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Revista de ciencia y tecnología de administración de medicamentos 53 (2019) 101221

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Revista de ciencia y tecnología de administración de medicamentos

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Enfoques basados en nanotecnología para mejorar la solubilidad acuosa y la

t
biodisponibilidad de la griseofulvina: un estudio de la literatura
Raj Kumara,b,1,
a
Escuela de Ciencias Básicas, Instituto Indio de Tecnología Mandi, Mandi, 175005, Himachal Pradesh, India
b
Centro de Investigación de Materiales Avanzados, Instituto Indio de Tecnología Mandi, Mandi, 175005, Himachal Pradesh, India

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: La griseofulvina (GF) es un fármaco poco soluble en agua y de alta permeabilidad, está clasificado como fármaco de Clase II según
Nanopartículas el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS). Recientemente, el GF ha ganado atención en el sector biomédico debido a su
Nanoformulaciones capacidad para alterar los husos mitóticos y actuar como un inhibidor potencial de la agrupación centrosomal en células tumorales.
griseofulvina
La escasa solubilidad en agua de un fármaco suele limitar sus aplicaciones terapéuticas. Hay diferentes tecnologías disponibles, un
Solubilidad método prometedor es mediante la preparación de nanopartículas. Se proporciona una breve revisión de la literatura sobre
Biodisponibilidad
nanoformulaciones de GF mediante molienda, homogeneización a alta presión, liofilización/pulverización, evaporación de
disolventes en emulsión, precipitación con antidisolventes y procesos de fluidos supercríticos. La revisión también proporciona una
discusión sobre formulaciones basadas en lípidos y formulaciones basadas en nanoestructuras de sílice para mejorar la solubilidad
y biodisponibilidad del GF. De la literatura se desprende claramente que la molienda, la homogeneización a alta presión y las
formulaciones basadas en lípidos son técnicas prometedoras para la comercialización. Un mayor avance y control del diseño
experimental para producir una alta carga sólida y una nanocristalización continua pueden hacer que el método de precipitación
antisolvente sea adecuado para aplicaciones industriales. En comparación con la sílice, las formulaciones a base de lípidos son
menos tóxicas. También se resume una breve nota sobre los productos comerciales disponibles en el mercado. Esta revisión puede
servir como plataforma para una mayor investigación de la nanoformulación de GF.

1. Introducción
En el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos, se preparan y analizan diferentes
análogos del fármaco y una biblioteca de moléculas con análisis de líneas celulares in vitro [1].
De 10.000 moléculas, rara vez 1 molécula será útil como fármaco activo para el tratamiento de
una enfermedad concreta [2]. De manera similar, el 40% de las nuevas moléculas de fármacos
fracasan en los ensayos clínicos in vivo debido a su insuficiente solubilidad acuosa [3]. Tener
una solubilidad mínima en agua es un requisito previo fundamental para la administración oral
exitosa del fármaco. El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) proporciona una
clasificación de las moléculas de fármacos activos en las clases I, II, III y IV [4,5]. Los ingredientes
farmacéuticos activos (API) con poca solubilidad en agua se clasifican como medicamentos de
clase II. Estas sustancias están ganando mayor interés a medida que la tecnología sugiere
formas de superar la tradicional escasa solubilidad acuosa de dichas moléculas de fármacos.
Existen técnicas convencionales que se utilizan para mejorar la solubilidad en agua de los
fármacos.
Sin embargo, los resultados suelen ser decepcionantes debido a una farmacocinética deficiente
y una biodisponibilidad baja. La figura 1 proporciona una descripción general de las estrategias
más importantes para mejorar la solubilidad acuosa y
biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua [6]. Sigue siendo un desafío para las
industrias farmacéuticas desarrollar API con propiedades deseables [7]. Afortunadamente, la
nanotecnología ha abierto una nueva ventana para mejorar la solubilidad acuosa de estos API.
La figura 2 proporciona diferentes estrategias de nanonización para mejorar la solubilidad y
biodisponibilidad de los fármacos [8]. Se ha informado que la solubilidad acuosa de los fármacos
hidrófobos se puede mejorar reduciendo el tamaño de las partículas, lo que aumenta la relación
superficie­volumen [9]. La nanoformulación se produce mediante enfoques de arriba hacia abajo
y de abajo hacia arriba. En los procesos de arriba hacia abajo, la creación de nanopartículas
comienza a partir de materiales a granel y utiliza fuerzas mecánicas para reducir el tamaño de
las partículas. La molienda y la homogeneización a alta presión se incluyen en la categoría de
arriba hacia abajo. La técnica es fácil de ampliar y adecuada para aplicaciones industriales
[8,10­12]. Muchas industrias farmacéuticas fabrican productos mediante estas técnicas [14]. En
los procesos ascendentes, los niveles moleculares o atómicos son las unidades básicas que
crean las nanopartículas [199,201]. Las técnicas de precipitación con antisolventes y fluidos
supercríticos se incluyen en esta categoría. Estos métodos son simples pero difíciles de ampliar
para aplicaciones industriales. El principal inconveniente de estas técnicas es la eliminación del

Autor correspondiente. Escuela de Ciencias Básicas, Instituto Indio de Tecnología Mandi, Mandi, 175005, Himachal Pradesh, India Dirección de correo
electrónico: rk7410@gmail.com.
1
Dirección actual: Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Michigan, Plymouth Road 2800, Ann Arbor, Michigan­48109, Estados Unidos.

https://doi.org/10.1016/j.jddst.2019.101221 Recibido el
27 de mayo de 2019; Recibido en forma revisada el 9 de agosto de 2019; Aceptado el 16 de agosto de 2019
Disponible en línea el 16 de agosto de
2019 1773­2247/ © 2019 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
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Fig. 1. Resumen de las estrategias más importantes para formular PWSD. Reproducido de la ref. [6] con permiso de Elsvier.

Fig. 2. Descripción esquemática de diferentes estrategias de nanonización para aumentar la solubilidad y biodisponibilidad de los fármacos. Reproducido de la ref. [8] con permiso de Elsvier.

disolvente de gran volumen [15]. La Fig. 3 proporciona una descripción general de las
diferentes técnicas empleadas ampliamente para nanoformulaciones de GF, así como
como sus ventajas y desventajas. Controlando el experimento
condiciones, optimización de los parámetros y modificaciones posteriores, estos
Las técnicas pueden ser adecuadas para aplicaciones industriales.
Un fármaco antimicótico y antibiótico de uso común es el GF ((2S,60R)­7­
cloro­20,4,6­trimetoxi­60­metil­3H,40H­espiro[1­benzofurano­2,10­ciclohex
[2]eno]­3,40­diona). El GF se utiliza para infecciones de la piel y las uñas [16]. La
escasa solubilidad en agua del GF conduce a una baja biodisponibilidad
y una absorción incompleta a través del tracto gastrointestinal y es un
desafío para las industrias farmacéuticas, el medicamento tiene potencial terapéutico.
Se informa que GF tiene la capacidad de alterar los husos mitóticos.
y actuar como un inhibidor potencial de la agrupación centrosomal en células tumorales
[17]. Se ha demostrado que la actividad anticancerígena del nocodazol en el colon.
Las células cancerosas in vivo se mejoraron debido a la presencia de GF según
Ho et al. [18]. Los resultados revelaron que el nocodazol potencia fuertemente
el efecto apoptótico y detiene el ciclo celular G2/m en cinco diferentes
células cancerosas humanas; sin embargo, no hay ningún efecto en humanos normales.
queratinocitos. De manera similar, se desencadenó la polimerización de tubulina en HT
29, pero no hubo efecto en #76KhGH, cuando se trataron ambos fármacos combinados.
No obstante, se observó un cese significativo del crecimiento del tumor en caso
de medicamentos ND (5 mg/kg) tratados junto con GF (50 mg/kg) en pacientes atímicos
ratones con xenoinjertos de tumor COLO 205. El prometedor resultado in vivo
confirmó que la presencia de GF en la administración de ND es una terapia eficaz

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Fig. 3. Resumen de diferentes técnicas de nanoformulaciones, sus ventajas y desventajas.

para el cáncer colorrectal [19]. Sin embargo, debido a su baja solubilidad en agua, su uso
en el tratamiento del cáncer de colon sigue siendo limitado. Durante los últimos 20 años, los
investigadores han investigado la mejora de la solubilidad y la biodisponibilidad del GF mediante
diferentes enfoques [20]. La producción de
Se analizan las nanopartículas de GF a través de diversas técnicas de formulación.
en esta revisión. Las investigaciones de técnicas se clasifican en diferentes
categorías basadas en la técnica utilizada, como fresado, alta presión
homogeneización, precipitación antisolvente, técnica de fluido supercrítico, liofilización/
pulverización, difusión de solventes en emulsión, nanopartículas a base de lípidos y formulaciones
a base de nanopartículas de sílice para mejorar
solubilidad acuosa y biodisponibilidad de GF. Finalmente, se describen y explican los desafíos
asociados con la comercialización de GF para tratamiento.
Se discuten futuras direcciones de investigación.

