Lectura para Informe S4

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RESEÑAS
La biología celular del virus de la
rabia: usar el sigilo para llegar al cerebro
Matthias J. Schnell*‡, James P. McGettigan*‡||, Christoph Wirblich*|| y
Amy Papaneri*
Resumen | El virus de la rabia, el virus neurotrópico prototípico, causa una de las enfermedades
zoonóticas más letales. Según estimaciones oficiales, más de 55.000 personas mueren anualmente a
causa de la enfermedad, pero probablemente se trate de una subestimación grave. Una combinación de
factores de virulencia permite que el virus ingrese a las neuronas en sitios periféricos y viaje a través de
la médula espinal hasta el cerebro del huésped infectado, donde a menudo induce una agresión que facilita
la transferencia del virus a un nuevo huésped. Esta revisión resume el conocimiento actual del ciclo de
replicación del virus de la rabia y las interacciones entre el virus y la célula huésped, los cuales son elementos
fundamentales en nuestra búsqueda para comprender el ciclo de vida del virus de la rabia y la patogenia de la rabia.
La rabia es una enfermedad infecciosa devastadora e importante, enfermedad10. Por lo tanto, se necesitan urgentemente nuevos
aunque desatendida, que ha sido temida por la humanidad durante enfoques para la terapia y vacunas más baratas y efectivas.
más de 4.000 años1 . Aunque no se reconoció que la rabia fuera Una mejor comprensión de la biología del virus también podría
el resultado de una infección cuando se detectó por primera vez ayudar a desarrollar el virus de la rabia como una herramienta para
descrito, era bien sabido que la mordedura de un 'perro rabioso' el etiquetado neuronal y los estudios de neurotrazadores11–14 y
muy probablemente resultaría en la muerte del individuo mordido, proporcionará información que facilitará el desarrollo de tratamientos
y las leyes regulaban las consecuencias para el dueño del perro2 . para otras enfermedades del sistema nervioso central.
En 1802, George Zinke3 demostró que la rabia (SNC).
podía transmitirse de la saliva de un perro rabioso a un perro sano En el pasado, el estudio del virus de la rabia se vio obstaculizado
y causar la enfermedad. PierreVictor Galtier4 demostró por primera por la falta de manipulación genética; por lo tanto, los estudios de
vez la transferencia de la rabia de un ani investigación se basaron en el uso de diferentes virus de la rabia.
mal a otra, y sus estudios fueron continuados y ampliados por cepas, que a menudo eran genéticamente diversas. Aunque estos
Louis Pasteur2 quien estableció que el v,irus se alberga en el estudios mejoraron nuestra comprensión del virus, la técnica de
cerebro. En 1885, Pasteur desarrolló la primera vacuna contra el genética inversa establecida en 1994 para manipular directamente
virus de la rabia a partir de la médula espinal de conejos con el genoma del virus de la rabia ha abierto nuevas áreas de
rabia5 . Esto significó que la rabia, que casi siempre es fatal investigación para la biología molecular y la patología del virus de
después del inicio de la enfermedad, ya no era una 'sentencia de la rabia15. La capacidad de introducir mutaciones precisas y de
muerte' automática para las personas expuestas6,7. intercambiar genes de vacunas y cepas patógenas ha permitido
un análisis más detallado de la interacción viruscélula huésped.
A pesar del gran progreso que se ha logrado en el desarrollo En esta revisión, describimos nuestro conocimiento actual de la
Departamento de Microbiología e
de vacunas contra el virus de la rabia y el control de la rabia (para biología celular del virus de la rabia, incluidos los pasos del ciclo
Inmunología* y Centro de
una revisión, ver ref. 8) (CUADRO 1, fig. 1), el número anual de de vida viral y las interacciones viruscélula huésped.
Vacunas de Jefferson‡, Facultad
de Medicina de Jefferson, muertes causadas por el virus de la rabia en el mundo de ancho
Universidad Thomas Jefferson, se estima entre 40.000 y 70.000 (ver la hoja informativa de la OMS
Filadelfia, Pensilvania 19107, EE. Organización genómica y replicación El virus de la
No. 99). Sin embargo, un estudio reciente en Tanzania indicó que
UU.
el número de muertes causadas rabia pertenece al género lyssavirus (de la palabra griega para
|| Estos autores contribuyeron
igualmente a este trabajo. por la rabia puede ser hasta 100 veces mayor que la notificada frenesí) en la familia Rhabdoviridae.

Correspondencia al correo oficialmente9 ,
y se ha sugerido que las autoridades sanitarias El virus de la rabia se divide en dos filogrupos con un total de 11
electrónico de MJS :
centrales registran solo el 3% de los casos humanos del virus de genotipos16,17. El genotipo 1, que contiene el llamado virus de
la rabia1 . Como el 40% de los infectados son niños, los años de la rabia clásica (consulte las definiciones en el CUADRO 2 ), es el
Matthias.schnell@jefferson.edu doi:10.1038/nrmicro2260
Publicado en línea vida perdidos por esta infección convierten a la rabia en el séptimo más prevalente y responsable de la mayoría de las infecciones y
30 de noviembre de 2009 infeccioso mundial más importante. muertes de animales y humanos16.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | Microbiología VOLUMEN 8 | ENERO 2010 | 51
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RESEÑAS
probablemente entra en una neurona motora en la unión
Caja 1 | Síntomas y tratamiento de la rabia.
neuromuscular. En cualquier caso, las partículas del virus de la
La manifestación clínica de la rabia en humanos tiene dos formas7 : la forma furiosa (clásica) (80% rabia son transportadas posteriormente en dirección retrógrada a
de las infecciones) y la forma entumecida (no clásica o paralítica) (20% de las infecciones)126. La
través del axón de la neurona infectada11. Una vez que las
forma furiosa de la rabia “se caracteriza por hidrofobia: terror y excitación con espasmo de los
partículas del virus llegan al cuerpo celular de la neurona, comienza
músculos inspiratorios, laringe y faringe precipitados por los intentos de beber” (ref. 7) , y son comunes
la segunda fase, que consiste en la producción de los componentes
los episodios de alucinaciones y excitación. Los animales a menudo se presentan con una agresión
del ion vir (transcripción, replicación y síntesis de proteínas). La
extrema y atacan aleatoriamente objetos, otros animales o humanos127. Estos cambios de
comportamiento ocurren simultáneamente con la eliminación de grandes cantidades última fase del ciclo de vida comprende el ensamblaje de los
del virus de la rabia en la saliva, lo que facilita la propagación del virus a un nuevo huésped. La componentes virales, su transporte al sitio de germinación y la
forma entumecida de la rabia se caracteriza por debilidad y parálisis flácida, lo que a veces liberación de partículas maduras del virus de la rabia, que luego
provoca un diagnóstico erróneo al inicio de esta forma clínica de la rabia126. En ambos casos, pueden iniciar una nueva ronda de infección. cada paso de este
la supervivencia tras el inicio de los síntomas rara vez supera los 7 días7 . proceso está muy regulado y solo se entiende parcialmente (fig. 3).
