Dolor

Temas de discusión

DEFINICIÓN

Es "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con un daño tisular o

que [se] describe en términos de dicho daño" cuando no hay ningún trastorno físico.

CLASIFICACIÓN

EVOLUCIÓN
Agudo: Es la respuesta fisiológica normal a un estímulo químico, térmico o mecánico
adverso. Es el resultado de la activación de los nociceptores en el lugar del daño
tisular.

Crónico: Generalmente se refiere a un dolor intratable que desaparece en 3 meses o

más y no se resuelve en respuesta al tratamiento.

ORIGEN/TOPOGRAFÍA
Nociceptivo: Se presume que el dolor nociceptivo se mantiene debido a una lesión
continua del tejido, es el resultado de la activación de los nociceptores en la periferia,
que traducen el estímulo nocivo en impulsos electroquímicos. Estos impulsos se
transmiten luego al cordón espinal y centros rostrales superiores del SNC. El dolor
nociceptivo se subdivide en somático y visceral:

 Somático: Es el resultado de la activación de los nociceptores en tejidos como huesos, tejidos blandos periféricos, articulaciones y músculos . El

dolor somático se caracteriza por ser localizado. Es intermitente o constante y se describe como doloroso, punzante o palpitante

 Visceral: Características importantes:

1. Los órganos viscerales no son sensibles al dolor
2. No siempre está relacionado con una lesión visceral (cortar el intestino no causa dolor, pero el estiramiento de la vejiga si causa dolor)
3. Es difuso y mal localizado
4. Se acompaña de reflejos motores y autonómicos como náuseas y vómitos

No nociceptivo: Se subdivide en dolor neuropático e idiopático:

● Neuropático: El dolor neuropático puede ser el resultado de una lesión en las

estructuras neuronales dentro del SNC y SNP. Se cree que es causado por un
 procesamiento somatosensorial aberrante en el SNC y SNP. Suele ser agudo y
ardiente.
Hay 3 subconjuntos de dolor neuropático:

I.Mediados periféricamente que involucran los nervios periféricos, plexo braquial

II.Síndrome del dolor central envuelve el sistema nervioso
III.Dolor mediado simpáticamente que se puede generar central y periféricamente, como
los síntomas de la DSR (distrofia simpático refleja)
● Idiopático: Se usa indistintamente con el dolor psicógeno. El dolor idiopático es
más apropiado ya que implica un amplio espectro de estados de dolor poco
comprendidos, como el síndrome de dolor miofascial y el trastorno de dolor por
somatización

Inflamatorio: Generalmente es matutino o nocturno, puede despertar al paciente

durante la noche o impedirle dormir, tiende a mejorar con la actividad física y a
empeorar con el reposo, hay rigidez matutina, el curso es insidioso y, en caso de
presentar tumefacción la articulación será mayor que si fuera por dolor mecánico.
Mejora con los AINES (antiinflamatorios no esteroideos).

Ejemplos de dolor inflamatorio: Inflamaciones (artritis), infecciones, tumores o

visceral.

Mecánico: Empeora con la actividad física y mejora con el reposo, generalmente es

vespertino, no acostumbra a despertar al paciente durante la noche, aunque puede
dificultar el inicio del sueño, la mayoría de las veces no presenta rigidez matutina, el
curso en muy variable y si hay tumefacción en la articulación siempre será más
discreta que si lo produjera un dolor de tipo inflamatorio. Mejora con los analgésicos.

Ejemplos de dolor mecánico: Artrosis, fracturas, lumbalgias, tendinitis, contusiones.

FISIOLOGÍA

VÍA ASCENDENTE DEL DOLOR

Los nociceptores perciben el dolor

- El impulso viaja a la neurona de 1° orden ubicada en el ganglio dorsal de la ME

- Luego hace sinapsis con la neurona de 2° orden ubicada en el núcleo de la sustancia gris del asta posterior de la ME
La mayor parte de las neuronas nociceptivas de la médula espinal se encuentran
situadas en la zona de terminación de las fibras aferentes conectadas con
nociceptores: láminas I, II, IV, VI y especialmente en la lámina V.
- Los axones de las neuronas de 2° orden cruzan hacia el lado opuesto y ascienden a través del haz espinotalámico lateral hasta que establecen

sinapsis con la neurona de 3° orden en el núcleo ventral posterolateral del tálamo y de ahí la señal viaja hacia la corteza cerebral

VÍA DESCENDENTE DEL DOLOR

La activación del sistema descendente ocurre a través de receptores específicos:
opioides.
Este sistema se activa alrededor de la sustancia gris periacueductal del mesencéfalo.
Estas neuronas se proyectan a la formación reticular medular y al locus ceruleus;
donde se produce serotonina y norepinefrina respectivamente.

Luego las fibras descendentes se proyectan hasta el funiculus dorsolateral del asta
dorsal de la ME, para la sinapsis con la neurona aferente primaria.

