga de contenido citoplasmático (Fig. 2) (18). Las consecuencias
son el daño de las proteínas y los ácidos nucleicos, así como la lisis de la pared celular por enzimas
autolíticas (21). En un estudio anterior, encontramos estructuras similares a vesículas en las
superficies de las células bacterianas después del tratamiento con CPC que pueden ser indicativas
de daño en la membrana al visualizar bacterias en biopelículas polimicrobianas que comprenden
Streptococcus mutans,Actinomyces naeslundii, yActinomyces odontolyticusmediante microscopía
electrónica de barrido (fig. 3) (27). A diferencia de las bacterias Gram-positivas con una composición
bastante simple de la pared celular, la composición más compleja de la pared celular de las bacterias
Gram-negativas con una membrana externa y un periplasma suele representar un obstáculo para la
penetración de compuestos con un peso molecular superior a 600 Da. (26). Dado que la masa
molecular de CPC es de 339 Da, también es activa frente a bacterias Gram-negativas. Además, los
QAC en general mejoran su eficacia antimicrobiana en bacterias Gram-negativas al aumentar
automáticamente su tasa de entrada a través de la pared celular dañada (21). Por lo tanto, la
susceptibilidad a la CPC es independiente de la cantidad de CPC unida por bacterias, como ya se
demostró en 1975 paraEscherichia coli(28). Las propiedades tensioactivas de los QAC como el CPC
mejoran aún más su eficacia a nivel macrobiológico, ya que pueden cubrir superficies irregulares de
manera uniforme (21, 22).

Eficacia antimicrobiana en biopelículas.La eficacia antimicrobiana de la CPC ha sido investigada en

numerososin vitroestudios. Si bien la gran mayoría de estos estudios se han realizado en microorganismos
planctónicos, es decir, que flotan libremente, las bacterias incrustadas en biopelículas exhiben propiedades
totalmente distintas en comparación con sus contrapartes planctónicas, por ejemplo, una tolerancia de
hasta 50 a 1000 veces mayor a los antimicrobianos. agentes (29). Por ejemplo, al examinar 80 aislamientos
de estreptococos orales en busca de CIM medidos en cultivos planctónicos y concentraciones inhibidoras
mínimas de biopelícula (MBIC) hacia CPC, los investigadores encontraron CIM medianas de 0,12 o 0,24-g/ml,
mientras que encontraron una mediana de MBIC de 7,81 a 15,63-g/ml, dependiendo de la especie
respectiva (30). La siguiente sección resume solo los estudios sobre la eficacia antimicrobiana de CPC hacia
las biopelículas.
Luppens et al. biopelículas cultivadas de una sola especie deS. mutansyVeillonella parvula y
biopelículas de dos especies de ambas bacterias en placas de microtitulación de poliestireno de 96
pocillos durante 48 h. Las biopelículas se trataron con 0,2 mmol/litro (0,0068 %) de CPC durante 5
min. El tratamiento con CPC condujo a una mayor eficacia letal haciaS. mutanscuando se cultiva en
biopelículas de una sola especie (-2 log10pasos) que las biopelículas de dos especies (-1 log10pasos).
Por lo tanto, se concluyó queS. mutansmostró una susceptibilidad disminuida a CPC cuando creció
en biopelículas conV. parvula(31).
Smith et al. biopelículas cultivadas de 10 aislamientos orales y 18 del torrente sanguíneo de
resistentes a la meticilinaestafilococo aureus(MRSA) en placas de 96 clavijas durante 48 h e investigó
la eficacia antimicrobiana de los enjuagues bucales de venta libre después del tratamiento de 0,5, 1
o 2 min empleando un 2,3-bis-(2-metoxi-4-nitro- Ensayo de sal de 5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-
carboxanilida (XTT). Los enjuagues bucales que contenían CPC redujeron la viabilidad bacteriana en
no más del 60 %, y se concluyó que estos productos son ineficaces para erradicar las biopelículas de
MRSA (32).

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FIGURA 2Esquema que representa el mecanismo de acción de CPC hacia las membranas bacterianas. (A) La
membrana citoplasmática bacteriana, compuesta de proteínas incrustadas en una bicapa de fosfolípidos, lleva una
carga negativa neutralizada por Ca2-. Este entorno hidrofóbico es vital para una función proteica sin obstáculos. (B)
CPC sustituye el Ca2-iones con su piridina e integra su cola de hexadecano en la bicapa de fosfolípidos. (C) La
membrana comienza a alterarse y se desarrollan dominios hidrofílicos. (D, E) La disminución de la fluidez de la
membrana induce el crecimiento de las vacantes hidrófilas y el deterioro de la función proteica. (F) Finalmente, CPC
induce la lisis celular y la solubilización de la bicapa de fosfolípidos y las proteínas en micelas de fosfolípidos de CPC.
Este esquema fue adaptado de la referencia 18.

