3.fisiologia I - Transporte-3

Chiara Lapadula, Catalina Araya, Estela Batarce
Fisiología I: Transporte de membrana
Importancia del transporte a través de membrana en medicina:

- Existen patologías que se deben a alteraciones genéticas de proteínas de
membranas transportadoras, canales iónicos y acuaporinas. Por ejemplo, síndromes
hipertensivos como el de Liddle y Pseudohiperaldosterismo. Otro ejemplo es la
diabetes insípida y síndromes con pérdida de sal, como el de Bartter, y el de
Gitelman.
- La existencia de fármacos inhibidores de transportadores. Por ejemplo,
bloqueadores de canales (amilorida, nitrendipino), bloqueadores de transportadores
(flozinas), diuréticos (furosemida, hidroclorotiazida).
Clasificación de los mecanismos de transporte a través de membranas: Es en base al

criterio energético.
- ¿Requiere o no energía?
- Si es que usa energía, ¿Cuál es el origen de ella?
Transporte pasivo
→ No requiere aporte energético. Ocurre a favor de gradiente (de una zona de mayor
energía a una de menor energía).
● Difusión simple: a través de la bicapa.
● Difusión facilitada: utiliza transportadores.
● Electrodifusión: a través de canales iónicos.
● Osmosis: a través de acuaporinas.
Definición de gradiente en el transporte pasivo.
La pelota se mueve desde una zona de

mayor a una de menor energía
potencial. La gradiente o diferencia de
energía será la energía en la punta de
la menos la energía en la base. Durante
el desplazamiento, la energía potencial
se transforma en energía cinética, lo
que permite el desplazamiento de la
pelota.
1
Definición de transporte activo.

El soluto se mueve desde una zona de menor a una zona de mayor energía. Se puede
entender el transporte activo como que la molécula se mueve desde una zona de menor
a otra de mayor concentración de la molécula. Por lo tanto, se requiere de una fuente de
energía que aporte la energía necesaria para mover la molécula en contra de la gradiente.
→Transporte activo primario: fuente de energía es directamente desde la hidrólisis de
ATP. Las entidades moleculares que usan la energía libre almacenada en la hidrólisis del
ATP son las ATPasas o bombas.
→Transporte activo secundario: La energía proviene de una gradiente de concentración
iónica.
Se realiza trabajo sobre la pelota. A

medida que la pelota sube hacia la
punta, la energía almacenada en la
pelota en forma de energía potencial
aumenta. la energía del sujeto se
transfiere a la pelota. La máxima
energía será cuando la pelota esté en
la punta.
Difusión simple
→ Movimiento de moléculas desde una zona de mayor a menor concentración a través de
la bicapa lipídica.
A: A tiempo 0 todas las

moléculas están en el
compartimiento 1.
B: A tiempo B, algunas
moléculas han chocado con la
barrera y difundieron al
compartimiento 2.
C: A tiempo C, la difusión ha
permitido que la
concentración de la molécula
en ambos compartimientos
sea igual. La condición
establecida es el equilibrio y
es irreversible, ya que se
requeriría energía para volver
al estado inicial.
2
** Nota: las pelotas siempre tendrán energía cinética. Pero el flujo al compartimiento 1 es el
mismo que el flujo al compartimiento 2.
Gráfico. El gráfico muestra la [molécula] en los compartimientos 1 y 2. Debido a la difusión,

la [molécula]1 disminuye y la [molécula]2 aumenta; a tiempo C se establece la condición de
equilibrio donde [molécula]1=[molécula]2.
→ La molécula debe ser pequeña, en lo posible no tener una estructura ramificada.

→ Proceso espontáneo.
→ Equilibrio = gradiente de concentración es 0.
→ Equilibrio es irreversible.
→ Debe ser liposoluble, en lo posible neutra.
→ La difusión simple cobra importancia fisiológica en el movimiento de gases respiratorios
(O2 y CO2).
● La velocidad de la difusión de una molécula X será directamente proporcional a la

gradiente de concentración. Se calcula mediante la ecuación de Fick:
** También, cabe destacar que mientras la barrera sea más

gruesa, la difusión tomará más tiempo.
[X] = gradiente de concentración.
Limitaciones de la difusión simple:

1- Distancia que debe recorrer la molécula. Sólo es un mecanismo eficiente en distancias
muy cortas. (distancia muy grande es un factor limitante)
2- Liposolubilidad: Algunas moléculas al ser hidrosolubles tienen baja capacidad para
atravesar la bicapa = bajo coeficiente de permeabilidad.
Distancia (d) Tiempo requerido para
completar un 90% de d.
100 °A 0.1 mus
0,1 mum 0.01 ms
1 mum 1 ms
10 mum 100 ms
100 mum 10 s
1 mm 16.7 min
1 cm 28 h
Tabla = a grandes distancias, difusión poco eficiente.
*dato: un axón demora 1ms aprox
3
Limitación de la liposolubilidad demostrada en una tabla

Soluto P (cm/s) (permeabilidad) t
Agua 10*-4 (no se hacer elevaoxd) 0.5 s
Urea 10*-6 8 min
Glucosa, AAs 10*-7 1.4 hr
Na+, K+ 10*-13 160 años

** En lo ideal, deben ser cadenas cortas y lineales.
*t: cte de tiempo: tiempo para recorrer 67% de la distancia d. (iones tienen t muy grandes)
En nuestro organismo, la difusión simple

es solamente utilizada por los gases
respiratorios O2 y CO2 para atravesar la
barrera alvéolo-capilar, la membrana de
eritrocitos y la membrana de las células
de nuestro organismo que consumen O2
y producen CO2.
La bicapa funciona más como una
barrera para el paso de la mayoría de
los solutos de importancia biológica.
Ejemplo fisiológico: barrera alveolocapilar
PA= Presión alveolar.

Pa = presión en la sangre venosa mezclada.
→Área de difusión completa de la zona de intercambio del sist. respiratorio humano es de
50-100 m2.
→O2 difunde a favor de una gradiente de presión dada por la diferencia entre la
presión alveolar y la presión en la sangre venosa mezclada.
→ CO2 difunde en el sentido inverso.
→ La difusión ocurre a través de la barrera alvéolo-capilar que tiene un espesor de 0,3 µm
(la cercanía entre el endotelio capilar y la membrana alveolar favorece la difusión). Note que
cualquier aumento de grosor de la barrera va en contra de la difusión de ambos gases.
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→MET muestra un corte transversal a través de un capilar pulmonar.

→El espacio alveolar está delimitado por la célula alveolar tipo I y a continuación está la
célula endotelial del capilar pulmonar.
→Entre ambas células hay matriz extracelular formando una delgada lámina.
→Al interior del capilar se puede observar el plasma y un eritrocito con su típica forma
bicóncava.
→El O2 debe difundir desde el espacio alveolar hacia el interior de eritrocito y el CO2 en
sentido inverso.
Naranjo: Barrera endotelio capilar
Difusión facilitada
● Es el movimiento pasivo de moléculas a través de un transportador que son
proteínas integrales llamadas “carriers”
● La molécula debe unirse a un sitio en el transportador para ser transportada
● Pasivo
● Reversible
● Los transportadores de difusión facilitada más estudiados son los transportadores de
glucosa de la familia GLUT expresados en múltiples células como eritrocitos, fibras
musculares, hepatocitos, adipocitos.
Transporte de glucosa en el eritrocito

La [Glucosa] extracelular= 5mM y la [Glucosa] intracelular=2mM.
El transportador une la glucosa extracelular y la transporta al
medio intracelular. La gradiente de concentración se mantiene
porque la glucosa intracelular es inmediatamente usada por
el metabolismo.
→La gradiente de concentración es en sí la fuente de energía
para la entrada de glucosa a la célula.
→La glucosa es una molécula neutra y la única fuerza impulsora
para su entrada a la célula es la diferencia de concentración.
● Al ser una molécula neutra no le afecta el potencial de
MB.(△Vm= Vintra- Vextra)
→ La fuerza impulsora es la gradiente de concentración de glucosa que existe entre el LEC
y el citosol.
→En términos termodinámicos, la gradiente de concentración es una forma de energía libre
útil para realizar el trabajo de mover una molécula de glucosa desde el extra al intracelular
● La energía libre que permite la entrada de glucosa a la célula está almacenada en la
gradiente de potencial químico para la glucosa
● Gradiente de potencial químico es una forma de energía libre
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Gradiente de potencial químico (Δμ)

→Permite calcular la magnitud de la energía libre almacenada en una gradiente de
concentración.
→ Recordar que la energía libre es una función de estado, es decir, que solo nos importa el
inicio y final, no la trayectoria.
→ La gradiente de potencial química para el soluto S es una forma de energía libre y como
tal corresponde a la diferencia entre el estado final menos el estado inicial
El potencial químico se calcula de acuerdo a la ecuación 2.