Las infecciones por el virus de la rabia humana se controlan limitando la infección en los animales
y mediante la profilaxis posterior a la exposición (PEP) de los humanos después del contacto con un
El receptor del virus de la rabia: ¿sigue siendo un misterio? El primer
animal potencialmente infectado. La PEP actual en los Estados Unidos para personas no
paso en el ciclo de vida del virus de la rabia es la unión a la célula
inmunizadas previamente consiste en una dosis de inmunoglobulina antirrábica junto con cinco
huésped. Este paso requiere la glicoproteína del virus de la rabia.
dosis de inmunización con vacunas de virus de la rabia inactivados128. Este régimen es eficaz, pero
su utilidad en los países en desarrollo, donde la rabia es endémica, se ve obstaculizada por el alto De hecho, los virus de la rabia con una deleción en el gen que
costo y la falta de cumplimiento. La OMS ha aprobado regímenes de vacunación alternativos en los codifica la glicoproteína que se complementan en trans con la
países en desarrollo para reducir el costo de la vacunación. También se están investigando enfoques glicoproteína infectan las células de manera eficiente pero no
que no se basan en el uso de vacunas inactivadas, incluidas las vacunas de ADN129–134 y los vectores pueden propagarse desde la célula infectada in vivo23 o in vitro24,
virales135–140. Si bien la vacunación previa a la exposición se ha reservado históricamente lo que indica que la glicoproteína es necesaria para la propagación
para las poblaciones en riesgo de infección, como los veterinarios y los trabajadores de del virus. . Sin embargo, está menos claro qué molécula (o
laboratorio, se están realizando esfuerzos para promover y determinar la eficacia, la seguridad y el moléculas) de la célula huésped interactúa con la glicoproteína del
costo de una aplicación más amplia de las vacunas contra el virus de la rabia en entornos previos a
virus de la rabia y media su entrada en las células. El receptor
la exposición. especialmente niños en áreas de alto riesgo141–143.
nicotínico de acetilcolina (nAchR) fue el primer receptor potencial
identificado para el virus de la rabia25. Debido a que los nAchR
El virus de la rabia es el virus neurotrópico prototípico y tiene un están ubicados en la membrana del músculo postsináptico y no en
pequeño genoma de ARN de cadena negativa de aproximadamente la membrana del nervio presináptico26 , es poco probable que este
12 kb, que codifica cinco proteínas18,19 (fIGS 2,3). De manera receptor se use para la entrada inicial en las neuronas motoras. En
similar a todos los virus de ARN de cadena negativa, el genoma de cambio, es posible que nAchR enriquezca el virus de la rabia en la
ARN está fuertemente encapsulado en la nucleoproteína. Solo el unión neuromuscular para permitir una infección más eficiente de
ARN encapsidado, denominado ribonucleoproteína (RNP), es una las neuronas motoras conectadas26 (fig. 4). además, dado que el
plantilla funcional para la transcripción y la replicación. virus de la rabia podría replicarse inicialmente en las células del
La cápside viral también contiene el complejo de polimerasa viral músculo estriado, los nAchR podrían usarse para infectar las células
(PC), que consiste en la polimerasa (conocida como L, por proteína musculares27,28.
grande) y la fosfoproteína, la subunidad no catalítica del complejo Otros receptores potenciales para el virus de la rabia incluyen la
de polimerasa. La cápside está rodeada por la membrana derivada molécula de adhesión de células neuronales (NCAm); también
de la célula huésped que interactúa con dos proteínas virales, la conocido como NCAm1)29 y receptor del factor de crecimiento
proteína de matriz y la glicoproteína. A nivel estructural, la proteína nervioso de baja afinidad (p75NTR; también conocido como BeX3 y NGFR)30.
de la matriz funciona como un puente entre el RNP del virus de la Se ha demostrado que las líneas celulares resistentes a virus son
rabia y la membrana del virión. La proteína de la matriz interactúa permisivo a la infección por el virus de la rabia después de la
con el RNP y lo condensa, produciendo la forma helicoidal típica expresión de NCAm y que los anticuerpos específicos de NCAm y
del RNP que se encuentra dentro de los viriones. También el tratamiento con ligandos de NCAm reducen la infección por el
interactúa con el dominio citoplasmático de la glicoproteína, que virus de la rabia29. Sin embargo, los ratones en los que se eliminó
forma un trímero20, y tiene un papel no solo en la entrada del virus el gen que codifica NCAm todavía eran susceptibles a la infección
y la fusión de membranas, sino también en la liberación del virus21. por el virus, aunque la enfermedad se retrasó. Esto indica que
aunque el receptor puede no ser esencial para la infección, tiene
un papel en el proceso de infección29.
La función de p75NTR en la entrada del virus de la rabia es menos
El ciclo de vida del virus de la rabia clara. De manera similar a NCAm, la expresión de p75NTR permite
Como ocurre con la mayoría de los virus, el ciclo de vida del virus que las células no permisivas se infecten con un aislado de campo
de la rabia se puede dividir en tres fases (FIGS 3,4). La primera fase del virus de la rabia, pero no hay diferencia en la progresión de la
Transcomplementado
incluye la unión al receptor (o receptores) de la célula huésped, la enfermedad entre los ratones deficientes en p75NTR y los de tipo
Complementado por la expresión de los
componentes que faltan en el
entrada en la célula huésped por endocitosis seguida por la fusión salvaje31. además, solo el 25% de los ganglios primarios de la raíz
célula huésped.
de la membrana viral y endosomal y la liberación del dorsal que expresan p75NTR fueron infectados por el virus de la
genoma viral en el citoplasma (conocido como uncoating). rabia ex vivo, lo que indica que p75NTR solo podría funcionar en
Postsináptica
Aunque un estudio reciente que utilizó virus de la rabia asociado a combinación con otro lunar de la superficie celular
Situada después de la sinapsis.
murciélagos ha demostrado que el virus se propaga en la sangre e cule31. También se ha sugerido que los carbohidratos32,33, los
Presináptico invade el SNC en la unión neurovascular del hipotálamo22, el virus gangliósidos32 y los lípidos34 son receptores de entrada del virus
Situado antes de la sinapsis. de la rabia de tipo salvaje clásico de la rabia, pero sus funciones no están bien establecidas.
52 | ENERO 2010 | VOLUMEN 8 www.nature.com/reviews/micro
RESEÑAS
a b
Datos no disponibles
0 1–
Rabia presente
1000 101–
Rabia ausente
1000 1001–
Solo rabia de
10 000 >10 000
murciélagos presente
Figura 1 | rabia a nivel mundial. un | La distribución mundial del virus de la rabia. La distribución del virus de Reseñas
la rabia
de la ncaturaleza
lásica | Mo
icrobiología
terrestre (genotipo 1 (GT1)) en 2007 se muestra en naranja. La distribución del virus de la rabia y otros miembros del género
lyssavirus se muestra en amarillo. El único país libre de lyssavirus conocido es Nueva Zelanda (verde). segundo | Número
de muertes humanas por rabia en 2004. El mapa indica las áreas del sudeste asiático más afectadas por las muertes humanas
causadas por la rabia para las que existen datos fiables.