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FIG. 3Microscopía electrónica de barrido (SEM) visualización de unin vitrobiopelícula polimicrobiana que comprendeA. naeslundii,A. odontolítico, yS. mutans(condiciones de
cultivo y especificaciones SEM descritas en detalle en la referencia 27) después del tratamiento con CPC al 0,1 % durante 10 min. (A) Ampliación, 12.000. (B) Ampliación, 24.000. (C)
Ampliación, 50.000. Las estructuras similares a vesículas indican efectos disruptivos de la membrana debido a la CPC.

Latimer et al. formaron biopelículas derivadas de saliva en un reactor de biopelícula de disco de

hidroxiapatita y las trataron con formulaciones de enjuague bucal con o sin CPC al 0,075 %. Un tratamiento
de una sola vez de biopelículas de 24 horas condujo a mayores proporciones de fluorescencia roja entre las
biopelículas tratadas con CPC, tal como se visualiza mediante tinción viva/muerta y microscopía confocal. Se
evaluaron múltiples tratamientos de las biopelículas dos veces al día durante 4 días mediante recuento
diferencial de CFU y mostraron ligeras reducciones de CFU en -1 log10paso en comparación con el control sin
CPC. Sin embargo, cuando los discos de hidroxiapatita se pretrataron sumergiéndolos en las formulaciones
de enjuague bucal, la formación de biopelículas se inhibió en 3 log10pasos en comparación con el control sin
CPC (33).
En nuestra investigación anterior, cultivamosS. mutansbiopelículas para 24 o 72 h y biopelículas
polimicrobianas que comprendenS. mutans,A. naeslundii, yA. odontolíticodurante 72 h y los trató
con CPC. El tratamiento con CPC al 0,05 % durante 10 min mostró una eficacia antimicrobiana
pronunciada que redujo las CFU en -5 log10en 24 h inicialS. mutans biopelículas, mientras que 0.1%
CPC redujo CFU de 72 h madurasS. mutansbiopelículas por 3 log10después del tratamiento de 1 min,
por 2,6 log10después de 3 min y, por - 5 log10después de 10 min. En biopelículas polimicrobianas,
0.1% CPC redujo CFU deS. mutanspor 4 registro10, deA. naeslundiipor 6 registro10, y deA. odontolítico
por registro 5.210después de 10 min de exposición (27).
Dadas las diferentes tasas de eficacia antimicrobiana encontradas en los estudios descritos
anteriormente, se debe considerar que los respectivos protocolos de cultivo de biopelículas (por ejemplo, en
términos de períodos de cultivo), así como las respectivas modalidades de tratamiento de CPC
(concentraciones, períodos de tratamiento) diferían enormemente entre los estudios. En general, parece
racional que la matriz del biofilm, las denominadas sustancias poliméricas extracelulares (EPS), puedan
retardar la penetración de CPC durante su difusión por toda la estructura del biofilm (34, 35). En
consecuencia, Xiang et al. descubrió que el tratamiento con un enjuague bucal que contenía 0,074 % de CPC
solo tuvo efectos en las capas externa y media de las biopelículas formadas durante 48 h en los
acumuladores de placaen el lugar, como se muestra por tinción vivo/muerto y microscopía confocal (36).
Esta penetración retardada puede atribuirse a reacciones o sorción de CPC con componentes de la matriz,
por ejemplo, por interacción del CPC cargado positivamente con residuos de EPS cargados negativamente
(37) o por interacciones hidrofóbicas que involucran cadenas de alquilo (38).

Además, los componentes específicos de EPS como poli-norte-acetilglucosamina (PNAG) puede

desempeñar funciones importantes en la tolerancia del biofilm a biocidas como el CPC. En consecuencia,
dos estudios han demostrado mayores tasas de eficacia antimicrobiana de CPC después del pretratamiento
con dispersina B (DspB), una enzima capaz de hidrolizar PNAG (39, 40). Izano et al. cultoAggregatibacter
actinomycetemcomitansbiopelículas en tubos de poliestireno durante 24 h y se trataron con CPC al 0,02 %
durante 5 min con o sin pretratamiento de 30 min con 20-g/ml DspB. Mientras que las biopelículas tratadas
con DspB o CPC solo exhibieron poca o ninguna reducción de CFU, las biopelículas que fueron pretratadas
con DspB mostraron una reducción de 3 log10-paso