MODULADORES ENDÓGENOS DE LA VÍA DEL DOLOR

Están formados por distintas regiones del sistema nervioso, incluyendo múltiples
áreas de la corteza cerebral(corteza motora, somatosensorial, del cíngulo anterior y
la pré frontal) y también por estructuras como el hipotálamo, sustancia gris
periacueductal, locus cerúleo y la médula rostro ventromedial

Son proyecciones descendentes que regulan la sinapsis entre las 1° y 2° neuronas

(regulan la transmisión nociceptiva a través de la liberación de distintos
neurotransmisores):

- Serotonina, GABA, glicina, noradrenalina, encefalinas y oxitocina

Los opioides como la morfina actúa potenciando los sistemas descendentes en
múltiples niveles particularmente en la sustancia gris periacueductal, médula rostro
ventromedial y en la ME

RECEPTORES DEL DOLOR

Los receptores del dolor son los nociceptores (terminaciones libres de las células
nerviosas que inician la sensación de dolor)

Tipos de fibras nerviosas aferentes:

● Las fibras A-beta son fibras mielinizadas con un diámetro de 6-12 μm, la
velocidad de conducción es de 30-50 m / s, el umbral de estimulación es bajo y se
activa por contacto y vibración. Típicamente estas fibras no llevan sensación de dolor;
sin embargo, en el dolor neuropático llevan dolor y sensaciones desagradables.
● Fibras A-delta: están finamente mielinizadas, diámetro de 2-5 μm, velocidad 2
- 25m/s. El umbral para la estimulación es alto y se activan por estímulos nocivos,
transmiten el dolor más rápido que las fibras C no mielinizadas e inician la respuesta
refleja.
● Fibras C: fibras no mielinizadas, umbral alto, diámetro de 0.2-1.5 μ m, con una
velocidad de 2m/s. Ellos son activados por estímulos nocivos, llevan la sensación de
dolor desde la periferia al centro. La estimulación causa una percepción retrasada del
dolor descrita como ardor difuso, punzante y sensación.
MEDIADORES DEL DOLOR

Hidrogeniones y potasio: aparecen en los exudados inflamatorios, originan sobre

ciertas neuronas sensoriales una despolarización rápida y mantenida, como
consecuencia del aumento de la conductancia al Na+ y Ca++.

Serotonina: La serotonina interviene en los mecanismos del dolor por diversas vías. A
nivel periférico, la lesión tisular produce liberación de 5-HT, facilitando la activación
de nociceptores periféricos, sobre todo a través de la activación de receptores 5-
HT3 en fibras C. Los otros subtipos de receptores potencian la activación de otras
fibras nerviosas frente a diversas sustancias químicas.

tiene 3 subtipos:

● 5-HT1: se subdividen en (A,B,C,D) y se localizan principalmente en el SNC

● 5-HT2: se encuentran en el SNC, músculo liso y plaquetas
● 5-HT3: principalmente en el SNP, en neuronas aferentes nociceptivas
Noradrenalina: su papel es importante cuando entra en contacto con nociceptores
lesionados, que expresan en sus membranas receptores adrenérgicos, cuya activación
conduce a la excitación de los nervios lesionados o a la sensibilización
de nociceptores a través de la síntesis de prostaglandina I2.

Histamina: Es liberada por diversos estímulos desde los mastocitos, originando

vasodilatación y extravasación de plasma. Su papel en la activación directa del
nociceptor es muy cuestionable.

Bradicinina: está implicada en múltiples procesos fisiológicos, como el control de la

presión arterial, la contracción y relajación del músculo liso, la respuesta inflamatoria
y en la nocicepción.

La BC es un péptido producido por la acción de proteasas tisulares y plasmáticas

(calicreínas), tanto a nivel del plasma como de tejidos periféricos.

Los efectos más importantes están determinados por la activación de dos tipos
distintos de receptores: B1 y B2; siendo los B2 los mejor caracterizados. Los
receptores B1 están presentes en poca cantidad en tejidos normales, pero se
expresan con rapidez por la acción de agentes proinflamatorios (lipopolisacáridos y
citocinas).

Factor de crecimiento nervioso (NGF): Es sintetizado y liberado por los tejidos

inervados por el nociceptor. Su producción se eleva en tejidos inflamados, estimulando
la liberación de diversos péptidos como la sustancia P y el CGRP, los cuales a su vez a
través de la activación de mastocitos y la liberación de interleukina-1 pueden
estimular la síntesis de NGF.

Opioides: Los efectos antinociceptivos de los opioides en la periferia aparecen en la

fase inicial de la inflamación. En esta fase la inflamación produce una pérdida de
continuidad en el perineuro, facilitando el acceso de agonistas a los receptores
opioides, además la acidosis local potencia la interacción del receptor opioide m con la
proteína G de membrana aumentando la eficacia de los opioides para inhibir la adenil-
ciclasa. La consecuencia de todo ello es una disminución en la excitabilidad de la
neurona primaria aferente.

Sustancia P: La liberación de SP por las terminales periféricas de los nociceptores

activados por estímulos nociceptivos, produce vasodilatación, aumento de la
permeabilidad, activación de la actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos,
aumento de la producción y liberación de mediadores inflamatorios y liberación de
histamina por los mastocitos. Estos efectos contribuyen a la respuesta inflamatoria y
a la sensibilización de nociceptores (aunque la sustancia P no produce una activación
directa de los mismos).

SEMIOLOGIA DEL DOLOR

A - Antigüedad; Agudo: minutos-días, Crónico: semanas-meses

L - Localización; Determinar el origen

I - Irradiación; Empieza en un punto y se irradia hacia otro

C - Carácter; Características diferenciales

I - Intensidad; Interpretación subjetiva

A - Atenuantes; ¿Qué hace que el dolor mejore?

C - Concomitantes; ¿de qué más se acompaña el dolor?

D- Desencadenantes; ¿que hace que se produzca el dolor?