Ninguno de los múltiples receptores potenciales identificados fusión a niveles bajos de pH es que la inhibición de la fusión es
parece ser esencial in vitro. El hallazgo de que una mutación puntual reversible40. No está claro si el desprendimiento de las neuronas
única en la glicoproteína del virus de la rabia puede hacer que el virus primarias ocurre inmediatamente después de la internalización o solo
de la rabia no sea neurotrópico y reducir su velocidad de absorción35 después del transporte a través del axón en el cuerpo celular; Esto es
solo puede explicarse mediante el uso de dos receptores diferentes. Las discutido con más detalle abajo.
diferencias en la velocidad de absorción y propagación en el cultivo de
tejidos del virus de la rabia derivado de murciélago y una cepa vacunal Transporte intracelular del virus de la rabia. Debido a que el sitio de
del virus de la rabia también sugieren que se pueden usar diferentes entrada del virus de la rabia en los axones no proporciona el entorno
receptores36. Es posible que ciertos receptores requieran una molécula bioquímico necesario para la síntesis de proteínas41, el virus de la rabia
adicional (un coreceptor), como se sugiere para p75NTR31. Distinguir necesita llegar al cuerpo de la célula neuronal para la replicación y la
el mecanismo del receptor es aún más complicado para los sistemas in transcripción. Se han propuesto dos mecanismos diferentes para el
vivo porque no está claro si el receptor (o los receptores) utilizados para transporte del virus de la rabia a través del axón hasta el cuerpo celular:
la infección inicial es el mismo que el utilizado transporte de la cápside del virus de la rabia sola o transporte del virión
completo (fig. 4). El transporte de la cápside del virus de la rabia
para la propagación viral35. Obviamente, se necesita más investigación requeriría un decapado después de la entrada y una interacción
para comprender la función de los receptores del virus de la rabia para específica de la RNP con la maquinaria de transporte celular. Dos
la entrada, propagación y patogenicidad del virus. grupos de investigación42,43 identificaron una interacción entre la
fosfoproteína del virus de la rabia y la cadena ligera 8 de la dineína
Internalización. Las partículas del virus de la rabia se pueden encontrar (LC8), lo que les llevó a proponer que el virus utiliza el complejo motor
en fosas recubiertas de clatrina, en vesículas no recubiertas y, en citoplasmático de la dineína para el transporte intracelular. Sin embargo,
momentos posteriores a la infección, en lisosomas32. El mecanismo la eliminación del sitio de unión a LC8 en la fosfoproteína no afecta el
exacto por el cual el virus de la rabia se internaliza en estos transporte viral desde un sitio periférico al SNC44,45, y LC8 afecta
compartimentos sigue sin estar claro. La fusión del virus con estas directa o indirectamente la transcripción primaria del virus de la rabia
vesículas requiere un cambio en el pH dentro de la vesícula. Esto ha pero no su transporte45.
sido demostrado por la inhibición inducida por el cloruro de amonio y la
cloroquina de la fusión de la membrana y la liberación de la cápside del
virus de la rabia32 y por la pérdida de la dependencia del pH cuando el Un estudio reciente utilizó un virus de la rabia marcado en la cápside
virus contiene una glicoproteína extraña, como la gp160 del VIH1, en y la envoltura y mostró que todo el virión es trans
lugar de la glicoproteína del virus de la rabia37. ,38. Por lo tanto, la transportado al cuerpo celular46 en una vesícula endosomal (FIG. 4),
glicoproteína del virus de la rabia es la única responsable tanto de la aunque el mecanismo exacto por el cual esto ocurre sigue sin estar
unión como de la fusión de membranas dependiente del pH. La claro. El transporte depende de la glicoproteína del virus de la rabia, ya
estructura cristalina de la glicoproteína de un rabdovirus relacionado, el que los vectores retrovirales transcomplementados con la glicoproteína
virus de la estomatitis vesicular (VSV), reveló que esta proteína del virus de la rabia se transportan de manera similar al virus de la
combina características estructurales de las proteínas de fusión de clase rabia47–50 . Sin embargo, como la glicoproteína del virus de la rabia
I y clase II39, y se ha sugerido una estructura similar para la está dentro de la vesícula, no debería poder interactuar directamente
glicoproteína del virus de la rabia40. Una diferencia importante entre con un complejo transportador específico. Con base en estas
estas glicoproteínas rabdovirales y las de otros virus observaciones, se especula (pero no se muestra experimentalmente)
que la entrada en la vesícula,
RESEÑAS
como marcadores de diagnóstico para la infección por el virus de la
Caja 2 | Definiciones de las cepas del virus de la rabia
rabia. Se demostró que los cuerpos de Negri contienen proteínas
• Virus de la calle del virus de la rabia: aislado de un animal ubiquitiladas y proteína de choque térmico 70 (HSP70); no son
infectado naturalmente, por ejemplo, un perro o un zorro.
agresomas que contienen proteínas mal plegadas, sino estructuras
• Virus de la rabia fijo: un virus de la rabia que se ha pasado en cultivos funcionales para la replicación viral53. Curiosamente, la formación de
de tejidos o animales. El virus de la rabia fijo puede ser patógeno
los cuerpos de Negri depende del receptor tipo Toll 3 (TLR3)54, que
o no patógeno. El término fijado indica únicamente que se ha
está involucrado en la disposición espacial de los sitios de replicación
estabilizado el período de incubación y la virulencia.
del virus de la rabia.
Después de la liberación del RNP en el citosol de la célula huésped,
• Virus de la rabia patógeno: una cepa que típicamente causa la la forma condensada y helicoidal del RNP necesita
rabia después de la inoculación periférica.
cambiar a una etapa relajada para ser sintéticamente activo.
• Virus de la rabia atenuado: una cepa con una capacidad muy
La traducción directa del ARN mensajero viral no puede ocurrir porque
reducida para causar la rabia después de la inoculación en un animal.
el genoma viral es ARN de sentido negativo. Además, la encapsidación
• Virus de la rabia neurotrópica: cepa que infecta preferentemente del genoma y antigenoma por la nucleoproteína18,19,55,56 interferiría
neuronas primarias o líneas celulares neuronales. • Virus
en este proceso. El análisis de la estructura cristalina utilizando
de la rabia no neurotrópico: una cepa que infecta las células complejos de anillo de 11 moléculas de nucleoproteína y ARN
neuronales en un nivel menor o igual que otros tipos de células.
monocatenario reveló que la nucleoproteína consta de dos dominios
principales, que entran en contacto con nueve nucleótidos de ARN.
La polimerización entre los protómeros de nucleoproteína permite la
que está mediada por la glicoproteína del virus de la rabia, determina la formación de RNP57. Esta estructura explica muy bien la protección del
dirección y proporciona la fuerza motriz del transporte del virus de la ARN y la estabilidad del RNP, pero no revela las bases moleculares y
rabia. Esto indica que la naturaleza de la vesícula formada dicta el estructurales de la encapsidación preferencial del ARN viral en
método de transporte que sigue. Sin embargo, esta teoría está en comparación con el ARN de la célula huésped (ver más abajo).