2. Nanoformulaciones de griseofulvina mediante diversas técnicas

Fig. 4. Diagrama esquemático del proceso de nanodimensionamiento utilizando tecnología
de molienda húmeda. Reproducido de la ref. [22] con permiso de Elsvier.
2.1. Molienda

7 días de molienda húmeda de naproxeno y paclitaxel utilizando PVP K­15 y

Los términos molienda, reducción de tamaño, trituración, molienda y
pluronic® F127 (PF 127) como estabilizadores, respectivamente [25]. La molienda fue
La pulverización se utiliza a menudo indistintamente. La molienda es la ruptura.
comercializado para la preparación de nanopartículas mediante la tecnología NanoCrystals®
de partículas mediante la aplicación de energía mecánica. En el método de molienda húmeda,
[22,26].
La dispersión del fármaco en una solución acuosa de tensioactivo da como resultado una
Las técnicas de molienda varían e incluyen molienda con energía fluida, también llamada
suspensión con los medios de molienda [21]. El diagrama esquemático de mojado.
Molino por chorro de aire y molino de bolas que son adecuados para la producción de
La tecnología de fresado se presenta en la Fig. 4 [22]. En el proceso, droga cruda
micropartículas, mientras que la molienda húmeda, la molienda en medios y la molienda criogénica
El cristal se añade con un modificador de medios y superficies. Hay diferentes
La molienda son capaces de producir nanopartículas. En la molienda con energía fluida,
medios de molienda como óxido de circonio, silicato de circonio y 95%
Se inyectan corrientes de aire comprimido de alta velocidad en la cámara del
ZrO estabilizado por magnesia o itrio [23]. El modificador de superficie incluye polímeros y
sustrato lo que resulta en colisiones entre cada partícula y una reducción de tamaño [28]. En el
tensioactivos, como polivinilpirrolidona (PVP),
molino de bolas, hay un recipiente lleno de bolas o
pluronic® F68 (PF 68), pluronic® F108 (PF 108) y lecitina [24].
varillas y el material de molienda colocado dentro del recipiente. la rotación de
La Fig. 5 muestra la estructura química del GF, diferentes estabilizadores poliméricos y
Los vasos provocan colisiones entre las bolas y las paredes interiores del
tensioactivos ampliamente utilizados para controlar el tamaño y la forma de las partículas.
vaso y conducir a una reducción de tamaño. En general, los vasos están llenos de
durante las nanoformulaciones. La molienda es probablemente el método más común utilizado
50% bolas y 25% material de partida [29]. Molino de energía fluida y bola.
por las industrias farmacéuticas para la micronización. Molienda
La molienda son procesos secos, mientras que las técnicas de molienda son procesos húmedos.
La tecnología fue desarrollada por Liversidge et al., en 1992. El procesamiento
En un proceso de molienda húmeda, la molienda se realiza para preparar una suspensión de
La temperatura y las presiones están por debajo de 40 °C y 20 PSI. El tamaño de la
fármaco en una solución acuosa u orgánica. La técnica mejora
Las partículas dependen del fármaco, los estabilizadores y el medio. con un aumento
estabilidad minimizando la maduración de Ostwald [30]. El fresado de medios es una
del tiempo de molienda, los tamaños de partículas se pueden reducir por debajo de 500 nm. Li­
avances en el proceso de molienda de bolas. En esta técnica, suspendido
versidege et al. alcanzó el tamaño de partícula de 270 nm y 280 nm después de 5 y

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de mala disolución del fármaco. Las nanopartículas preparadas tenían un tamaño de 145 nm.
y mostró un 97% de liberación del fármaco en solo 2 minutos en una solución acuosa de
Se utilizó SDS al 0,27% como medio [35]. El alto porcentaje de liberación de fármacos
puede deberse a la presencia de partículas amorfas, disolución
condiciones (volumen del medio de disolución, concentración de nanopartículas del fármaco
utilizadas para la disolución, medio), estructura cristalina y/o
interacción de GF con SDS presente en los medios de disolución. El efecto
No se puede evitar la formación de farmatosa en el material de recubrimiento.
Al disminuir el tamaño de las partículas, la solubilidad de las nanopartículas de fármacos
aumenta. Sin embargo, la solubilidad también depende de las propiedades superficiales de las
nanopartículas. Después de la formulación, la superficie recién generada
afecta la interacción de las nanopartículas con el agua y causa una diferencia en
solubilidad. Ya es bien sabido que las nanopartículas con desorden
y las superficies rugosas demuestran una mejor solubilidad en comparación con aquellas
con superficies lisas, sin considerar diferencia en el tamaño de las partículas.
La formulación basada en procesos mecánicos también muestra una mejor solubilidad. A
aumentar la solubilidad de GF, Elamin et al. utilizó un fresado mecánico
proceso y creó una superficie desordenada. Las nanopartículas GF resultantes tenían una
mayor solubilidad y la molienda mecánica no afectó
propiedades térmicas [36]. La mayoría de los informes sobre nanoformulaciones de GF
mediante técnicas de molienda se limitan a la preparación de nanopartículas,
estudios sobre el efecto de parámetros experimentales sobre el tamaño y la forma,
caracterización con diferentes técnicas y comparación de solubilidad,
estudios de disolución, perfil de liberación de fármacos y toxicidad in vitro. Ahi hay
Ha habido investigaciones limitadas sobre la formulación de nanopartículas y fármacos.
aplicaciones de entrega. Recientemente, Krull et al. desarrolló una tira de polímero
Sistema de administración basado en película con excelente dispersión del fármaco cargado.
nanopartículas para mejorar la disolución de fármacos poco solubles en agua
[37–41]. El espesor de la película era inferior a 120 µm. La droga
Las nanopartículas se prepararon mediante molienda en medio húmedo agitado, seguida de
fundición de película en tiras y secado. Más del 80% de mejora en

Fig. 5. Estructuras químicas de griseofulvina y tensioactivos y estabilizadores poliméricos Se observó un perfil de liberación de fármacos para los fármacos BCS clase II GF, fenofibrato.
ampliamente utilizados. (FF), naproxeno (NAP) y fenilbutazona (PB) [37].
La molienda es una técnica sencilla adecuada para aumentar la producción y
industrialización. Sin embargo, es necesario el desarrollo de procesos de molienda tecnológicos
Las partículas de droga se generan mediante bolas de molienda, también llamadas
nuevos y avanzados. La mayor parte de la investigación hasta la fecha se ha centrado en la
medios de molienda. Los medios de molienda varían en términos del material de origen. Perla
modificación de la composición, utilizando diferentes compuestos junto con
bolas y cuentas se utilizan en la molienda de perlas y cuentas, respectivamente [31]. En
con fármaco y una ligera modificación en los materiales de molienda y molienda.
Con este método, sólo las bolas giran, pero no sobre todo el recipiente, que es
técnicas sin cambiar el principio básico. Sin embargo, todavía sigue siendo un desafío preparar
Común en molinos de bolas. En la molienda criogénica o criomolienda, el material primero se
nanopartículas del fármaco con control
congela en nitrógeno líquido y luego se muele bajo la temperatura del nitrógeno líquido. La
Tamaño y forma sin tensioactivos mediante método de molienda.
exposición al nitrógeno líquido produce fragilidad seguida de la propagación de grietas en el
Hay varios parámetros que afectan el tamaño y la forma de las partículas.
material, lo que
de nanopartículas. Uno de esos parámetros es el uso de estabilizadores. El efecto
disminuye el requerimiento de energía para la molienda [25]. es un continuo
de estabilizadores se ha estudiado con informes disponibles en la literatura sobre
proceso y se aplica ampliamente en las industrias farmacéuticas. Molienda
Nanoformulaciones de GF mediante técnica de molienda. Ha sido un desafío para los procesos
Altera la rugosidad de la superficie de una partícula junto con su tamaño y forma.
de molienda controlar el tamaño y la forma de las nanopartículas.
La rugosidad de la superficie mejora las propiedades humectantes y la disolución.
sin el uso de tensioactivos. El uso de diferentes estabilizadores y sus
comportamientos [32].
El efecto durante las formulaciones de GF se analiza a continuación. Los estabilizadores más
La estructura cristalina, la superficie de las partículas y los materiales de recubrimiento.
utilizados parecen ser PVP, PVA, HPMC, poloxámero,
cada uno de ellos afecta la solubilidad acuosa y la estabilidad de las nanopartículas.
plurónicos, SLS y SDS. Monteiro et al. también investigó el efecto de
elaborado mediante la técnica de molienda. Trasi et al. investigaron la tasa de recristalización
tensioactivos y polímeros para reducir la agregación de partículas en el
de GF con un aumento del tiempo de molienda. Las nanopartículas resultantes mostraron una
presencia de hidroxipropilcelulosa (HPC) y laurilsulfato de sodio
disminución en la cristalinidad y la amorfización [33].
(SLS) [34]. Pongpeerapat et al. [42] e Itoh et al. [43] preparó un
En comparación con la cristalización rápida, la cristalización continua es más
mezcla molida ternaria de GF con PVP y dodecilsulfato de sodio
método eficaz para producir partículas cristalinas. Sin embargo, la producción continua de
(SDS) mediante fresado de varillas vibratorias [42] y procesos de molienda en seco
nanopartículas supone un reto. Como la mayoria
[43], respectivamente. Cuando los investigadores dispersaron la mezcla ternaria
Los procesos de nanotecnología tienen un uso limitado en las industrias debido a la
en medios acuosos, el resultado fueron nanopartículas de tamaños 250 y 200 nm
proceso por lotes, el desarrollo de tecnologías de producción continua
respectivamente. Las muestras preparadas mostraron buena estabilidad incluso después de una
está en demanda. Monteiro et al. desarrolló una técnica de este tipo para generar
mes. La formación de partículas más pequeñas sin aglomeración y
nanosuspensiones de fármacos con el mismo tamaño de partícula y distribución
La excelente estabilidad se debió a la eficaz adsorción de los estabilizadores PVP.
independientemente del modo de operación [34]. Bhakay et al. estudió la preparación de
y SDS sobre la superficie de las nanopartículas de GF y la inhibición de
nanosuspensiones de GF mediante molienda en medios húmedos seguida de
crecimiento de las partículas mediante repulsión electrostática [42,43]. Figura 6
recubrimiento de partículas portadoras de Pharmatose [35]. El equipo encontró core­shell
representa los distintos tipos de interacción durante las nanoformulaciones
tipo nanopartículas redispersadas en agua/solución acuosa del tensioactivo, recogieron las
en ausencia y presencia de estabilizadores. De manera similar, Bilgili et al. investigó la mejora
nanopartículas GF y compararon la disolución
de la estabilidad de las nanosuspensiones de fármacos
fenómenos. En el estudio, se obtuvo una recuperación incompleta de las partículas de GF.
partículas preparadas mediante molienda en medios húmedos presencia de no iónicos

