PAPEL DE LA GENÉTICA EN LA

ETIOLOGÍA DE LAS
SINUCLEINOPATÍAS

Xabier Elcoroaristizabal Martín

Grupo de Investigación BIOMICS
 INTRODUCCIÓN

PRESENTACIÓN

Ueda K. et al. Molecular cloning of cDNA encoding an unrecognized

component of amyloid in Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993
Dec 1;90(23):11282-6.

Placas amiloides de
cortex cerebral de
enfermos de
Alzheimer.
N
A
C N
P A
C
 INTRODUCCIÓN

PRESENTACIÓN

NAC /
NACP

SINUCLEÍNAS
 GENES IMPLICADOS

GENES DE LAS SINUCLEÍNAS

•Existen 3 genes:
• Gen SNCA
• Contiene 6 exones y se extiende a los largo de 117 Kb

Entrez Gene cytogenetic band: 4q21

•Alfa-Sinucleína (α-Sinucleína)
•140 aminoácidos; 14,5 kDa.
•SNC.
 GENES IMPLICADOS

GENES DE LAS SINUCLEÍNAS

•Existen 3 genes:
• Gen SNCA
• Gen SNCB
•Contiene 6 exones.

Entrez Gene cytogenetic band: 5q35  

•Beta-Sinucleína (β-Sinucleína)
•134 aminoácidos; 14,3 kDa.
•SNC.
 GENES IMPLICADOS

GENES DE LAS SINUCLEÍNAS

•Existen 3 genes:
• Gen SNCA
• Gen SNCB
• Gen SNCG
•Contiene 5 exones.

Entrez Gene cytogenetic band: 10q23.2-q23.3   

•Gamma-Sinucleína (γ-Sinucleína)
•127 aminoácidos; 13,33 kDa.
• SNP (*).
 GENES IMPLICADOS

SINUCLEÍNAS Y ENFERMEDADES

SNCA SNCB SNCG

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS CANCER DE MAMA

 FUNCIONES

FUNCIONES α/β-Sinucleínas

SINUCLEÍNAS
 FUNCIONES

PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENEN α/β-Sinucleínas

 FUNCIONES

PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENEN α/β-Sinucleínas

 ALFA-SINUCLEÍNA

DOMINIOS α-SINUCLEÍNA, DOMINIOS IMPLICADOS

N C

N 1 2 3 4 5 6 7 C

Sode K. et al. Effect of Reparation of Repeat Sequences in the Human

α-Synuclein on Fibrillation Ability. Int J Biol Sci 2007; 3:1-7.
 ALFA-SINUCLEÍNA

DOMINIOS
•Alfa-Sinucleína (α-Sinucleína)
•140 aminoácidos; 14460 Da

NO ORDENADO(*)
 ALFA-SINUCLEÍNA

DOMINIOS
extracellular side

 
   
       
cytoplasmic side

C-term

N-term

Ulmer TS. et al. Structure and dynamics of micelle-bound

human alpha -synuclein. J Biol Chem 2004 Dec 22.
 ALFA-SINUCLEÍNA

DOMINIOS ANFIPÁTICO HIDROFÓBICO ACÍDICO

N C

α-Sinucleína NAC

1 140

N C

β-Sinucleína NAC NAC

1
134

N C

γ-Sinucleína NAC
NAC

1 127

KTKEGV
 PROTEÍNAS

COMPARACIÓN SECUENCIAS ENTRE SINUCLEÍNAS

Benoit I. et al. Tau and Alpha-Synuclein Dysfunction and Aberrant

Aggregates Define Distinct Neurodegenerative Diseases. Center for
Neurodegenerative Disease Research.
 ALTERACIONES / VARIACIONES

TIPOS

ALTERACIONES

MODIFICACIONES DUPLICACIÓN /
PUNTUALES TRIPLICACIÓN
GÉNICA

VARIACIONES

ISOFORMAS SNPs
 ALTERACIONES: MODIFICACIONES PUNTUALES

MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS

N C

α-Sinucleína NAC

A30P E46K A53T 140

1

N C

β-Sinucleína NAC NAC

V70M P123H
1
134

KTKEGV
 ALTERACIONES: MODIFICACIONES PUNTUALES

MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS

N C N C

NAC NAC
NAC

V70M P123H
A30P E46K A53T 1
1 140 134

α-Sinucleína β-Sinucleína
 MODIFICACIONES PUNTUALES

MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS
 ALTERACIONES: DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA

α-Sinucleína

Entrecruzamiento desigual entre

cromátidas
 ALTERACIONES: DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA

Nishioka et al., 2006.

 ALTERACIONES: DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA

α-Sinucleína

Origina un desarrollo precoz de la enfermedad (40-50 años).

Triplicación: Precoz y fulminante, con Cuerpos de Lewy difusos.

Duplicación: Precoz (*) no es fulminante, no acompañado de
demencia.

La dosis de α-sinucleína condiciona aparición enfermedad.

Inicialmente asociado la enfermedad de Parkinson en casos familiares

(Singleton et al., 2003; Chartier-Harlin et al., 2004; Ibañez et al., 2004 y
Nishioka et al., 2006), aunque recientemente más frecuente en los casos
esporádicos de la enfermedad (Ahn et al.,2007).
 ALTERACIONES / VARIACIONES

TIPOS

ALTERACIONES

MODIFICACIONES DUPLICACIÓN /
PUNTUALES TRIPLICACIÓN
GÉNICA

VARIACIONES

ISOFORMAS SNPs
 VARIACIONES: ISOFORMAS

α-Sinucleína

140

126

112

98
N-term constituidos por 4
alfa-hélices

Región central amilodogénica

C-term desorganizado
Beyer et al. 2008. Neurogenetics (2008) 9:163–172
 ALTERACIONES: ISOFORMAS

α-Sinucleína

a Enfermos de Parkinson.
b Demencia pura con
Cuerpos de Lewy,sin ovillos
neurofibrilares o placas
neuríticas.
c Pacientes con Cuerpos de
Lewy y presencia de ovillos
fibrilares y placas
neuríticas.
d Enfermos de Alzheimer.

No hay diferencias
significativas.

P<0,05

P<0,001 Beyer et al. 2008. Neurogenetics (2008) 9:163–172

 VARIACIONES: SNPs

SNPs
Un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP es una variación en la
secuencia de ADN que afecta a una sola base nucleotídica de una
secuencia del genoma.
CONCLUSIÓN

SNPs
ISOFORMAS

TRIPLICACIÓN

DUPLICACIÓN

MUTACIONES
 CONCLUSIÓN

Además..

Ferrer 2009. Early involvement of the cerebral cortex in Parkinson’s

disease: Convergence of multiple metabolic defects. Progress in
Neurobiology 88 (2009) 89–103
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ETIOLOGÍA DE LAS
SINUCLEINOPATÍAS

Muchas gracias