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disminución en el número de UFC en comparación con las biopelículas tratadas con DspB o CPC
solo. Por lo tanto, los autores concluyeron que la degradación de PNAG con DspB hizoA.
actinomycetemcomitansbacterias del biofilm más susceptibles a CPC (39). Ganeshnarayan et al.
cultoStaphylococcus epidermidisyActinobacillus pleuropneumoniaebiopelículas en dispositivos de
filtración centrífuga Microcon durante 24 h. Luego, midieron la tasa de flujo volumétrico de líquidos
y el transporte de solutos a través de las biopelículas. La perfusión de biopelículas con CPC al 0,03 %
dio como resultado que no se detectara CPC en el volumen de flujo. Sin embargo, cuando se
cultivaron biopelículas en presencia de 20-g/ml DspB o cuando las biopelículas se perfundieron con
20-g/ml DspB antes de la perfusión de CPC, se pudo detectar CPC en el volumen de flujo continuo.
Por lo tanto, PNAG puede impedir específicamente la penetración de CPC en las biopelículas (40).

Los efectos protectores proporcionados por el EPS hacia el tratamiento con antimicrobianos como el
CPC también pueden ser superados por factores de estrés mecánico adjuntos. Por ejemplo, Fabbri et al.
cultoS. mutansbiopelículas en portaobjetos de microscopio de vidrio durante 72 horas y las trataron con
CPC al 0,085 % o CHX al 0,2 % mediante inmersión estática o mediante Philips Sonicare AirFloss para
generar micropulverizaciones de agua a alta velocidad. Por medio de tinción vivo/muerto y visualización
microscópica de barrido láser confocal, encontraron que la profundidad de eliminación de bacterias de una
inmersión estática de 30 s con CPC fue de aproximadamente 20 % en comparación con aproximadamente 5
% para CHX, que pueden atribuirse a glucanos pegajosos en elS. mutans matriz de biopelícula. La
profundidad de eliminación de bacterias podría incrementarse hasta alrededor del 80 % para ambos
antisépticos mediante el uso de micropulverizaciones de agua a alta velocidad (41).
Evidencia de resistencia a CPC y resistencias cruzadas concomitantes.Para
abordar adecuadamente el tema de la resistencia a los antisépticos, es crucial distinguir
claramente entre las definiciones de resistencia, tolerancia y susceptibilidad a los
antimicrobianos. La resistencia a los antimicrobianos (RAM) puede, en general,
subdividirse en tres categorías diferentes. La resistencia a múltiples fármacos (MDR) se
define como la no susceptibilidad a un antimicrobiano de tres o más clases de
antimicrobianos, mientras que la resistencia extensa a los fármacos (XDR) es la no
susceptibilidad a uno o más agentes de todas las clases con la excepción de una o dos
clases. Por último, la resistencia pandroga (PDR) significa la ausencia de susceptibilidad
a todas las clases de antimicrobianos y agentes (42). La resistencia generalmente se
origina a partir de las características naturales e inherentes del respectivo
microorganismo o se adquiere genéticamente mediante mutación o transferencia
horizontal de genes (21, 43).
Aunque existen marcos claros para determinar la resistencia a los antibióticos, el término
biocida o resistencia a los antisépticos todavía parece causar cierta confusión (43). Para los
antibióticos, la susceptibilidad y la resistencia están separadas por un punto de corte definido por
parámetros como la MIC (43). Por el contrario, tales CIM de punto de corte no existen para los
antisépticos y los biocidas, por lo que la resistencia a los biocidas suele definirse como un aumento
medible de la CIM por un factor de 4 a 16 tras la exposición repetida (es decir, adaptación) (43).
Generalmente se investiga la adaptación de los microorganismos a los antisépticos o biocidas
dados.in vitromediante el método de microdilución en caldo, en el que se determinan las CIM y se
vuelven a cultivar cultivos bacterianos de las denominadas poblaciones sub-CIM para realizar
evaluaciones adicionales de la CIM (Fig. 4). Este procedimiento se suele repetir al menos 10 veces.
Posteriormente, la CIM medida en el décimo paso se puede comparar con la CIM del primer paso.
En caso de un aumento por un factor de al menos 4, esto puede definirse como una adaptación
clínicamente relevante (43). Si este aumento de la MIC también es estable después de algunos pases
de cultivo sin presión de selección (es decir, sin el antiséptico o el biocida), el aislado respectivo
puede definirse como "resistente" (43) o como "susceptibilidad disminuida" (45). Sin embargo, debe
tenerse en cuenta que las concentraciones clínicas en uso de los antisépticos suelen ser mucho más
altas que las CIM medidas en ese décimo pasaje (46, 47). Sin embargo, Como es bien sabido que los
EPS limitan y retardan la penetración de los antisépticos en toda la estructura del biofilm (37),
parece razonable que las bacterias en los estratos más profundos de los biofilms estén expuestas a
concentraciones de antisépticos en el rango de estas CIM (14). En consecuencia, estos MIC más bien
bajos definitivamente aún pueden tener alguna relevancia clínica, y la investigación