● R es la constante universal de los gases = 8,32 Joule/mol K
● T es la temperatura a la que ocurre el proceso en escala Kelvin C°+273
La ecuación es la aplicación de la ecuación 2 a la ecuación 1; f=final ; i=inicial. esta última

ecuación describe la energía libre almacenada en la diferencia de concentración que
existe para el soluto S
Aplicando propiedades de los logaritmos a la ecuación 3 (Log A-Log B=Log A/B), esta se
puede reescribir de una manera más sencilla. **f e i tienen en mismo significado
=0. Cuando el resultado es 0

significa que no hay energía
libre acumulada en el
sistema. Si la diferencia
entre el estado final e inicial
es 0, implica que el sistema
está en equilibrio.
1. <0. Implica un número

con signo negativo. La
interpretación es que el
proceso es espontáneo en
el sentido y dirección en que
se calculó. Dicho de otra
forma, se libera energía en
estas condiciones
específicas.
2. >0. Cuando el valor tiene signo positivo implica que el proceso no es espontáneo en el
sentido y dirección en que se calculó. Por lo tanto para que el proceso ocurra se le
debe aplicar energía.
La gradiente de potencial químico nos informa si un proceso es o no espontáneo en la

dirección y sentido en que fue calculado. No nos informa de cuánto tiempo tomará el
proceso en ocurrir.
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Gradiente de potencial químico aplicado a la glucosa.

Es la expresión de la energía libre que está almacenada en la diferencia de
concentración entre el medio extra e intracelular
→ La gradiente de potencial químico es la energía libre que está acumulada en una
diferencia de concentración. Como la glucosa es un soluto neutro, la única fuerza que lo
mueve es la gradiente de concentración.
→La gradiente de potencial químico es una expresión de energía libre y esta es una función
de estado.
→Es como un camino a recorrer: el punto de llegada es el intracelular y el de partida el

extracelular. Por eso la ecuación de la gradiente de potencial químico para la glucosa está
planteado como la diferencia entre el estado final menos inicial.
En el ejemplo anterior para la glucosa vimos que la concentración extracelular es de 5 mM y
la intracelular es de 2mM. Se puede inferir entonces que la entrada de glucosa a la célula
tendrá una gradiente de potencial químico con valor negativo.
Mecánica de la difusión facilitada para

un soluto S.
A: El transportador tiene en su estructura
un sitio de unión para la soluto S. Cuando
el soluto S se une al carrier, se genera un
cambio conformacional que induce la
liberación del soluto S al otro lado de la
membrana. El soluto se mueve desde el
medio extra al intracelular debido a una
gradiente de concentración orientada en
el mismo sentido.
B: El ciclo de un transportador. C1: el

transportador está libre y une una
molécula de S, formando un complejo
CS1. Este complejo experimenta un
cambio conformacional que lleva al
estado CS2 e induce la liberación de S
al otro lado de la membrana. CS2
desocupado se reorienta a CS1 para
llevar a cabo un nuevo ciclo.
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Mecanismo del transportador GLUT1.

Este transportador de glucosa es muy abundante en eritrocitos.
→Modelo molecular del transportador, los ciclibros representan dominios α hélice inmersos
en la bicapa. En ellos predominan los aminoácidos hidrofóbicos. La molécula de GLUT1
tiene en su estructura un bolsillo hidrofílico donde se une una molécula de glucosa. El
bolsillo hidrofílico se forma por el reordenamiento de varios residuos de aminoácidos
hidrofílicos que están presentes en distintos segmentos transmembrana.
→ La unión de glucosa a GLUT1 gatilla un cambio conformacional que gatilla el ciclo de
transporte
Gráfico de velocidad de transporte de glucosa en función de la [Glucosa] extracelular.

Inicialmente existe una relación casi directamente proporcional entre la velocidad y la
[Glucosa] extracelular. Existe una [Glucosa] a la que la linealidad se pierde y la velocidad de
transporte se independiza de [Glucosa]extracelular. En este punto la velocidad ha alcanzado
su velocidad máxima. En genera la interacción entre glucosa y el transportador tiene 2
características importantes:
a. Reversibilidad ya que la unión entre glucosa y el transportador es no-covalente
b. Saturable, ya que el número de transportadores en la membrana es finito. En
condiciones fisiológicas, la saturación prácticamente no ocurre. La mayoría de los
transportadores de glucosa estudiados funcionan a un 40-50% de su velocidad máxima.
c. Específica. Estos transportadores prefieren glucosa o galactosa por sobre otros
aldehídos. Además unen glucosa o galactosa en su configuración D.
Isoformas de la familia glut como modelo carrier
→GLUT4 es el
transportador de glucosa
del músculo esquelético y
adipocitos. Su abundancia
en la membrana está
controlada por la
insulina. Esta hormona
estimula la inserción en la
membrana de vesículas
citosólicas que tienen
GLUT4.
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Propiedades de la difusión facilitada

● Estereoespecificidad: selectividad por una configuración espacial de la molécula
● Selectividad: orden de preferencia entre distintas moléculas que están
estructuralmente relacionadas entre sí
● Saturación: abundancia de transportadores en la membrana es finita
● Reversibilidad: unión del soluto al sitio no ocurre por enlaces covalentes
● Inhibición competitiva y no competitiva: moléculas que inhiben el transporte
afectando diferentes sitios en el transportador
*Reversibilidad de un transportador pasivo
● En la difusión facilitada el soluto se mueve a favor de una gradiente
● Dependiendo del sentido de la gradiente será el flujo de soluto
Ejemplo:
Funcionamiento reversible de GLUT2 hepático
● Hepatocito en periodo de ayuno
● Hepatocito en periodo postprandial
→Esta propiedad de un carrier pasivo permite que el transportador funcione en el sentido
de la gradiente de concentración. En el caso de GLUT2, durante el ayuno y con la
glicogenolisis activada, GLUT2 funciona exportando glucosa desde el hepatocito al plasma
de los capilares sinusoidales. Durante el periodo postprandial y con la glicogénesis activada,
GLUT2 funciona entrando glucosa desde el plasma de capilares sinusoidales al hepatocito.
Esta reversibilidad es clave para mantener la glicemia en periodos de ayuno y postprandial.
Importancia fisiológica de la reversibilidad de GLUT2 hepático: periodo de ayuno.

Durante un periodo de ayuno, se estimula la glicogenolisis: el hígado degrada glicógeno
generando glucosa que es exportada desde la célula al plasma para mantener la glicemia.
En este caso GLUT2 está funcionando sacando glucosa desde la célula. La hormona que
orquesta el modo de funcionamiento del transportador es el glucagón al promover la
generación de glucosa en la célula hepática.
Hipoglicemia→ páncreas → glucagón → glucogenolisis hepática
Periodo postprandial.
Durante este periodo el hígado almacena la glucosa generada producto de la digestión de
los alimentos. Este proceso está favorecido por la insulina que estimula la glicogénesis. En
esta condición GLUT2 funciona entrando glucosa desde el plasma al citosol del hepatocito.
Hiperglicemia→ páncreas → insulina→ Glucogénesis hepática
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En resumen:
• Ocurre a través de proteínas integrales que funcionan como transportadores que
sufren un cambio conformacional que induce el transporte de la molécula al otro
lado de la membrana
• Saturación, reversibilidad, inhibición competitiva y no competitiva son algunas de las
propiedades relevantes de la difusión facilitada
• Los íconos de este mecanismo son los transportadores de la familia GLUT
• La gradiente de potencial química es la fuerza impulsora para el funcionamiento de
la mayoría de los transportadores de difusión facilitada
Electrodifusión y canales iónicos

• La electrodifusión se refiere al movimiento pasivo de iones, que ocurre a favor de
una gradiente de potencial electroquímico, a través de canales iónicos
• Filtro de selectividad que determina la especie iónica permeante
• Activación por el potencial de membrana o por ligandos
• Grupo de aminoácidos funcionan como sensor del voltaje
→Los canales iónicos no solamente están en la membrana plasmática también están en la

membrana de organelos como los lisosomas y el retículo endoplásmico
Relevancia fisiológica de los canales iónicos

→Todas las formas de excitabilidad que existen en el organismo dependen del
funcionamiento de varios tipos de canales iónicos
• Generación y mantención del potencial de membrana
• Generación y conducción de potenciales de acción en axones y fibras musculares
• Secreción celular
• Detección de señales físicas y químicas externas e internas
¿Por qué la membrana plasmática tiene canales iónicos?

Los canales iónicos son proteínas integrales, cuya estructura tiene un poro por donde deja
pasar una especie iónica en forma específica. Este poro presenta un radio específico que
permite el paso de una especie iónica en particular. No se requiere que el ion se una a
alguna parte del canal para gatillar la apertura del canal. Los canales iónicos solucionan
la restricción que impone la bicapa, dado que es impermeable a iones. La permeabilidad de
la bicapa a los iones es muy baja y por ende estos no pueden atravesar la bicapa en
cantidades como las que se mueven durante un potencial de acción en un axón.
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Estado de los iones en los compartimientos corporales.

→Los iones tienen carga eléctrica neta
→Están hidratados, rodeados de moléculas de agua, lo que
se debe en parte a que la molécula de agua presenta dipolo.
→No pueden atravesar la bicapa
Estructura de un canal
iónico.
→El canal está formado por 3 subunidades una α y 2
subunidades β.
→Cada subunidad a está formada por dominios que a
su vez está formado por α-hélices inmersas en la
bicapa.
→Se ha demostrado que algunos venenos producidos
por peces y algunos invertebrados son en realidad
bloqueadores de canales.
● Caracol:Conotoxinas→bloquean canales de Na+ dependientes de potencial.

● Pez Globo:Tetradotoxina (TTX)→bloquea canales de Na+.
● Escorpión: Péptido caribdotoxina→bloqueador de canales de K+
Canal de Na+ dependiente de potencial
→En axones, fibras musculares.