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Fig. 6. Ilustración esquemática de diferentes tipos de interacción durante las nanoformulaciones de ausencia de fármacos poco solubles en agua y presencia de estabilizadores.

polímeros celulósicos y tensioactivos aniónicos [44]. Una nanopartícula GF tienen diferentes pesos moleculares (MW) y un aumento en la liberación del fármaco
La suspensión se preparó usando una solución acuosa de HPC con y Se observó un porcentaje (DR%) a medida que aumenta el PM de los superdesintegrantes
sin SDS. En ausencia de SDS, se formaron partículas más grandes y [49]. Bhakay et al. investigó el uso de superdesintegrantes como
Se observó agregación. Altos niveles de fuerzas repulsivas electrostáticas. Dispersantes hinchables con el fin de promover la rápida disolución del fármaco.
que mejoran el impedimento estérico causaron una estabilización electrostática de mediante la recuperación mejorada de nanopartículas de fármacos a partir de nanocompuestos
la nanosuspensión [44]. Tirop et al. Más tarde se estudió el efecto de los polímeros/ micropartículas (NCMP), que ofrecen administración de fármacos sin tensioactivos [50]. Para
estabilizadores en las nanoformulaciones de GF elaboradas con perlas húmedas. suspensión de GF de molienda húmeda, el uso de croscarmelosa sódica (CCS), un
técnica de fresado [45]. En el estudio se observó que la presencia de superdesintegrante aniónico, a través de la co­molienda de GF­CCS condujo a una mejora
El polímero HPMC redujo la cantidad de tensioactivo aniónico requerida. estabilización de la nanosuspensión GF en presencia de HPC. En 20 minutos,
Los resultados respaldan que Povacoat, un alcohol polivinílico hidrófilo Se observó RD del 80%. La incorporación de partículas CCS dispersantes hinchables en la
(PVA) podría usarse para la nanoformulación de agua pobre estructura de los NCMP fue necesaria para una rápida recuperación de las nanopartículas de
compuestos solubles para mejorar la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad GF y su posterior rápida disolución [50]. Utilizando un sistema de chorro sumergido, Di
sin agregación de nanopartículas [45]. Yuminoki et al. preparado GF Benedetto et al. partículas GF preparadas
dispersión de nanopartículas utilizando Povacoat como estabilizador y estudió la de tamaño oscilan entre 15 y 160 μm. La formación de las partículas más pequeñas fue
efecto sobre la agregación, solubilidad y biodisponibilidad oral. GF molido observado en presencia de surfactante y ultrasonido [51].
Se descubrió que con Povacoat tenía una mejor solubilidad y biodisponibilidad [46]. El estudio
se extendió a la propiedad de estabilización del pululano.
2.2. Homogeneización a alta presión
formulando una película en tira de nanosuspensión GF preparada con una combinación de
pull­ulan­SDS que es estable durante siete días con una disolución de más del 80% en 30
La homogeneización a alta presión (HPH) es otro proceso mecánico de arriba hacia abajo
minutos [41]. Curiosamente, fue
para formulaciones de partículas de fármacos a nanoescala. La Fig. 7 presenta una descripción
descubrió que el pululano es un estabilizador aceptable con una combinación de
general del proceso de homogeneización a alta presión [52]. En
tensioactivo para la molienda de medios para mejorar la solubilidad en agua y la estabilidad
En la técnica, los API se dispersan en una solución acuosa de tensioactivo utilizando agitación
de la nanosuspensión del fármaco. De manera similar, Krull et al. investigó el
a alta velocidad. Se aprueba la suspensión resultante.
impacto del plastificante y su concentración en la disolución del fármaco GF de
la película de tira de polímero. Glicerina, triacetina y polietilenglicol.
(PEG) se utilizaron como plastificantes. Se encontró que la mecánica
Las propiedades de la película, como la resistencia a la tracción, la temperatura de transición
vítrea y el alargamiento de la película, se pueden controlar ajustando el plastificante.
concentración sin afectar el perfil de disolución del fármaco.
La recuperación completa de GF de la película de tiras de polímero fue posible incluso
después de 6 meses [38].
Se utilizan técnicas de molienda para la preparación de nanopartículas de GF, y
número de intentos la cristalinidad disminuyó la ausencia de surfactante
y se observaron resultados prometedores en presencia de surfactante y
superdesintegrantes. Los polímeros y los tensioactivos son estabilizadores bien conocidos.
Se utiliza para controlar el crecimiento de partículas y evitar la aglomeración en el
Nanoformulación de fármacos. También mejoran la solubilidad acuosa y
estabilidad de nanopartículas o nanosuspensiones de fármacos [47]. Sin embargo, los
superdesintegrantes están atrayendo interés debido a sus nuevas propiedades fisicoquímicas
[48]. Susarla et al. Se utilizaron superdesintegrantes para mejorar la viscosidad de la dispersión
de nanopartículas de fármacos preparada por vía húmeda.
fresado [49]. Se utilizaron superdesintegrantes para preparar secado mejorado.
película que contiene nanopartículas de GF sin afectar la aglomeración
Fig. 7. Esquema del proceso de homogeneización a alta presión. Reproducido de
y perfiles de disolución de las partículas. Diferentes superdesintegrantes
árbitro. [52] con permiso de Elsvier.