contradicción con el hallazgo de que diferentes cepas del virus de la
rabia utilizan diferentes receptores, a menos que la entrada utilizando La PC, que se encuentra en la cápside del virus de la rabia, sintetiza
diferentes receptores resulte en la internalización en vesículas similares. los ARN virales iniciales. La transcripción comienza en el extremo 3 'del
ARN genómico y da como resultado un ARN líder (ARNl) corto, sin
caperuza y sin poliadenilación de 55 a 58 pb. A esto le sigue la síntesis
Replicación, transcripción y expresión de proteínas. secuencial de ARNm poliadenilados y con extremo 5' que codifican las
La expresión génica del virus de la rabia y la replicación del genoma proteínas virales19,56. El modelo más ampliamente aceptado para la
están altamente reguladas y difieren en algunos aspectos de otros transcripción de rabdovirus es el llamado modelo de paradainicio, en el
rabdovirus, incluido el VSV. Aunque parece que el VSV tiene como que la PC detiene la transcripción en una secuencia señal conservada,
objetivo producir la mayor cantidad de virus en la menor cantidad de ignora la región intergénica (IGR) de 2 a 24 nucleótidos y reinicia en la
tiempo, el virus de la rabia se esfuerza por preservar las células señal de inicio de la transcripción. secuencia 58 (fig. 3). El reinicio exitoso
infectadas por dos razones. En primer lugar, la inducción de citotoxicidad de la transcripción en cada unión de genes no siempre ocurre, por lo
en la neurona infectada probablemente impediría el transporte neuronal. que la transcripción se atenúa desde el extremo 3' al 5' del genoma
Segundo, la producción de altos niveles de proteína viral, especialmente viral59. Como tal, el orden de los genes determina en parte el nivel de
glicoproteína, induciría fuertes respuestas inmunes humorales51, lo que los ARNm virales respectivos. El número de nucleótidos en el IGR
probablemente neutralizaría al virus antes de que pudiera completar su también regula los niveles de transcripción de los ARNm virales59 (fig.
ciclo de vida. Por lo tanto, el virus de la rabia ha desarrollado mecanismos 3). a diferencia del VSV, en el que los IGR siempre constan de 2
reguladores que producen componentes virales en las cantidades nucleótidos60, los IGR en el virus de la rabia tienen 2, 5, 5 y 2429
óptimas necesarias para una producción viral eficiente, pero lo nucleótidos de longitud18,19. El cambio de los IGR en el genoma del
suficientemente bajas como para que el sistema inmunitario no las virus de la rabia altera los niveles de ARNm y proteína de los genes
reconozca o interfieran con las funciones vitales de sus células huésped. posteriores59, lo que indica que la longitud de los IGR tiene un papel
la mayoría de los estudios que analizan las interacciones de las proteínas importante en la regulación de los niveles de expresión del ARNm61.
rabdo virales con proteínas celulares para la replicación y transcripción
se han realizado utilizando VSV y han sido revisados previamente52.
Aunque todavía hay datos limitados sobre los cofactores celulares de la
replicasa y la transcriptasa del virus de la rabia en comparación con lo El leRNA también regula la transcripción de los genes del virus de la
que se sabe sobre las proteínas VSV52, no es obvio que existan las rabia62. La nucleoproteína se une al ARNle unas 10 veces más fuerte
agresivo mismas interacciones para el virus de la rabia. El hallazgo de que la que a otros ARNm del virus de la rabia; por lo tanto, se ha propuesto
Un cuerpo de inclusión en el dineína LC8 sirve como un factor importante para la transcripción que el leRNA contiene la señal de encapsidación de la nucleoproteína63.
que las proteínas se acumulan primaria del virus de la rabia es un ejemplo de las diferencias entre los Se especula que cuando hay suficiente nucleoproteína disponible, la
cuando la maquinaria de degradación
dos virus45. encapsidación del ARNle da como resultado la síntesis de un
de la célula no funciona correctamente o
abrumado. antigenoma completo encapsidado en lugar de la producción de ARNm
virales individuales, pasando de la transcripción a la replicación64. Esta
Receptor tipo Toll Investigaciones recientes indican claramente que la replicación y la hipótesis está respaldada por los hallazgos de que el virus de la rabia
Receptor que reconoce
transcripción del virus de la rabia se producen en los cuerpos de Negri, tolera una amplia gama de secuencias de ARN del virus que no son de
material viral, bacteriano
o fúngico y envía señales para que son cuerpos de inclusión citoplásmicos que normalmente se la rabia en su
inducir una respuesta inmunitaria. encuentran en las neuronas infectadas por el virus de la rabia53 y se han utilizado
RESEÑAS
glicoproteína Proteína matriz La expresión heteróloga de la proteína de la matriz aumenta la

transcripción pero no la replicación del virus de la rabia, y la atenuación
de la expresión de la proteína de la matriz da como resultado un virus
de la rabia con una alta tasa de transcripción72. En contraste con estos
hallazgos, el reemplazo de la proteína de la matriz del virus de la rabia
de una cepa vacunal con la de un virus de la rabia derivado de murciélagos
aumentó tanto la replicación como la transcripción de manera similar36.
La proteína de la matriz del virus de la rabia también se identificó como
un factor importante en la traducción de los ARNm. Un estudio mostró
que la proteína de la matriz inhibe la traducción de ARNm con
repeticiones clásicas no traducidas en el extremo 5′, pero no de ARNm
que contienen un sitio interno de entrada al ribosoma73 a través de una
interacción específica con la subunidad H del factor 3 de iniciación de
la traducción eucariota (eIF3H).
Debido a que los ARNm derivados del virus de la rabia no se distinguen
de los ARNm de la célula huésped, la alta concentración de proteína de
la matriz del virus de la rabia debería afectar no solo la transcripción
nucleoproteína polimerasa Fosfoproteína viral sino también la traducción de las proteínas virales. Sin embargo,
Figura 2 | El virión del virus de la rabia. El genoma de ARN de cadena negativa está esto también podría interferir con la estrategia general del virus de la
estrechamente encapsidado en la nucleoproteína (amarillo) y se denomina ribonucleoproteína (RNP).rabia para conservar la función de la célula infectada, ya que la síntesis
Otras dos proteínas virales están asociadas con la RNP, la polimerasa viral (azul) y la de proteínas de la célula huésped también se vería afectada.
fosfoproteína (naranja), que forman el núcleo interno o cápside. La cápside es engullida
por la membrana derivada de la célula huésped, que está asociada con dos proteínas virales
Montaje y brotación: los pasos finales. Los últimos pasos en el ciclo de
adicionales: la proteína de la matriz (verde), que funciona como un puente entre la
vida del virus de la rabia son el ensamblaje de los componentes virales
cápside y la membrana del virión, y la glicoproteína transmembrana única, que se organiza
como un trímero (púrpura). y la liberación de viriones (lo que se conoce como gemación).
Para este proceso, el núcleo interno de los viriones (la cápside o RNP)
debe ser engullido por la membrana de la célula huésped. La gemación
genoma65, que es poco probable que contengan secuencias de del virus de la rabia tiene lugar en la membrana plasmática, pero se
encapsidación específicas del virus de la rabia. Sin embargo, cuando desconoce cómo se transporta la cápside al sitio de la gemación. A
la nucleoproteína se expresa sola, se une por igual a cualquier ARN64, diferencia de otros virus con envoltura, como el VIH1, en los que la
y la encapsidación del ARN no específico se reduce en gran medida proteína de la cápside proporciona todas las funciones necesarias para
solo cuando la nucleoproteína se expresa junto con la fosfoproteína. la liberación del virión (para una revisión, consulte la ref. 74), tanto la
Esto indica que la fosfoproteína funciona como chaperona de la proteína de la matriz del virus de la rabia como la glicoproteína juegan
nucleoproteína para reducir la unión de ARN no específico 66. Además, un papel importante en en ciernes. Aunque no existe un requerimiento
se ha demostrado que la fosfoproteína evita la fosforilación de la absoluto de la glicoproteína, el virus de la rabia se libera 30 veces
nucleoproteína64 por la caseína quinasa II67. En conjunto, estos menos eficientemente en su ausencia24. La eliminación del dominio
hallazgos dieron como resultado el siguiente modelo. citoplásmico de la glicoproteína del virus de la rabia condujo a una
disminución de seis veces en la liberación de viriones y reveló una
El complejo nucleoproteínafosfoproteína interactúa específicamente
con el ARN viral. Durante esta interacción la nucleoproteína sufre un interacción específica entre la glicoproteína del virus de la rabia y la
cambio conformacional que posibilita su fosforilación64,68. Por lo tanto, proteína de matriz21. a diferencia de la glicoproteína de VSV, el dominio
la cantidad del complejo nucleoproteínafosfoproteína es un factor citoplásmico de la glicoproteína del virus de la rabia es necesario para
responsable de aumentar la replicación viral y disminuir la transcripción63. la incorporación de glicoproteínas extrañas en el virión38,75–77. En
Sin embargo, la eliminación del sitio de fosforilación en la nucleoproteína ausencia del virus de la rabia
del virus de la rabia altera tanto la replicación como la transcripción proteína de la matriz, los títulos virales se redujeron hasta 500.000
viral69, pero esto es probablemente una indicación de que dos veces, aunque la expresión de la proteína viral no se vio muy afectada21.
procesos están vinculados.