→Formado por dos subunidades β, cada una formada por un dominio transmembrana.
(Esenciales para la correcta inserción del canal en la membrana).
→La subunidad α está formada por 4 grupos (I al IV), cada uno formado por 6 dominios
transmembrana.
→En cada grupo, una α-hélice (color amarillo) funciona como sensor de voltaje.
→Este canal puede ser inhibido por varios neuropéptidos producidos por diversos
invertebrados y peces.
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Canal iónico dependiente de potencial

→Cambio en el potencial de membrana gatilla la apertura del canal iónico
→Potencial de membrana en reposo: el canal tiene el poro cerrado, lo que se debe a la
forma como se ordenan las α-hélices en la bicapa.
→La despolarización del potencial de membrana genera un reordenamiento de las α-hélices
en la membrana.
→El sensor de voltaje (amarillo) detecta el cambio en el potencial de membrana.
→Se abre el poro que permite el paso de iones a favor de su gradiente.
→Se trata de un flujo masivo de iones que pasa a través del poro. Como los iones tienen
carga, se genera una pequeña gradiente eléctrica.
*La única excepción a este esquema es la célula marcapasos
→En todos los canales iónicos el flujo de iones ocurre a favor de una gradiente de
potencial electroquímico.
→La apertura y cierre de estos canales es por el potencial de membrana existente en
determinado momento.
→La estructura del canal contempla una α-hélice que funciona como sensor de potencial.
→Existen canales dependientes de potencial específicos para Na+, Ca++, K+ y Cl-
→Los canales iónicos dependientes de potencial son importantes en la clínica:
● Los anestésicos locales bloquean el funcionamiento de canales de Na+
dependientes de potencial
● Muchos bloqueadores de canales de Ca++dependientes de potencial son usados
como fármacos antihipertensivos
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Canales iónicos activados por ligando

→Algunos canales iónicos son activados cuando un ligando se une a un sitio específico que
puede ser intracelular o extracelular.
→E: canal cuya apertura depende de la unión de un neurotransmisor (Glutamato en el
ejemplo)
→F: muestra un canal de K+ activado por Ca++ iónico citosólico
→G: muestra un canal catiónico que es activado por nucleótidos cíclicos como cAMP.
→Múltiples receptores para neurotransmisores son canales iónicos activados por ligando
→Los canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos tienen una expresión más reducida.
→Ejemplos más conocidos y estudiados es HCN4, que se expresa en la membrana de las
células del nodo senoauricular en la confluencia de las venas cavas. Este canal es el
responsable de que el corazón lata de manera automática y rítmica, Regulado por
epinefrina y norepinefrina.
¿Cuál es la fuerza que permite el movimiento pasivo de un ion?

Dos factores a considerar
● Carga eléctrica
● Concentración intra y extracelular
→Existen dos fuerzas que mueven un ion a través de la membrana:
● Gradiente de concentración
● Gradiente eléctrica
→Gradiente de potencial químico: La energía acumulada en la diferencia de
concentración
→Gradiente eléctrica: depende de la diferencia de voltaje que hay a través de la
membrana de las células y la valencia del ion
→La carga eléctrica se relaciona con la gradiente eléctrica y la concentración con la
gradiente química.
→Ambas gradientes conforman la gradiente de potencial electroquímica que es la fuerza
que mueve a un ion a través del canal.
Nota: para una mayor comprensión de esta materia, por favor revise el Apunte de
Bioenergética del Transporte que está en la plataforma, carpeta de Fisiología General
y Celular
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●
Gradiente eléctrica: está dada por el potencial de membrana y la valencia del ion
●
Potencial de membrana (ΔVm): diferencia de voltaje que hay a través de la
membrana de todas las células.
→ΔVm (mVolt)= Vintra-Vextra (en palabras= el potencial interno - potencial externo)
Gradiente de potencial eléctrico.

→La gradiente de potencial eléctrico considera dos variables:
● Z que es la carga del ión (+1 para Na+, K+; +2 para Ca++ y -1 para Cl-)
● Diferencia de voltaje o potencial de membrana que existe a través de la
membrana plasmática
→El valor del potencial de membrana es siempre negativo aprox. -70 o -60 mVolt.
→Por ejemplo en un eritrocito, la diferencia de potencial es de -11 mVolt; en cambio en una
neurona es de -65 mVolt y en una fibra muscular es de -90 mVolt.
Despolarización: ΔVm adquiere valores más positivos que en

reposo
Hiperpolarización: ΔVm adquiere valores más negativos que en
reposo
→Gradiente eléctrica= ZionFΔVm

→La gradiente eléctrica es la fuerza que favorece o retarda el movimiento de una especie
iónica a través de la membrana celular.
→Incluye la valencia del ion (z), la constante de Faraday y el valor del potencial de
membrana expresado en Volts
→Constante de Faraday= 96500 Joule/mol Volt
*i: intracelular1
*o: extracelular
1
el profe esta puro weando es final dividido en inicial
14
● Gradiente de potencial electroquímica. Esta fuerza impulsora está formada por

dos fuerzas: la gradiente eléctrica y la gradiente química.
● Gradiente eléctrica. La gradiente eléctrica considera el potencial de membrana
(DVm), la valencia del ion (z) y F (constante de Faraday). DVm se expresa siempre
en Volts.
● Gradiente química. La gradiente química expresa la energía contenida en la
diferencia de concentración: R, T son la constante universal de los gases y la
temperatura en escala absoluta, respectivamente. La suma algebraica de ambas
expresiones es la gradiente de potencial electroquímica.
● Unidades. Ambas, la gradiente de potencial químico y la gradiente de potencial
eléctrico tienen las mismas unidades (Joule/mol).
Interpretación del resultado del cálculo de la gradiente de potencial electroquímico.

a. =0. Si la gradiente de potencial electroquímico es 0 para una especie iónica, implica que
la fuerza eléctrica es igual y contraria con la fuerza química. Por tanto la especie iónica
está en equilibrio a través de la membrana.
b. <0. Si el resultado es un número negativo, implica que el movimiento del ión en la
dirección y sentido en que fue calculado es espontáneo y ocurre de manera pasiva
c. >0. Si el resultado es un número positivo, implica que el movimiento del ión en la
dirección y sentido en que fue calculado no es espontáneo y por ende requiere de
energía.
*La magnitud no indica cuánto tiempo tomará ni cuándo ocurrirá.
La condición de equilibrio para un ión:

→Cuando hay más de una fuerza involucrada en el movimiento de una especie iónica, el
concepto de equilibrio alude a un balance de fuerzas involucradas.
→En la gradiente de potencial electroquímica intervienen dos fuerzas: química y eléctrica.
→En equilibrio la suma de ambas=0.
→La última ecuación permite calcular el potencial de membrana al que se daría la
condición de equilibrio para esta especie iónica particular.
15
→Este potencial de membrana es un valor calculado y no necesariamente

corresponde al que tienen las células.
→La ecuación se conoce como ECUACIÓN DE NERNST y responde a la pregunta ¿Cuál
valor de potencial de membrana debiera tener una célula para que la especie iónica X esté
en equilibrio a través de la membrana?
→Dos consideraciones importantes:
● Cuando el ion esté en equilibrio su flujo neto a través de la membrana será 0
● Si el valor del potencial de Nernst para la especie iónica= potencial de membrana,
entonces el ion estará en equilibrio.
Ec. 1: Gradiente de potencial electroquímica para una especie iónica
Ec. 2: En equilibrio, la sumatoria de la gradiente química y eléctrica es 0
Ec. 3: La expresión muestra que la gradiente química y eléctrica tienen magnitudes iguales
y contrarias
Ec. 4: De la ecuación 3 se despejó el potencial de membrana, resultando la ecuación 4.
Despejar la variable potencial de membrana responde a la pregunta de conocer el potencial
de membrana a la que se da la condición de equilibrio. La ecuación 4 se conoce como
Ecuación de Nernst y permite calcular el potencial de membrana que debiera existir para
que se de la condición de equilibrio
Características del potencial de equilibrio para una especie iónica:

● Variable calculada, no medida
● Si ΔVion=ΔVm, la distribución de una especie iónica determinada está en equilibrio
● Si es =0 implica que no hay fuerza impulsora para el movimiento del ión
● Si ΔVion≠ΔVm, la distribución de una especie iónica se aleja del equilibrio
*fijense en las ult 2 columnas