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r.kumar
Fig. 8. Método simple de interacción solvente­antisolvente para la preparación de nanopartículas de fármacos poco solubles en agua (PWSD).
bajo alta presión a través de una pequeña boquilla/espacio en el homogeneizador.
Normalmente se aplica una presión de 1500 bar. El ancho de la boquilla es casi
25 µm. Debido al pequeño espacio y a la alta presión, la velocidad del
la suspensión aumenta significativamente. Debido a una disminución en la presión estática del
fluido, el agua comienza a hervir a temperatura ambiente y resulta en
la formación de burbujas de gas similares a la cavitación acústica en el proceso de sonicación.
Sin embargo, el tamaño de la burbuja es diferente. La fuerza de cavitación es suficiente para
romper las partículas más grandes en nanopartículas [53]. La técnica produce nanopartículas
de 40 a 500 nm.
Las técnicas HPH se utilizan para la formulación de nanopartículas basadas en lípidos, como
nanopartículas lipídicas sólidas (SLN), liposomas y portadores de lípidos nanoestructurados
(NLC) [54­57]. HPH puede ser frío o caliente
HPH. En la técnica, se mezclan soluciones acuosas de lípidos y tensioactivos.
juntos para formar una solución homogénea por encima del punto de fusión del
lípido, entonces el HPH aplicado da como resultado la formación de SLN. Dependiente
Según la temperatura utilizada, el proceso se clasifica como HPH en frío o en caliente.
[58]. La técnica se utiliza para la preparación de nanopartículas basadas en lípidos, a saber,
portadores de lípidos nanoestructurados y nanopartículas de lípidos sólidos.
Algunos estudios han investigado la técnica HPH para la preparación de nanopartículas
de GF compuestas de lípidos para mejorar la solubilidad, disolución y biodisponibilidad acuosa.
Debido a las propiedades únicas de
lípidos como la biocompatibilidad y la biodegradabilidad, han ganado
Más interés en formulaciones relacionadas con SLN. Kamiya et al. nanopartículas de lípidos
GF formuladas por HPH y sacáridos usados durante
secar en frío. El tamaño de las nanopartículas de lípidos GF disminuyó de 200 nm a
60 nm después de la liofilización en presencia de sacáridos [59]. Las nanopartículas GF
mostraron una buena estabilidad durante más de 90 días con partículas.
Tamaños inferiores a 300 nm. El tamaño disminuyó a 160 nm cuando se sometió a
liofilización seguida de rehidratación. Además, la ausencia de disacárido y la presencia de
tamaño de disacárido han provocado mayores disminuciones hasta 55­65 nm [60]. La
disminución del tamaño de las partículas en presencia
de sacárido/disacárido durante la formulación de nanopartículas de GF y
Las nanopartículas de lípidos GF se deben a la alta viscosidad del azúcar amorfo
lo que previene la agregación de nanopartículas [59]. Sin embargo, las formulaciones en
suspensión sufren en términos de estabilidad. Las nanopartículas GF fueron
preparado con tamaños de partículas de 60 nm usando el método HPH seguido de
secado por aspersión. El tamaño de las partículas se mantuvo por debajo de los 100 nm incluso
después de 30 días. La concentración mínima de xilitol, trehalosa y
sacarosa necesaria para mantener un tamaño de partícula constante mediante rehidratación
fue del 3%, 3% y 5%, respectivamente [61].
Por sus adecuadas propiedades fisicoquímicas, las nanopartículas lipídicas
se puede administrar a través de varios sistemas de administración de medicamentos. A base de lípidos
Las formulaciones tienen una gran ventaja en la administración de medicamentos. Aplicaciones de
Las nanopartículas lipídicas se limitan no sólo a la administración de fármacos, sino también a
los cosméticos, y hay varios productos comerciales disponibles en el mercado.
mercado. La formulación de GF basada en lípidos es algo limitada. Algunos
Existen formulaciones de nanopartículas de lípidos de GF y nanopartículas de lípidos cargadas
de GF y esto puede deberse a la solubilidad limitada de GF en lípidos.
Tan et al. nanopartículas lipídicas cargadas con GF (GF­LN) formuladas de tamaño
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179,8 nm utilizando tecnología HPH que mostró un mejor perfil de seguridad en
células de queratinocitos humanos (HaCaT) [62]. GF­LN demostró suficiente
permeación de la piel con un flujo de penetración de 0,067 μg/cm2 /h. Se encontró que la
retención de FG era cuatro veces mayor en la epidermis (14,9 μg/
cm2 ) en comparación con la dermis. Se realizaron estudios de penetración y retención cutánea
in vitro en piel porcina. Las evaluaciones in vitro de
El GF­LN ha demostrado el potencial de administrar GF a través de la vía tópica.
ruta en la que mostró menor citotoxicidad, antifúngico comparable
actividad, mejor penetración y retención de la piel que el control GF.
Incluso sin el uso de potenciador de penetración o solvente, GF­LN fue
capaz de apuntar a la epidermis, lo que sugiere una alternativa preferible a la
tratamiento oral [62]. Se han realizado investigaciones limitadas sobre HPH para
Nanocristalización de GF. La razón de esto puede deberse a dificultades en
establecer la configuración y el mantenimiento experimental de HPH. Sin embargo,
la técnica es excelente para la preparación de nanopartículas lipídicas sólidas.
Hay margen para investigar la preparación de nanopartículas de GF
a través de HPH para un mayor desarrollo de aplicaciones industriales para
hacerlo comercializar.
2.3. Precipitación antisolvente
La reprecipitación es una técnica sencilla en comparación con otros métodos.
para formulaciones de nanopartículas de fármacos. Precipitación de antisolvente, líquido
la precipitación antisolvente y la precipitación/interacción antisolvente son diferentes tipos de
técnicas de reprecipitación. La figura 8 representa una
proceso simple de nanocristalización solvente antisolvente a través de solvente
Interacciones antisolventes. Se mezcla una solución de fármaco en disolvente orgánico.
con un antisolvente bajo agitación. El antisolvente debe ser miscible.
con el solvente y el fármaco debe ser insoluble en el antisolvente. Generalmente, el agua se
utiliza como antisolvente porque los medicamentos son compuestos orgánicos y tienen poca
solubilidad en agua. La primera técnica de reprecipitación para la formulación de compuestos
orgánicos en nanopartículas fue
desarrollado por Nakanishi et al. [63]. Durante los últimos 30 años, la reprecipitación se ha
convertido en una de las técnicas más populares utilizadas para
la preparación de nanopartículas de API, especialmente medicamentos BCS clase II
[20]. Debido a la simplicidad del método, sigue siendo una técnica
de interés. El tamaño y la forma de las partículas dependen de diversas condiciones
experimentales. Dalvi et al. investigó el efecto de la nucleación
tasa y sobresaturación en el tamaño y la forma de las nanopartículas [64]. Ellos
También propuso el mecanismo de formación de nanopartículas y la
formación de partículas más pequeñas y más grandes en diferentes condiciones [20].
La figura 9 proporciona una vista esquemática del proceso de precipitación de partículas.
[20]. Cuando el disolvente se añade al antidisolvente, se produce una sobresaturación, lo que
da como resultado la nucleación seguida del crecimiento de las partículas.
Los principales inconvenientes del método de reprecipitación estándar son la
aglomeración y la dificultad para controlar el crecimiento de las partículas. Utilizando
estabilizadores, es posible controlar el tamaño y la aglomeración de partículas [66]. Kumar y
cols. desarrolló recientemente un método de interacción solvente­antisolvente asistido por
evaporación mediante el control de la
condiciones experimentales y utilizando los fenómenos de evaporación de
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r.kumar
Fig. 9. Vista esquemática del proceso de precipitación de partículas. Reproducido de la ref. [20] con permiso de Elsvier.
disolvente a alta temperatura. Prepararon nanopartículas de diversos compuestos orgánicos
con tamaños inferiores a 100 nm [67,69­75] y también investigaron el efecto de los
disolventes y sus propiedades (miscibilidad y punto de ebullición) sobre el tamaño y la forma
de la nanopartícula [72].
Zili et al. Preparó nanocápsulas de GF de 390 a 400 nm utilizando una técnica de
nanoprecipitación simple. La nanocápsula de GF pudo lograr una liberación del fármaco del
100% en 120 minutos [77]. La preparación de nanopartículas de fármacos puros es una mala
elección en el método de precipitación antisolvente debido a la formación de partículas
grandes, mala estabilidad, morfología incontrolada y aglomeración o agregación. Se han
intentado varias técnicas de precipitación con antisolventes utilizadas para la preparación de
nanopartículas de fármacos y hasta ahora se han informado varias publicaciones sobre la
preparación de nanopartículas de fármacos. De la literatura se recomienda el uso de
estabilizadores para controlar el tamaño y la morfología de las partículas.
En el ámbito de la nanoprecipitación, varios investigadores han utilizado tensioactivos y
polímeros para controlar el crecimiento y la aglomeración de nanopartículas. El tensioactivo
y los polímeros se unen a la superficie e inhiben el crecimiento de partículas y aglomeraciones
[66]. Zhu et al. investigó las capacidades de unión de tensioactivos poliméricos en la superficie
del cristal GF utilizando energías de unión interfacial (IBE) a través de simulaciones de
dinámica molecular atomística (AMDS) [78]. Concluyeron que el estabilizador polimérico
intenta recubrir o formar una capa sobre la superficie del cristal de GF cuando el IBE de los
estabilizadores poliméricos en la superficie del cristal de GF es mayor en comparación con el
IBE de las moléculas de GF. A partir de la simulación, queda claro que HPMC es el aditivo
más eficaz para recubrir el cristal de GF, lo que reduce el crecimiento de cristales y la
aglomeración de partículas [78]. Beck et al. Además, proporcionó evidencia experimental del
doble papel de los estabilizadores en el control del crecimiento y la aglomeración de partículas
formadas en procesos antisolventes líquidos [79]. También concluyeron que la adición de
estabilizadores antes de la precipitación de las partículas del fármaco inhibe el crecimiento
de las partículas y también la aglomeración. Sin embargo, cuando se añadieron los
estabilizadores después de la precipitación de las nanopartículas del fármaco, sólo se suprimió
la aglomeración. El tamaño de partícula más pequeño alcanzado fue de 580 nm, utilizando
Pluronic® F 127 y HPMC como estabilizadores. Lograron el 87% de la liberación del fármaco
en 60 minutos [79].
Dalvi et al. investigó el mecanismo de control del tamaño y la forma de las partículas y el
efecto de la tasa de nucleación y la tasa de sobresaturación en el método de precipitación
antisolvente líquido [64,66].
La investigación evidenció que el tamaño y distribución de las partículas dependen
principalmente de la velocidad de nucleación. Utilizando altas velocidades de chorro y
ultrasonidos, mejoraron la tasa de nucleación y estudiaron el efecto de la tasa de nucleación
en las partículas de GF. En presencia de aditivos, el tamaño de las partículas disminuyó aún
más hasta 1,04 μm debido a la absorción en la superficie de las partículas de GF [66]. Dalvi
et al. También investigó la tasa de nucleación, presencia de ultrasonido y estabilizador HPMC.
Se encontró que la tasa de nucleación aumenta con la ecografía y la presencia de HPMC. El
tamaño de partícula más pequeño alcanzado fue de 2,4 μm [64].
Kumar y cols. Recientemente se desarrolló un nuevo disolvente por evaporación asistida.
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Revista de ciencia y tecnología de administración de medicamentos 53 (2019) 101221
método de interacción antisolvente (EASAI) mediante la modificación y optimización del
método de reprecipitación de antisolvente líquido para la cristalización de compuestos
orgánicos como API de BCS clase II y materiales de alta energía (HEM) [69,75] . El método