A- Agravantes; ¿que hace que el dolor empeore?

ESCALA VISUAL ANÁLOGA DEL DOLOR - EVA

Es una herramienta que se usa para ayudar a una persona a evaluar la intensidad de
ciertas sensaciones y sentimientos, como el dolor.

La escala visual analógica para el dolor es una línea recta en la que un extremo
significa ausencia de dolor y el otro extremo significa el peor dolor que se pueda
imaginar.

El paciente marca un punto en la línea que coincide con la cantidad de dolor que siente.
Se puede usar para elegir la dosis correcta de un analgésico

- Dolor leve si el paciente puntúa el dolor como menor de 3.

- Dolor moderado si la valoración se sitúa entre 4 y 7.
- Dolor severo si la valoración es igual o superior a 8.

ESCALA ANALGÉSICA DE LA OMS

1° Escalón: dolor leve

2° Escalón: dolor moderado

3° Escalón: dolor severo

ACETAMINOFEN (Paracetamol)

FARMACOCINETICA

- Excelente biodisponibilidad, concentraciones máximas en 30-60 min

o Disminuye con los alimentos

 - Vía de administración: oral, IV, rectal

- Unión a proteínas: 25%

- Metabolismo hepático (principal es por conjugación), y otra parte por el CYP2E1

- Eliminación renal

- Vida media 2H, analgesia (4-6 horas), antipirético (6 horas)

- Una parte se elimina por orina, la gran mayoría se conjuga y se elimina (metabolismo fase 2), otra parte pequeña se metaboliza por el citocromo 2E1

- Al metabolizarse por el citocromo 2E1 se genera un metabolito muy toxico llamado NAPQ-1, el cual requiere de glutatión para poder eliminarse y

no generar daño en el hepatocito

- Si el glutatión se acaba el NAPQ-1 va a generar daño como necrosis o muerte

- La N-acetilcisteína dona moléculas de glutatión, por ende, este es el antídoto de la intoxicación por acetaminofén

MECANISMO DE ACCION

- Inhibición no selectiva de la COX 1,2,3 predominantemente la 3

- Agonismo del canal iónico TRPA1 (Na+, Ca++)

o La estimulación persistente de los metabolitos del acetaminofén lleva a desensibilización del receptor causando un efecto anti nocicepti-

vo

o Efecto analgésico antipirético

REACCIONES ADVERSAS

Cuando se usa bien es bien tolerado, no tiene tantas RAM

- Manifestaciones gastrointestinales (principal IV)

- Hipo/hipertensión, taquicardia, dolor (IV)

- Rash cutáneo

- Desorientación, mareo, excitación

- Neutropenia, trombocitopenia, anemia (raros)

 - Hepatotoxicidad (necrosis hepática): ingesta aguda de más 7,5 g o uso repetido más de 4g /día de forma crónica. Dosis mayores de 10-15 g (150-

250mg/kg) de manera aguda puede ser letal

- IRA por necrosis tubular (sobredosis). IRC (uso crónico)

INTERACCIONES

- Riesgo de intoxicación

o Desnutrición crónica y estados de ayuno (menos glutatión)

o Consumo frecuente de alcohol (inducción CYP2E1 y menos glutatión)

o Consumo de isoniazida (inducción de CYP2E1)

o Consumo de carbamazepina, fenorbital, fenitoína, hierba de san juan, efevirenz, nevirapina (inducción de CYP3A4)

- Aumenta el riesgo de sangrado en Warfarina

- Sinergismo analgésico (AINES, opioides, dipirona) y antipirético (AINES, dipirona)

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES

- Antecedentes de hipersensibilidad

- Malnutrición, alcoholismo

- ERC severa (precaución)

- Dosificar en niños de acuerdo con el peso

- Dosis máxima:

o En adultos sin riesgo de toxicidad: 4gr/día (uso mayor a 7 días: 3g/día)

o Hepatopatías crónicas, alcoholismo, desnutrición, ayuno, bajo peso corporal, edad avanzada, inductores del metabolismo: 2gr/día

USOS

- Analgésico:

o Dolor leve a moderado (VO), moderado a severo (IV)

o Adyuvante analgésico asociado a otros: AINES, opioides, etc

o Elección en artrosis

o Seguro en el embarazo

- antipirético

DIPIRONA (Metamizol)

FARMACOCINETICA

- biodisponibilidad

o Oral: 85%

o IM: 87%

o Rectal: 54 %

- Profármaco (metil amino antipirina: MAA)

- Unión a proteínas: 60%

- Metabolismo hepático (metabolitos activos e inactivos)

- Eliminación renal

MECANISMO DE ACCION
 - Inhibición no selectiva de la COX (1,2,3)

- Activación de la vía de óxido nítrico – GMP cíclico – canales de potasio (hiperpolarización)

- Estimulación de la vía descendente del dolor (sustancia gris periacueductal): activando sistemas opioides

- Efecto analgésico, antipirético, antiespasmódico

REACCIONES ADVERSAS

- nauseas, vomito, irritación gástrica, xerostomía, astenia, exantemas e hipotensión

- hipotensión (IV), dolor local (IM)

- sangrado de vías digestivas (riesgo menor a los AINES, pero mayor que el acetaminofén)

- anafilaxia, asma, vasculitis por hipersensibilidad, alveolitis, neumonitis, hepatitis o síndrome hemolítico urémico