Recientemente, se han resuelto las estructuras de las proteínas de
la matriz del VSV y del virus del murciélago de Lagos (un lyssavirus
La proteína de la matriz del virus de la rabia tiene un papel relacionado con el virus de la rabia)78. Estas proteínas comparten una
importante en la regulación de la transcripción y la replicación. Una estructura general similar y la capacidad de formar polímeros lineales
alta concentración de proteína de matriz de VSV inhibe la síntesis de no covalentes aunque no tengan similitud de secuencia. La
ARN in vitro70, y se ha propuesto que la asociación de moldes de RNP autoasociación está mediada por la unión de un motivo rico en prolina
y proteína de matriz de VSV da como resultado la condensación de en la región amino terminal mayoritariamente desordenada a un
RNP, que entonces no sería funcional para la transcripción y bolsillo en el dominio globular principal de una proteína de matriz
replicación71. La proteína de la matriz del virus de la rabia también adyacente. Curiosamente, la estructura de estas proteínas revela que
podría estar involucrada en la condensación de la RNP, pero esto no los motivos de autointeracción ricos en prolina difieren significativamente
Secuencia de ARN del sitio de entrada
se ha abordado directamente. la evidencia sugiere que, de manera a nivel molecular y se superponen notablemente con los motivos de
del ribosoma interno que permite
que los ribosomas se unan a un ARNm similar a otras proteínas de la matriz viral rabdo, la proteína de la interacción conocidos de las proteínas del huésped tanto en el virus de
en una posición distinta del matriz del virus de la rabia está involucrada en la regulación de la la rabia como en las proteínas de la matriz VSV78.

extremo 5′. transcripción y la replicación. Este importante hallazgo indica que la célula huésped del virus
RESEÑAS
a región
interacción podría ser diferente para estos rabdo relacionado
intergénica virus También sugiere que la autoasociación y la interacción con las proteínas
Comenzar
U/ACUUUUUU G(N)1–24 UUGURRNGA de la célula huésped están reguladas. la mayoría
Detener
de los virus envueltos contienen dominios tardíos, llamados así porque
3′ notario público mg L 5′ las mutaciones en estos dominios detienen el virus
ARNle morfogénesis en una etapa tardía, cuando la mayoría de los viriones se
C N AAAAAAAA forman pero no logran brotar de la membrana de la célula huésped79.
C PAG AAAAAAAA
Los dominios tardíos median en la gemación eficiente de los viriones
C METRO AAAAAAAA
C GRAMO AAAAAAAA mediante el uso de proteínas de la célula huésped que normalmente están
C L AAAAAAAA involucradas en las vías de clasificación de proteínas vacuolares (VPS) (para
una revisión, consulte la ref. 69 ). La proteína de la matriz del virus de la
rabia contiene al menos tres motivos que son similares a los dominios tardíos conocidos:
Gradiente de transcripción
ASAP (la secuencia de consenso en otros virus es PTAP), PPey (la
b secuencia de consenso en otros virus es PPxy, en la que x denota cualquier
aminoácido) y la superposición yVPL (la secuencia de consenso en otros
virus es yxxL, en la que x denota cualquier aminoácido) , formando el motivo
PPeyVPL80. Los tres motivos se encuentran dentro de la
región Nterminal de la proteína de matriz; esta región está mayormente
desordenada aparte del PPxy, que se superpone a un motivo de
autoasociación, como se describió anteriormente. La mutagénesis dirigida al
1 sitio confirmó la importancia de la primera línea pro en el motivo PPey y la
leucina en el yVPL
2 motivo para la producción de virus, mientras que el papel potencial del motivo
ASAP en la gemación de virus aún no se ha abordado. También hay
evidencia de que el sistema ubiquitinaproteasoma es importante para la
gemación del virus, y los estudios de unión in vitro indican que el motivo
PPxy del rabdovirus puede unirse a las ligasas de ubiquitina81, como se ha
3 ARN NPMLG
informado para motivos similares en otros virus con envoltura.
Transcripción
Queda por demostrar hasta qué punto los rabdovirus
Urgencias
utilizan la maquinaria VPS, ya que VPS4A, un componente esencial de
– esta vía, no parece estar involucrado en la gemación de rabdovirus82.
translocación
Aunque no se han demostrado interacciones funcionales con los
replicación +
componentes de la vía VPS in vivo, el motivo PPxy es probablemente un
–
punto de acceso para las interacciones con las proteínas de la célula
huésped según la información obtenida de la estructura cristalina de la
proteína matriz78 y un objetivo prometedor para estudios adicionales
4
destinados a identificar tales proteínas. También será necesario realizar más
aparato de Golgi estudios para aclarar si la gemación de rabdovirus implica una nueva vía que
es distinta de la vía VPS clásica, como se ha sugerido para otros virus de
ARN de cadena negativa.
Respuesta de la célula huésped a la infección por el virus de la
rabia Evasión de la respuesta inmunitaria innata. La respuesta inmunitaria
Figura 3 | Aspectos del ciclo de vida del virus de la rabia. un | Transcripción dlel
Reseñas de a ng enoma | d
aturaleza Mel
icrobiología
innata representa la primera defensa de la célula huésped contra la infección
virus de la rabia. El ARN de cadena negativa encapsidado (naranja) sirve como molde para la
transcripción por el complejo de polimerasa. La transcripción comienza con un ARN líder corto viral e implica la secreción de interferones de tipo I (IFN; incluidos IFNα e
sin protección (ARNl) del extremo 3 'del ARN genómico. A esto le sigue la transcripción IFNβ) tras la activación de receptores de reconocimiento de patrones, como
de los mRNA poliadenilados (A) y rematados en el extremo 5′ (C), que codifican las proteínas TLR y ARN helicasas83. por lo tanto, muchos virus han desarrollado
virales (verde). El complejo de polimerasa se detiene en la secuencia señal (U/ACUUUUUU), ignora mecanismos para escapar de estas respuestas83 (fig. 5).