Valores del potencial de equilibrio para algunas especies iónicas.
● La tabla muestra las concentraciones iónicas intra y extracelular y el potencial de
Nernst calculado para cada especie iónica.
● Si el potencial de membrana de la célula es de -60 mVolt, está claro que ninguna
especie iónica está en equilibrio.
● Sodio y Calcio. La distribución transmembrana del Na+ está lejos del equilibrio; la
célula debiera tener un potencial de membrana de +61 mVolt para que la distribución
estuviera al equilibrio.
● Potasio. La distribución del K + tampoco está en equilibrio. El potencial de
membrana que debiera tener la célula debiera ser más negativo que el potencial de
reposo
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En resumen:
→La gradiente de potencial electroquímica es la energía libre que está almacenada en una
gradiente de concentración de una especie iónica.
→Está formada por la gradiente electroquímica dada por la diferencia de concentración que
hay a través de la membrana y por la gradiente eléctrica que considera la valencia del ion y
el potencial de membrana.
→El equilibrio para la distribución transmembrana de una especie iónica está dado por el
balance entre las gradientes química y eléctrica.
→El potencial eléctrico al cual se da esta situación es el potencial de Nernst.
Osmolalidad
66-73
→ Corresponde a la cantidad total de partículas libres en solución, expresada por masa de
solvente.
→ Se puede medir en líquidos biológicos como en el plasma.
→ Depende del número de partículas y no de la naturaleza o carga de las partículas.
→ Es un reflejo de la presión osmótica, ya que la medición de esta no es común en la
bioquímica clínica.
i = número de
partículas en solución,
por ejemplo, en la
glucosa será 1, porque
es neutra. Mientras en el NaCl, será 2, porque es una molécula que se disocia en Na+ y Cl-.
El profe dice acerca de esta imagen: “muy mal

ejemplo, por eso lo uso xd”.
En A, no hay ningún compartimento humano que

tenga H2O puro. La osmolalidad en 1 será 0
porque no hay soluto y en 2 tendrá un valor
determinado.
En B, el agua se moverá desde 1 hacia 2

provocando un aumento del volumen de agua en
2 con respecto a 1. Este aumento de volumen
genera una diferencia de presión hidrostática de
2 a 1 que frena el movimiento de agua de 1 a 2.
Este modelo físico sirve solo para describir el

fenómeno; en realidad las membranas biológicas
no son solo permeables al agua e impermeables
a solutos o al revés.
17
→ LEC y LIC se encuentran en equilibrio

osmótico, recordar que ⅔ son LIC y ⅓ es LEC.
→ Estos dos compartimentos están separados
por una membrana plasmática permeable al
agua por la presencia de AQPs.
→ Esta permeabilidad permite que la
osmolalidad en LIC y LEC se iguale.
→ En el LEC, están los compartimentos
vascular e intersticial, y la osmolalidad es la
misma en estos también.
→ Osmolalidad del LEC: 280-290
mOsm/KgH2O.
→ El equilibrio osmótico entre los
compartimentos es rápido, porque el
movimiento es de agua, no de soluto.
Determinantes de la osmolaridad
extracelular e intracelular.
1- La osmolalidad está determinada por los osmoles efectivos (partículas restringidas a un

compartimento).
2- Nosotros medimos la osmolalidad extracelular, y eso sirve para inferir sobre la
intracelular. Porque la intracelular no se mide NUNCA.
3- El principal osmol del LEC es el Na+ y los aniones acompañantes Cl- y HCO3-.
4- La osmolalidad intracelular está determinada por el K+ y los aniones que lo acompañan.
Conceptos IMPORTANTÍSIMOS.
→ Osmol efectivo: partícula restringida a un solo compartimento. Debido a esta
característica, generará un flujo osmótico.
→ Osmol inefectivo: partícula que puede atravesar la membrana, por lo que no es
restringida. Ej: urea, glucosa (sensible a los cambios de la glicemia).
El Na+ es el principal osmol efectivo del

medio extracelular por dos razones
importantes:
a) La membrana plasmática tiene
muy baja permeabilidad al Na+.
b) El Na+ que entra lo saca la
Na+,K+-ATPasa. La importancia de la
Na+,K+-ATPasa en este aspecto queda
de manifiesto cuando se inhibe. En
estas condiciones, las células aumentan
su volumen debido a que no está
operando el mecanismo que saca Na+
activamente. Conclusión: Na+/K+
ATPasa mantiene un estado
estacionario del Na+.
18
Inhibición por
Ouabaína
Si se inhibe la bomba
de Na+ con ouabaína,
la entrada de Na+
queda sin compensar
con una salida de
Na+, lo que produce el
aumento del volumen
celular. Na+ se queda
atrapao.
Osmolalidad del plasma.

i = 2; BUN = Nitrógeno ureico
sanguíneo.
En condiciones normales, glucosa
y urea aportan muy poco a la
osmolalidad total porque son osmoles inefectivos. Por lo que usamos esta fórmula para
medir la osmolalidad en condiciones fisiológicas anormales (como diabetes, por ejemplo).
En condiciones normales:
La capacidad de una solución extracelular para hacer que el agua entre o salga de una
célula por ósmosis se conoce como su tonicidad. La tonicidad es un poco diferente de la
osmolalidad porque toma en cuenta tanto las concentraciones relativas de los solutos como
también la permeabilidad de la membrana celular a esos solutos.
→Tonicidad: La tonicidad se refiere al impacto de una solución externa sobre el volumen

celular, especialmente de los eritrocitos que son las células en contacto directo con el
plasma. A través de los osmoles efectivos presentes en una solución externa, esta afectará
el volumen celular.
• Una solución isotónica es una solución externa que no altera el volumen celular. La
osmolalidad de esta solución es la misma que la osmolalidad intracelular. El flujo neto de
agua a través de la membrana es 0, en consecuencia el volumen celular se mantiene
constante.
• Una solución hipotónica tiene una concentración del osmol efectivo que es menor que
osmolalidad intracelular. El agua entra a la célula siguiente una gradiente osmótica, lo
que provoca el aumento del volumen celular. En el caso de los eritrocitos, un aumento
rápido del volumen celular puede provocar hemólisis o ruptura de los eritrocitos. Esta
ruptura libera la hemoglobina al plasma.
19
• Una solución hipertónica tiene una concentración de osmol efectivo que es mayor que
la osmolalidad intracelular. En este caso hay una salida de agua desde las células.
Dato para mejor comprensión: La tonicidad es la osmolalidad de una solución comparada

con la osmolaridad del plasma, es decir, la comparación entre la concentración de iones
dentro de la célula en relación con el medio extracelular. Las soluciones que tienen la
misma osmolaridad que el plasma son isotónicas.
Relación entre osmolalidad y tonicidad de una solución externa.

La osmolalidad de la solución está determinada
por la cantidad total de partículas disueltas en
la masa de solvente. De esta cantidad total de
partículas u osmoles, una fracción variable
corresponde a osmoles efectivos. La fracción
formada por osmoles efectivos es la que
determina la tonicidad de la solución externa.
En otros términos, la tonicidad de una solución
se refiere a la osmolalidad efectiva de la
solución. Teniendo presente que la osmolalidad
efectiva está dada por el total de osmoles
efectivos (impermeantes) presentes en la
solución.
Solución isotónica.
→La osmolalidad efectiva de la solución es la misma que la osmolalidad extracelular.
→El flujo neto de agua a través de la membrana es 0, por lo que el volumen celular se
mantiene constante.
→ El prototipo de la solución isotónica es el suero fisiológico correspondiente a una solución
de NaCl 0,9% (p/v), equivalente a una concentración 154 mM NaCl.
Si se calcula la osmolalidad de esta solución (mOsm= 154 mM x 2= 308 mOsm), la
solución resulta tener una osmolalidad mayor que la intracelular (285-288 mOsm). Sin
embargo hay que tener presente que en realidad solo el 93% de los moles de NaCl se
disocian. Si el resultado anterior se multiplica por 0,93, el resultado es una osmolalidad de
286,4 mOsm. El único osmol presente en esta solución es NaCl y considerando que el Na+
es un osmol efectivo, entonces el 100% de los osmoles totales corresponden a osmoles
efectivos.
20
Solución hipertónica.
Una solución hipertónica tiene una osmolalidad efectiva mayor que la
intracelular. Por ende hay un flujo neto de agua a través de la membrana
desde la célula y el volumen celular se reduce.
En los eritrocitos, la salida de agua desde las células causa una reducción
del volumen celular que produce crenación.
→Las puntas que se observan son parte del citoesqueleto.
Solución hipotónica.
Una solución hipotónica tiene una osmolalidad efectiva menor que el LIC.
Por ende hay un flujo neto de agua a través de la membrana hacia la célula
y el volumen celular aumenta. El flujo de agua a través de acuaporinas es
rápido; por ende un aumento rápido y excesivo del volumen celular puede
llevar a la ruptura de la célula. En los eritrocitos, la ruptura celular se llama
hemólisis y ocurre con liberación de hemoglobina al plasma.
→Los cambios en el volumen celular en la vida cotidiana están asociados a la ingesta de

agua, ingesta de sales y agua o ingesta solo de sal.
→La entrada de solutos o agua al organismo ocurre a través del intestino delgado e
intestino grueso.
Diagrama de Darrow-Yannet.
→Este diagrama relaciona los volúmenes de los
compartimientos intracelular (IC) y extracelular
(EC) con la osmolalidad (Osm) de los
compartimentos.
→La membrana plasmática es la barrera entre el
LIC y LEC; su alta permeabilidad osmótica permite
el equilibrio osmótico entre ambos
compartimentos. Por esta razón ambos
compartimentos aparecen con la misma
osmolalidad.
Diagrama de Darrow-Yannet: adición de una solución isotónica

→La solución está formada por un osmol efectivo
que permanece enteramente en el LEC,
aumentando su volumen, tal como se muestra con
la línea cortada.
→La osmolalidad efectiva de la solución isotónica
es la misma que la intracelular, por lo que la
osmolalidad de ambos compartimientos se
mantiene.
Diagrama de DY para una solución hipertónica.

→La solución tiene una osmolalidad efectiva que
es mayor que la intracelular.
→La presencia de un exceso de osmol efectivo
produce un movimiento de agua desde el LIC al
LEC, lo que aumenta el volumen del LEC (línea
cortada) .
21
→La osmolalidad del LIC aumenta (línea cortada) y se equilibra con la del LEC.
Diagrama de DY para una solución hipotónica.

→La osmolalidad efectiva de la solución agregada
es menor que la osmolalidad intracelular.
→El resultado será un movimiento de agua desde
el LEC al LIC que produce un aumento del
volumen del LIC.
→El volumen del LEC se reduce en la misma
magnitud en que aumentó el volumen del LIC.
→La osmolalidad de ambos compartimientos se
reduce.
2 Posibles vías de paso de agua en una membrana plasmática.