EASAI es adecuado para preparar nanopartículas de fármacos que tienen poca solubilidad
en agua y materiales altamente energéticos con un tamaño de partícula inferior a 100 nm. El
método está diseñado de tal manera que controle la velocidad de nucleación y la
sobresaturación. Inicialmente, estudiaron el efecto del disolvente sobre el tamaño y la forma
y optimizaron minuciosamente los demás parámetros experimentales. En condiciones
optimizadas, la tasa de sobresaturación fue mayor que la tasa de nucleación, lo que resultó
en nanopartículas ultrafinas con una distribución de tamaño estrecha [72]. Kumar y cols. Se
prepararon nanopartículas de GF ultrafinas con un tamaño de 28 nm que mostraron un 98%
de disolución en 1 h. La Fig. 10 revela las imágenes FESEM de nanopartículas de GF en
diferentes concentraciones e imágenes FESEM y TEM de nanopartículas de GF con presencia
de estabilizadores PVP y HPMC [67]. El crecimiento de las partículas se controló utilizando la
concentración óptima de estabilizadores que formaron una capa sobre la superficie de las
partículas para inhibir el crecimiento de las partículas. El tamaño se redujo de 4 μm a 30 nm
mediante el uso de estabilizadores poliméricos, PVP y HPMC [67,84].
La técnica de reprecipitación es también un método para la formulación de cocristales de
compuestos iguales o diferentes. Hay varios informes sobre la formulación de cocristales de
productos farmacéuticos para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad [85,86]. Los
cocristales están ganando cada vez más interés debido a sus nuevas propiedades
fisicoquímicas que difieren de las de los cristales individuales. Aitipamula et al. utilizaron la
técnica de cocristal con GF para preparar cocristales de GF con acesulfamo (Ace­H), que es
un edulcorante artificial [87]. El hidrato de cocristal muestra una mejora notable en la velocidad
de disolución del GF y su solubilidad acuosa. Aceptabilidad de Ace­H para producir (GF)2. El
hidrato de Ace­H puede ser una forma sólida preferible para las formulaciones de GF [87].
El proceso de reprecipitación da lugar a una suspensión de nanopartículas. Desarrollar
un proceso que produzca polvos con una buena carga sólida es un desafío. Esto se puede
lograr aplicando tecnología de microfluidos para precipitar nanopartículas del fármaco en
condiciones experimentales controladas dentro de canales de microfluidos. Este desarrollo
puede producir nanopartículas con alto rendimiento, tamaño de partícula uniforme, forma
controlada y es un proceso continuo.
2.4. Técnicas de fluidos supercríticos.
La técnica del fluido supercrítico es una técnica interesante por su viabilidad industrial.
La técnica es adecuada para nanoformulaciones de una amplia variedad de compuestos,
como materiales de alta energía [88], fármacos poco solubles en agua [89], polímeros [90] y
nanocompuestos [91].
Estas técnicas se desarrollaron a partir del método de precipitación con antisolventes.
Sin embargo, la configuración y el diseño experimental son completamente diferentes del
método de reprecipitación simple. El principal inconveniente es el
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r.kumar
Fig. 10. Imágenes FESEM de nanopartículas de GF preparadas a partir de soluciones de concentraciones variables utilizando el método EASAI e imágenes FESEM y TEM de
nanopartículas de GF preparadas con presencia de estabilizadores poliméricos PVP (GF­PVP) y HPMC (GF­HPMC) Reproducidas de la ref. [67] con permiso de Springer.
Es costoso, necesita mantenimiento regular y se limita a compuestos solubles en
disolventes supercríticos como el dióxido de carbono (CO2) [92].
Hay diferentes tipos de procesos supercríticos, a saber, el método antisolvente
supercrítico (SAS) [93], el método antisolvente gaseoso (GAS) [94], el método de
precipitación antisolvente supercrítico con transferencia de masa mejorada (SAS­
EM) [95], la expansión rápida de procesos supercríticos método de solución (RESS)
[96], método de expansión rápida de solución supercrítica en cosolvente sólido
(RESS­SC) [97] y muchos otros métodos modificados.
La Fig. 11 ofrece un diagrama esquemático de los procesos SAS y PGSS [98,99].
Diferentes grupos de investigación han adoptado diferentes procesos supercríticos
para formular nanopartículas de GF para mejorar su solubilidad en agua y
biodisponibilidad.
Carr et al. GF micronizado inyectando una solución en agua subcrítica a
temperatura ambiente [100]. La técnica se considera una tecnología ecológica ya
que no se utilizan disolventes orgánicos ni tensioactivos. Utilizando CO2 supercrítico
y HPH, Shekunov et al. Nanopartículas de GF preparadas de 200 nm. El nano­GF
preparado mostró una mejora dos veces mayor en el perfil de liberación del fármaco
en comparación con sus homólogos a granel [101]. Smirnova et al. Nanopartículas
de GF formuladas utilizando fluidos supercríticos y mediante métodos de molienda
y precipitación [102]. Las nanopartículas formuladas se utilizaron para adsorción en
un aerogel de sílice. El tamaño de las partículas de GF recristalizadas en acetona
fue de 177 µm. Las partículas de GF molidas tenían un tamaño de 5,3 μm, las
partículas de GF procesadas con RESS tenían un tamaño de 0,43 μm y las
partículas de aerogel cargadas con GF tenían un tamaño de 0,7 a 10 μm [102].
Luego, los investigadores compararon la eficiencia de diferentes métodos y sus
perfiles de disolución. El resultado fue que el perfil de disolución de las nanopartículas
de GF de 200 nm era razonable, pero el GF absorbido en un portador amorfo mostró
una mejora significativa en el porcentaje de liberación del fármaco (DR%).
La disolución de GF fue la siguiente; Las nanopartículas preparadas mediante RESS
mostraron una disolución más rápida que las partículas de GF preparadas mediante
molienda. El %DR de GF fue mucho mayor para las nanopartículas de GF cargadas
en aerogel de sílice en comparación con las nanopartículas de GF procesadas por
RESS [102].
En general, RESS es una técnica excelente. Turco y col. y Gupta et al. aplicaron
técnicas RESS y RESS­SC para reducir el tamaño de partículas de GF,
respectivamente [96,103]. Utilizando disolventes CO2 y CHF3, produjeron partículas
de tamaño entre 200 y 500 nm en diferentes condiciones experimentales del proceso
RESS. El 80% de la liberación del fármaco se observó en 90 minutos para nano­GF
[96]. En el proceso RESS­SC, junto con el disolvente supercrítico, se utiliza un
codisolvente sólido para mejorar la solubilidad de los compuestos que tienen poca
solubilidad en CO2. Generalmente, se utiliza mentol como cosolvente sólido. En
presencia de mentol, la solubilidad del GF en CO2 es
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Revista de ciencia y tecnología de administración de medicamentos 53 (2019) 101221
28 veces más alto [104]. El proceso RESS­SC fue capaz de producir partículas de
GF con un tamaño que oscila entre 50 y 250 nm sin estabilizador [103].
Gupta y cols. modificó el proceso SAS y desarrolló la precipitación antisolvente
supercrítica con transferencia de masa mejorada (SAS­EM) para la producción de
nanopartículas de GF [105]. En el método, un chorro es desviado por una superficie
que vibra a una frecuencia ultrasónica, que atomiza el chorro en pequeñas
microgotas. Utilizando el método SAS­EM, los investigadores lograron con éxito
partículas GF de 130 nm. Gupta y cols. También investigó el efecto de diferentes
disolventes sobre el tamaño y la forma de las nanopartículas de GF [105].
El método supercrítico ganó interés y actualmente está bien establecido. El
proceso es factible para la producción a escala industrial. Sin embargo, el principal
inconveniente es que los costes de instalación son prohibitivos. Los procesos SCF
se han aplicado ampliamente para la preparación de nanopartículas con diversos
tipos de compuestos y con tamaño y morfología controlados.
Sin embargo, se limita a compuestos con solubilidad en CO2 supercrítico. Es
importante investigar alternativas al SCO2 que puedan ser adecuadas para preparar
nanopartículas de todo tipo de compuestos o incluso simplificar la configuración
experimental.
2.5. Secado por aspersión/liofilización
La técnica de secado por aspersión, desde 1872, se ha utilizado para
transformar suspensiones en polvo [106]. El secado por aspersión se utiliza en la
industria farmacéutica para secar las partículas de API. La Fig. 12 proporciona un
diagrama esquemático de un proceso de secado por aspersión [107]. La función
clave del secado por pulverización es la rápida evaporación del disolvente. De ahí
que esté ganando más interés. Dispersión sólida amorfa, complejos solubles,
sistemas de encapsulación y nanodispersión de fármacos poco solubles en agua
preparados mediante secado por aspersión [108]. La rápida evaporación del
disolvente durante el secado por aspersión conduce a una rápida mejora de la
viscosidad, lo que permite el atrapamiento cinético de los API en la matriz portadora
[109]. Generalmente, el secado por aspersión de fármacos poco solubles en agua
genera materiales amorfos. Sin embargo, se limita a compuestos que son solubles
en un disolvente orgánico volátil [110]. Durante 30 años, se ha investigado la
dispersión sólida amorfa de la formulación de fármacos para mejorar la biodisponibilidad oral [111
La mayoría de los métodos de preparación de nanopartículas producen una
suspensión de nanopartículas que limita su uso debido a la inestabilidad
fisicoquímica. Una de las formas de mejorar la estabilidad es eliminar el disolvente.
La técnica para convertir la suspensión en polvo sin afectar la estabilidad y
distribución es la liofilización. También llamada liofilización.
La liofilización es una técnica utilizada para mejorar la vida útil de los API
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r.kumar
Fig. 11. Diagrama esquemático del proceso SAS (arriba) y del proceso PGSS (abajo). Reproducido de las referencias. [98,99] con permiso de Elsvier.
solución o sistemas coloidales [112]. La principal ventaja de la liofilización es producir una
forma blanda de polvo sólido con alta redispensabilidad. La nanosuspensión tiene resultados
de alta relación superficie­volumen
inestabilidad. Suelen formar agregados debido a la maduración de Ostwald.
[113,114]. Las nanosuspensiones se pueden estabilizar y su vida útil puede ser
mejorados convirtiéndolos en polvo sólido mediante secado por aspersión y/o
un proceso de liofilización. Generalmente, la solubilidad del fármaco aumenta en agua.
Tras la solidificación, las propiedades superficiales del tamaño de las partículas secas y
La forma puede tender a cambiar significativamente, lo que tendrá un impacto directo.
sobre el rendimiento de humectación y disolución de la formulación [115].
Utilizando el proceso de liofilización, Doktorovova et al. preparó el GF
nanopartículas de tamaño 220 nm con solubilidad acuosa mejorada y oral
biodisponibilidad [116]. Sha y col. investigó la tendencia de la redispersión en agua y medio
de disolución para microcristales (MC), nanocristales (NC) y nanocristales con un agente de
dispersión preparado
mediante la técnica de secado por pulverización y comparar con nanosuspensión
preparado mediante el método de molienda de medios [117]. Los tamaños de partículas fueron
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Revista de ciencia y tecnología de administración de medicamentos 53 (2019) 101221
11 μm, 210 nm y 205 nm antes del secado por pulverización y después del secado por pulverización
fue de 14,9 μm, 6,64 μm y 6,24 μm, respectivamente para MC, NC y NC­manitol. Se
observaron diferencias significativas para los nanocristales en
agua y medio de disolución [117]. La tendencia a la humectación se explicó con base en la
tensión interfacial. De la tensión interfacial, hay
No hay diferencias significativas entre microcristales y nanocristales. La tensión interfacial
juega un papel clave en la tendencia a la humectación. Sin embargo, en
la presencia del agente de dispersión, hay una mejora significativa
Se observa en la tendencia a la humectación mejorar el perfil de disolución. Con