- agranulocitosis (0,1%) y anemia aplásica

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES

- Antecedentes de hipersensibilidad

o puede presentarse hipersensibilidad cruzada con acetaminofén y AINES

- Uso debe ser menos de 1 semana

- dosis máxima: oral 4 gr; parenteral 5 gr

- reduce el efecto antiagregante del ASA

INDICACIONES

- dolor agudo leve-moderado

o postoperatorio

o migraña

o cólico renal o biliar

o cancer

- dolor crónico, incluyendo neoplásico (no se recomienda)

- antipirético

AINES: ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

- ASA

- Naproxeno

- Diclofenaco

- Ibuprofeno

- Ketorolaco

- Meloxicam

- Piroxicam

- Indometacina

- Celecoxib
FARMACOCINETICA

- Biodisponibilidad adecuada

- Los alimentos y antiácidos retrasan la absorción, pero no la reducen

o Oral: todos

o Parenteral: diclofenaco, meloxicam, ketorolaco, ibuprofeno, ketoprofeno, indometacina, naproxeno

o Tópico: diclofenaco, piroxicam, naproxeno

- Unión a proteínas >95%

- Metabolismo hepático

- Eliminación renal

- Vida media variable 1-50 horas

MECANISMO DE ACCION

- La cox-1  es constitutiva ósea que siempre la vamos a tener activa, lo que hace es convertir el ácido araquidónico en prostaglandinas las cuales tie-

nen efecto fisiológico como la gastroprotección, nefroproteccion y agregación plaquetaria

- La cox-2  es inducida dependiendo de las circunstancias, es la responsable de generar dolor fiebre, procesos inflamatorios

- La cox-3  es la que se encuentra en el SNC

- Los AINES tienen como mecanismo de acción inhibir la ciclooxigenasa (1,2,3 o todas) y como consecuencia de ello evita que el ácido araquidónico se

convierte en prostaglandinas responsables de generar efectos fisiológicos o patológicos

- Cuando se dan AINES se obtienen 3 efectos: analgésico, antiinflamatorio, antipirético (control de fiebre)

CLASIFICACION SEGÚN MECANISMO DE ACCION

 - Los AINES no selectivos (tradicionales, convencionales) son los que inhiben la COX-1 y COX-2

- Los AINES selectivos (COXIBEs) son los que inhiben la COX-2 (se destaca Celecoxib)

- El diclofenaco y Meloxicam son AINES tradicionales pero tienen cierto predominio sobre la inhibición de la COX-2

CLASIFICACION SEGÚN VIDA MEDIA DE ELIMINACION

- Corta (<8h)
 o Ibuprofeno, diclofenaco, ASA, ketoprofeno, indometacina, ketorolaco

- Intermedia (12h)

o Naproxeno, celecoxib, nimesulide

- Larga (>24)

o Meloxicam. Piroxicam, etoricoxib

REACCIONES ADVERSAS

Los aines se relacionan mucho con manifestaciones GI como el dolor en epigastrio

- Gastrointestinales (menor con COXIBs, menor con Ibuprofeno): mas comunes en los AINES tradicionales (COX-1)

o Dispepsia, gastritis, dolor abdominal, náuseas, emesis, anorexia

o Ulcera gástrica, hemorragia de vías digestivas, perforación

o Anemia

o El 30-50% presentaran alguna lesión de la mucosa gástrica (uso crónico)

- Cardiovasculares (mayor con COXIBs, menor con Naproxeno)

o Aumento en la tensión arterial

¿Cuál es el AINES mas seguro para
o Trombosis (IAM, ACV y EAP)
pacientes cardiovasculares?
o Descompensación de la falla cardiaca
 El Naproxeno
o Cierre del conducto arterioso

o Todos los AINES tiene el potencial de elevar el riesgo de eventos trombóticos

- Hipersensibilidad (normalmente de origen cutáneo)

o Urticaria, rash, fotosensibilidad

o Rinitis vasomotora, asma, edema angioneuritico

o Hipotensión, choque anafiláctico

o Sx de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica toxica

o Hipersensibilidad cruzada a los AINES

o Probabilidad de hipersensibilidad: 10-25% en asmáticos vs 1% población general

- Renales (mayor con Ketorolaco):

o Nefropatía crónica

o Insuficiencia renal aguda

o Edema

o Menor eficacia de antihipertensivos y diuréticos

o Hipercalemia

- Otras:

o Hepatotoxicidad (diclofenaco, nimesolida, piroxicam)

o Agranulocitosis, anemia aplásica, aumento de riesgo de sangrado (inhibe agregación plaquetaria)

o Meningitis aséptica, psicosis, depresión, somnolencia/insomnio

o Síndrome de Reye: encefalopatía, hepatotoxicidad

o Embarazo prolongado, cierre del ductus arterioso, oligohidramnios, hemorragia postparto

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES

- Usar a dosis bajas y durante el menor tiempo posible

- Enfermedad coronaria / cerebrovascular, ICC

 - Ulceras del tracto gastrointestinal

- Insuficiencia renal

- Antecedentes de hipersensibilidad

- Antecedentes de asma, rinitis alérgica, pólipos nasales

- Discrasias sanguíneas

- Embarazo (no usar durante toda la gestación, mayormente después de la semana 30)  lo mejor es usar acetaminofén

- Uso de ASA en niños (Sx de Reye)