la región intergénica de 2 a 24 nucleótidos y reinicia la transcripción en la secuencia señal
de inicio de la transcripción (UUGURRNGA). El reinicio exitoso de la transcripción en cada unión
de genes no siempre ocurre, por lo tanto, la transcripción se atenúa desde el extremo 3' al 5'59 Está bien establecido que el virus de la rabia induce
(esto se ilustra mediante el gradiente de transcripción). segundo | Un ciclo de vida simplificado
respuestas inmunitarias tanto in vitro como in vivo84–88. Gen I inducible por
del virus de la rabia en una célula infectada se puede dividir en tres fases diferentes. La
ácido retinoico (RIGI; también conocido como DDX58) ha demostrado ser
primera fase incluye la unión y la entrada en la célula huésped por endocitosis (paso 1), seguida
de la fusión de la membrana viral y la membrana del endosoma para liberar el genoma viral un potente activador de los IFN de tipo I durante la infección por el virus de
(desenvolvimiento; paso 2). En la segunda fase, se producen los componentes del virión la rabia89. La producción de IFN de tipo I mediada por RIGI requiere la
(transcripción, replicación y síntesis de proteínas; paso 3). La última fase del ciclo de vida es el presencia de un ARN89 terminado en trifosfato en 5′, pero no la replicación
ensamblaje de los componentes virales y la germinación y liberación de los viriones del virus de la viral. Sin embargo, en contraste con VSV, el papel de los TLR para la
rabia (paso 4), que pueden iniciar una nueva ronda de infección. RE, retículo endoplásmico. inducción de IFN tipo I
RESEÑAS
Además, la fosfoproteína del virus de la rabia puede inhibir
las vías de transducción de señales de IFN tipo I y tipo II62, lo
que indica que la inhibición de la síntesis de IFN por parte de la
fosfoproteína probablemente no sea 100% eficiente.
Investigaciones adicionales indican que el virus de la rabia
2
La fosfoproteína no induce la fosforilación o la degradación del
1
transductor de señal y activador de la transcripción 1 (STAT1; un
factor de transcripción que es activado por la señalización de
2 IFN), sino que interactúa con STAT1 y lo retiene en el
? ? Neurona
citoplasma92. además, otro estudio mostró que solo STAT1 y
1 STAT2 fosforilados en tirosina pueden unirse a la fosfoproteína
Liberación del virus de la rabia. Esto indica que la fosfoproteína se une a
de la cápside
STAT1 y STAT2 solo después de la activación de la respuesta
de IFN, lo que conduce a la fosforilación de STAT1 y STAT2 por
2 las quinasas Janus (figura 5). La unión de la fosfoproteína del
NCAM
Fusión virus de la rabia a STAT1 y STAT2 requiere 10 aminoácidos
¿Entrada en
carboxiterminales en la fosfoproteína del virus de la rabia93.
Receptor
la neurona?
desconocido
Hendidura
sináptica Cabe destacar que la fosfoproteína del virus de la rabia se
expresa no solo como proteína de longitud completa, sino también
nAcR
en cuatro formas truncadas Nterminales (fosfoproteína 2
fosfoproteína 5) que se sintetizan a partir de codones de inicio
internos94. Todas las fosfoproteínas contienen una secuencia de
¿Amplificación? Músculo
importación nuclear94, pero la fosfoproteína 3, la fosfoproteína
4 y la fosfoproteína 5 carecen de la señal de exportación nuclear
Figura 4 | Entrada del virus de la rabia en las neuronas
que se encuentra en el extremo Nterminal y se retienen en el
y transporte intraneuronal. El receptor
nicotínico
Reseñas de la nd e acetilcolina
aturaleza
| Microbiología
(nAchR) se encuentra en la membrana del músculo postsináptico. núcleo. Como resultado, la fosfoproteína del virus de la rabia
Se ha sugerido que nAchR enriquece el virus de la rabia en la puede retener STAT1 en el citoplasma y, por lo tanto, evitar que
unión neuromuscular o en la hendidura sináptica, lo que permite una el factor de crecimiento 3 estimulado por IFN (ISGF3) active el
infección más eficiente de las neuronas motoras conectadas. Otra elemento de respuesta estimulado por IFN (ISRe) en el núcleo95.
investigación sugiere que la replicación inicial del virus de la rabia La interacción de la fosfoproteína del virus de la rabia en el núcleo
está en las células musculares, lo que indica que los nAchR podrían con el homodímero de STAT1 también interfiere con la activación
usarse para infectar las células musculares. En ambos casos, el
de la secuencia activada por γ (GAS)95 (fig. 5). Recientemente,
virus de la rabia ingresa a las neuronas utilizando la molécula de
se ha demostrado que la fosfoproteína 3 del virus de la rabia
adhesión de células neurales (NCAM) u otro receptor
también puede facilitar la interacción de STAT1 y los microtúbulos,
desconocido. Se han propuesto dos mecanismos diferentes
para el transporte del virus de la rabia a través del axón hasta el lo que evita la importación nuclear de STAT1. Esta es otra
cuerpo celular: el transporte de la cápside del virus de la rabia o el ilustración de las formas en que las proteínas virales pueden
virión completo del virus de la rabia dentro de la vesícula. afectar la señalización de IFN en múltiples niveles96.
La evidencia favorece el transporte de viriones intactos. Por último, existe evidencia de que la fosfoproteína retiene la
proteína de la leucemia promielocítica inducida por IFN (PmL)
en el citoplasma97. Esta proteína se encuentra en los cuerpos
después de la infección por el virus de la rabia es menos claro. nucleares de PmL, que tienen muchas funciones posibles en el
Un estudio mostró que TLR3 está sobrerregulado en la encefalitis tráfico nuclear, los mecanismos de defensa viral y la apoptosis98.
rábica90, y el mismo laboratorio descubrió recientemente que Cómo funcionan los cuerpos nucleares de PmL en infecciones virales
TLR3 tiene una función importante en la formación de cuerpos Todavía no se comprende esta situación, pero la unión y retención
de Negri54 . Sin embargo, aún queda por demostrar un papel de PmL por la fosfoproteína del virus de la rabia indica que PmL
de TLR3 en la inducción de respuestas proinflamatorias, como es puede tener una función antiviral97,99.
el caso de TLR4, TLR7 y TLR9. la
expresión de IFNβ reduce en gran medida la patogenia y la Virus de la rabia y apoptosis. muchos virus neurotrópicos utilizan
replicación viral del virus de la rabia, pero no su inmunogenicidad la apoptosis como mecanismo de neuropatogenia 100. La
91. Por lo tanto, se podría esperar que el virus de la rabia suprima inducción de la apoptosis por el virus de la rabia ha sido un tema
dichos mecanismos de defensa del huésped. De hecho, la controvertido, pero la evidencia creciente indica que las cepas
fosfoproteína del virus de la rabia interfiere con las respuestas patógenas del virus de la rabia no inducen la apoptosis101.