un aumento de la temperatura de 25 °C a 35 °C, una reducción significativa de
Se observó tensión interfacial [117]. A continuación, Brinkmann­Trettenes et al. utilizó una
técnica de secado por pulverización conjunta y formuló sólidos
nanopartículas de fosfolípidos con GF, que mostraron una mejora siete veces mayor en el
perfil de liberación del fármaco en las primeras 5 h [118]. Ahmed y cols. informó una tableta
de emulsión seca liofilizada (LDE) de desintegración rápida con
Disolución y absorción mejoradas de GF in vitro e in vivo.
[119,120]. Tabletas de LDE preparadas mediante liofilización in situ de aceite/
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Fig. 12. Vista esquemática de un proceso de secado por aspersión en modo cerrado. Reproducido de la ref. [107] con permiso de Elsvier.
emulsión de agua. La tableta LDE formulada de GF mostró una mejora triple.
Mejora en el % de DR en comparación con GF puro [120]. Luego también compararon la
biodisponibilidad de GF de LDE con tabletas de liberación inmediata disponibles comercialmente.
Se encontró que las tabletas LDE de GF se muestran
absorción rápida y efectiva en la administración oral [119]. En general, LDE
podría ser una alternativa para la administración oral de fármacos con biodisponibilidad mejorada.
Sin embargo, todavía hay margen para el desarrollo de la técnica y la formulación de GF
mediante el proceso de liofilización.
2.6. Difusión de disolventes en emulsión.
El método de difusión de disolventes en emulsión es adecuado para moléculas de fármacos.
con o sin mala solubilidad en agua. En la revisión actual, el enfoque es
sobre la escasa solubilidad de los fármacos solubles en agua y la mejora de la biodisponibilidad
utilizando el método de difusión de disolvente en emulsión. El método de difusión de disolventes
en emulsión fue desarrollado por Kawashima et al. En el proceso, las API
y el estabilizador se disuelven en un disolvente [121]. La solución preparada
dispersado en un medio acuoso bajo agitación da como resultado la formación
de gotas de emulsión de aceite en agua. Luego el disolvente inicia la difusión desde
Las gotas de emulsión en medio acuoso dan como resultado la formación de
nano/micropartículas [122].
Dangadi et al. Nanocristales GF preparados a través de disolvente de emulsión.
método de difusión [123]. Se utilizó acetona y etanol como disolvente.
y como estabilizadores se utilizaron β­ciclodextrina (β­CD) y (SLS). El
El tamaño de partícula de los nanocristales GF osciló entre 600 y 900 nm. Se observó una
mejora significativa en la solubilidad y el porcentaje de liberación del fármaco.
observado. Las nanopartículas de GF preparadas mostraron una liberación del fármaco del 98%
en 2 h en solución de SLS al 4% [123]. Uso de microemulsión dilatable con agua
por el método de difusión de solventes, Trotta et al. Nanopartículas GF formuladas de menos de
100 nm con menor polidispersidad para mejorar el fármaco.
disolución. Las nanopartículas de GF preparadas con un tamaño de 85 nm mostraron
85% de la liberación del fármaco en 60 s [124].
Las técnicas de secado por aspersión y difusión de solventes en emulsión son técnicas
bien conocidas y menos empleadas para estudiar la nanocristalización de GF. En comparación
con estas dos técnicas, existen otras técnicas.
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Revista de ciencia y tecnología de administración de medicamentos 53 (2019) 101221
científicamente sólido y bien estudiado. Sin embargo, estas técnicas también
Tienen ventajas y desventajas sobre otras técnicas. Comprender mejor la técnica y el mecanismo
de formación de nanopartículas y controlar la condición con optimización de parámetros
experimentales y modificación o avance en el proceso.
puede hacer que las técnicas sean únicas y útiles para las diversas aplicaciones.
2.7. Nanopartículas a base de lípidos
Los sistemas de nanoportadores basados en lípidos también han despertado interés. En
1965, Alec Bangham describió los liposomas como un sistema modelo de membrana.
de fosfolípidos [125]. Durante los últimos 35 años, los liposomas han sido
considerado como un nuevo e importante sistema de administración de fármacos. Ellos eran
introducido en el mercado cosmético por Dior en 1986 [126]. liposomas
son sistemas nanoportadores potenciales en la administración oral de fármacos. Sin embargo, ellos
característica limitada a la administración tópica y parenteral. Para superar estos
desventajas, se han desarrollado proliposomas. Los proliposomas son
Las vesículas multilaminares se forman mediante polvos secos y que fluyen libremente [203,209].
Son más estables que los liposomas y, por tanto, excelentes candidatos para
fármaco de mala biodisponibilidad oral [205,210]. Los proliposomas están compuestos por
Fosfolípidos con una conexión de cabeza polar a cola apolar. En
En presencia de un ambiente acuoso, los fosfolípidos se hidratan.
y formar vesículas lipídicas mediante autoensamblaje, en el que la cola forma un
bicapa y cabeza orientada hacia un medio hidratado [202,206]. La droga puede
ser administrado mediante encapsulación en una bicapa lipídica (hidrófila)
[202,203,209,210]. La principal ventaja de esta técnica es mejorar
la disolución de fármacos poco solubles en agua, la lipofilicidad, la permeabilidad, la absorción
intestinal y la estabilidad gástrica del fármaco cargado y
Reduce el metabolismo hepático de primer paso, forma farmacéutica sencilla de formular.
y almacenamiento [203,209,210]. El fosfolípido más común utilizado para
La formulación de proliposomas es fosfatidilcolinas (PC) debido a su bajo
Costo e inercia química. Se han desarrollado varias técnicas
para la preparación de proliposomas [204,207]. Proliposomas empleados
para la administración de ibuprofeno, anfotericina B, progesterona y aspirina
con éxito [202,203,208,210]. La principal desventaja son los lípidos ácidos.
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No son favorables para los proliposomas, inestables. En la década de 1990, se introdujeron
nanopartículas lipídicas sólidas [127], Muller y Lucks desarrollaron HPH
[56] y Gasco inventaron enfoques de microemulsión para la formulación de nanopartículas
lipídicas sólidas [129]. Para superar los problemas asociados
con SLN, como carga útil baja, expulsión de drogas durante el almacenamiento y
Se desarrollaron portadores de lípidos nanoestructurados (NLC) con alto contenido de agua.
La formulación de NLC está ganando cada vez más interés en la administración de fármacos.
sistema debido a la flexibilidad de carga y liberación de fármacos [127]. El
Las principales ventajas de las formulaciones a base de lípidos son la biocompatibilidad,
Biodegradabilidad y naturaleza no tóxica. Diferentes investigadores han investigado el uso de
formulaciones basadas en lípidos para mejorar la solubilidad en agua, la biodisponibilidad y la
administración de fármacos poco solubles en agua.
[130­132].
La técnica HPH se utiliza ampliamente para la preparación de lípidos sólidos.
nanopartículas. Las nanopartículas lipídicas sólidas están compuestas de matriz lipídica.
estabilizado por tensioactivos y el fármaco se carga en la matriz. Ong et al.
estudiaron la influencia de la eficiencia de encapsulación y el tamaño del liposoma en la
biodisponibilidad oral de GF [133]. El grupo preparó tres
diferentes formulaciones como suspensión acuosa de GF, liposomas
cargado con GF con porcentaje de eficiencia de encapsulación (%EE) de 32
y 98%. Se observó una biodisponibilidad mejorada de GF en ratas 2 veces durante
Los liposomas cargados con GF se comparan con la suspensión de GF. Con la cantidad de GF
la biodisponibilidad también mejoró casi el doble para las muestras que tenían %EE 32
y 98%. También se ha observado que los liposomas más grandes tienen bajos
biodisponibilidad en comparación con los más pequeños y no hay ningún efecto sobre
biodisponibilidad cuando el tamaño se redujo por debajo de 400 nm [133]. Ba­varsad et al.
investigó el tema de la entrega de GF mediante la incorporación de
Liposomas cargados de GF en película de quitosano. Se investigó la eficacia antifúngica en
Micro­sporum gypsum y Epidermophyton floccosum.
[134]. Mayor permeación del fármaco y tasa de flujo con menor hinchazón.
La relación se observó mediante la incorporación de liposomas en la película. El
El inconveniente es la inestabilidad de las vesículas [134]. Rydberg mejoró la estabilidad
coloidal de los nanocristales GF preparados mediante molienda húmeda
et al. utilizando fosfolípidos conjugados con PEG, a saber, DSPE­PEG2000 y
DSPE­PEG5000. Las partículas eran de 220 y 249 nm, respectivamente para
GF/DSPE­PEG2000 y GF/DSPE­PEG500. El método de microemulsión tiene
Se ha utilizado para superar los problemas de biodisponibilidad y los efectos secundarios adversos.
asociado con el parto oral [135]. Goindi et al. formuló el GF
SLN cargado (GF­SLN) optimizando la concentración de lípidos, tensioactivos y fármacos
[136]. Los SLN formulados fueron estables hasta por 6 meses y
Se demostró que mejoran la eficiencia de permeación en la piel de ratones hasta 5
veces. Se observó una curación micológica y clínica completa en M.
canis infectados con cobayas después de la aplicación dos veces al día de GF­SLN durante 8
días. Podría ser un vehículo prometedor para la administración tópica de GF. ex­vivo
Los estudios de permeación y los estudios dermatocinéticos revelaron que los SLN son adecuados.
penetró en la piel con una retención apreciable del fármaco en la piel [136]. El
Los académicos también investigaron el medicamento multilaminar cargado deformable.
vesículas de membrana (DMV) de GF para administración dérmica mediante formulación de
película delgada mediante el método de hidratación [137]. Los DMV optimizados
mostró una mejora significativa de la permeación del fármaco y la retención cutánea
in vitro e in vivo. Esto podría usarse para la formulación tópica de
DMV de GF como alternativa para reducir la carga de las formulaciones orales convencionales
[137]. Lorwongngam et al. preparó las nanopartículas de 165 nm de nanopartículas lipídicas
sólidas cargadas con GF utilizando
monoestearato de glicerilo como lípido sólido y polisorbato 20 como emulsionante
y coemulsionantes Transcutol HP. Los GF­SLN mostraron una liberación prolongada de GF
con un 63,53% en 12 h [138].
La nanoformulación de GF mostró resultados prometedores in vitro e in vivo
rendimiento debido a las nuevas propiedades fisicoquímicas de los sistemas nanoportadores
de lípidos. Hay una serie de formulaciones basadas en lípidos.
disponible en el mercado. Los mercados cosméticos y farmacéuticos están
teniendo una gran cantidad de productos de formulaciones a base de lípidos. Los sistemas
basados en lípidos para el cáncer y la administración del cerebro aún no se comprenden bien. Él
Es un desafío importante para los investigadores formular el lípido basado en GF.
formulación con la viabilidad de apuntar a la eficiencia del tratamiento
de enfermedades peligrosas como el cáncer y los trastornos neurológicos
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comercialización del producto al mercado.
2.8. Sistemas basados en nanopartículas de sílice
Se han desarrollado diferentes tipos de nanopartículas para sistemas de administración
de fármacos. Una de estas clases de nanopartículas son las nanoestructuras de sílice. Las
nanoestructuras de sílice han despertado interés debido a su
Propiedades fisicoquímicas a escala nanométrica. Hay varios tipos de
nanoestructuras de sílice basadas en el tamaño y la forma de las partículas, como
nanopartículas de sílice, nanoesferas de sílice, nanoestructuras de sílice sagradas,
nanopartículas de sílice porosas, nanopartículas de sílice mesoporosas y varios tipos de
nanoestructuras de sílice basadas en nanopartículas de núcleo y cubierta.
nanocompuestos. En 2001, se propusieron nanopartículas de sílice mesoporosas como
nanoportadores para la administración de fármacos. Buena biocompatibilidad, alta
Las capacidades de carga y encapsulación son las ventajas de los MSN en el