INTERACCIONES

- Antagoniza efectos de los antiHTA y diuréticos

- Hipercalemia: IECA/ARA2, ARM, BB

- HVSDA: antiagregantes, anticoagulantes, corticoides, ISRS, espironolactona

- Desplaza la Warfarina y el metotrexate de la albumina (aumenta concentraciones)

- Los AINES reducen el efecto antiplaquetario del ASA

USOS

- Variabilidad interindividual – no todos responden igual a los AINES o a sus formas farmacéuticas (efectividad/tolerancia)

- Antiinflamatorios:

o Trastornos musculoesqueléticos: Artritis Reumatoide, gota, espondilitis anquilosante, tendinitis, bursitis, artrosis

- Analgésicos:

o Dolor leve/moderado, en especial de tipo inflamatorio

o Migraña (de elección), gota, dismenorrea, dolor agudo neoplásico y no neoplásico, postoperatorio

o No es efectivo en dolor de víscera hueca o neuropático

- Antipirético

- Cierre de ductus arterioso persistente en recién nacidos: indometacina o ibuprofeno

- Antiagregante plaquetarios: ASA a dosis bajas

- Mastocitosis sistémica: debido a la inhibición de la liberación PGD2: ASA, ketoprofeno

- Conjuntivitis alérgica estacional e inflamación ocular posquirúrgica: Ketorolaco oftálmico

- Reducción del riesgo de Ca de colon (ASA)

ANALGESICOS OPIOIDES

- Morfina

- Meperidina

- Fentanilo

- Codeína

- Tramadol

- Hidromorfona

- Hidrocodona

- Buprenorfina

- Metadona

- Oxicodona
FARMACOCINETICA

- Biodisponibilidad: <60% (metabolismo de primer paso)

- Vías de administración:

o VO: Morfina, Codeína, Oxicodona, Tramadol, Metadona, Hidromorfona, Tapentadol.

o Sublingual: Buprenorfina

o Bucal: Fentanilo

o SC o IV: Morfina, Meperidina, Fentanilo, Tramadol, Hidromorfona

o Raquídea o peridural: Fentanilo, Morfina

o Parche Transdérmico: Fentanilo, Buprenorfina

- Pasan barrera hematoencefálica y placentaria

- Metabolismo hepático

o CYP: fentanilo, codeína, oxicodona, hidrocodona

- Eliminación renal

- Vida media de 2-5 horas (la mayoría)

o Remifentanilo: 3-5 minutos

o Metadona: 25-35 horas

MECANISMO DE ACCION

- Hay 3 receptores importantes que explican el efecto analgésico de los opioides

- Mu (MOR), delta (DOR), kappa (KOR)  estos 3 receptores son acoplados a proteínas G mediados por ai (alfa sub-i)

- Los opioides son agonistas de alguno de estos 3 receptores y estimulan el receptor

- Estimulan la apertura de canales de K+ lo que permite se salga y bloquea los canales de Ca++ impidiendo que entre a la célula, lo que genera una hi-

perpolarización, provocando que se generen menos neurotransmisores inhibiendo la neurotransmisión por ende se bloquea o disminuye la percepción

del dolor

EFECTOS
 - Se habla de analgesia supraespinal, espinal e infraespinal

- La analgesia supraespinal se habla de corteza sensitiva, sistema límbico, sustancia gris periacueductal

- La analgesia espinal se habla del asta dorsal

- La analgesia infraespinal es en los nervios periféricos

- Efectos para el dolor severo

- Efecto de depresión respiratoria, motilidad intestinal

- Produce sedación

- Alucinaciones (algunos)

- Todos producen euforia

- A largo plazo pueden generar dependencia física y mental

CLASIFICACION
 - Según su origen: natural, semisintético, sintético (no nos interesa mucho)

- Según su interacción con el receptor: agonistas completos, parciales, antagonistas, agonistas-antagonistas

- Según el riesgo de farmacodependencia: es la que se muestra en el libro

o Analgésico narcóticos: morfina, metadona, meperidina, fentanilo, hidromorfona, remifentanil (mayor riesgo de generar dependencia físi-

ca y psicológica)

o Analgésico moderadamente narcóticos: Codeína, hidrocodona, oxicodona, tramadol, tapentadol, buprenorfina (menor riesgo de generar

dependencia)

- Según la OMS  importante para el seminario

o Agonistas débiles:

 Codeína, dihidrocodeina, tramadol

o Agonistas potentes:

 Morfina, fentanilo, oxicodona, hidromorfona, buprenorfina, tapentadol, metadona, meperidina

o Antagonistas:

 Naloxona, naltrexona

REACCIONES ADVERSAS

- AGUDAS

o SNC: Sedación, somnolencia, letargo, delirium (en adulto mayor), euforia, disforia, excitación

o GI: Nauseas, emesis, estreñimiento (SON MUY COMUNES)

o Depresión respiratoria

o Hipotensión (ortostática), bradicardia (IV), broncoespasmo

o QT prolongada (metodona)

o Retención urinaria, polaquiuria, disuria, > amilasa y/o lipasa

o Piel: Prurito, enrojecimiento de la cara, cuello y tórax

o Rigidez torácica (fentanilo)

 - Intoxicación aguda

o Triada: estupor o coma, miosis y depresión respiratoria

o Hipotermia, cianosis, hipotensión, insuficiencia cardiaca, choque

- Tratamiento:

o Medidas de sostén

o Naloxona (es una antagonista de los receptores opioides)