1.Difusión de moléculas de agua a través de la bicapa.
2.Paso de agua a través de acuaporinas.
Acuaporinas y transporte de agua:

Las acuaporinas son proteínas integrales que facilitan el transporte de agua a través de
membranas de células animales, en presencia de una gradiente osmótica.
Estructura general de una AQP.

Imagen superior:
→Una AQP está formada por 6 dominios transmembrana
que tienen la estructura de a-hélice.
→B y E son asas que contienen la secuencia aminoacídica
NPA. (forma como un canal)
La imagen inferior:
→Muestra que los 6 dominios transmembrana se disponen
en la bicapa formando un “reloj de arena”; este
ordenamiento en la bicapa hace que las secuencias NPA
formen el poro por donde pasarán las moléculas de agua
→En la membrana, las AQPs existen formando

homotetrámeros.
22
→Esta imagen muestra desde arriba un homotetrámero. La imagen muestra que cada
AQPs tiene su propio poro por donde pasan las moléculas de agua (lo de la imagen
blanco/negro se junta con otras 4 iguales)
Vía de paso de agua.

→Corte longitudinal a través de una molécula de AQP del
tetrámero.
→La imagen ilustra el poro por donde pasan las moléculas de agua.
→Los aminoácidos mencionados en el dibujo (cisteína, histidina,
ác. aspártico) son claves para excluir el paso de iones como Na+ y
K+, facilitando solo el paso de moléculas de agua a favor de una
gradiente osmótica.
Transporte de agua a través de la membrana.

● Antes pensaban que la alta permeabilidad al agua que tienen las membranas
biológicas se debía al paso de agua a través de la bicapa.
● Ahora se sabe→ que el paso de agua a través de la bicapa es prácticamente
despreciable y la vía importante de paso de agua son las acuaporinas (AQPs).
● AQP1 fue la primera acuaporina clonada por accidente a partir de la proteína aislada
en eritrocitos humanos.
● Un liposoma es una estructura esférica formada por una bicapa con una muy baja
permeabilidad hidráulica.
● Si al liposoma se le inserta AQP1, la permeabilidad hidráulica aumenta
marcadamente.
● En un liposoma la permeabilidad al agua es de 97 y tiene una alta energía de
activación. Cuando al liposoma se le insertan moléculas de AQP1, la permeabilidad
al agua aumenta casi 6 veces y lo más importante se reduce la energía de
activación.
● Tabla→ se deduce que el paso de agua a través de la bicapa es poco y en segundo
lugar tiene una alta energía de activación.
● El flujo de agua a través de la bicapa no explica los flujos reales de agua que existen
a través de la membrana de células y en algunos epitelios como el túbulo proximal e
intestino delgado.
● El paso de agua a través de acuaporinas tiene una baja energía de activación.
Las acuaporinas constituyen una vía de paso rápida para las moléculas de agua. La
23
presencia de acuaporinas en la membrana no elimina el requerimiento de una fuerza

impulsora para que se muevan las moléculas de agua.
Demostración de la función de las acuaporinas en un sistema heterólogo (Oocitos de

rana africana Xenopus laevis)
La imagen muestra el volumen de los distintos oocitos en función del tiempo
● La flecha roja muestra un oocito inyectado con el mRNA de AQP1. Después de
unas horas, este fue expuesto a una solución hipotónica. La presencia de AQP1 en
la membrana permite un flujo de agua que provoca un aumento del volumen por
movimiento de agua desde la solución externa al medio intracelular. (en este caso el
volumen aumenta)
● La flecha celeste muestra un oocito inyectado con igual volumen de agua. Luego se
colocó en una solución hipotónica, no hay aumento del volumen celular ya que la
membrana de oocitos no expresa ninguna acuaporina.
(1):Tiempo que toma alcanzar en equilibrio osmótico en presencia de una gradiente

osmótica
Pf: permeabilidad osmótica
Función de las acuaporinas.
● Son proteínas que aceleran el transporte de agua a través de la membrana, en
presencia de una gradiente osmótica.
● Las moléculas de agua sí pueden pasar a través de la bicapa por un movimiento de
difusión simple, pero es demasiado lento, especialmente en tejidos que transportan
grandes volúmenes de agua como el túbulo renal.
Tabla→resultados experimento que mide el tiempo en el que ocurre el equilibrio osmótico en
presencia de la misma gradiente osmótica.
Este tiempo de equilibrio se midió en un liposoma que no contiene AQP y en células que
expresan AQPs, en este caso AQP-1.
1. Tiempo de equilibrio lento cuando no hay acuaporinas en la membrana. La
permeabilidad osmótica aun en presencia de una gradiente osmótica es baja.
2. La membrana de eritrocitos humanos tiene abundantes copias de AQP1, por eso su
elevada Pf comparada con el liposoma. Note que el tiempo de equilibrio se reduce
24
3. El túbulo proximal del nefrón reabsorbe grandes volúmenes de agua. Estas células
tienen aproximadamente 6 millones de copias de AQP-1. La permeabilidad osmótica
es muy alta y consistente con la gran abundancia de AQP-1, el tiempo de equilibrio
se reduce significativamente.
Transporte activo
- Movimiento de solutos en contra de una gradiente de potencial electroquímico.
Ocurre en contra de una gradiente química si el soluto es neutro y en contra de
una gradiente de potencial electroquímica si se trata de un ion.
- Es Endergónico, implicando que es un proceso que requiere de un aporte de
energía
- No es espontáneo. No ocurre solo a menos que ocurra el aporte de energía libre =
delta G positivo
- Uno de los conceptos claves del transporte activo es el ACOPLAMIENTO con un
proceso energéticamente favorable.
Transporte activo primario: El proceso energéticamente favorable es la hidrólisis del ATP.

La entidad molecular es una proteína integral que colectivamente se denominan “bombas” o
ATPasas.
Transporte activo secundario: La energía para el proceso de transporte activo de un
soluto deriva de la gradiente de potencial electroquímico. Una amplia gama de
cotransportadores e intercambiadores son las entidades moleculares capaces de acoplar
una gradiente de potencial electroquímica al transporte activo de un soluto.
A) Las piedras caen a favor de una gradiente de energía. La energía potencial se

transforma en energía cinética que le da velocidad a las piedras que caen. Cuando
las piedras caen al suelo pasan dos cosas. La primera es que el choque entre las
piedras produce calor que aumenta la entropía del universo y lo segundo es que la
energía potencial una vez que la piedra toca el suelo es 0.
B) Una rueda formada por aspas está interpuesta entre las piedras que caen y el suelo.
La rueda actúa como un elemento acoplador porque la energía cinética con que cae
cada piedra es usada para girar la rueda. La energía que adquiere la rueda se usa
para aumentar la energía potencial al balde con agua.
25
C) La energía potencial que adquirió el volumen de agua del balde es usada en una
turbina que genera energía útil para realizar trabajo.
El resultado neto de este ejemplo es que la energía cinética con que caen las piedras se
transformó en energía útil para realizar trabajo a través de una máquina hidráulica.
Desde X a Y es un proceso endergónico, no espontáneo. El proceso de C a D es un

proceso exergónico, espontáneo con un G negativo. El valor absoluto de la energía libre
del proceso exergónico es mayor que del proceso endergónico. El resultado neto es que la
energía libre del proceso exergónico es suficiente para energizar el proceso endergónico de
X a Y.
El delta G del proceso C → D puede energizar el proceso X → Y. El acoplamiento entre
ambos procesos requiere de una entidad molecular que efectivamente lleve a cabo este
acoplamiento. En el esquema, la entidad molecular es la rueda dentada entre las flechas de
ambos procesos.
La hidrólisis del fosfato terminal del ATP en

ADP y fosfato (Pi) es la fuente de energía
universal para los mecanismos de transporte
activo primario. Las ATPasas tienen un sitio
de unión e hidrólisis del ATP a ADP; la
energía libre liberada energiza el transporte
activo del soluto.
26
En que vamos a usar tanta fórmula ayuda !!
→ X va en contra del gradiente.

→ Una proteína transporta X al mismo tiempo que hidroliza ATP.
→ Bombas/ATPasas: transportadores activos primarios.
Por el lado intracelular la proteína tiene un sitio que une e hidroliza
ATP y otro que une y transporta X
Bomba Función asociada
Na+, K+- ATPasa (Bomba de sodio, Transporte activo de Na+ y K+ en las

membrana plasmática) células animales
Mantención de las gradientes de Na+ y K+
a través de la membrana
Regulación del volumen celular
H+, K+- ATPasa (membrana plasmática) Secreción de HCl en las células parietales
de las glándulas gástricas (responsable del
pH gástrico)
SERCa (REL) Transporte activo de Ca2+ al REL.

Importante para mantener baja la
concentración de Ca2+ citosólico
Fisiología de la Na+,K+-ATPasa.
→La Na+,K+-ATPasa o bomba de sodio es el principal mecanismo

de transporte activo primario que existe en la membrana plasmática
de todas las células animales.
→La bomba de Na+ lleva a cabo transporte activo de Na+ y K+ a
través de la membrana plasmática.
• Estequiometría: la Na+,K+-ATPasa intercambia 3 Na+ por 2 K+
en cada ciclo. Como el intercambio no es igual, la actividad de la
Na+,K+-ATPasa es electrogénica y deja al citosol con una carga
negativa sin compensar.
En resumen saca 3 de Na+ y mete 2 de K+
¿Que significa que una bomba sea electrogénica?