sistema de suministro de medicamento. Es sencillo ajustar el tamaño y la forma de la sílice.
nanopartículas así como el tamaño del poro. Generalmente, los poros se utilizan para
entregar moléculas objetivo cargadas y entrega al sitio de acción. El
La ventaja de las nanopartículas de sílice es tener un grupo funcional alcohol.
en la superficie, que es apta para funcionalizar con diferentes materiales y cargar el fármaco a
través de diversos tipos de interacciones. El
Sus atractivas propiedades hacen de MSN una plataforma para diversas aplicaciones.
tales como administración de fármacos, aplicaciones biomédicas, bioimagen y diagnóstico,
biodetección, biocatalizadores y biomateriales para ingeniería de tejidos.
Roine et al. preparó dos sistemas diferentes para mejorar la permeabilidad del GF. El
primero fue GF cargado en Eudragit L 100–55 (GE)
micropartículas poliméricas mediante electrohilado y un segundo sistema
Nanopartículas de silicio mesoporosas (GPE) oxidadas térmicamente cargadas con GF
y comparó la permeabilidad con raw­GF. Las muestras preparadas mostraron
81% de liberación del fármaco en 15 min con estabilidad de almacenamiento de hasta 180 días
[139]. Hbaieb et al. formuló el GF cargado en sílice injertada con β­CD
nanopartículas que dan como resultado la formación del complejo de ciclodextrinas GF en
la superficie de nanopartículas de sílice [140]. El sistema también puede ser útil.
para la administración del fármaco a través de la penetración de la piel, así como para la
administración tópica de otros fármacos. Bimbo et al. investigó por qué la sílice porosa
Las micro/nanopartículas no lograron penetrar a través de las células Caco­2 diferenciadas.
monocapas; sin embargo, los macrófagos RAW 264.7 lo internalizan fácilmente [141]. Se
prepararon las nanopartículas de sílice porosa cargadas con GF con
permeabilidad mejorada a través de la monocapa de células Caco­2 diferenciadas,
y se observó una rápida degradación y eliminación en el cuerpo de los porosos.
sílice en medios biorelevantes [141]. Jambhrunkar et al. investigado
diferentes tipos de nanoestructuras mesoporosas de sílice como sistemas portadores.
Estudiaron el efecto de la carga del portador sobre la solubilidad acuosa.
y perfil de liberación de fármacos in vitro, y formuló tres tipos diferentes de
sistemas portadores de sílice como MCM­41 desnudo, MCM­41­NH2 y MCM­41­
Nanopartículas de CH3 [142]. Se observó que tanto el portador con carga positiva como la
negativa mejoraban la solubilidad y disolución del fármaco.
compárelo con el MCM­41 desnudo. El estudio dejó claro que la molécula
utilizados para la funcionalización desempeñarán un papel clave en la mejora de
solubilidad y biodisponibilidad del fármaco cargado [142].
La permeabilidad del GF utilizando varios tipos de nanoestructuras de sílice.
y se ha estudiado su mejora. Sin embargo, el rendimiento in vivo
debe entenderse para que sea útil en futuros ensayos clínicos.
comercializar productos. En comparación con diferentes nanoestructuras de sílice,
Los MSN coloidales gozan de gran atención como posibles nanoportadores de fármacos.
entrega. Sin embargo, la investigación de la farmacocinética y farmacodinámica de
nanoestructuras de sílice mesoporosa para el diagnóstico in vivo
y es necesario explorar más a fondo las aplicaciones terapéuticas. Conseguir
Para una administración eficiente y segura de fármacos, es importante comprender el
mecanismo de respuesta a los estímulos in vivo, la especificidad del objetivo y la bioseguridad.
asuntos. En comparación con otros sistemas de nanoportadores utilizados para la administración
de GF, la sílice es tóxica. Varios informes han demostrado la buena biocompatibilidad.
de sílice [143,144]. Aún así, la acumulación de nanopartículas de sílice en órganos
presenta un desafío [145,146]. La toxicidad de la sílice depende además de
tiempo, concentración y vía de administración dependen [147].
Por lo tanto, se necesita una investigación más detallada para comprender la toxicidad de
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Nanopartículas de sílice antes de su uso clínico.
2.9. Misceláneas
La nanocristalización del GF es cada vez más reconocida. Sin embargo, muchos
investigadores han intentado desarrollar técnicas y formulaciones novedosas para mejorar
la solubilidad y la biodisponibilidad del GF. La Tabla 1 representa la revisión de la
literatura de nanoformulaciones de GF a través de diversas técnicas, tamaño de
partícula, pdi y estabilizadores utilizados para mejorar la solubilidad acuosa y la
biodisponibilidad. Formulaciones diversas, que no se incluyen en las técnicas analizadas
anteriormente hasta el momento y que se describen a continuación.
Yamaguchi et al. mejoró notablemente la solubilidad de GF en agua mediante el uso de
minerales arcillosos hinchables. El aumento de la solubilidad acuosa se debe a la
transformación del GF cristalino a un estado amorfo y a la fuerte interacción entre el GF
y la arcilla que inhibe el crecimiento de las partículas [148,149]. Peirri et al. utilizaron
micelas de poli(lactida)­poli(etilenglicol) como sistema portador y desarrollaron una
liberación sostenida del fármaco de GF en solución salina tamponada con fosfato (PBS)
durante 30 días [150] . Estas micelas se mantuvieron estables durante el tiempo suficiente
para la administración oral y tuvieron una capacidad de carga adecuada [150]. Luego
formularon geles termorreversibles mediante microemulsión de aceite en agua para la
administración tópica de GF. El gel termosensible mostró una transición sol­gel cerca de
la temperatura corporal. La microemulsión termogelificante y las soluciones
termogelificantes de control mostraron una baja permeación transdérmica de GF; sin
embargo, se observó un aumento doble de la acumulación del fármaco en la piel [151].
Dutta et al. desarrolló tres nuevos polielectrolitos modificados hidrófobamente (HMP)
biocompatibles a base de aminoácidos. Los HMP preparados no son hemolíticos a una
concentración de aproximadamente 1 g/l y son menos tóxicos contra la línea celular de
mamíferos 3T3. Los HMP preparados son adecuados para la administración de fármacos
poco solubles en agua mediante inyección [152]. Noorbakhsh et al. demostró la mejora
en la susceptibilidad antifúngica en Tricho­phyton rubrum de la presencia de nanopartículas
de plata (Ag­nps) en GF. Si fuera menos para fármacos solos y nanopartículas de plata.
Se investigó por primera vez el efecto de Ag­nps en T. rubrum y reveló que Ag­nps podría
inhibir el crecimiento de T. rubrum (­10 μg/ml). Sin embargo, el efecto es más débil en
comparación con el GF (0,4–0,8 μg/mL); sin embargo, este papel inhibidor de Ag­nps se
demostró más en combinación con GF (2,5 μg/ml) [153]. Muralidharan et al. desarrolló
un método bioanalítico RP­HPLC para la preparación de nanopartículas de GF. Las
nanopartículas de GF preparadas mostraron una liberación rápida inicial seguida de una
liberación sostenida de GF. Nano­GF también mostró una biodisponibilidad­bioequivalencia
óptima en el modelo de rata. El tamaño de las partículas osciló entre 100 y 220 nm [154].
La Fig. 13 representa los productos farmacéuticos comercializados actualmente, las
marcas y las industrias farmacéuticas basadas en nanotecnología.
Fig. 13. Productos comerciales actualmente disponibles basados en tecnología de
nanoformulaciones de diferentes fármacos poco solubles en agua, marcas y empresa.
14
Revista de ciencia y tecnología de administración de medicamentos 53 (2019) 101221
enfoques (Tabla 2).
3. Técnicas de caracterización
Las nanopartículas preparadas se pueden caracterizar con una variedad de técnicas.
El método de dispersión dinámica de la luz es una técnica sencilla que se utiliza para
medir el tamaño de las partículas. Da el tamaño hidrodinámico de las partículas en
dispersión considerando la forma de las partículas como esférica.
El tamaño exacto de las partículas del fármaco podría ser menor que el tamaño
observado en DLS [196]. Para confirmar el tamaño y la forma exactos de las partículas,
son adecuadas técnicas avanzadas de obtención de imágenes, como la microscopía
electrónica de barrido, el microscopio electrónico de transmisión y la microscopía de
fuerza atómica. SEM proporciona el tamaño y la forma de las partículas basándose en
los electrones retrodispersados. Esta técnica es adecuada para materiales conductores.
Entonces, para las nanopartículas de medicamentos, se requiere una capa de oro para
hacerlas conductoras. TEM proporciona imágenes de muy alta resolución de las partículas.
TEM y AFM brindan más información sobre la forma de las partículas con información
clara del núcleo y la cubierta si el fármaco se cargó o recubrió con otros materiales [197].
La naturaleza del cristal se puede estudiar mediante un patrón de difracción de rayos X.
El cambio en la estructura química del fármaco se puede estudiar mediante espectroscopia
FTIR. Para el análisis de propiedades ópticas se utilizan el espectrofotómetro ultravioleta
visible y la espectroscopia de fluorescencia.
Las propiedades térmicas, como la fusión y la estabilidad de la formulación, se analizan
mediante análisis gravimétrico térmico y calorimetría diferencial de barrido [198,200]. Los
estudios de liberación de fármacos in vitro de la formulación se pueden realizar mediante
experimentos de disolución en condiciones de sumidero. Esto proporciona información
sobre el comportamiento de liberación del fármaco de la formulación con el tiempo.
Utilizando HPLC, UPLC se puede determinar la solubilidad, la eficiencia de encapsulación
del fármaco y la carga del fármaco. Se pueden realizar más estudios in vivo en animales
adecuados, tratando la formulación con concentración y tiempo conocidos y midiendo la
concentración del fármaco en el plasma sanguíneo para comprender la farmacocinética
de la formulación.
4. Conclusión y perspectiva de futuro
En resumen, el GF es un fármaco con escasa solubilidad en agua que se ha
estudiado para mejorar la solubilidad en agua y la biodisponibilidad. Incluso después de
diferentes intentos, sigue siendo un desafío mejorar la solubilidad acuosa y la disolución
del GF. Cada enfoque tiene sus propias limitaciones. La mayoría de los enfoques siguen
siendo inadecuados para aplicaciones industriales incluso después de una mejora
significativa en la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad a escala de laboratorio. Los
investigadores lograron formulaciones de nanopartículas de GF por debajo de 100 nm.
Sin embargo, sufren de síntesis ampliada y baja carga sólida. Es necesario investigar
más a fondo el rendimiento in vitro e in vivo de diferentes formulaciones de GF. Hay
margen para explorar más a fondo la nanoformulación de GF para mejorar la solubilidad
en agua y la biodisponibilidad in vitro e in vivo. Existen técnicas con factibilidad de
aplicación industrial como lo son los procesos con fluidos supercríticos, formulaciones
basadas en lípidos y sistemas basados en sílice. Sin embargo, las formulaciones a base
de lípidos y sílice tienen un bajo rendimiento y el proceso con fluidos supercríticos es muy
costoso. Sin embargo, se informaron resultados prometedores, como un buen rendimiento
in vitro e in vivo. Se necesita más investigación para desarrollar un sistema sencillo de
formulación de nanopartículas con buen rendimiento y un sistema continuo con viabilidad
de aplicación industrial. La mayoría de los estudios se limitan a la actividad biológica in
vitro y menos estudian la actividad in vivo. Se necesitan más investigaciones detalladas
en un modelo animal y ensayos clínicos para comprender el desempeño de las
nanopartículas en el cuerpo humano. Las mejores formulaciones pueden conducir mejor
a la comercialización de productos GF basados en nanopartículas con acción terapéutica
mejorada.
Conflictos de interés
El autor declaró no tener conflicto de intereses.
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r.kumar Revista de ciencia y tecnología de administración de medicamentos 53 (2019) 101221