- CRONICAS

o Hipogonadismo, disminución de la libido e infertilidad

o Riesgo de infecciones severas

o Mayor riesgo de mortalidad de cualquier causa (en manejo de dolor crónico no oncológico)

o Tolerancia con el uso crónico (cada vez se necesitará mayor dosis para mitigar el dolor)

o Hiperalgesia inducida por opioides

o Dependencia física y mental  síndrome de abstinencia

- Síndrome de abstinencia:

o Dolor corporal, hiperalgesia  dolor generalizado

o Taquicardia, hipertensión, hipertermia, diaforesis  sistema simpático

o Diarrea, perdida del apetito, náuseas, emesis, dolor abdominal  GI

o Agitación, irritabilidad, temblor, midriasis

o Su severidad depende del medicamento usado, la vía de administración y la rapidez de la suspensión

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad

- Disfunción hepática o renal  ajustar dosis

- Adulto mayor o neonatos (mayor riesgo de RAM)

- EPOC, Asma, Cor pulmonale

- Hiperplasia Prostática Benigna  HPB (aumenta retención urinaria)

- Patologías inflamatorias del intestino

- Historia de abuso de drogas

- Inestabilidad emocional (ideas suicidas)

- Embarazo/lactancia: riesgo beneficio

INTERACCIONES

- AINES, acetaminofén, ATC, IRSN: sinergismo analgésico

- Anticolinérgicos: aumentan riesgo de estreñimiento, retención urinaria o sedación

- Barbitúricos, alcohol, benzodiazepinas, neurolépticos y anestésicos generales: depresión respiratoria

- Meperidina, tramadol o tapendadol: síndrome serotoninérgico

USOS

- Dolor moderado o severo

o Dolor agudo de origen visceral o traumático

o Dolor postoperatorio

o Dolor crónico de origen neoplásico

 - Analgesia de procedimiento diagnósticos y quirúrgicos menores

- Analgesia epidural, obstetricia o quirúrgica

- Premediación, inducción anestésica y en anestesia (fentanilo, remifentanilo)

- Edema agudo de pulmón secundario a falla ventricular izquierda (morfina)

- Tratamiento del síndrome de abstinencia, dependencia y adicción a la heroína (metadona, buprenorfina, naltrexona)

- Manejo sintomático de la tos (codeína, dihidrocodeina)

- Manejo sintomático de la diarrea (loperamida, difenoxilato)

ANESTESICOS LOCALES

- Lidocaína

- Bupivacaina

- Procaína

- Benzocaína

- Prilocaina (odontología)

FARMACOCINETICA

Énfasis en lidocaína

- formas farmacéuticas:

o ampollas, parches, pomada, jalea, crema, espray

- vías de administración:

o IV: inicio de acción 45-90 seg. Duración: 10-20 min

o Intradérmica: inicio 1-3 min. Duración: 1-1,5 h sin adrenalina

o Tópica: 3-5 min

- Metabolismo hepático (CYP)

- Eliminación renal

- La forma no ionizada difunde a través del epineuro, perineuro y endoneuro

- Diámetro de fibra:

o afecta inicialmente fibras de pequeño tamaño en orden:

1. SNA

2. Dolor

3. Temperatura

4. Tacto

5. Presión

6. Motoras

- Mielinización de la fibra: inicialmente se inhiben las fibras amielínicas

- pH del medio: a pH acido menor eficacia (protonado)

- vascularización de la zona: si esta vascularizado, el fármaco es barrido rápidamente y se pierde el efecto. La adición de adrenalina aumenta la dura-

ción de la anestesia por su vasoconstricción

- liposolubilidad: entre mayor liposolubilidad mayor potencia

MECANISMO DE ACCION
 - el blanco terapéutico son los canales de Na+ activados por voltaje

- los anestésicos locales son antagonistas de estos canales

- la lidocaína es una base débil, al administrarse la fracción del fármaco que difunde la membrana es la que no esta ionizada (la que esta ionizada no pue-

de pasar), al estar en el interior de la célula vuelve a estar en equilibrio y es la fracción ionizada la que va a generar el bloqueo del canal desde el

interior de la célula

- al generarse el bloqueo el sodio no entra y si no entra no despolariza la membrana, generando una alteración del potencial de acción y de su propaga-

ción, elevación del umbral de excitación lo cual se traduce en anestesia

REACCIONES ADVERSAS

- Neurotoxicidad (excitabilidad):

o parestesias, tinnitus, inquietud, temblor, espasmos

o convulsiones

- Cardiotoxicidad

o depresión respiratoria y colapso cardiovascular

o arritmias (bradicardia, bloqueo AV)

o hipotensión

- reacciones de hipersensibilidad locales o sistémicas

- reacciones adversas de la anestesia conductiva (raquídeo):

o hipotensión

o retención urinaria

o cefalea post-puncion

o síndrome de cauda equina

o irritación radicular

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES

- hipersensibilidad

- infecciones en el sitio de aplicación

- sobre anticoagulación

- circulación terminal (asociada con adrenalina)

 - insuficiencia cardiaca

- bloqueo AV

- lactantes, embarazadas

- Ojo: sobredosis (dosis máxima 4-7 mg/kg: 300-500mg)  por el momento no interesa

- Sin vs Con epinefrina (depende si se necesita vasoconstricción o no)  la adrenalina produce vasoconstricción