de IFN de tipo I impidiendo la fosforilación del factor 3 regulador Inicialmente se pensó que la apoptosis tenía un papel importante
de IFN (IRF3) por la quinasa 1 de unión a TANK (ref. 61) (fig. 5). en la infección por el virus de la rabia102,103; por ejemplo, se ha
El nivel de expresión de la fosfoproteína del virus de la rabia es detectado la inducción de la apoptosis en células cultivadas de
crucial para la prevención de las respuestas de IFN de tipo I, y el adenocarcinoma prostático de rata después de la infección con
virus de la rabia recombinante que expresa niveles bajos de una cepa CVS de
fosfoproteína no logra suprimir la producción de IFNβ61. virus de la rabia102. Sin embargo, las cepas del virus de la rabia
que se propagan por pase en animales o cultivo de tejidos
RESEÑAS
NESP SNL fenotipo en comparación con cepas patógenas del virus de la
H2N COOH rabia. Esto está respaldado por perfiles proteómicos que muestran

que una cepa atenuada del virus de la rabia mayormente regulaba
P1 P2 P3 P4 P5
IFN tipo I IFN tipo II al alza la producción de proteínas proapoptóticas, mientras que
IFNGR1
IFNAR1 IFNAR2
IFNGR2
una cepa patógena afectaba la expresión de proteínas implicadas
en la homeostasis iónica, el acoplamiento y la fusión de vesículas
PPA
ARNss
TYK2
sinápticas108. Una excepción a esta regla es el hallazgo de que
JAK2 JAK2
PAG
PAG
PAG
solo la infección por la cepa CVS patógena del virus de la rabia
PAG
RIGI
PAG PAG
JAK1 da como resultado la apoptosis de las células T debido a la
regulación ascendente temprana del ligando CD95 (también
STAT1 PAG
STAT2 conocido como FASL) por las neuronas infectadas85. Cuando se
TANQUE PAG
STAT1 PAG STAT1 detecta, la inducción de la apoptosis durante la infección por el
virus de la rabia puede ocurrir tanto por vías dependientes de
PAG
TBK1 IKKε
PAG caspasa como independientes de la caspasa109–111 , y la
IRF3
IRF3 PAG
PAG
PAG
PAG
sobreexpresión de la proteína antiapoptótica de células B linfoma
IRF3
RVP RVP PAG 2 previno la apoptosis en células AT3 y Jurkat después de la
RVP
IRF9 RVP RVP infección por el virus de la rabia102, 110. Además, la expresión
de una proteína proapoptótica, como el citocromo c, puede
reducir la patogenicidad del virus de la rabia al tiempo que
Citoplasma
aumenta su inmunogenicidad112. Curiosamente, se demostró
IRF9
ISGF3 PAG PAG
que los altos niveles de glicoproteína del virus de la rabia parecen
Núcleo PAG PAG
ser un factor clave en la inducción de la apoptosis51,113, lo que
RVP RVP RVP RVP podría explicar por qué la apoptosis se detecta principalmente
IRF3 durante la infección con cepas del virus de la rabia altamente
PAG IFNB
ATF2 NFκB atenuadas, que expresan niveles mucho más altos de apoptosis.
PAG
IRF3
ISRE GAS
proteínas virales que cepas patógenas114. Es interesante notar
que ahora hay evidencia clara de que el virus de la rabia puede
Figura 5 | inhibición del virus de la rabia de la respuesta inmune innata. Reseñas de la naturaleza del virus
microbiología (RVP) antagoniza las respuestas de interferón (IFN) al bloquear de
huésped
la lra
espuesta
rabia
a |los
La
dpe
fatrones
osfoproteína
la célula
moleculares
de
asociados a patógenos y la señalización de IFN tipo I y II.
promover activamente la supervivencia neuronal que depende de
una interacción con socios celulares reclutados por el sitio de
Por ejemplo, el gen I inducible por ácido retinoico (RIGI, por sus siglas en inglés) detecta el ARN del virus unión a PDZ del dominio citoplasmático de la glicoproteína, y el
de la rabia con el extremo 5′ trifosfato, que envía señales a través del activador de NFkB asociado a miembros silenciamiento de ciertas fosfatasas de la célula huésped anula
de la familia TRAF (TANK, por sus siglas en inglés) y el enlace de unión a TANK. quinasa 1 (TBK1) – la rabia. apoptosis mediada por virus115.
complejo IκB quinasa ε (IKKε) para inducir la fosforilación del factor regulador 3 de IFN (IRF3). En resumen, la mayoría de las pruebas indican que el virus
El IRF3 fosforilado se dimeriza y se transporta al núcleo para inducir la transcripción de IFNB junto
de la rabia patógeno no induce la apoptosis y que la inducción de
con la activación del factor de transcripción 2 (ATF2) y el factor nuclearκB (NFκB). Además, algunos
la apoptosis en realidad reduce la patogénesis del virus de la
estudios muestran la inducción de IFNβ después de la señalización por el receptor tipo Toll 3 (TLR3; no se
rabia. La inducción de la apoptosis depende en gran medida de
muestra); la función de otros TLR aún debe dilucidarse. RVP inhibe la inducción de IFNβ al prevenir la
los niveles de expresión y la secuencia de aminoácidos de la
fosforilación de IRF3, reteniendo así IRF3 en el citosol. La RVP también puede inhibir las vías de
transducción de señales de IFN tipo I (IFNα e IFNβ) y tipo II (IFNγ). Después de la activación de los receptores glicoproteína del virus de la rabia113. Aún no se ha determinado
IFN tipo I y tipo II (IFNR), el transductor de señales y activador de la transcripción 1 (STAT1) es fosforilado si esto es consecuencia de las diferencias en la estabilidad de
por Janus quinasa (JAK). RVP se une a STAT1 fosforilado, impidiendo su translocación al núcleo y la las proteínas o de una menor propensión a plegarse
subsiguiente respuesta transcripcional antiviral. En el núcleo, las versiones más cortas de RVP se incorrectamente e inducir estrés en el retículo endoplásmico o
unen a los heterodímeros STAT1 y STAT2 en complejo con IRF9 (formando el complejo del factor de crecimiento debido a otros factores. También queda por demostrar si
3 estimulado por IFN (ISFG3)) y los homodímeros STAT1. Esto evita la activación transcripcional del elemento Las cepas patógenas limitan la apoptosis únicamente al reducir
de respuesta estimulado por IFN (ISRE) y la secuencia activada por γ (GAS) y la respuesta inmunitaria
la replicación y la transcripción viral y al cambiar la secuencia de
dependiente de IFN tipo I y tipo II. Se producen diferentes versiones de RVP según el sitio de inicio
aminoácidos de su glicoproteína o si usan un mecanismo directo
transcripcional utilizado (ver recuadro).
adicional para prevenir la apoptosis.
La fosfoproteína 3 (P3), P4 y P5 carecen de la señal de exportación nuclear (NES) y se acumulan en el núcleo.
TYK2, tirosina quinasa 2; NLS, señal de localización nuclear. Óxido nítrico sintasa inducible. Los estudios han examinado los
niveles de ARNm de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en
cerebros de ratas después de la infección con diferentes virus
no siempre mantienen un fenotipo patógeno104. neurotrópicos, incluido el virus de la rabia. A diferencia del virus
La cepa eRA del virus de la rabia altamente atenuada, pero no la del herpes simple 1 y el virus de la enfermedad de Borna, el
cepa patogénica CVS, induce la apoptosis en linfocitos humanos ARNm de iNOS solo se detectó en algunos animales infectados
y de ratón105. De manera similar, el aislado más atenuado CVS con el virus de la rabia116. además, la detección de inflamación
B2C, pero no el aislado patógeno CVSN2c, induce apoptosis en mínima en todos los infectados por el virus de la rabia
neuronas primarias de ratón106. Además, hay evidencia de que animales proporciona evidencia de que la inducción de iNOS no
la apoptosis no tiene un papel en la rabia humana10,107. Estos es probable que sea responsable de la neuropatología observada
del virus de la rabia. Por lo tanto, es de interés determinar si la
Los hallazgos destacan que los virus de la rabia atenuados (por inducción de iNOS puede
ejemplo, las cepas vacunales) muestran una mayor proapoptótica disminuir la patogenicidad del virus de la rabia. En apoyo de esto
RESEÑAS
hipótesis, Phares et al.117,118 demostraron que los cambios en el estudio de la interacción de la fosfoproteína del virus de la
la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, un efecto bien rabia con las proteínas de la célula huésped que intervienen en
conocido de iNOS, son realmente beneficiosos para resistir la la respuesta inmunitaria innata es un buen ejemplo de dicho progreso.
infección por el virus de la rabia y pueden promover la eliminación Solo cuando estos procesos básicos de interacción viruscélula
viral. Esto contrasta con los hallazgos de ubol et al.119, quienes huésped se comprendan mejor, se podrán identificar nuevas
demostraron que la inhibición de la producción de iNOS retrasa dianas terapéuticas.
la muerte de ratones después de la infección por el virus de la rabia. Otro avance en la investigación del virus de la rabia podría
Sin embargo, los dos estudios utilizaron diferentes cepas del ser un uso más restringido de las cepas virales. Aunque está
virus de la rabia (es decir, una cepa altamente patógena y justificado y es necesario utilizar diferentes aislamientos primarios
atenuada de Phares et al. y una cepa fija de ubol et al.) y vías de del virus de la rabia para probar, por ejemplo, la eficacia de las
inoculación119,120. la mayoría de los resultados indican que vacunas contra el virus de la rabia, es necesario revisar el uso
La inducción de iNOS es esencial para permeabilizar la barrera de dichas cepas para estudiar la biología del virus de la rabia.
hematoencefálica y permitir la entrada de las células efectoras En el caso del virus de la rabia, la elección de una cepa viral en
necesarias para eliminar el virus. Vale la pena señalar que la particular es importante y debe estar dictada por la hipótesis del
inducción de iNOS rara vez se detecta después de una infección estudio. Por ejemplo, una cepa atenuada del virus de la rabia
con virus de la rabia patógenos, pero se detecta después de una puede ser un excelente sistema modelo para estudiar la
infección atenuada87,117,118,120–122 . apoptosis en general, pero podría no ser un buen sistema modelo
para estudiar el transporte o la patogenia del virus de la rabia.
Resumen y perspectivas El Actualmente hay disponibles tres clones infecciosos diferentes
virus de la rabia tiene un ciclo de vida complejo, y apenas hemos de cepas vacunales del virus de la rabia, y dos de ellos son casi
comenzado a apreciar sus interacciones con las células huésped idénticos15,123,124. Además, se generó ADNc del virus de la
a nivel molecular. Se ha hecho un gran progreso en la rabia infeccioso para dos cepas del virus de la rabia altamente
comprensión de las funciones de las proteínas virales en la patógenas, la variante del virus de la rabia del murciélago de pelo
replicación, transcripción, ensamblaje y gemación viral debido a plateado125 y un virus de la rabia patógeno fijo (CVSN2c; CW,
la capacidad de manipular directamente el genoma viral. Los observaciones no publicadas).
estudios que investigan la interacción y el uso de las proteínas El uso de tales virus y mutaciones específicas en sus genomas
de la célula huésped por parte del virus de la rabia se encuentran podría ayudar a comparar mejor los hallazgos de diferentes
en una etapa inicial, pero progresan rápidamente. el detallado estudios.
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RESEÑAS
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Células diana CD4+ mediante pseudotipos de virus de la rabia y su función para la transcripción y replicación. la maquinaria celular para su proceso de gemación.
rabia recombinantes que portan la proteína de pico de la
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3024–3027 (1993). acelera la inducción de anticuerpos neutralizantes y mejora los títulos
117. Roy, A., Phares, TW, Koprowski, H. y Hooper, DC de anticuerpos neutralizantes. Vacuna 20, 2221–2228 (2002).
La falla en abrir la barrera hematoencefálica y entregar efectores Conflicto de intereses financieros Los
inmunes a los tejidos del sistema nervioso central conduce al resultado autores declaran conflictos de intereses financieros: vea la versión web para
letal de la infección por el virus de la rabia del murciélago de 132. Lodmell, DL, Ray, NB y Ewalt, LC La vacunación mediada por más detalles.
pelo plateado. J.Virol. 81, 1110–1118 (2007). partículas de armas de genes con ADN plasmídico confiere
inmunidad protectora contra la infección por el virus de la rabia.
118. Phares, TW, Fabis, MJ, Brimer, CM, Kean, RB & Hooper, DC Una vía Vacuna 16, 115–118 (1998).
BASES DE DATOS
dependiente de peroxinitrito es responsable de los cambios en la 133. Lodmell, DL et al. La inmunización con ADN protege
permeabilidad de la barrera hematoencefálica durante una primates no humanos contra el virus de la rabia. Naturaleza Med. 4, UniProtKB: http://www.uniprot.org
respuesta inflamatoria del sistema nervioso central: el TNFα no es 949–952 (1998). glicoproteína | proteína matriz | NCAM | nucleoproteína | p75NTR
necesario ni suficiente. 134. Lodmell, DL, Ray, NB, Ulrich, JT y Ewalt, LC | fosfoproteína | polimerasa | RIGI | STAT1 | TLR3
J. Immunol. 178, 7334–7343 (2007). Vacunación con ADN de ratones contra el virus de la rabia: efectos
INFORMACIÓN ADICIONAL Hoja
119. Ubol, S., Sukwattanapan, C. & Maneerat, Y. La inhibición inducible de la de la vía de vacunación y el adyuvante monofosforil lípido
informativa de la OMS No. 99: http://www.paho.org/common/
sintasa de óxido nítrico retrasa la muerte de ratones infectados con el A (MPL). Vacuna 18, 1059–1066 (2000).
Display.asp?Lang=E&RecID=10209
virus de la rabia. J.Med. Microbiol. 50, 238–242 (2001).
Página de inicio de Matthias J. Schnell: http://jefferson.edu/jmc/
135. Cena, J. et al. Efecto inmunomodulador por un
microbiology/vaccine_center
120. Roy, A. & Hooper, DC La infección letal por el virus de la rabia del vector de vacuna del virus de la rabia con deleción de fosfoproteína
murciélago de pelo plateado se puede prevenir abriendo la barrera que expresa dos copias de las glicoproteínas del virus TODOS LOS VÍNCULOS ESTÁN ACTIVOS EN EL PDF en línea
hematoencefálica. J.Virol. 81, 7993–7998 (2007). de la rabia. Vacuna (2008).

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igualmente a este trabajo. por la rabia puede ser hasta 100 veces mayor que la notificada frenesí) en la familia Rhabdoviridae.

glicoproteína Proteína matriz La expresión heteróloga de la proteína de la matriz aumenta la

en una posición distinta del matriz del virus de la rabia está involucrada en la regulación de la la rabia como en las proteínas de la matriz VSV78.

H2N COOH rabia. Esto está respaldado por perfiles proteómicos que muestran

1. Knobel, DL et al. Reevaluación de la carga de la rabia en África y Asia. 15. Schnell, MJ, Mebatsion, T. y Conzelmann, KK 26. Lafon, M. Receptores del virus de la rabia. J. Neurovirol. 11, 82–87

38. Mebatsion, T. & Conzelmann, KK Infección específica de Este es un estudio detallado de la región intergénica del virus de la Este es el primer estudio que muestra que los rhadbovirus reclutan

106. Morimoto, K., Hooper, DC, Spitsin, S., Koprowski, H. 121. Fabis, MJ, Phares, TW, Kean, RB, Koprowski, H. 136. Ito, N. et al. Caracterización del gen M deficiente

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