Tabla 2
Productos nanofarmacéuticos disponibles comercialmente, nombres comerciales, API, empresa y técnica de formulación.
S. No. Tecnología API Nombre comercial Compañía Árbitro.

1 molino de bolas Sirolimus rapamune Wyeth [186]

fenofibrato tricór Abbott [186]
aprepitante Enmendar merck [186]
megestrol Megace ES Farmacéutica [186]
2 HPH fenofibrato triglide shionogi [186]
3 Nanopartículas Paclitaxel Abraxane Socios farmacéuticos estadounidenses [187]
camptotecina ciclosert Insertar Terapéutica/Calando Pharmaceuticals [188]
4 Microemulsión ciclosforina a Neoral Novartis Farmacéutica [189]
5 Formulación a base de lípidos Anfotericina B AmBisome Ciencias de Galaad [190]
clorhidrato de doxorrubicina doxil Orto Biotecnología [190]
propofol Dipriván Farmacia Astra Zeneca [190]
6 liposoma daunorrubicina DaunoXome Galeno [191]
doxorrubicina doxil Jansen [192]
Anfotericina B AmBisome Galaad [193]
Anfotericina B Abelcet Sigma­Tau [194]
doxorrubicina caelyx Jansen [194]
citarabina Depocyt Sigma Tau [195]

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