USOS

- Anestesia de mucosas

- Infiltración de piel y mucosas

- Bloqueos regionales

- Bloqueo conductivo (raquídea o espinal, epidural o peridural)

- Neuropatía post herpética (parche transdérmico)

- Arritmias ventriculares: TV/FV

- Anestesia infiltrativa o troncular en odontología (prilocaina)

ANTIDEPRESIVOS
Amitriptilina, Imipramina, fluoxetina, sertralina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram,
escitalopram, duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina, trazodona, bupropion,
mirtazapina

CLASIFICACIÓN

- Primera generación:

 ATC (Antidepresivos tricíclicos): Amitriptilina, Imipramina, nortriptilina

 iMAO: Tranicilpromina

- Segunda generación:

 ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina): Fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina

 IRSN (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noreprinefina): Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina

 IRN (Inhibidores de la recaptación de noreprinefina): Reboxetina

 Atípicos: Trazodona, mirtazapina, bupropión

FARMACOCINÉTICA

- Buena absorción oral

 Vía de administración: oral

- Unión a proteínas >90%

- Concentraciones elevadas en SNC

- Metabolismo hepático (la mayoría por CYP)

- Eliminación renal y biliar

- Vida media de eliminación: larga (QD)

RECEPTORES
MECANISMO DE ACCIÓN
+
- En presencia de Na los cotransportadores vuelven a introducir los neurotransmisores en la neurona (se recicla)

- Los antidepresivos bloquean los cotransportadores evitando que el neurotransmisor ingrese de nuevo a la neurona

- ATC: bloquea receptores muscarínicos, histamínicos, adrenérgicos, el SERT y el NET

- ISRS: bloquea SERT

- IRSN: bloquea SERT y NET

- ISN: bloquea NET

- Atípicos:

 Bupropion: (-) recaptación de NE y DA

 Trazodona: (-) recaptación de NE, antagonista 5HT2A (postsináptico), antagonista H1 y alfa1

 Mirtazapina: antagonista a2 presináptico, antagonista 5HT2A y 5HT3, antagonista muscarínico y a1

MECANISMO DE ACCIÓN/ EFECTOS

 Los neurotransmisores se unen con
mayor afinidad a los
autorreceptores

Al comienzo del tratamiento con

antidepresivos el paciente puede
empeorar

A largo plazo ocurre un down

regulation

Hay incremento en la neurogénesis

del hipocampo

REACCIONES ADVERSAS
 - ATC:

 Manifestaciones anticolinérgicas:

 Sedación, dificultad en la concentración, alteraciones cognitivas, desorientación, delirium, alucinaciones…

 Sequedad de mucosas, midriasis, retención urinaria…

 Hipotensión postural, >FC, prolongación del QT, QRS, PR

 Reducción del umbral epiléptico (ATC y bupropión)

 Eyaculación dolorosa, disminución de la libido, impotencia

 Toxicidad hepática, agranulocitosis, aumento de peso

- ISRS, IRSN, IRN, atípicos:

 Cefalea, tinnitus, temblor, mareo

 Sequedad bucal, náuseas, emesis, dolor abdominal, diarrea/estreñimiento

 Ansiedad, inquietud, agitación (bupropión), pesadillas, extrapiramidalismo, somnolencia (trazodona, mirtazapina)

 Inhibición de la eyaculación, disfunción eréctil, disminución de la libido, priapismo (trazodona)

 Aumento de peso (mirtazapina)

- Síndrome serotoninérgico:

 Cambios en el estado mental (ansiedad, delirium, agitación, desorientación)

 Disfunción autonómica (diaforesis, taquicardia, hipertermia, hipertensión, midriasis, emesis, diarrea)

 Hiperactividad neuromuscular (temblor, rigidez muscular, hiperreflexia, clonus, Babinski +)

 Usualmente aparece dentro de las primeras 24horas (<6hr) después de iniciado el medicamento

PRECAUCIONES/CONTRAINDICACIONES

- Principalmente con ATC: HBP, glaucoma, actividades que requieran atención, cardiopatías (IAM reciente), arritmias, epilepsia

- Mayor riesgo de suicidio (niños y adolescentes)

- Monoterapia en TAB (induce manía)

- Titular dosis, suspender de forma gradual (Sx abstinencia)

- Embarazo: Riesgo/beneficio

- No en lactancia

- Riesgo de Sx serotoninérgico

INTERACCIONES

- ATC: Potencian efectos anticolinérgicos de antihistamínicos, antipsicóticos, biperideno, relajantes musculares. Potencian la acción sedante del al-

cohol y otros

- Sx serotoninérgico: antidepresivos, tramadol, meperidina, triptanes, ergotamina, dihidroergotamina, litio, ondansetron, metoclopramida, cocaína, an-

fetaminas

- Interacciones farmacocinéticas a nivel de CYP450

USOS

- Trastornos depresivos (todos)

- Trastornos de ansiedad (ISRS, IRSN)

- Bulimia nerviosa (ISRS, ATC)

- TOC (ISRS, IRSN)

- Desorden disfórico premestrual (ISRS)

 - TAB fase depresiva (ISRS asociado a estabilizante del ánimo)

- Hipocondriasis (ISRS)

- Fibromialgia (ISRS, IRSN, ATC)

- Eyaculación precoz (ISRS)

- Dolor neuropático (ISRN, ATC)

- Dolor crónico musculoesquelético (IRSN)

- Incontinencia urinaria por estrés (IRSN)

- Profilaxis migraña (IRSN)

- Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (venlafaxina)

- Insomnio (trazodona, ATC)

- Cistitis intersticial (ATC)

- Síndrome de color irritable (ATC)

- Enuresis >6 años (imipramina)

- Cesación del tabaquismo (bupropión)

- Fenómeno de Raynaud (ISRS)

ANTICONVULSIVANTES
Ácido valproico, divalproato, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital,
levetiracetam, clobazam y otras benzodiazepinas, lamotrigina, topiramato, vigabatrina,
pregabalina, gabapentina, lacosamida

FARMACOCINÉTICA

- Buena absorción

- Administración oral. La vía IV para las crisis agudas (Bz, fenitoína, fenobarbital, ácido valproico, levetiracetam)

- Metabolismo hepático (CYP)

 Excepto gabapentin, pregabalina, vigabatrina, levetiracetam

 Inductores: fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, primidona (potentes)

 Inhibidores: ácido valproico (débil)

- Vida media plasmática larga (excepto ácido valproico, vigabatrina, gabapentina)

MECANISMO DE ACCIÓN
+
- Bloqueantes de canales de Na activados por voltaje:

 Fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, ácido valproico, divalproato de sodio, lamotrigina, lacosamida, topiramato
++
- Bloqueantes de canales de Ca activados por voltaje:

 Tipo T: ácido valproico, divalproato, etosuximida

 Tipo P/Q y N: lamotrigina, levetiracetam

 Subunidad a2gama: pregabalina, gabapentina

- Potenciadores de la actividad GABA:

  Agonistas del receptor GABA-A: benzodiazepinas (+), fenobarbital (++), primidona (++), tiopental (++), topiramato (+/-)

+ -> afinidad por el receptor

 Inhibidores de GABA transaminasas (inactiva GABA): vigabatrina

 Activadores del ácido glutámico descarboxilasa (Glutamato a GABA): ácido valproico

 Inhibidor de la recaptación de GABA: tiagabina

- Unión a proteínas SV2A: levetiracetam

REACCIONES ADVERSAS

- Generales:

 SNC: sedación, visión borrosa, diplopía, nistagmo, ataxia, incoordinación motora, enlentecimiento cognitivo, confusión, depresión, tremor y cefalea

 GI: náuseas, emesis, dolor abdominal, diarrea o estreñimiento

- Específicas:

 Hepatotoxicidad (>transaminasas, hepatitis, falla hepática fulminante): ácido valproico, carbamazepina, oxcarbazepina, divalproato

 Hipersensibilidad (rash maculo papular, exantema, prurito, dermatitis exfoliativa, sx Stevens johnson): carbamazepina, ácido valproico, levetiracetam,

lamotrigina, fenitoína, fenobarbital

 Discrasias sanguíneas (anemia aplásica, agranulocitosis): carbamazepina, fenitoína, ácido valproico

 Trastornos psiquiátricos (ansiedad, depresión, psicosis): levetiracetam, lamotrigina, topiramato, vigabatrina, etosuxinida, fenobarbital

 Osteopenia: fenitoína, fenobarbital, carbamazepina

 Hipertricosis: fenitoína

 Hiperplasia gingival: fenitoína

 Aumento de peso: gabapentina, pregabalina, ácido valproico, vigabatrina. Pérdida de peso: topiramato

 Nefrolitiasis: topiramato

 Atrofia retiniana: vigabatrina

 Dependencia: benzodiazepinas

 Pancreatitis aguda: ácido valproico

PRECAUCIONES/CONTRAINDICACIONES

- Actividades peligrosas (conducir, trabajar en alturas)

- Adulto mayor y niños

- Ajustar dosis en insuficiencia hepática o renal

- Control con hemograma (valproato, carbamazepina, fenitoína). Niveles séricos periódicos (fenitoína)

- Administración IV (depresión cardiovascular y respiratoria)

- Embarazo (múltiples malformaciones, retardo del neurodesarrollo, desordenes del espectro autista)

 Evitar: valproato, divalproato, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína

INTERACCIONES

- Disminuyen umbral convulsivo:

 Antidepresivos (ACT, ISRS, IRSN), antipsicóticos (clozapina), quinolonas (ciprofloxacina), imipenen, bupropión, litio, teofilina, corticosteroides sisté-

micos, metilfenidato

 Cafeína, cocaína, anfetaminas

- Efectos depresores del SNC:

 Alcohol, antipsicóticos, antidepresivos, opioides, antihistamínicos, relajantes musculares

 - Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital (<concentraciones):

 Ácido valproico, topiramato, lamotrigina, benzodiazepinas, antipsicóticos, imipramina, anticonceptivos orales, Warfarina, estatinas

- Ácido valproico (>concentraciones):

 Carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital; amitriptilina; carbapenémicos

INDICACIONES

- Epilepsia:

El ácido valproico, levetiracetam están en todos los tipos

Despolarización se mantiene
en un hemisféricos
 Empieza focal y se expande al
hemisferio contrario

El paciente pierde el estado de

conciencia

INDICACIONES

- Status epiléptico (urgencia médica con gran mortalidad): crisis que dura más de 5 minutos o más de 2 crisis sin retorno a la línea de base neurológica

pre convulsiva o aquel paciente que presenta una crisis y no recupera la conciencia

 Diazepam, midazolam

 Fenitoína, ácido valproico

 Levetiracetam, fenobarbital

 Tiopental, Propofol