Bombas iónicas que generan una diferencia de potencial o carga
eléctrica entre ambos lados de la membrana celular
27
Funciones de la Na+,K+-ATPasa
• Mantención de las gradientes de Na+ y K+ a través de la membrana
• Específicamente mantiene la gradiente de potencial electroquímica de Na+ que es la
fuerza impulsora para mecanismos de transporte activo secundario
• Contribuye, no determina, a la negatividad del potencial de membrana. La magnitud de
la contribución de la actividad de la Na+,K+-ATPasa al potencial de membrana depende
de la abundancia de la bomba en un tejido en particular
Estructura general de la Na+,K+-ATPasa

Heterodímero formado por 2 subunidades: α y β.
→La subunidad α es la que lleva a cabo el transporte activo de Na+ y K+ y es la que
tiene un sitio catalítico que une e hidroliza ATP.
→La subunidad beta ancla a alfa a la membrana plasmática
● Por el lado extracelular tiene un dominio extracelular que une ouabaína. Este
esteroide de origen vegetal es un inhibidor específico de la subunidad alfa de la
Na+,K+-ATPasa
Ouabaína
La ouabaína es una molécula presente en muchas plantas
africanas.
El veneno (waabaayo, veneno en puntas de flechas) fue
descubierto por serendipia. Fue aislado primariamente de
puntas de flechas de cazadores de una tribu somalí, pero su
uso está extendido en toda Africa. Desde su descubrimiento
como inhibidor específico de la Na+,K+-ATPasa, este agente
ha sido ampliamente usado para estudiar el funcionamiento de
la bomba de Na+.
Ciclo de la Na+,K+-ATPasa
La bomba de Na+ funciona en un ciclo de actividad donde primero transporta 3Na + desde
el intracelular al medio extracelular y después transporta 2K + desde el extracelular al
intracelular.
La bomba de Na+ tiene entonces un mecanismo de “ping-pong” donde el transporte de Na+
y K+ es por etapas y no simultáneo.
Importante:
→E1 es la etapa de la actividad de la bomba que une 3Na + por el lado intracelular. En
esta etapa, la subunidad α hidroliza el ATP unido en un dominio citosólico, generando la
forma fosforilada.
→ La hidrólisis de ATP genera la forma fosforilada de la bomba (E1-P)
→E2 es la forma de la bomba que une 2K + extracelulares y los transporta al citosol.
→ A la forma E2P se une la ouabaína, inhibidor específico de la bomba de Na+
28
Acoplamiento de la Na+,K+-ATPasa y la fosforilación

oxidativa.
La actividad de la Na+,K+-ATPasa es el principal
consumidor de ATP y O2 en las células. Su actividad por
tanto está completamente ligada a la fosforilación
oxidativa.
La inhibición de la fosforilación oxidativa o la reducción del
aporte de sangre a los tejidos implica una falla en la
función de la bomba. La única excepción son los eritrocitos
que tienen muy pocas bombas de Na+ en la membrana; el
ATP proviene de la glicólisis.
Isoformas de la Na+,K+-ATPasa.
Existen 4 isoformas de la subunidad α, cada una codificada por un gen: α1🡪α4
α1: presente en todas las células del organismo. “Housekeeping” en la mantención de las
gradientes de Na+ y K+ a través de la membrana
α2: expresada en músculo esquelético y cardiaco.En el músculo esquelético, la isoforma α2

existe en vesículas citosólicas que se insertan en la membrana cuando la célula es
estimulada por la insulina o la epinefrina. La isoforma α2 cardiaca juega un papel importante
en la regulación de la función ventricular.
α3: expresada en neuronas
29
Control hormonal de la isoforma α2 de la Na+, K+ -ATPasa

Hormona → Inserción de pool citosólico de bombas en la
membrana
● Insulina estimula la inserción de la isoforma α2 en el
sarcolema
● La insulina estimula la inserción de vesículas citosólicas
en la membrana plasmática de fibras musculares
esqueléticas.
● Aumenta la densidad de Na+,K+ ATPasa en la membrana.
● Muy importante durante el periodo postprandial porque facilita la translocación al
medio intracelular de K+ ingerido en las comidas.
● Evita el desarrollo de hiperkalemia postprandial.
● Uso clínico: tratamiento agudo hiperkalemia en pacientes con insuficiencia renal
crónica
Transporte activo primario de Ca++

● En músculo esquelético y cardiaco
● Mantiene bajas [Ca++] citosólicas
● SERCa o Ca++ ATPasa de la membrana del retículo endoplasmático lleva a cabo el
transporte activo de Ca++ al interior del retículo endoplasmático liso (o retículo
sarcoplasmático en el caso de las fibras musculares).
Ca++-ATPasa del retículo o SERCa.

→Intercambiador Na+/Ca++
→Las células mantienen baja concentración de
Ca++ citosólico, ello se debe a dos tipos de
Ca++-ATPasa:
● La más importante es la SERCa o
Ca++-ATPasa del retículo endoplásmico liso
● La segunda ATPasa es la Ca++-ATPasa de
la membrana plasmática que tiene menos
importancia.
→Retículo es un reservorio de Ca++, se libera en la
contracción muscular.
→SERCa mete Ca++ de vuelta al retículo
Regulación por fosfolambano de la SERCa ATPasa.

● En el músculo cardiaco la SERCa está regulada por una proteína llamada
fosfolambano.
● Cuando este péptido está asociado a la SERCa → la actividad de la SERCa es muy
baja.
● Se fosforila por la PKA→ se disocia de la membrana y aumenta la actividad de la
bomba (se libera de la SERCa).
● Este caso de la regulación de la la SERCa por fosfolambano es un ejemplo de como
un mecanismo de transducción de señales puede influenciar la actividad de un
transportador.
30
H+, K+ATPasa y su importancia fisiológica

● Se expresa en la membrana apical de
las células parietales de las glándulas
gástricas (mucosa gástrica).
● Es la bomba responsable de la
secreción de HCl en las células
parietales de las glándulas gástricas.
● Pertenece a la misma familia de la
Na+,K+ATPasa
● Subunidad α: transporta H+ desde el citosol al lumen canalicular y K+ en el sentido
inverso. Une e hidroliza ATP y une inhibidores por el lado extracelular.
● Subunidad β: inserción, mantención y función de la subunidad α
● Los inhibidores no competitivos de esta bomba son uno de los tratamientos para la
gastritis.
*PPI: proton pump inhibitors, son inhibidores no competitivos de la subunidad α, se unen a
residuos de cisteína en la subunidad α activa
A: Célula no estimulada
● H+,K+ATPasa en vesículas subapicales
● Bomba inactiva
B: Célula estimulada
● H+, K+ATPasa se transloca a la membrana canalicular x vesículas
● Bomba activa
En otras palabras, la H+,K+-ATPasa activa →susceptible de ser inhibida por fármacos(PPI)
es la que está inserta en la membrana canalicular de la célula parietal.
● Omeprazol fue el primer PPI comercial

● Lansoprazol difiere en las cisteínas atacadas
● Esomeprazol es omeprazol en mezcla racémica
Estos inhibidores se usan en el tratamiento de gastritis y úlceras gástricas, etc.
31
Epitelios transportadores
→El organismo cuenta con una serie de epitelios especializados en el transporte de
electrolitos, solutos orgánicos y agua. Todos constan de dirección y sentido por la
asimetría epitelial que tienen diferentes proteínas en la MB apical y basolateral.
• Intestino delgado y grueso
• Túbulo renal
• Hígado y árbol biliar
• Plexos coroideos
• Glándulas exocrinas (salivales, páncreas)
Funciones de los epitelios.

● Tienen una función de barrera. Además, algunos epitelios son capaces de llevar a
cabo un transporte de solutos y agua que tiene dirección y sentido; ambos adjetivos
se unen bajo el concepto de transporte vectorial.
● Son responsables de:
○ La absorción de nutrientes, electrolitos y fluido en el intestino.
○ Formación de la orina a partir de la ultrafiltración del plasma.
○ Formación de secreciones: saliva, secreción pancreática, bilis, fluido
cerebroespinal, secreción gástrica.
Complejo de unión en epitelios (mantiene la asimetría)
→ Células vecinas unidas por

el complejo de unión epitelial.
→ Unión estrecha: genera

asimetría funcional.
→ Na+, K+- ATPasa se

localizan únicamente en la
membrana basolateral.
Estructura general de un epitelio.

→Los epitelios son tejidos avasculares que revisten la cavidad de órganos huecos.
→Los epitelios transportadores presentan diferenciaciones morfológicas en la membrana
apical y en la membrana basolateral.
→Los epitelios transportadores se caracterizan porque expresan la Na +,K+-ATPasa se
expresa únicamente en la membrana basolateral.
→La unión estrecha es el límite entre la membrana apical y basolateral.
● La unión estrecha limita la difusión de proteínas de membrana entre los dominios
apical y basolateral. Se genera asimetría funcional entre ambos dominios de
membrana, ya que las proteínas presentes en el dominio apical no son las mismas
que en basolateral. Por ejemplo, el esquema muestra que la Na+,K+-ATPasa se
localiza exclusivamente en la membrana basolateral.
32
Comparación entre una célula simétrica y una célula epitelial (asimétrica).