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higo 4Ilustración esquemática del método de microdilución en caldo para investigar la adaptación fenotípica de las
bacterias tras la exposición repetida a antisépticos como el CPC. (A) Placas de cuarenta y ocho pocillos con cultivos
bacterianos planctónicos en caldo nutritivo o en diluciones seriales al doble de antiséptico en caldo nutritivo,
respectivamente. (B) Después de la incubación durante al menos 24 h, se examina la turbidez como medida de
crecimiento y se registran las CIM. Las bacterias del pocillo sub-MIC se utilizan para inocular otro pase de
determinación de MIC (ver panel A). Todo este procedimiento se repite durante al menos 10 pasajes.

de las CIM tras la exposición repetida de bacterias a concentraciones subinhibitorias puede ser una
herramienta útil para estudiar los mecanismos de resistenciain vitro(14, 46). Los mecanismos que
inducen resistencia a los antisépticos y biocidas, como se muestra fenotípicamente por los
aumentos de la CIM, también pueden conducir a una adaptación cruzada o resistencia cruzada hacia
otros antimicrobianos (48), lo que ya se encontró en varios estudios paraKlebsiellaspp.,Proteospp., y
Estafilococospp. (11, 21, 49). Los siguientes párrafos resumirán los estudios que investigan la posible
aparición de resistencia al CPC y la resistencia cruzada concomitante hacia otros antimicrobianos.

En 1996, Irizarry et al. susceptibilidades medidas de 120S. aureusaislamientos hacia CPC

utilizando la técnica de dilución en agar. Las concentraciones de CPC utilizadas en este estudio
fueron 1, 2, 2,5, 5 y 10-g/ml. Los MIC para CPC fueron 10-g/ml en cepas de MRSA y 2-g/ml en el
sensible a la meticilinaS. aureus(MSSA) cepas (50). Heredero et al. encontraron una cepa ST2H6
resistente a QAC de una planta de procesamiento de aves en Noruega en 1998. La evaluaron
mediante secuenciación comparativa del gen 16S-rRNA y la identificaron comoStaphylococcus
saprophyticus. Llegaron a la conclusión de que el uso excesivo de QAC inducirá una presión selectiva
que, a su vez, conducirá al desarrollo de microbios resistentes a QAC (51). Asimismo, Suller et al.
comparó las susceptibilidades de las cepas MRSA y MSSA a CPC.

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figura 5Adaptación fenotípica. (A)P. stutzeri(cepas: -, NCIMB 568; Δ, NCIMB 10783; -, NCIMB 11358; }, NCIMB 11359; -,
JM302; -, JM375). (B)P. aeruginosahacia CPC. Se investigaron las CIM de CPC para todas las cepas y se subcultivaron
las bacterias de las poblaciones sub-MIC. Se realizaron subcultivos en serie escalonados de este tipo en
concentraciones crecientes de CPC durante un período de 6 semanas (para obtener más detalles, consulte la
referencia 53). Esta figura se reimprime de la referencia 53 con la amable autorización del editor.

Los autores utilizaron el método de microdilución en caldo paso a paso y la exposición repetida y la
recuperación de los sobrevivientes para desarrollar una adaptación potencial en esas dos cepas.
Descubrieron que MRSA mostró "resistencia de bajo nivel" a CPC, con MIC de 2 o 4-g/ml en
comparación con 1-g/ml para la cepa MSSA. Al mismo tiempo, encontraron que esta adaptación era
inestable (52).
Tattawasart et al. adaptación evaluada dePseudomonas stutzeriyPseudomonas aeruginosahacia
CPC tras la exposición repetida en serie durante 6 semanas. Para cepas deP. stutzeri, las CIM de CPC
aumentaron de 24 a 60 veces a concentraciones finales de 150 a 400-g/ml (Fig. 5A). MIC de CPC para
P. aeruginosaaumentó 8 veces de 250 a 2,000-g/ml (Fig. 5B). Estos MIC están en el mismo rango o
incluso más alto que las concentraciones en uso de CPC, que normalmente están alrededor del
0,05% (es decir, 500-g/ml). Resistencia CPC enP. stutzerise retuvo después de 10 pases de cultivo sin
biocida CPC pero se perdió parcialmente después de 15 pases de cultivo en medio libre de biocida.
Se encontraron aumentos de MIC de dos a 10 veces para triclosán y diacetato de CHX en aislados
adaptados a CPC deP. stutzeri(53).
Mavri y Smole Možina determinaron las CIM de CPC según el método de
microdilución en caldo.Campylobacter jejuniycampilobacter colilas cepas se cultivaron
con CPC durante 15 pases, y el 20% de esas cepas mostró adaptación fenotípica a CPC
después de exposición repetida. Los MIC deC. jejuni(NCTC 11168) aumentó de 2-g/ml a
4 a 8-g/ml. Encontraron además que la adaptación enC. jejuniyC colihacia CPC se retuvo
hasta 10 pases en caldo nutritivo libre de biocidas. adaptado al CPCC. jejuniy
C colitambién mostró resistencia cruzada hacia la eritromicina (54).
Zhang et al. investigó la susceptibilidad de 255E. coliaislamientos de carnes al por menor
hacia CPC y cloruro de benzalconio. Determinaron las CIM a CPC utilizando el método de
dilución en agar y encontraron CIM que oscilaban entre 8 y 512-g/ml, mientras que la MIC de
laE. colitipo de cepa (ATCC 10536) fue 16-g/ml. losE. colicepa tipo mostró mayor
susceptibilidad a CPC que el 67,5% de losE. coliaislamientos. Ciento setenta y cinco de

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225 cepas resistentes al cloruro de benzalconio también mostraron una adaptación cruzada a CPC al
mismo tiempo. Los autores concluyeron que puede haber resistencia cruzada entre los QAC en
E. coli(55). Yang et al. evaluó la susceptibilidad de 111Salmonelaaislamientos de las cadenas de
producción de huevos en comparación con unE. colitipo cepa (ATCC 10536) hacia CPC. Los MIC de
CPC contra aquellosSalmonelacepas varió de 8 a 256-g/ml, por lo que los autores concluyeron que
Salmonelaaislados presentaron resistencias a CPC en comparación con losE. colitipo cepa (56). Wu et
al. evaluó los métodos de dilución en agar y microdilución en caldo para determinar la
susceptibilidad de los aislamientos zoonóticos y transmitidos por los alimentos (Salmonela spp.,E.
coli,K. pneumoniae, yS. aureus) hacia diferentes QAC. Para CPC, hubo una concordancia del 94,55%
entre las CIM obtenidas por los métodos de dilución en agar y microdilución en caldo. Los MIC para
Salmonelaspp.,E. coli, yS. aureusfueron 256, 128 y 256 mg/litro tanto en dilución en agar como en
microdilución en caldo, mientras que la CIM deK. pneumoniaefue de 512 mg/litro en dilución de
agar y de 256 mg/litro en microdilución en caldo. Considerándolo todo,K. pneumoniaeySalmonela
spp. fueron los aislamientos menos susceptibles a CPC (57).