A: Células simétrica; todos los transportadores están
localizados en toda la superficie celular
Ej: cualquier célula no epitelial, glóbulo rojo.
B: Célula asimétrica; Transportadores de la membrana apical
distintos de los basolaterales
● Apical: canal de Na+ (entrada)
● Basolateral: Na+ [salida] , K+- ATPasa y canal de K+
Resultado de la asimetría funcional:
→Transporte con dirección y sentido
→Movimiento de Na+ tiene dirección y sentido apical (entrada)
→ Basolateral (salida).
→ En la célula epitelial el Na+ entra al citoplasma por canales
de Na+ apicales y en seguida sale por la membrana basolateral
a través por la Na+,K+-ATPasa basolateral. En otras palabras, el
movimiento de Na+ va desde el fluido contenido en el lumen
hacia el lado basolateral donde se encuentran los capilares
sanguíneos.
Vías de transporte en epitelios:

En un epitelio las células están unidas a través de uniones
estrechas, lo que condiciona dos vías de transporte en el
epitelio.
→Vía transcelular: las moléculas atraviesan primero la
membrana apical y después la basolateral. La membrana
apical y/o la membrana basolateral pueden presentar
amplificaciones de la membrana que aumentan la superficie
destinada a transporte.
→Vía paracelular: las moléculas pasan por entre las células,
lo que depende finalmente de cuáles claudinas forman la
unión estrecha. Hay uniones estrechas en las cuales solo
pueden pasar aniones o solo cationes o varios tipos de
moléculas y algo de agua.
Vectorialidad del transporte transcelular

El transporte transcelular que hay en un epitelio
puede tener dos direcciones.
La absorción (flechas negras) es el movimiento de
moléculas desde el lumen hacia los capilares.
Opcionalmente la absorción de alguna molécula
puede ocurrir por la vía paracelular (flecha negra) o
transcelular.
La secreción (flechas verdes) es el movimiento de
moléculas desde los capilares sanguíneos al lumen
tubular, es transcelular.
• La expresión de transportadores/canales en
los dominios de membrana es lo que determina la absorción o secreción.
33
Diferencia de potencial transepitelial

Los epitelios tienen la capacidad de transferir iones (cargas eléctricas) a través de la
membrana. Por lo tanto, a través de un epitelio se pueden separar cargas eléctricas a uno u
otro lado del epitelio.
La separación de cargas se puede medir evaluando la diferencia de potencial
transepitelial (ΔVte).
Para ellos se pone un electrodo de medición en el lado apical o superficie apical y el otro
electrodo se pone en la membrana basolateral.
Esta diferencia de potencial se midió a través del
epitelio y no corresponde al potencial de membrana
de cada células epiteliales.
→Los epitelios que tienen uniones estrechas muy
fuertes son capaces de generar ΔVte grandes
(lumen negativo) respecto de basolateral; estos
epitelios se denominan epitelios “tight” o “compactos”.
→Los epitelios con uniones estrechas débiles o epitelios “leaky” o laxos, generan ΔVte
pequeñas porque el movimiento de un ion puede ser seguido fácilmente por el ion del signo
opuesto.
Absorción transcelular de Na+
En el epitelio de la figura el Na+ atraviesa la membrana
apical a través de un canal epitelial de Na+ (ENaC).
→El Na+ que entra, sale a través de la membrana
basolateral a través de la Na+,K+-ATPasa.
→El K+ que entra por la bomba es reciclado a través de
un canal de K+ de la membrana basolateral.
El movimiento de Na+ a través del canal ENaC equivale
a la transferencia de cargas + desde el lumen hacia el
lado de la sangre, dejando el lado apical cargado
negativamente. Es decir se genera una diferencia de
potencial transepitelial que es negativa en el lumen con
respecto al lado basolateral y que favorece el
movimiento de Cl- por la vía paracelular.
Ejemplos: túbulo colector y colector del nefrón
Epitelio secretor de NaCl (criptas intestinales, zona conductiva del sistema

respiratorio).
La membrana basolateral de la célula epitelial capta Cl- a través
del cotransportador NKCC1, dependiente de la gradiente
electroquímica de Na+, mantenida por la Na+,K+-ATPasa
también de la membrana basolateral.
Los iones Cl- que la acumula son secretados a través de un
canal de Cl- llamado CFTR. La secreción de Cl- al lumen genera
una ΔVte negativa en en el lumen que favorece el movimiento
de Na+ por la vía paracelular. A través de esta combinación de
canales, transporte activo primario y secundario. Este epitelio
secreta una solución isotónica de NaCl. No te que si se inhibe la
bomba de Na+ o el cotransportador NKCC1, la secreción de Cl-
se detiene.
34
Clasificación de los epitelios

Epitelios “leaky” o laxos
→La unión estrecha está formada por escasas hebras de proteínas
→Desarrollan muy baja diferencia de potencial transepitelial
→Mantienen muy baja gradiente de osmolalidad
→Alta permeabilidad hidráulica
→Iconos: intestino delgado, túbulo proximal
Epitelios “tight” o compactos

→La unión estrecha está formada por muchas hebras de proteínas
→Desarrollan alta diferencia de potencial transepitelial
→Mantienen altas gradiente de osmolalidad
→Permeabilidad hidráulica controlada
→Iconos: colon distal, túbulo colector
Túbulo proximal como ícono de epitelio “leaky”.

Este epitelio tiene una gran capacidad reabsortiva dada por el ribete en
cepillo y por las invaginaciones de la membrana lateral. La unión estrecha
es más débil. La microfotografía electrónica de transmisión ilustra las
especializaciones morfológicas de la membrana apical y basolateral.
El esquema es una reconstrucción morfométrica de una célula epitelial del

túbulo proximal. Note la complejidad de la geometría de la membrana lateral
y del canal lateral intercelular.
→ Reabsorbe grandes cantidades de NaCl,

NaHCO3 y H2O, y el 100% de glucosa y
aminoácidos filtrados.
→ NHE3 es un intercambiador de Na+/H+ y
el mecanismo más importante para
reabsorber Na+ y bicarbonato. La glucosa se
reabsorbe a través de cotransportadores
Na+/Glucosa (SGLT). La Na+,K+-ATPasa
basolateral mantiene la gradiente de
potencial electroquímico que favorece la
entrada apical de glucosa, aminoácidos y la
reabsorción de HCO3-. La reabsorción de
solutos genera una gradiente osmótica que permite la reabsorción de agua, AQP1 siendo
clave vía apical y basolateral.
→ Este epìtelio es leaky porque las células están unidas por uniones estrechas débiles
formadas por 2 o 3 hebras proteicas.
35
Túbulo conector: modelo de epitelio tight

→ Su membrana apical tiene canales para Na+
(ENaC). El Na+ que entra sale a través de la
bomba Na+/K+ ATPasa basolateral, y el K+ se
recicla a través de un canal de K+ basolateral.
→ Movimiento de Na+ desde el lumen deja
cargas negativas sin compensar = potencial
transepitelial [-30 a -40] mVolts.
→ Unión estrecha muy fuerte = sello que no deja
pasar Na+, ni agua, pero sí Cl–
→ Delta Vte (-) en el lumen fuerza la reabsorción
paracelular de Cl-.
Secreción de NaCl: criptas intestinales

→ Membrana basolateral de la célula epitelial capta Cl- a través
del cotransportador NKCC1, dependiente de la gradiente
electroquímica de Na+, mantenida por la Na+,K+-ATPasa también
de la membrana basolateral.
→ CFTR: Canal que secreta Cl- acumulado. Puede ser
estimulado por PKA.
→ El canal apical de Cl- se llama CFTR debido a la fibrosis
quística, ya que las mutaciones con pérdida de ese canal es el
responsable de esta enfermedad.
→ Membrana basolateral: canal de K+ activado por Ca2+.
→ Cualquier hormona o neurotransmisor que active el sistema
PLC/Ca++ activará el canal de K+ hiperpolarizando el potencial de
membrana, lo que favorece la salida apical de Cl-.
→ La secreción de Cl- al lumen genera una delta Vte (-) en el
lumen que favorece el movimiento de Na+ por la vía paracelular.
A través de esta combinación de canales, transporte activo
primario y secundario. Este epitelio secreta una solución isotónica de NaCl.
● Inhibo bomba Na+ o NKCC1 → Detengo secreción de Cl-.
36
Regulación de la abundancia de transportadores en la membrana

La abundancia de transportadores en la membrana depende de procesos rápidos y lentos
Procesos rápidos:
● Inserción de transportadores desde un pool citosólico
● Endocitosis de transportadores
Proceso lento:
● Síntesis de novo de transportadores. Aumento de la transcripción génica.
Regulación de la actividad de transportadores

La actividad de transportadores presentes en la membrana puede ser modificada por
proteínas kinasas que fosforilan el transportador en secuencias específicas.
Regulación hormonal: vasopresina (ADH, AVP)
→ Aumenta la permeabilidad al agua del túbulo conector y del

túbulo colector del nefrón en la membrana apical.
→ Segmentos tubulares sensibles a la vasopresina son 9
(túbulo conector) y el túbulo conector completo (10→12).
→ La permeabilidad osmótica aumenta casi 10

veces en presencia de vasopresina
basolateral.
37
A: ausencia de
vasopresina, AQP2
dispersa en todo el
citosol y no hay señal de
AQP2 en el núcleo.
B: respuesta a
vasopresina, AQP2 se
trasloca a la membrana
porque vesículas las
transportaban.
L: Lumen del túbulo.
Transducción de señales
frente a ADH
→ Vasopresina se une a
receptores V2 en la membrana
basolateral, acoplados a
proteínas G, estimulando adenil
ciclasa, y activando PKA. PKA
fosforila residuos de serina en
AQP2, induciendo translocación
de tubovesículas que contienen
AQP2 hacia la membrana
apical.
→ Pérdida de función de AQP2 o del receptor V2 generan la enfermedad diabetes insípida

nefrogénica autosómica, ligada al cromosoma X.
→ = REGULACIÓN HORMONAL A CORTO PLAZO DEL TRANSPORTE EPITELIAL.
Regulación hormonal: aldosterona