Humayoun et al. determina la susceptibilidad deSalmonelaaislamientos a biocidas

comerciales y domésticos por el método de microdilución. UnaSalmonella Heidelberg aislado
de canal de pavo no fue inhibido por 160-g/ml de CPC y se consideró resistente a CPC (58).
Resistencia a CPC de 510E. coliLos aislamientos de pollo al por menor fueron investigados por
Sun et al. utilizando el método de dilución en agar. Las CIM de CPC para estos aislamientos
oscilaron entre 32-g/ml a 256-g/ml, mientras que la MIC de laE. colitipo de cepa fue 64-g/ml.
Treinta por ciento de losE. colilos aislamientos mostraron CIM más altos hacia CPC que la
cepa tipo (59).
Considerando las bacterias orales, Kitagawa et al. midieron las CIM de CPC, CHX y
bromuro de 12-metacriloiloxidodecilpiridinio (MDPB) frente aS. mutansyenterococo faecalis
por métodos de microdilución modificados después de exposición repetida. Los MIC de CPC
contra ambosE. faecalisyS. mutansno aumentó durante 10 pases de desafío CPC (60).
Asimismo, Verspecht et al. investigó la adaptación, así como la adaptación cruzada de las
bacterias orales (Prevotella intermedia,Porphyromonas gingivalis,Fusobacterium nucleatum,
S. mutans,Streptococcus sobrinus, yA. actinomycetemcomitans) tras la exposición repetida a
CHX o CPC (61).S. sobrinusaumentó su MIC para CPC casi 6 veces después de la exposición a
CPC durante 10 pasajes en serie, mientras queP. intermediaincrementó su MIC para CPC 4
veces.S. mutansaumentó su MIC para CPC aproximadamente 2,5 veces (61), mientras queS.
mutansno mostró un aumento de CIM en el estudio de Kitagawa et al. (60). La adaptación
hacia CPC fue parcialmente estable en la mayoría de las cepas expuestas después del rebrote
en ausencia de CPC durante 10 pases. Curiosamente, se encontró un aumento obvio en MIC
en CPC-adaptedP. gingivalisdespués del rebrote en ausencia de CPC. Además, hubo un
aumento de 1,2, 3,9 o 2,1 veces en CHX-MICs para CPC-adaptedP. gingivalis,P. intermedia, yS.
sobrinus, respectivamente. Además, se encontraron aumentos de 1.7, 1.6, 3.7 y 3 veces en
CPC-MIC para CHX-adaptadoF. nucleatum,P. gingivalis,P. intermedia, yS. sobrinus,
respectivamente (61).
Varios estudios informaron resistencia cruzada en bacterias adaptadas a QAC. Por ejemplo,
adaptado a QACPseudomonas fluorescensmostró resistencia a varios agentes antibacterianos,
como el acetato de cocoamina, el cloruro de benzalconio y un tensioactivo anfótero después de 5
minutos de exposición (62). Ya en 1994, Leelaporn et al. probó 164 aislamientos clínicos de
estafilococos coagulasa negativos para investigar la aparición de resistencia a los antisépticos.
Encontraron 64 de ellos resistentes a los QAC y realizaron aislamiento de ADN plasmídico, digestión
con endonucleasas de restricción, electroforesis en gel de agarosa y análisis de hibridación ADN-
ADN. Los autores finalmente encontraron que la susceptibilidad reducida a la CPC está codificada
por los mismos plásmidos MDR que inducen la resistencia a las penicilinas y los aminoglucósidos
(63). Cadena et al. desafiadoSan Heidelbergcon CPC a una concentración de 62,5 ppm durante 8 s y
evaluaron los cambios en la expresión génica por secuenciación de ARN. Entre los 90 genes
asociados con la virulencia, patogenicidad y resistencia (VPR) en el tipo salvajeSan Heidelberg, el
10,0% (9 de 90 genes) o el 23,3% (21 de 90 genes) de los genes VPR aumentaron después de la
exposición a CPC en 2014 y 1992 serovarSan Heidelbergficepas de campo. Llegaron a la conclusión
de que los genes que pueden producir múltiples antibióticos

Agosto de 2020 Volumen 64 Número 8 e00576-20 aac.asm.org9

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Las proteínas resistentes y las proteínas resistentes a múltiples fármacos se regularon principalmente al alza en los pacientes

tratados con CPC.San Heidelberg(64).

Mecanismos que transmiten resistencia hacia CPC: alteraciones de la superficie celular y

bombas de eflujo.Parece consecuente que la adaptación fenotípica o la resistencia a los agentes
disruptores de la membrana, como el CPC, puede deberse a cambios en las propiedades de la
membrana, como el grosor, la estructura y la permeabilidad (53, 65). En el estudio mencionado
anteriormente de Tattawasart et al., la lisis inducida por dodecilsulfato de sodio (SDS) se llevó a cabo
en células de tipo salvaje y adaptadas a CPC.P. stutzerison. Las cepas adaptadas a CPC fueron menos
sensibles a los efectos líticos de SDS que sus respectivas cepas parentales. Usando el método de
adherencia bacteriana a los hidrocarburos (BATH) para determinar la hidrofobicidad de la superficie
celular de las cepas adaptadas y de tipo salvaje, encontraron que las cepas adaptadas eran más
hidrofóbicas que las cepas parentales (53). En otro estudio de este grupo, aislaron proteínas de la
membrana externa deP. stutzeriy analizó los perfiles de proteínas mediante electroforesis en gel de
poliacrilamida SDS (PAGE). CuándoP. stutzeriadquirió resistencia a CPC, sus perfiles de proteínas de
membrana externa exhibieron alteraciones en comparación con las cepas parentales sensibles a
CPC (66).
Mavri y Smole Možina demostraron mediante análisis de microscopía electrónica de transmisión que
CPC-adaptedC. jejuniyC colitenían una envoltura celular más gruesa que las respectivas cepas de tipo salvaje
(54). Asimismo, García et al. informaron paredes celulares significativamente más gruesas en las cepas de
MRSA que en MSSA, lo que explicaron por la disminución concomitante de la susceptibilidad a los
inhibidores de la síntesis de la pared celular, como la vancomicina, que puede conducir a una mayor
producción de ácido teicoico de la pared (67). En el estudio de Kitagawa et al., la hidrofobicidad de la
superficie celular de los compuestos adaptados a CPCE. faecalisse midió por la adherencia microbiana a
norte-hexadecano. Después de la exposición a CPC, la hidrofobicidad de la superficie deE. faecalisse
incrementó significativamente. Sin cambios enE. faecalisEl perfil de expresión de proteínas se encontró
después de la exposición a CPC en este estudio (60).
En la investigación realizada por Verspecht et al. (61), las mediciones de hidrofobicidad de la superficie
celular se realizaron midiendo la adherencia anorte-hexadecano, y el análisis proteómico de las cepas
adaptadas a antisépticos se realizó mediante espectrometría de masas. Se encontró una mayor
hidrofobicidad de la superficie celular en todas las cepas adaptadas a antisépticos que en los controles de
tipo salvaje. En comparación con la exposición a CHX, la exposición a CPC comúnmente resultó en un mayor
número de proteínas únicas o reguladas al alza que estaban involucradas en el metabolismo bacteriano, el
transporte de membrana, las modificaciones de la pared celular, la virulencia bacteriana y la protección
contra el estrés oxidativo. Por ejemplo, las proteínas de gingipaína RgpA y Kgp solo se encontraron en CHX-
y CPC-adaptadoP. gingivalispero no en la cepa de tipo salvaje (61). Estas gingipaínas son proteinasas
producidas porP. gingivalisque juegan un papel importante en la degradación de los tejidos del huésped y
la desregulación de la respuesta inmune en la inflamación periodontal (68).

El flujo de salida activo es otro mecanismo bien establecido para reducir la susceptibilidad a los
QAC como el CPC. Las bombas de eflujo son proteínas de membrana que comprenden dominios
transmembrana que forman canales para eliminar activamente sustancias del citoplasma o la
membrana (69, 70). En bacterias Gram-positivas (particularmente estafilococos), transmitidas por
plásmidosqacgenes (por ejemplo,qacA/B,qacC/D[también llamadosmr],qach, yqacJ) codifican
proteínas de salida Qac que pertenecen a la superfamilia de facilitadores principales (MFS; p. ej.,
QacA/B) o a la pequeña familia de resistencia a múltiples fármacos (SMR) (p. ej., Smr, QacH y QacJ) y
tienen varios antisépticos catiónicos como sustratos (70–74). Las proteínas de eflujo de la familia
SMR (p. ej., QacE, QacEΔ1, QacF y QacG) y también de la superfamilia de la división de nodulación de
resistencia (RND) también se han informado en bacterias Gram negativas (71). Aún no está del todo
claro siqacgenes pueden conferir directamente resistencia a los antibióticos (72), aunque se ha
informado que laqaccgen encontrado en un plásmido pSepCH aislado de un resistente a metales
pesadosS. epidermidisla tensión media la resistencia a
- antibióticos lactámicos y bromuro de etidio enS. epidermidisy anfitriones Gram-negativos
(75). Asimismo, la bomba de eflujo MFS NorA, que está codificada por el gen cromosómico norAenS.
aureus, también confiere resistencia no solo a los QAC sino también a las fluoroquinolonas como la
norfloxacina y la ciprofloxacina y al bromuro de etidio (76).

Agosto de 2020 Volumen 64 Número 8 e00576-20 aac.asm.org10

Minirevisión Agentes antimicrobianos y quimioterapia

Actualmente, todavía hay poca comprensión de si la transcripción de estos genes puede verse
afectada por la exposición a antisépticos y, a su vez, conferir resistencia a los antibióticos (72, 77). En
un estudio reciente, LaBreck et al. mostró que la exposición al cloruro de benzalconio QAC indujo un
aumento sostenido de 10 veces enqacAexpresión, así como un aumento sostenido de 2 veces en
norAexpresión en cepas isogénicas deS. aureus(77). Aunque hasta ahora no se han estudiado
efectos similares para la CPC, debe tenerse en cuenta que los determinantes genéticos que
confieren resistencia a los antibióticos y antisépticos a menudo están vinculados entre sí y ubicados
en los mismos plásmidos (72). Por ejemplo, Weigel et al. describió un plásmido conjugativo de
resistencia múltiple pLW1043 aislado de unS. aureusaislado con alto nivel de resistencia a la
vancomicina. Este plásmido comprendía determinantes que codificaban la resistencia a la
vancomicina (furgoneta), -antibióticos lactámicos (llama), trimetoprima (dfrA), aminoglucósidos (
aacA-aphD) y antisépticos (qacc) (78). Ya queqaclos genes a menudo se encuentran en dichos
plásmidos de resistencia múltiple con múltiples genes que confieren resistencia a varios antibióticos
y otros antimicrobianos (72), la exposición de bajo nivel a QAC como CPC puede fomentar la
transferencia de estos plásmidos entre bacterias en biopelículas y, por lo tanto, a su vez, contribuir a
la propagación los genes de resistencia a los antibióticos en estos plásmidos. Por ejemplo, al
informar sobre la propagación de un clon único de MRSA USA 300 adquirido en la comunidad en
una comunidad judía en Brooklyn, Copin et al. encontró que la adquisición y evolución del plásmido
pBSRC1 que porta genes que median la resistencia a los antimicrobianos tópicos clorhexidina (qacA/
B) y mupirocina (mupa) impulsaron la expansión de un clon dominante (79). Esto sugiere
fuertemente que la adquisición de resistencia a los antimicrobianos que se usaron para la terapia de
descolonización fueron factores cruciales para una mayor propagación de este clon (79).

¿Existe evidencia de resistencia a CPC en la cavidad oral?Como se discutió anteriormente, el

CPC se usa ampliamente en la práctica dental y se incluye en muchos productos de venta libre,
como enjuagues bucales o dentífricos (16, 17, 24). Por lo tanto, parece racional evaluar la evidencia
de resistencia a la CPC en la cavidad oral. Según el mejor conocimiento de los autores, solo hay un
estudio que investiga el desarrollo de resistencia en bacterias orales, así como uno sobre bacterias
dérmicas en estudiantes de odontología, como se muestra a continuación. Radford et al. investigó a
129 estudiantes de farmacia que asistían a la Universidad de Brighton si había cambios cualitativos
en su microbiota oral después de usar el enjuague bucal CPC dos veces al día durante 6 semanas.
No encontraron colonización de la cavidad oral por microorganismos no nativos ni un aumento en el
número de bacterias Gram-negativas (80). Millns et al. examinadoEstafilococoaislamientos de las
manos de estudiantes de odontología que usaron guantes recubiertos con CPC. Evaluaron la
capacidad vital de los aislados estafilocócicos y el controlS. aureustipo de cepa (NCTC 6571) después
de varios períodos de exposición a CPC en los MIC, que resultó ser 0.6-g/ml para la cepa control.
Descubrieron que ninguna cepa bacteriana sobrevivió a la exposición a CPC durante 30 min. En
consecuencia, los guantes recubiertos con CPC no parecen haber provocado problemas de
resistencia en la microbiota dérmica de las manos de los estudiantes de odontología (81).

Aunque los hallazgos de estos estudios no indican efectos a largo plazo en la

microbiota oral o dérmica debido a la exposición a CPC durante períodos de
tiempo determinados, la evidencia publicada es demasiado escasa para concluir
que la exposición a largo plazo a bajas concentraciones, como suele ocurrir en
capas más profundas de biopelículas después de usar un enjuague bucal o un
dentífrico (14), puede no tener ningún efecto secundario. Además, el riesgo de
aparición de bacterias resistentes a CPC en la cavidad bucal no se ha examinado
sistemáticamente hasta el momento. Dados los informes sobre la resistencia a la
CPC en bacterias no orales descritos anteriormente, debe ser un objetivo
importante investigar si las bacterias orales también pueden adaptarse
fenotípicamente a la CPC y cuáles son los mecanismos moleculares subyacentes
detrás de tales adaptaciones. Esto es aún más importante,
Conclusiones.Aunque el CPC se incluye en una amplia gama de productos para el cuidado bucal que
están fácilmente disponibles para los consumidores como productos de venta libre, existe poca conciencia
entre la comunidad dental sobre los riesgos potenciales de inducir resistencia al CPC.

Agosto de 2020 Volumen 64 Número 8 e00576-20 aac.asm.org11

Minirevisión
debido a su uso generalizado. Dada la evidencia disponible sobre la posible aparición de
resistencia o adaptación fenotípica en bacterias no orales resumidas en esta revisión, debería
ser un objetivo futuro abordar sistemáticamente el tema de la resistencia a la CPC en
bacterias orales en el futuro y reconsiderar su uso no reflexionado.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Este trabajo fue financiado en parte por Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
(subvenciones CI 263/3-1 y AL 1179/4-1) y Deutsche Gesellschaft für
Präventivzahnmedizin (dgpzm) (dpgzm-elmex-Wissenschaftsfonds).
XM y DLA recibieron becas de doctorado de la Estomatología Afiliada
Hospital de la Universidad de Tongji (Shanghai, China) y la Facultad de Medicina de la Universidad de
Ratisbona (Alemania), respectivamente.
Nosotros declaramos que no tenemos conflicto de intereses.
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