→ EJEMPLO DE MECANISMO DE ACCIÓN A
LARGO PLAZO.
→ Se une a receptores citosólicos, que cuando
se activan traslocan al núcleo. Receptor
funcional = homodímero. Receptor activo
transactiva la transcripción de varios genes.
1) Quinasa SGK, primera que se expresa.
Inhibe endocitosis de ENaC desde la
membrana apical = aumento de canales
funcionales de membrana.
2) Estimulación síntesis de ENaC.
3) Estimulación síntesis de Na+/K+
ATPasa.
Resultado neto = Aumento de maquinaria para
el transporte de Na+ en el túbulo colector,
colector cortical y colon distal.
38
Aldosterona:
● Unión a receptor citosólico
● Translocacion nuclear
● Estimulación de la transcripción génica:
1. SGK (expresión temprana)
2. Canal epitelial de Na+ (ENaC) apical
3. Na+, K+ ATPasa basolateral
SGK:
● Inhibe la endocitosis de ENaC desde la membrana apical
● Resultado: aumenta abundancia de ENaC
Cólera
● El cólera es causado por una bacteria.
● La toxina del cólera inhibe la actividad GTPásica de la subunidad as-GTP,
resultando en una mayor actividad de la adenilil ciclasa y mayores niveles celulares
de cAMP.
● La toxina del cólera reconoce un gangliósido de la membrana de las células de las
glándulas intestinales secretoras de NaCl.
● Una vez dentro de las células, la toxina inhibe la actividad GTPásica de la subunidad
alfa, lo que resulta en una actividad de la adenilil ciclasa que perdura en el tiempo.
● Niveles aumentados de cAMP y mayor actividad de la PKA se traduce en mayor
secreción de NaCl, responsable de la diarrea que ocurre en esta enfermedad.
39
Efecto de la CTX sobre la secreción de NaCl en las criptas intestinales
→CTX estimula la adenil ciclasa de manera

permanente
→PKA fosforila y aumenta la actividad del
cotransportador NKCC1 y del canal CFTR
→La secreción de NaCl y agua forma parte
de la diarrea que se produce en esta
infección
→Esta toxina induce una modificación
covalente en la subunidad αs de la proteínas
Gs; el resultado es una inhibición de la
actividad GTPásica de esta subunidad.
αs-GTP estimula de forma permanente a la
adenilil ciclasa, generándose mayores
niveles de cAMP y mayor activación de PKA.
→En las células de las criptas intestinales, la
PKA fosforila y aumenta la actividad del cotransportador basolateral NKCC1 y en canal
apical de Cl- CFTR.
→El resultado neto es una mayor secreción de Cl- que genera una mayor DVte negativa en
el lumen que favorece el pasaje paracelular de Na+ hacia el lumen intestinal. El movimiento
de Na+ conlleva movimiento de agua.→Resultado neto es un aumento de la secreción de
NaCl
Efecto de la CTX sobre la absorción de NaCl en las vellosidades
Izquierda muestra una vellosidad y una cripta intestinal:

● En las criptas el proceso fisiológico predominante es la secreción de NaCl y en las
células de las vellosidades predomina la absorción de NaCl.
● La absorción supera a la secreción por lo que el términos netos el intestino funciona
absorbiendo NaCl.
Derecha muestra que la absorción de NCl ocurre por funcionamiento paralelo de dos
intercambiadores
● Intercambiador NHE3 Na+/H+
● Intercambiador de aniones DRA; el funcionamiento paralelo de ambos resulta en la
absorción de NaCl.
cAMP derivado del accionar de la toxina del cólera inhibe el funcionamiento de ambos
40
intercambiadores, favoreciendo la pérdida de NaCl en la diarrea.

Aplicación del trasporte en epitelios a la clínica: ORT
● Normalmente el intestino funciona absorbiendo NaCl
● La infección con CTX hace que el epitelio intestinal funcione en modo secretor de
NaCl
● La terapia de rehabilitación oral (ORT) permite revertir el flujo neto de NaCl y agua
La terapia de rehidratación oral se vale de las propiedades del funcionamiento del

mecanismo de absorción de glucosa en el intestino delgado. El objetivo es la generación de
un flujo absortivo de fluido que contrarreste en flujo secretor estimulado por la acción de la
toxina
Mecanismo de ORT
● Gran parte del mecanismo descansa en las propiedades del cotransportador SGLT1.
● Su estequiometría de 2Na+/1Glucosa hace que su funcionamiento sea
electrogénico, generando una diferencia de potencial transepitelial negativa en el
lumen que favorece la absorción paracelular de Cl-.
● La absorción de solutos: glucosa, Na+ y Cl- y otros genera la gradiente osmótica que
favorece la absorción de agua por la vía paracelular.
41
Síndrome de Liddle.
● El síndrome de Liddle es una enfermedad hereditaria autosómica que afecta al
túbulo conector y colector cortical del nefrón.
● Esta patología afecta al canal epitelial de Na+ ENaC de la membrana apical.
● Las mutaciones en las subunidades de ENaC (abg) no permiten la endocitosis de
ENaC, resultando en un aumento de ENaC en la membrana.
● La inhibición de la endocitosis de ENaC se traduce en:
○ Hipertensión arterial severa
○ Hipokalemia (baja concentración de K+ plasmático; [K+]<3,5 mEq/L)
○ Alcalosis metabólica (aumento del pH arterial por sobre 7,4).
● Este es un típico ejemplo de una enfermedad hereditaria que afecta al riñón desde la
vida prenatal.
● La enfermedad se puede tratar con bloqueadores de ENaC.
● La demostración de que el síndrome de Liddle estaba inheremente ligado el riñón
fue con trasplantes de riñones sanos a pacientes con Liddle.
Explicación molecular de ENaC.

A→ Funcionamiento normal de una célula tubular renal que expresa ENaC.
La abundancia de ENAC en la membrana apical depende de la inserción y de la endocitosis
que a su vez depende de la proteína Nedd4-2 que determina la ubiquitinación del canal
apical.
B→ Funcionamiento de una célula tubular que expresa ENaC en un sujeto que tiene
síndrome de Liddle.
Las subunidades β y γ que forman el canal presentan mutaciones en el dominio que
interactúa con la proteína Nedd4-2. Por lo tanto esta proteína no se puede unir al dominio
del canal, el resultado es la inhibición de la endocitosis de ENaC y el consiguiente aumento
de la abundancia del canal en la membrana apical.
42
Dentro del mecanismo de acción de la aldosterona, la kinasa SGK1 fosforila Nedd4-2 e

inhibe la interacción con las subunidades del canal y por ende inhibe la endocitosis.
43

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Chiara Lapadula, Catalina Araya, Estela Batarce

Fisiología I: Transporte de membrana

Importancia del transporte a través de membrana en medicina:

Clasificación de los mecanismos de transporte a través de membranas: Es en base al

Definición de gradiente en el transporte pasivo.

La pelota se mueve desde una zona de

Definición de transporte activo.

Se realiza trabajo sobre la pelota. A

A: A tiempo 0 todas las

Gráfico. El gráfico muestra la [molécula] en los compartimientos 1 y 2. Debido a la difusión,

→ La molécula debe ser pequeña, en lo posible no tener una estructura ramificada.

● La velocidad de la difusión de una molécula X será directamente proporcional a la

** También, cabe destacar que mientras la barrera sea más

Limitaciones de la difusión simple:

100 °A 0.1 mus

0,1 mum 0.01 ms

Limitación de la liposolubilidad demostrada en una tabla

Agua 10*-4 (no se hacer elevaoxd) 0.5 s

Urea 10*-6 8 min

Glucosa, AAs 10*-7 1.4 hr

Na+, K+ 10*-13 160 años

En nuestro organismo, la difusión simple

Ejemplo fisiológico: barrera alveolocapilar

PA= Presión alveolar.

→MET muestra un corte transversal a través de un capilar pulmonar.

Transporte de glucosa en el eritrocito

Gradiente de potencial químico (Δμ)

El potencial químico se calcula de acuerdo a la ecuación 2.

La ecuación es la aplicación de la ecuación 2 a la ecuación 1; f=final ; i=inicial. esta última

=0. Cuando el resultado es 0

1. <0. Implica un número

La gradiente de potencial químico nos informa si un proceso es o no espontáneo en la

Gradiente de potencial químico aplicado a la glucosa.

→Es como un camino a recorrer: el punto de llegada es el intracelular y el de partida el

Mecánica de la difusión facilitada para

B: El ciclo de un transportador. C1: el

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¿Cuál es la fuerza que permite el movimiento pasivo de un ion?

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Despolarización: ΔVm adquiere valores más positivos que en

→Gradiente eléctrica= ZionFΔVm

● Gradiente de potencial electroquímica. Esta fuerza impulsora está formada por

Interpretación del resultado del cálculo de la gradiente de potencial electroquímico.

La condición de equilibrio para un ión:

→Este potencial de membrana es un valor calculado y no necesariamente

Características del potencial de equilibrio para una especie iónica: