Inmunología de la infección
por el virus de la inmunodeficiencia
121 humana
Susan Moir, Mark Connors y Anthony S. Faucia
Las interacciones entre el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el
sistema inmunitario humano son extraordinariamente complejas, como se
observa en la progresión de la enfermedad en cada paciente. De hecho, si bien
todos están infectados por un mismo virus, el desenlace clínico varía en cada
caso1,2. El VIH ataca el sistema inmunitario infectando los linfocitos T CD4+.
Estos linfocitos son las células que normalmente organizan la respuesta
inmunitaria del organismo. El VIH, al activar el sistema inmunitario, induce
la creación de un entorno que el virus aprovecha para su propio beneficio. El
descubrimiento de que, además de la molécula CD4, el principal receptor del
VIH, ciertos receptores de las quimiocinas funcionan como correceptores
del VIH que permiten la entrada del virus en las células diana ha ampliado
los conocimientos sobre los factores del huésped que desempeñan un papel
en la patogenia de la enfermedad inducida por el VIH.
La falta de factores reconocibles que se correlacionen con la protección
inmunitaria en la infección por el VIH es aún el principal obstáculo para
desarrollar una vacuna eficaz y nuevas estrategias terapéuticas de tipo inmu-
nitario contra la enfermedad por el VIH. En la mayoría de infectados se
producen respuestas inmunitarias robustas, tanto humorales como mediadas
por células. Sin embargo, la inmensa mayoría acaba desarrollando una
inmunodeficiencia inexorable, de tal forma que la enfermedad progresa a
pesar de que el sistema inmunitario reacciona de manera enérgica frente
a la invasión viral. Los diversos aspectos cualitativos y cuantitativos de la
respuesta inmunitaria específica al VIH son claramente importantes para
contener la replicación del virus.
En los últimos años se han producido avances cruciales en el conocimien-
to de la patogenia de la infección por el VIH. La introducción del tratamiento
antirretroviral (TAR) ha proporcionado un gran beneficio clínico a los
pacientes, ha reducido la posibilidad de transmisión del virus de una persona
infectada a otra no infectada y ha ampliado los conocimientos sobre los fac-
tores virales e inmunitarios asociados con el control de la infección y la pro-
gresión de la enfermedad. Los estudios de cohortes de pacientes infectados
por el VIH con características bien definidas, incluidos los no progresores
a largo plazo/controladores de élite (NPLP/CE) y los que inician el TAR al
comienzo de la infección, también han aportado importantes datos sobre
la inmunopatogenia del VIH. Sin embargo, siguen existiendo preguntas sin
contestar sobre la naturaleza y características de los mecanismos patogénicos
precisos de esta enfermedad. Está claro que el VIH provoca una disfunción
de casi todos los componentes del sistema inmunitario, y que la patogenia de
la enfermedad es multifactorial3-5. Por otro lado, aunque hoy existe gran
cantidad de conocimientos sobre la alteración de la regulación inducida por
el VIH en el sistema de las citocinas, cualquier intento de manipular este
sistema tan complejo y pleótropo con el fin de inhibir la replicación del VIH
sin efectos adversos en el organismo es una tarea de enormes proporciones.
Pese a ello, los avances en el conocimiento de cómo se puede restringir la
replicación del virus con intervenciones inmunoterápicas están ofreciendo
nuevas oportunidades de tratamiento y potencialmente de curación6-11.
ENTRADA Y DISEMINACIÓN DEL VIH
Receptores del VIH y entrada en la célula
En 1984, los CD4 fueron identificados como los principales receptores
celulares para la entrada y fusión del VIH12,13. Entonces se sospechó la
existencia de otros factores que participaban en la entrada del virus, que
permanecieron ocultos durante muchos años hasta que se reconocieron los
correceptores del VIH. A finales de 1995 y principios de 1996, se publicaron
una serie de trabajos que transformaron el conocimiento sobre la forma en
la que el VIH entra en la célula. El primero de estos trabajos fue publicado
a
Todo el material de este capítulo es de dominio público, salvo las figuras
o tablas tomadas de otros autores.
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por Cocchi y cols.14, quienes identificaron las quimiocinas CC, la proteína
1-α inflamatoria de los macrófagos (MIP-1α), la MIP-1β y los RANTES
(linfocitos T normales expresados y secretados regulados en el momento de
su activación), también conocidos como CCL3, CCL4 y CCL5, respectiva-
mente, como los componentes principales del mecanismo de supresión de
los linfocitos CD8+ inducida por el VIH. Los autores observaron que estas
citocinas en combinación podían inhibir la infección de los linfocitos CD4+
activados producida por ciertas cepas del VIH-1, del VIH-2 y del virus de la
inmunodeficiencia del simio (VIS). Posteriormente se describió un recep­
tor de quimiocinas, CXCR4, que, junto a los CD4, era necesario para la entrada
de los virus X4 a las células diana, pero que no era utilizado por las cepas R515.
En otra línea de investigación, Paxton y cols. estudiaron a una población
de individuos sin infectar pero expuestos repetidamente a compañeros
sexuales seropositivos16. Identificaron a dos personas que tenían linfoci-
tos T CD4+ refractarios a la infección por cepas R5 del VIH pero fácilmente
infectables por cepas X4. Además, las células procedentes de estos individuos
producían niveles elevados de MIP-1α, MIP-1β y RANTES, es decir, de las
citocinas ya caracterizadas como supresores de la infección por el VIH.
Poco después se pudo identificar un nuevo receptor CCR5, y se demostró en
varios artículos que se trataba de un correceptor para la entrada celular de
las cepas R5 (fig. 121.1)17-21. Posteriormente se describió un alelo mutante del
gen CCR5 que contiene una deleción de 32 pb que da lugar a un correceptor
truncado no funcional para la entrada del VIH22,23. Dado que el VIH que
utiliza el correceptor CCR5 para entrar en la célula es responsable de forma
prácticamente universal de la primoinfección, los individuos homocigóticos
para la mutación del gen CCR5 están casi totalmente protegidos frente a la
infección por el VIH-124. La heterocigosidad para este gen provoca una dis-
minución de la expresión de CCR5 en la superficie celular. Aunque esa hete-
rocigosidad no parece proporcionar protección frente a la infección, puede
hacer más lenta la progresión de la enfermedad en los sujetos infectados24.
Por el contrario, varios polimorfismos del gen CCR5 y sus ligandos se han
asociado a una progresión más rápida de la enfermedad25. Desde la des-
cripción de un único caso de control a largo plazo del VIH-1 en ausencia de
TAR mediante el marcado genético del CCR526, se ha propuesto la deleción
del gen CCR5 mediante ablación seguida por trasplante de células madre
de un donante con deficiencia de CCR5 o por terapia génica para bloquear
o eliminar CCR5 como una posible estrategia para erradicar el VIH de las
personas infectadas9. Sin embargo, persisten las dudas sobre la reproduci-
bilidad y la aplicación práctica de este método para las decenas de millones
de personas que están infectadas actualmente por el VIH, especialmente en
los países con pocos recursos.
En las últimas dos décadas se ha sugerido que muchos otros receptores
intervienen en la entrada del VIH en las células diana. Los CD4 y un corre­
ceptor de quimiocinas, el CCR5 o el CXCR4 normalmente, son esencia­
les para la entrada en las células diana, mientras que otros servirían simplemente
para facilitar la infección o la transmisión del VIH. A este respecto, varios
receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como la proteína no
integrina fijadora de la molécula de adhesión intercelular-3 específica de
células dendríticas (CD) (DC-SIGN) y las lectinas dependientes del calcio
relacionadas, se consideran receptores importantes para la unión del VIH y
podrían ser fundamentales también en los primeros pasos de la transmisión
(v. sección siguiente)27,28. Los factores de unión también mejoran la dis-
persión intercelular mediante la formación de sinapsis víricas (v. fig. 121.1).
Se ha demostrado la unión de la integrina α4β7 con la glucoproteína gp120
de la envoltura del VIH, unión que sirve como receptor para la unión del
VIH29. Más recientemente se ha visto que el tratamiento con un anticuerpo
dirigido contra la integrina α4β7 previene y restringe la replicación del VIS
en un modelo de primate no humano (PNH)30. La interacción entre α4β7 y
gp120 es especialmente importante para la replicación en los tejidos linfoides
asociados al intestino (GALT), donde esta integrina se expresa preferente-
mente en los linfocitos T CD4+ residentes28. Además, la unión de gp120 a
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Capítulo 121  Inmunología de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

FIG. 121.1  Modelo de infección celular por el virus y transmisión célula a célula del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (A) Las
cepas de VIH que utilizan los receptores CCR5 (R5) infectan las células diana CD4+ uniéndose tanto a los receptores CD4 como al receptor de quimiocina
CCR5, seguido por la fusión y entrada en la célula. (B) La dispersión célula a célula se puede producir por transinfección, donde una CD o CL captura el
virus mediante un receptor de lectina tipo C, como DC-SIGN o langerina, proceso que se cree que ocurre tanto en el sitio de transmisión como en los tejidos
linfoides. Después de la captura, la CD internaliza el virus en una vesícula celular y lo transfiere al linfocito T CD4+ diana, mientras que la CL degrada el virus
en un proceso dependiente de TRIM5α/langerina. Sin embargo, la degradación del VIH en las CL puede ser revertida por la inflamación y las coinfecciones.
(C) También se produce el paso del virus desde una célula infectada a otra célula diana no infectada, y ambos procesos pueden potenciarse por interacciones
entre varios ligandos y receptores de unión del huésped; por ejemplo, la unión de la proteína gp120 de la envoltura del VIH a la integrina α4β7 provoca
la unión del LFA-1 a la ICAM-1 a través de una cascada de pasos de activación. Esas interacciones confluyen para formar sinapsis virológicas que pueden
mejorar la diseminación del virus mediante la proximidad física y posiblemente excluyendo los anticuerpos neutralizantes. CD, célula dendrítica; CL, célula
de Langerhans; DC-SIGN, proteína no integrina fijadora de la molécula de adhesión intercelular-3 específica de células dendríticas.

α4β7 permite la activación de otra integrina, el antígeno asociado a la función
del linfocito-1 (LFA-1), que también mejora la eficiencia de la replicación
del VIH. Este receptor también puede intervenir en la facilitación de la
transmisión del VIH a través de las superficies de las mucosas genitales28.
Diseminación de la infección por el VIH
Todavía no está claro cuál es el tipo de célula que resulta infectado en primer
lugar por el VIH. La vía más frecuente de exposición tiene lugar a través
de la transmisión sexual (fig. 121.2), y son menos frecuentes otras vías
como la hematógena y la transmisión vertical31. Pero con independencia
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rísticas de la barrera epitelial mucosa38,39. Sin embargo, las CD, sobre todo
unas CD especializadas denominadas células de Langerhans (CL), así como
los macrófagos, las CD intersticiales y los linfocitos T CD4+ en reposo, pueden
ser algunas de las primeras células en capturar y/o replicar el VIH28,40. En otros
estudios sobre la transmisión heterosexual en PNH también se ha demostrado
que el virus libre o asociado a células del semen, incluidos los virus asociados
a macrófagos y, en menor medida, con linfocitos T CD4+, puede penetrar en
el epitelio vaginal y diseminarse con rapidez hacia los tejidos linfoides41. Ante
las dificultades que plantea el estudio de los primeros pasos de la infección
por el VIH en el hombre, se han usado como modelos de transmisión del

de la vía de entrada, se produce una migración rápida hacia los ganglios VIH varios cultivos de órganos, como explantes intactos de tejido de cuello
linfáticos regionales seguida por su diseminación a través del torrente san- uterino. La exposición de esos explantes al VIH permite demostrar que los
guíneo hacia varios tejidos linfoides (v. fig. 121.2). La depleción masiva de linfocitos T CD4+ intraepiteliales y CL se unen al virus con rapidez42,43. En el
los linfocitos T CD4+ memoria en el GALT se produce muy poco después aparato genital masculino, especialmente abundantes en el prepucio, también
de las infecciones por VIS y VIH32-35, si bien se duda de si la depleción es hay células diana del VIH, entre las que se encuentran los macrófagos y los
consecuencia de la infección directa, de efectos concurrentes o de ambos36. linfocitos T CD4+, así como las CD y CL del estroma31. El efecto protector tan
En los primeros estudios de macacos expuestos intravaginalmente al VIS, importante que tiene la circuncisión en la transmisión del VIH parece derivar
se ha visto que las células dendríticas mieloides (CDm) de la mucosa vaginal de la función de las células del prepucio en la susceptibilidad a la infección por
son las primeras en las que se observa el ADN del VIS, que puede detectarse el VIH44. Estas áreas de investigación también han avanzado considerablemente
a los 2 días de la exposición37. Los avances de las técnicas de hibridación in en los últimos años, impulsadas al menos en parte por un interés creciente en
situ y de visualización viral han ofrecido más información sobre los primeros la prevención de la transmisión con microbicidas tópicos y varios inhibidores
eventos de transmisión del virus, sobre todo en modelos de PNH, aunque aún que pueden dirigirse directamente contra el VIH, incluidos los inhibidores de
existe controversia sobre qué célula se infecta primero. La respuesta puede la unión de CCR5 al VIH o los anticuerpos neutralizantes45. También ha habido
depender del tipo de transmisión mucosa (vaginal, rectal o del pene) y existen un interés considerable por identificar los primeros eventos de la transmisión
variables importantes como la disponibilidad de células diana y las caracte- del VIH, dada la evidencia de que la mayoría de las infecciones a través de las
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Parte II  Síndromes clínicos principales 1644

FIG. 121.2  Primoinfección y diseminación de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La secuencia de los pasos que
se producen después de la transmisión vaginal o rectal son los siguientes: 1) cruce de la barrera mucosa; 2) interacción del virus con las células huésped,
como las células dendríticas, que transportan el VIH hacia las regiones paracorticales de los tejidos linfoides de drenaje, provocando la infección de los
linfocitos T CD4+ y la diseminación sistémica de la infección por el VIH en varios tejidos linfoides; los macrófagos también pueden infectarse de este modo,
aunque se piensa que no producen virus con eficacia para una diseminación amplia; y 3) inducción de respuestas inmunitarias específicas del VIH, comenzando
con los linfocitos T CD8+ y siguiendo con los anticuerpos que no logran un control completo de la viremia. MHC, complejo principal de histocompatibilidad.
(Modificada de Haase AT. Perils at mucosal front lines for HIV and SIV and their hosts. Nat Rev Immunol. 2005;5:783-792; con autorización.)

mucosas se producen por un solo o unos pocos virus; además, pueden afectar
a la transmisión factores como las microrroturas, las hormonas y las respues-
tas inflamatorias31,39. Se cree que una mejor comprensión de estos eventos es
esencial para desarrollar estrategias de vacunas contra el VIH y de otro tipo
dirigidas a reducir las tasas de transmisión del virus31.
Las CD y las CL tienen la capacidad de retener el virus infeccioso en su
superficie o en los compartimentos endosómicos durante periodos de tiempo
prolongados; es decir, el VIH permanece protegido antes de encontrarse una
célula diana y proceder a su replicación productiva. No está del todo claro
cómo se produce la retención del virus infeccioso, aunque se ha propuesto la
participación de varios receptores lectinas y no lectinas expresados en las CD
y las CL27. Como algunas de las moléculas propuestas que capturan el VIH,
como las DC-SIGN, se expresan en las CD pero no en las CL, es probable
que este proceso pueda darse por varios mecanismos diferentes. Por ejemplo,

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mientras que la degradación es el resultado predominante cuando el VIH
es captado mediante endocitosis hacia el interior de las CL por la lectina de
tipo C langerina (v. fig. 121.1) y se recluta el factor de restricción del anfi-
trión TRIM5α (proteína 5α que contiene motivo tripartito)46, este efecto
antiviral puede desaparecer por coinfecciones y respuestas inflamatorias27.
En conjunto, las evidencias más importantes indican que los conjugados CL-
linfocito T o CD-linfocito T potencian la replicación del VIH a través de lo
que se ha dado en llamar sinapsis vírica (v. fig. 121.1). Además, mientras que
las CL parecen ser sésiles, las CD transportan el VIH desde los tejidos donde
se producen las primeras tandas de replicación hasta los ganglios linfáticos
regionales, en los cuales los linfocitos T CD4+ son infectados al entrar en
contacto con las CD. Esto da lugar a nuevas tandas de replicación del virus
y los disemina por el organismo en ausencia de respuestas inmunitarias
específicas para el VIH. Por tanto, el tejido linfoide desempeña un papel
clave en la iniciación y diseminación de la infección por el VIH.
RESPUESTAS INMUNITARIAS
ESPECÍFICAS DEL VIH
Aunque las respuestas inmunitarias al VIH han sido muy estudiadas, aún
están pendientes de responder algunas preguntas fundamentales, como de
qué forma consigue el VIH escapar al control inmunológico en la mayoría
de los infectados. Resulta muy llamativo que, a diferencia de lo que sucede en
la mayoría de las demás infecciones víricas, el ser humano no organiza sis-
temáticamente una respuesta inmunitaria que sea capaz finalmente de eliminar
el virus del cuerpo o incluso de suprimirlo. Los modelos de PNH han sido
útiles para estudiar la inmunidad específica de retrovirus, la inmunoterapia y
las vacunas. Gracias a los estudios de transferencia pasiva o de depleción de
linfocitos T CD8+ en animales, los conocimientos sobre las distintas facetas
de las respuestas inmunitarias específicas del virus han podido ampliarse a los
estudios correspondientes en el ser humano. Se sabe que la transferencia pasiva
de anticuerpos específicos contra el virus puede proteger contra la infección
retroviral y que las respuestas inmunitarias celulares pueden controlar la repli-
cación vírica en modelos de PNH; además, hay datos de resultados similares
en el ser humano. Igualmente, los datos recientes sobre la amplitud y magnitud
de estas respuestas inmunitarias específicas del VIH en individuos infectados
por el virus están empezando a permitir el diseño de nuevas estrategias para
el desarrollo de vacunas profilácticas o terapéuticas eficaces.
Respuesta inmunitaria humoral
En la mayoría de los sujetos que se infectan por el VIH, el virus establece con
rapidez una infección persistente y evita la respuesta de anticuerpos del huésped.
Aunque las respuestas de anticuerpos capaces de unirse a múltiples proteínas
codificadas por el VIH se pueden detectar de varias semanas a varios meses
después de la infección, la respuesta contra la glucoproteína de superficie (Env)
es la más importante en relación con las funciones efectoras contra los viriones
o las células infectadas47. Los fragmentos constantes (Fc) de los anticuerpos de
tipo inmunoglobulina G (IgG) unidos a las moléculas de Env que se expresan
en las células infectadas a su vez se pueden unir a receptores en las células
efectoras (FcγR). Estas células pueden mediar la fagocitosis celular dependiente
de anticuerpos (FCDA) en el caso de los monocitos, los macrófagos y las CD,
o la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) en el caso de
las células portadoras de perforina, como los linfocitos natural killer (NK) y
los monocitos48. Otras funciones efectoras de los anticuerpos incluyen las que
lisan directamente los viriones, como la unión de las regiones constantes (Fc)
de la IgG a C1q para iniciar la cascada del complemento clásica. Con mucho,
la función antiviral más estudiada, posiblemente por su papel dominante en la
protección contra la infección, es la neutralización mediante el bloqueo de
la entrada del virus en las células diana por su unión a Env. Cualquier anti-
cuerpo único puede tener una o varias de estas funciones efectoras, como los
anticuerpos neutralizantes específicos del VIH, que también median la CCDA.
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La proteína Env presenta varias características que plantean desafíos
para la puesta en marcha de respuestas humorales amplias y potentes contra
diversos aislados del VIH. Las subunidades gp120 y gp41 de Env se asocian
de forma no covalente y se trimerizan para dar la espiga viral funcional que
está muy glucosilada. Estas superficies glucosiladas son poco inmunógenas
y ofrecen al virus lo que se ha denominado un escudo de glucanos49. Algunos
epítopos conservados, como los del vértice del trímero o el sitio de unión a
CD4, se pueden ocluir parcialmente mediante glucosilación, lo que limitaría
el acceso de los anticuerpos. Tal vez, el mayor desafío al desarrollo de un
reconocimiento amplio y potente del VIH es el nivel de variación genética.
La diversidad de secuencia de Env es elevada dentro de cada población
geográfica e, incluso, en un mismo individuo infectado. Las mutaciones
que se producen durante la transcripción inversa y la duración prolongada
de la infección generan secuencias virales muy diversas que coexisten en el
plasma50,51. El grado de diversidad del VIH es mayor que el de la mayoría de
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los virus ARN humanos, y, probablemente, es uno de los factores que con-
tribuyen de forma más decisiva a la escasez de anticuerpos de neutralización
cruzada en la mayoría de las personas infectadas por el VIH. Y es que incluso
cuando se compara el VIH con el virus de la gripe, que también es un virus
Capítulo 121  Inmunología de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
ARN que sufre tasas elevadas de mutaciones, la variabilidad del VIH en un
sujeto suele ser mayor que la que sufre el virus de la gripe que circula en la
comunidad durante una temporada completa52. Las secuencias virales del
VIH varían un 10-16% en el plasma de un paciente con infección crónica51.
A pesar de estos desafíos, la prevalencia de sueros con actividad neu-
tralizante amplia no es infrecuente en las personas con infección crónica.
Dependiendo de los criterios de neutralización que se utilicen para definir
la amplitud de los sueros, se ha visto que aparecen anticuerpos con poten-
cial neutralizante amplio en aproximadamente el 20-50% de las personas
infectadas por el VIH53-56. Los sueros de estas personas son activos contra
cepas primarias difíciles de neutralizar y subtipos muy variados de virus a
los que el paciente no ha estado expuesto. Sin embargo, estos anticuerpos
pueden tardar 1-2 años en aparecer en las personas infectadas57,58. Aun
cuando los anticuerpos que se unen a Env se pueden detectar en el plasma
pocas semanas después de la infección por el VIH59, estos anticuerpos son
en gran medida no neutralizantes y no protegen contra la sobreinfección60,61.
Las concentraciones relativamente elevadas de anticuerpos con capacidad
neutralizante aparecen varias semanas después, aunque su amplitud es
limitada y su capacidad de eliminar el virus circulante es inadecuada49,62 (v.
fig. 121.2). Esto se debe, al menos en parte, a la presión selectiva que ejerce la
respuesta humoral, que hace que surjan rápidamente variantes genéticas del
VIH. Se cree que estas diversas secuencias de la cubierta circulantes pueden
representar una diana en evolución constante que contribuye a la capacidad
del VIH de escapar a la respuesta inmunitaria humoral. A medida que
cambia Env, la respuesta inmunitaria humoral evoluciona simultáneamente
en relación con el cambio de especificidades, el modo de reconocimiento y
la maduración de la afinidad (fig. 121.3). La consecuencia final en algunos
pacientes es la aparición de anticuerpos capaces de neutralizar cepas muy
diversas mediante el ataque específico de epítopos conservados accesibles.
En la última década, el estudio del suero y las células de estos pacientes
ha permitido realizar extraordinarios avances en nuestro conocimiento de la
naturaleza de un anticuerpo ampliamente neutralizante (AcN). Estos avances
han estado dirigidos sobre todo por la formación de cohortes bien definidas
de pacientes con sueros neutralizantes amplios63-68, el aislamiento de linfo-
citos B de la sangre periférica específicos para Env mediante microcultivo
o clasificación con sondas fluorescentes y el aislamiento de genes de Ig y su
reexpresión como anticuerpos monoclonales69,70. Estos avances llevaron a
una explosión en el número de anticuerpos monoclonales específicos del
VIH aislados, lo que condujo a la determinación de las especificidades
responsables de la actividad de los sueros ampliamente neutralizantes y al
conocimiento de la estructura, la función y la evolución de estos anticuerpos.
Las dianas de estos AcN se encuadran en cinco grupos principales: el sitio de
unión a CD4, un glucano en un segundo bucle variable (V2) en el vértice del
trímero, un sitio en la base de V3 centrado en el glucano de Asn332 de gp120,
la región externa de la membrana proximal de gp41 y epítopos que unen la
interfase entre gp120 y gp41 (fig. 121.4)47. Muchos de estos anticuerpos
son atípicos en comparación con los anticuerpos monoclonales contra otros
virus. Pueden tener niveles muy elevados de hipermutación somática; a
menudo tienen inserciones y deleciones, regiones 3 determinantes de la
complementariedad de las cadenas pesadas largas o uso restringido en
la línea germinal; o pueden ser polirreactivos. En algunos casos, los pacientes
que posteriormente desarrollaron sueros neutralizantes amplios habían
participado en protocolos de estudio longitudinales en los que se obtuvieron
con frecuencia muestras de suero y células mononucleares de la sangre
periférica (CMSP) desde la infección aguda71-73. El uso de estas muestras,
combinado con la secuenciación de siguiente generación, ha permitido
realizar estudios detallados de la formación de AcN en algunos individuos.
Actualmente, el desafío para este campo es la mejor forma de utilizar esta
información para desarrollar inmunoterapias o profilaxis pasiva o activa.
Los experimentos en los que se ha utilizado la administración pasiva de
AcN en animales han ofrecido una importante prueba preliminar de que tienen
potentes efectos inmunoterápicos. Los AcN pueden reducir llamativamente la
viremia en macacos rhesus infectados por un virus de la inmunodeficiencia del
simio y humana (VISH) quimérico o en ratones humanizados infectados por el
VIH. Aunque a menudo se observa escape mutacional durante la monoterapia,
es menos frecuente durante la administración de combinaciones de anticuer-
pos. Además, la administración pasiva de anticuerpos a macacos durante la
infección aguda o crónica por algunos VISH ha reducido de manera sostenida
la viremia después de la eliminación del anticuerpo, lo que sugiere que los
anticuerpos administrados de forma pasiva pueden modular la respuesta de
los linfocitos T74,75. La posible utilidad de los anticuerpos neutralizantes como
Parte II  Síndromes clínicos principales 1646

FIG. 121.3  Coevolución del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y de la respuesta mediada por anticuerpos. En respuesta a la infección
por el VIH, los anticuerpos expresados por los linfocitos B vírgenes que se unen a la cubierta del VIH experimentan hipermutación somática e incrementan
su afinidad. Este proceso selecciona variantes del virus que no son reconocidas. Como respuesta, después se pueden expandir nuevas especificidades del
anticuerpo, o puede haber una mutación adicional de las especificidades existentes. Este proceso continúa durante 1-2 años, y en último término lleva a la
generación de anticuerpos ampliamente neutralizantes en algunos pacientes.

inmunoterapia, solos o combinados con antirretrovirales, debería quedar más

FIG. 121.4  Sitios de vulnerabilidad conservados en la glucoproteína
de la cubierta del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La
imagen muestra la unión de ejemplos de anticuerpos ampliamente neu-
tralizantes, que aquí se han etiquetado con sus respectivos sitios de unión.
bs, sitio de unión; MPER, región externa proximal de la membrana. (Imagen
por cortesía de A. Ward; con autorización.)
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clara después de la finalización de varios ensayos clínicos en los que se utilizan
estas estrategias y que se están realizando en seres humanos.
También hay un gran conjunto de datos que sugieren que los anticuerpos
probablemente puedan conferir protección completa contra la infección por el
VIH. Se ha mostrado que numerosos AcN confieren inmunidad esterilizadora
después de la exposición de las mucosas en modelos de provocación de
macacos rhesus con el VISH47. Las concentraciones necesarias para proteger
a estos animales se encuentran en el intervalo de los títulos que se detectan en
muchos pacientes infectados por el VIH, lo que sugiere que se podrán conse-
guir en vacunados no infectados. Aunque la estimulación de la producción
de AcN mediante vacunación es un objetivo deseable, la generación de esta
respuesta ha sido extremadamente difícil. Hasta la fecha, la mayor parte de
las vacunas en seres humanos o animales de experimentación ha generado
respuestas de anticuerpos capaces de neutralizar solo virus muy fáciles de
neutralizar, o respuestas específicas solo contra la cepa inmunizadora. Como
ya se ha señalado, estos anticuerpos tardan de meses a años en desarrollarse y
en muchos aspectos son atípicos. Sin embargo, no está totalmente claro si el
desarrollo prolongado y los elevados niveles de hipermutación somática son
requisitos para la generación de estos anticuerpos, o si simplemente reflejan
la replicación y la mutación crónicas en un huésped inmunodeprimido. Pese
a todo, actualmente hay mucho interés en las estrategias de inmunización
que podrían recapitular las vías hasta la generación de AcN. Estas estrategias
incluyen inmunógenos diseñados para sensibilizar mejor los linfocitos B
vírgenes, desglucosilación parcial de Env o inmunógenos derivados del
estudio de ontogenia de Env y AcN que se utilizarán para la vacunación
progresiva con inmunógenos secuenciales con el fin de iniciar y después
potenciar la respuesta de anticuerpos. Aunque la inducción de una respuesta
de AcN es un objetivo extremadamente difícil de conseguir, los anticuerpos
débilmente neutralizantes o no neutralizantes pueden conferir cierto nivel de
protección, aunque más modesto, tal y como mostraron Excler y cols. en su
revisión76. Además, se ha generado un optimismo considerable por un ensayo
clínico de una vacuna en seres humanos, con una eficacia global del 31% en la
prevención de la infección en los participantes, sobre todo entre aquellos con
riesgo heterosexual de infección por el VIH en Tailandia77. Los participantes

fueron vacunados con una combinación de un poxvirus atenuado que codi-
ficaba productos génicos del VIH, seguida de un refuerzo con proteínas de
la envoltura del VIH. Aunque el mecanismo preciso de acción no se conoce
por completo, la vacuna no indujo anticuerpos neutralizantes contra las cepas
circulantes, y la protección frente a la infección puede haberse producido a
través de un mecanismo de citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. La
importancia de estas respuestas puede quedar más de manifiesto después de
la finalización de varios protocolos que se basan en esta estrategia. Además
de estos estudios, se está trabajando para utilizar los anticuerpos para la profilaxis
pasiva. Estos métodos incluyen profilaxis mediada por vectores, mediante la
administración de ADN o ARNm codificadores de AcN, o terapia pasiva con
anticuerpos mediante su inyección intravenosa o intramuscular. En algunos
casos, los AcN se han diseñado para que incluyan múltiples especificidades en
un único anticuerpo o para prolongar de manera llamativa su semivida79-81.
Actualmente se está realizando un extenso ensayo multinacional de profilaxis
mediante la administración pasiva del AcN VRC01. Parece probable que los
ensayos clínicos ya mencionados de profilaxis pasiva o de inmunoterapia
ofrecerán muchos conocimientos sobre la posible selección de aislados resis-
tentes, y las concentraciones de anticuerpos necesarias para el control de la
infección por el VIH o para la protección contra este virus.
Respuesta inmunitaria celular
Linfocitos T citotóxicos
En los primeros meses tras la infección por el VIH, se encuentran en la
sangre periférica respuestas de los linfocitos T CD8+ específicos para el
VIH y restringidos al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de
clase I. Estos linfocitos T CD8+ pueden detectarse durante las fases crónicas
de la infección en la mayoría de los individuos infectados82. Durante la fase
crónica de la infección se observan en la sangre periférica linfocitos T CD8+
específicos para cada uno de los productos génicos conocidos del VIH-1,
mediante análisis de citotoxicidad masiva, estudios de dilución limitante
para el análisis de la citólisis y secreción de interferón γ (IFN-γ)83. Varias
líneas de evidencia indican que los linfocitos T CD8+ específicos para el
VIH desempeñan un papel importante en la restricción de la replicación del
virus. En primer lugar, la asociación temporal entre la respuesta citotóxica
máxima específica para el VIH y el descenso de la viremia durante la infec-
ción aguda en el hombre o el VIS en el macaco puede deberse a un efecto de
los linfocitos T CD8+ específicos para el VIH sobre la replicación del virus
en humanos82,84,85. En segundo lugar, hay evidencia indirecta de la estrecha
asociación entre la replicación del VIH y ciertos alelos del MHC de la clase I,
por un lado, y los nexos funcionales con los epítopos presentes en estos
alelos, por otro, lo que demuestra que los linfocitos T CD8+ desempeñan
un papel importante en la replicación del VIH en humanos86-90. En tercer
lugar, se ha demostrado que la disminución del número de linfocitos T CD8+
producida por los anticuerpos monoclonales exógenos impide la restricción
de la replicación del virus en monos infectados por el VIHS y el VIS91-94.
Por último, se ha observado que los linfocitos T CD8+ específicos del VIH
de pacientes que logran controlar la replicación del VIH durante muchos
años son funcionalmente mejores que en los pacientes que no logran el
control inmunitario de la replicación del virus (v. «No progresores a largo
plazo/controladores de élite»)83. A partir de todos estos datos, se ha llegado
a un consenso en el que los linfocitos T CD8+ constituyen un componente
importante de la restricción de la replicación del VIH mediada por el sistema
inmunitario. Sin embargo, aunque los linfocitos T CD8+ específicos para el
VIH probablemente ejerzan algún tipo de control sobre la replicación de este
virus, se suele tratar de un control incompleto, y, durante la fase crónica de
la infección, se alcanzan niveles de ARN del VIH de 103-106 copias/ml en
el plasma de la mayoría de los individuos infectados que no reciben TAR.
Hay varios factores específicos del VIH que posiblemente contribuyan a la
capacidad del virus de escapar a la respuesta del sistema inmunitario celular.
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Las mutaciones producidas en la transcripción inversa combinadas con los
niveles elevados de replicación durante periodos prolongados de tiempo
dan lugar a una población del virus muy variada en un mismo individuo. Se
cree que la elevada diversidad del virus se debe a la aparición de mutantes
que escapan al reconocimiento por parte del sistema inmunitario. Tanto en
humanos infectados por el VIH como en macacos infectados por el VIS se ha
observado selección de las mutaciones con capacidad para escapar al control
inmunitario. Los estudios longitudinales de las secuencias virales y de las
respuestas de los linfocitos T CD8+ a motivos conocidos han demostrado la
aparición de mutaciones que no se unen a la molécula del MHC de clase I95.
Sin embargo, ha de saberse que el conjunto de interacciones entre el virus
y el huésped es muy complejo debido al gran número de epítopos virales
que pueden ser diana de la respuesta inmunitaria, el perfil temporal de la
expresión génica durante el ciclo de replicación del virus y el complemento de
alelos del MHC de clase I. La respuesta de los linfocitos T CD8+ del huésped
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está limitada por la capacidad de los alelos del MHC de clase I de unirse a los
diferentes epítopos virales, mientras que la capacidad de replicación del virus
está limitada por el grado en el cual las mutaciones con capacidad de escapar
al sistema inmunitario alteran la capacidad de replicación o eficacia biológica
Capítulo 121  Inmunología de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
del virus (fitness). Además, la respuesta de los linfocitos T CD8+ a cada una
de las proteínas virales en el contexto de los alelos del MHC de cada paciente
tiene una frecuencia muy alta y es muy amplia96,97. Aunque pueden encon-
trarse mutaciones que permiten escapar al control inmunitario dentro de un
mismo epítopo, es probable que otros epítopos conservados dentro de
un mismo gen sigan siendo dianas96. No se ha observado una intensa asociación
entre las mutaciones que permiten escapar al control inmunitario, o la eficacia
biológica del virus, y la carga viral98,99. Por último, también se encuentran
posibles mutaciones que permiten escapar al control inmunitario en el plas-
ma de NPLP/CE con la misma frecuencia en progresores emparejados por
MHC96,97. Valorados en su conjunto, estos datos indican que, si bien es cierto
que se producen mutaciones que escapan al control inmunitario, no parecen
ser una de las principales premisas de la pérdida del control inmunitario en
la inmensa mayoría de los pacientes infectados por el VIH.
Además del grado elevado de diversidad que se genera durante la
infección por el VIH, hay otros factores virales que pueden contribuir a
las dificultades del sistema inmunitario para controlar la replicación del
virus. Las proteínas Nef, Tat y Vpu del VIH son capaces de disminuir la
expresión de superficie de las moléculas del MHC de la clase I necesaria para
el reconocimiento de las células infectadas, como comprobaron Wonderlich y
cols.100. El efecto de Nef es una disminución de la expresión de las moléculas
del antígeno leucocitario humano A (HLA-A) y HLA-B en la superficie
celular, sin afectar a HLA-C y HLA-E101. Se ha propuesto que este efecto
podría permitir a las células infectadas escapar a la lisis por parte de los
linfocitos T restringidos a HLA-A o HLA-B que predominan en la respuesta
inmunitaria celular, y escapar también a la lisis por parte de los linfocitos NK
que son inhibidos por la presencia de HLA-C o HLA-E. Sin embargo, no
existe unanimidad en que se trate de un mecanismo predominante mediante
el cual el VIH escapa al control inmunitario. Los NPLP/CE (v. más adelante),
que son capaces de mantener el control inmunitario durante años, presentan
un MHC y secuencias nef del VIH intactos89,102. Varios investigadores han
demostrado la capacidad de las células autólogas infectadas por el VIH de
estimular la secreción de citocinas o la citólisis por los linfocitos T CD8+
específicos del VIH restringidos a la clase I. Además, las altas frecuencias
de linfocitos T CD8+ específicos del VIH observadas en la sangre periférica de
la mayoría de los pacientes infectados por el virus disminuyen rápidamente
a niveles muy bajos tras comenzar el TAR103. Esto indica que, en ausencia
de tratamiento, las células infectadas por el VIH estimulan y mantienen
frecuencias elevadas de linfocitos T CD8+ específicos del VIH. Aunque las
células infectadas son reconocidas, la replicación viral no se suprime por
completo. En estos momentos, aún no se conoce en detalle el papel de la
inhibición del MHC en la pérdida de la restricción de la replicación del VIH.
Otro parámetro de la respuesta de los linfocitos T CD8+ que puede pro-
ducir un aumento de la restricción de la replicación del virus es la amplitud
o número de los péptidos del VIH a los que el paciente puede responder.
Sin embargo, en los estudios en los que se ha cuantificado la respuesta total
de los linfocitos T CD8+ durante la fase aguda o crónica de la infección, no
se ha encontrado relación entre la amplitud de esta respuesta y los niveles
de viremia plasmática del VIH97,104,105. También se ha descrito la existencia de
una respuesta más específica de los linfocitos T CD8+ en NPLP/CE o en
pacientes tratados con TAR durante la infección aguda y que tenían una
replicación restringida del virus89,106,107. Dado que los linfocitos T CD8+ espe-
cíficos para el VIH de los pacientes más crónicamente infectados persisten
en cantidades elevadas y responden a una serie muy amplia de péptidos del
VIH, no parece probable que la amplitud inadecuada de la respuesta sea
un factor que contribuya de forma importante a la poca restricción de la
replicación del virus durante la fase crónica de la infección.
Diversos datos indican que la incapacidad de los linfocitos CD8+ para
controlar al VIH puede estar relacionada con las propiedades cualitativas
de la respuesta, más que con la cantidad de células. Según parece, la alte-
ración de los linfocitos T CD8+ específicos en los casos en que progresa
la enfermedad se asocia a una mayor expresión de moléculas de muerte
programada (PD)-1108 o a una menor expresión de CD127 (cadena de inter-
leucina [IL]-7Rα)109,110, aunque en otros estudios se aprecia que se restauran
durante el TAR, indicando que pueden ser consecuencia, más que causa,
de la pérdida de control de la replicación viral111,112. Los linfocitos T CD8+
específicos para el VIH de NPLP/CE mantienen una proporción mayor de
células «polifuncionales», así llamadas por su capacidad para degranularse
y producir varias citocinas, incluida la IL-2113. Los NPLP/CE infectados por
el VIH también se diferencian por el aumento de la capacidad proliferativa
de los linfocitos T CD8+ específicos para el VIH, en relación con su mayor
 1648
expresión de perforina114. Estas funciones son necesarias para la muerte
de los linfocitos T CD4+ autólogos infectados por el VIH115. Se cree que la
ausencia relativa de estas funciones en los progresores puede representar un
mecanismo por el cual el VIH escapa al control inmunitario115,116.
Parte II  Síndromes clínicos principales
Estudios recientes en el modelo de infección del macaco rhesus por VIS/
VISH han ofrecido datos adicionales de que la respuesta de linfocitos T CD8+ se
puede usar para suprimir o incluso curar la infección por lentivirus94,117. En una
serie de estudios, los macacos rhesus se inmunizaron con una vacuna recom-
binante contra el citomegalovirus (CMV) de rhesus que codificaba productos
génicos del VIH que son objetivos de la respuesta inmunitaria celular. La vacuna
provocó una infección crónica por CMV que indujo una respuesta persistente de
linfocitos T CD8+ específicos del VIS. En los animales que fueron infectados, se
observó una supresión intensa del virus VIS patógeno. En el 50% de los animales
infectados, el virus patógeno utilizado para la provocación se redujo por debajo
del umbral de detección y se pensó que se había eliminado117. Es interesante
señalar que los datos sugieren que este control está mediado por respuestas no
clásicas de linfocitos T CD8+ restringidas por el MHC de clase II y el MHC de
clase I-E que se dirigían ampliamente contra un promedio de 35 epítopos118,119.
En un estudio más reciente, los macacos tratados con anticuerpos anti-VIH-1
potentes y ampliamente neutralizantes durante la infección aguda por el VISH
facilitaron de forma inesperada la aparición de una inmunidad mediada por
linfocitos T CD8+ capaz de suprimir de manera duradera la replicación del
virus74. Por tanto, además de una respuesta inmunitaria humoral específica
de la envoltura a una vacuna contra el VIH, la respuesta de linfocitos T CD8+
puede proporcionar una segunda línea importante de defensa contra infecciones
intercurrentes que podría llevar al control a largo plazo del virus. Aunque se
trata tan solo de especulaciones, basadas en los resultados en este modelo de
macacos rhesus, teóricamente es posible que la respuesta de linfocitos T CD8+ a
la vacunación pudiera llevar a la eliminación del virus en algunos casos.
Factores solubles secretados
por los linfocitos T CD8+
Además de la citólisis, se han descrito otros mecanismos de mediación inmunita-
ria del virus por parte de los linfocitos T CD8+ en los individuos infectados. Estos
linfocitos secretan factores solubles capaces de inhibir la replicación del virus en
ausencia de NK. Esta actividad antiviral no citolítica fue descubierta inicialmente
in vitro tras utilizar linfocitos T CD8+ procedentes de pacientes seropositivos120.
Años más tarde, se demostró la actividad supresora frente a los virus R5, y se
observó que, en gran parte, esta actividad está mediada por las quimiocinas CC,
MIP-1α, MIP-1β y RANTES14. Estas moléculas son ligandos naturales de CCR5
(un correceptor de las cepas R5 del VIH-1) e inhiben la replicación del virus
bloqueando la entrada de este. Además de las quimiocinas CC, hay otros factores
aún no bien caracterizados que actúan una vez que se ha producido la entrada del
virus para suprimir la transcripción del VIH en las células infectadas. Estos fac-
tores han sido denominados factores antivirales de los linfocitos T CD8+ (FAV)121.
Aunque no es necesaria para que se produzca esta actividad supresora, la máxima
supresión de la replicación del VIH se ha observado en aquellas condiciones
que permiten que se mantenga el contacto entre las células y cuando estas están
emparejadas con el HLA122,123. Se ha demostrado que la actividad supresora es
mayor en las CMSP de los pacientes infectados por el VIH que en los controles
no infectados. Se ha mostrado que una nueva quimiocina anti-VIH producida
por los linfocitos T CD8+ activados, XCL1/linfotactina, inhibe una amplia
variedad de aislados del VIH-1, independientemente de su fenotipo de uso de
correceptores124. Actualmente todavía se conoce de forma incompleta si los
factores supresores son secretados de manera específica para cada antígeno.
Respuesta de los linfocitos T CD4+
Varios modelos animales de la patogenia de las infecciones virales han demos-
trado que los linfocitos T CD4+ desempeñan un papel muy importante en la
inducción y el mantenimiento de la respuesta eficaz por parte de los linfo-
citos T CD8+ que median la restricción de la replicación del virus. Muchas
infecciones virales tanto en humanos como en animales experimentales
provocan la inducción de la respuesta de los linfocitos T CD4+, lo cual puede
demostrarse por su proliferación in vitro frente a los antígenos del virus
mucho después de la eliminación o del control de la virosis, que indica la
persistencia de linfocitos T CD4+ con memoria específica para el virus causal.
A diferencia de la mayoría de infecciones que afectan al hombre, la infección
por el VIH se caracteriza por la ausencia de respuesta proliferativa o una res-
puesta proliferativa muy baja de los linfocitos T CD4+ específicos para el VIH
en la inmensa mayoría de los pacientes no tratados. Debe señalarse que los
linfocitos T CD4+ de pacientes infectados por el VIH y no tratados también
tienen defectos en las respuestas proliferativas a antígenos no procedentes
del VIH125. Cabe decir que las respuestas potentes de los linfocitos T CD4+
específicos para el VIH se observan en NPLP/CE relativamente raros y que
presentan restricción en la replicación del virus sin TAR126-128. Además, se han
observado respuestas proliferativas a los antígenos del VIH en pacientes en
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los que se comenzó el tratamiento en las primeras fases de la infección y que
luego presentaron una replicación restringida del virus cuando se interrumpió
el TAR128. Dado que el VIH infecta los linfocitos T CD4+, se pensaba que la
pérdida inicial de la respuesta proliferativa específica para el VIH podía ser
resultado de la infección y deleción de los linfocitos T CD4+ específicos para el
VIH en los tejidos linfoides cuando se encuentran con el virus129. Sin embargo,
hoy sabemos que los linfocitos T CD4+ específicos para el VIH persisten en los
pacientes con enfermedad progresiva. En estudios recientes en los que se ha
utilizado tinción de citocinas intracelulares tras la estimulación de antígenos
del VIH se ha documentado la persistencia de linfocitos T CD4+ específicos
para este virus130-132. Los linfocitos T CD4+ específicos para el VIH también
persisten con la frecuencia esperada y con el fenotipo esperado, y actúan en
progresores cuando se compara con la respuesta a otros antígenos virales133.
La producción de IL-2 y la proliferación de los linfocitos T CD4+ específicos
para el VIH se puede eliminar interrumpiendo el TAR, pero se restaura
cuando los pacientes reciben el tratamiento antirretroviral, lo que indica que
la disminución de la proliferación de estos linfocitos puede deberse, al menos
en parte, a los niveles elevados de antígenos del VIH, un hecho similar al que
se observa durante la viremia producida por otros virus humanos. Por tanto,
existe consenso generalizado en que los linfocitos T CD4+ específicos para
el VIH persisten con las frecuencias esperadas en pacientes con enfermedad
progresiva durante la fase crónica, si bien hay cierta controversia acerca de la
persistencia de las anomalías funcionales. Además, sigue sin definirse el papel
de la depleción o alteración de las funciones de los linfocitos T CD4+ espe-
cíficos para el VIH durante la infección aguda o en la enfermedad terminal.
Factores genéticos del huésped
Uno de los factores del huésped más reproducibles y potentes que influyen
en la enfermedad por el VIH es el impacto de los alelos HLA sobre la carga
viral y la progresión de la enfermedad. Desde que se describió por primera
vez, la asociación de HLA-B*57/58 y B*27 con una progresión más lenta de la
enfermedad y de B*35 con una progresión más rápida se ha observado en varias
ocasiones, incluidos cuatro estudios de asociación del genoma completo95. Las
asociaciones entre estos «alelos protectores» y una menor carga viral no se deben
simplemente a su mayor presencia en NPLP/CE, sino que se ha observado
incluso en cohortes de progresores135. Tener un alelo protector no es necesario ni
suficiente para el control inmunitario del VIH, porque aproximadamente el 20%
de los NPLP/CE carece de dichos alelos, y se encuentran en progresores con la
misma frecuencia que en la población general107. Además, se ha observado una
asociación entre una menor carga viral y un micropolimorfismo en HLA-C135,136,
así como una asociación con una menor carga viral en pacientes que tienen un
subconjunto de alelos B y un receptor inhibidor citolítico137. A diferencia de otros
alelos protectores, se cree que esta combinación actúa a través de la acción de
linfocitos NK que expresan el receptor inhibidor 3DL1. Aunque los mecanismos
de cada uno de estos efectos del HLA sigue sin comprenderse por completo, los
estudios in vitro de linfocitos T CD8+ y de la función de los linfocitos NK siguen
proporcionando pistas importantes.
Como ya se ha indicado (v. «Entrada y diseminación del VIH»), el geno-
tipo de los receptores de quimiocinas influye en la velocidad de progresión
de la enfermedad. Por ejemplo, los individuos portadores de una copia del
alelo mutante CCR5-∆32 tienen una probabilidad más elevada de presentar
una progresión lenta de la enfermedad en comparación con quienes son
homocigóticos para el tipo de alelo genéticamente intacto138. Además, algu-
nos alelos CCR2 se han asociado a una velocidad más lenta de progresión
de la enfermedad. A pesar de esta asociación entre el genotipo CCR5 y la
progresión más lenta de la enfermedad provocada por el VIH, este factor
no parece tener una influencia dominante a la hora de determinar el estado
de la no progresión a largo plazo. No se ha observado un aumento de alelos
CCR5-∆32 ni CCR2 en NPLP/CE que controlan la replicación del VIH89,102.
No progresores a largo plazo/controladores
de élite
El estudio de los raros casos de control inmunológico de la replicación del
VIH que se han observado de forma natural ha proporcionado pistas impor-
tantes sobre los mecanismos que subyacen al éxito de la respuesta inmunitaria
contra el virus. Aunque la velocidad de progresión de la enfermedad varía
mucho entre las personas infectadas por el VIH, la mediana de tiempo que
transcurre entre la primoinfección y la aparición del SIDA es de unos 10 años.
En los últimos años se ha visto que hay una pequeña proporción de pacientes
infectados por el VIH no tratados que no muestran evidencia de progresión de
la enfermedad a pesar de haberse infectado hace mucho tiempo139,140. Además
de los NPLP/CE, hay quienes permanecen seronegativos pese a haberse
expuesto en repetidas ocasiones al VIH, lo que habla a favor de la existencia
de factores de protección que, sin embargo, no son fáciles de identificar
mediante las medidas convencionales de la respuesta inmunitaria. Este grupo
es probablemente heterogéneo con respecto a los mecanismos de resistencia

al VIH, como han manifestado Lederman y cols141. Los estudios sobre NPLP/
CE y pacientes seronegativos que habían tenido múltiples exposiciones nos
han permitido avanzar en el conocimiento de la patogenia de la infección por
el VIH y han aumentado el optimismo sobre la posibilidad de plasmar en
vacunas profilácticas o terapéuticas alguna forma de protección inmunológica
frente a la infección o de control de la replicación viral.
Las definiciones de NPLP/CE han variado142. Una definición inicial que
solía utilizarse incluía la infección documentada por el VIH desde hace más de
7 años, una cifra de linfocitos T CD4+ mayor de 500 células/µl sin disminución
significativa a lo largo del tiempo, la ausencia de síntomas de infección por el
VIH y el hecho de que nunca hubiera sido necesario tratar al paciente con TAR.
Como las definiciones de no progresores se crearon empíricamente, no resulta
sorprendente que estos sujetos compongan un grupo heterogéneo. Muchos
pacientes que fueron definidos originalmente por estos criterios clínicos ahora
presentan una enfermedad progresiva. Sin embargo, aún persiste un pequeño
subgrupo de no progresores no tratados que ahora llevan infectados 20 años y
que mantienen recuentos normales de linfocitos T CD4+ y un nivel plasmático
del ARN viral menor de 50 copias/ml. Los mecanismos que determinan la
evolución de los NPLP/CE durante la infección por el VIH comprenden
los factores genéticos del huésped, la eficacia del control inmunitario de la
replicación viral y/o la infección por una cepa del VIH atenuada (tabla 121.1).
Aunque los pacientes con recuentos normales de linfocitos T CD4+ y valores
bajos del virus en plasma constituyen un grupo heterogéneo, un pequeño sub-
grupo de pacientes con infección por el VIH realmente no progresiva y control
de la replicación viral en ausencia de TAR podría esconder claves importantes de
una respuesta inmunitaria eficaz frente al VIH.
Factores relacionados con la respuesta
inmunitaria del huésped
En la actualidad disponemos de una cantidad considerable de datos que
señalan que los linfocitos T CD8+ específicos para el VIH desempeñan un
papel importante en el mantenimiento de una carga viral baja en la mayoría de
los NPLP/CE. En primer lugar, el alelo HLA-B*57 se encuentra en alrededor
del 65% de los pacientes en varias cohortes diferentes142. Además, la respuesta
de los linfocitos T CD8+ específicos para el VIH en estos pacientes se centra
muy específicamente en los péptidos restringidos a B57, lo que parece indicar
que la molécula B57 probablemente tenga un papel directo en la restricción de
la replicación del virus en estos individuos87,89. Se han publicado casos en los
que virus que son suficientemente patógenos para provocar la progresión se
transmiten a un segundo paciente, que se convierte en NPLP/CE. En este caso,
ambos sujetos portaban el alelo B*5703143. Por tanto, el receptor fue capaz de
mediar en el control inmunitario a pesar de las mutaciones asociadas al B*57
que escapan al control inmunitario en el virus. Asimismo, hay casos de ce­
pas que provocan la progresión en un componente de la pareja que se transmiten
por sobreinfección a un no progresor, y que, por tanto, es capaz de controlar
el virus144,145. También se han descrito macacos rhesus «controladores de élite»
TABLA 121.1  Posibles mecanismos
de no progresión a largo plazo/control
de élite en la infección por el VIH
Factores genéticos del huésped
Tipo HLA
Heterocigosidad para la deleción de 32 pb en el receptor CCR5
de las quimiocinas
Alelos de lectina de unión a manosa
Alelos microsatélite del factor de necrosis tumoral c2
Alelos del factor Gc de unión a la vitamina D
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Factores relacionados con la respuesta inmunitaria del huésped
Respuesta eficaz de los LTC: «polifuncionalidad», proliferación, producción
de perforina, citotoxicidad
Secreción del factor antiviral CD8
Secreción de quimiocinas que bloquean los correceptores CCR5 (p. ej., MIP-1α,
MIP-1β y RANTES) y CXCR4 (p. ej., SDF-1) para la entrada del VIH
Mantenimiento de la arquitectura funcional del tejido linfoide
Factores relacionados con el virus
Infección con una cepa atenuada del VIH
HLA, antígeno leucocitario humano; LTC, linfocito T citotóxico; MIP, proteína
inflamatoria de los macrófagos; RANTES, linfocitos T normales expresados
y secretados regulados en el momento de su activación; SDF, factor derivado
de las células estromales.
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en los que son más abundantes los alelos Mamu B*08 y B*17146,147. En algunos
casos, los epítopos restringidos a esos alelos tienen motivos similares a los
que se unen al HLA-B27 o HLA-B57 en el ser humano. Además, la depleción
transitoria de los linfocitos T CD8+ de macacos controladores de élite dio lugar
Capítulo 121  Inmunología de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
a un incremento muy llamativo de la replicación viral91. Todos estos datos
apoyan con firmeza la idea de que el control inmunitario en la mayoría de los
NPLP/CE no es consecuencia de la infección por virus atenuados, sino que
está mediado por linfocitos T CD8+ específicos para el VIH.
Los últimos datos sobre el control inmunitario en NPLP/CE indican que
la mayor capacidad de esos pacientes de controlar el VIH en comparación con
los progresores está mediada no por la cantidad de los linfocitos T CD8+ espe-
cíficos para el VIH, sino por sus funciones cualitativas83. En estudios recientes,
en los que se han utilizado métodos más cuantitativos para evaluar la respuesta
a un conjunto amplio de productos génicos del VIH, no se ha encontrado una
frecuencia más elevada de linfocitos T CD8+ específicos para el VIH en NPLP/
CE frente a los progresores. Entre los linfocitos T CD8+ específicos para el VIH
de los NPLP/CE se detectan frecuencias mayores de células polifuncionales, así
llamadas por su capacidad de degranulación y por producir varias citocinas,
como la IL-2112,113. Sin embargo, estas células suponen una subpoblación muy
pequeña de la respuesta de los linfocitos T CD8+ específicos para el VIH, y
muchos de los NPLP/CE tienen pocas o ninguna de estas células.
La propiedad que distingue con más claridad la respuesta inmunitaria espe-
cífica del VIH en los NPLP/CE respecto a otros pacientes es la capacidad de
suprimir la replicación del VIH y/o destruir las células infectadas in vitro. Durante
algún tiempo se sabía que los linfocitos T CD8+ de los NPLP/CE mantienen una
mayor capacidad proliferativa y de aumentar la producción de perforina cuando
se estimulan, en comparación con los progresores114. Más recientemente se ha
demostrado que los linfocitos T CD8+ de los NPLP/CE tienen una mayor capaci-
dad de restringir la replicación del VIH in vitro116,148,149. Además, el aumento de la
producción de perforina y granzima B incrementa drásticamente la capacidad de
los linfocitos T CD8+ de los NPLP/CE de eliminar los linfocitos T CD4+ autólogos
infectados por el VIH en comparación con los progresores112,115. Aunque todavía
está por demostrar la causalidad, la capacidad de proliferar, producir perforina
y matar los linfocitos T CD4+ infectados por el VIH parecen ser cualidades de la
respuesta de los linfocitos T CD8+ específicos para el VIH, que están claramente
asociados al control inmunitario en los NPLP/CE.
La relación entre las respuestas inmunitarias humorales al VIH y la pro-
gresión de la enfermedad sigue sin aclararse del todo. Los NPLP/CE, como
grupo, no tienen niveles elevados de anticuerpos neutralizantes63,139,140,150.
En muchos casos pueden tener niveles bajos de anticuerpos de unión o
neutralizantes, lo que se atribuye en parte a la menor concentración de
antígenos que estimula la respuesta inmunitaria humoral. En estudios que
evaluaron parámetros clínicos que podían estar asociados con AcN, la única
correlación que se observó fue una de tipo positivo con la carga viral63,64. En
algunos estudios se ha demostrado que pueden observarse sueros capaces
de neutralizar una gama amplia de cepas primarias en pacientes que tienen
recuentos de linfocitos T CD4+ altos, pero que son virémicos63-68. Aunque
estos pacientes tienden a tener una progresión lenta de la enfermedad, son
un grupo heterogéneo. En estos pacientes puede que no sean los anticuerpos
los que frenan la progresión de la enfermedad, sino que la asociación se deba
a la necesidad tanto de un sistema inmunitario intacto como de la presencia
de antígeno viral para que se produzca esta respuesta. En estos momentos
no parece probable que el mantenimiento de los anticuerpos neutralizantes
tenga un papel activo en el estado de no progresión en la mayoría de los casos.
Factores virales
La infección con cepas atenuadas del VIH puede explicar la no progresión
en un pequeño subconjunto de pacientes. La asociación que ha sido mejor
caracterizada entre las cepas atenuadas del virus y la no progresión es la que
se ha encontrado en una cohorte de Australia de pacientes no progresores,
infectados a través de una transfusión con sangre procedente de un mismo
donante no progresor151. El virus de estos pacientes contenía deleciones en
el gen nef y en la región U3 de la repetición del terminal largo. Por otro lado,
hay informes anecdóticos en los que se invoca la relación de otros genes
defectuosos con la falta de progresión, aunque tales casos parecen ser la
excepción más que la regla152. Muchos de los pacientes descritos en la cohorte
australiana original desarrollaron, finalmente, la enfermedad progresiva.
RESERVORIOS DE LA INFECCIÓN
POR EL VIH
Existen datos inequívocos procedentes de múltiples líneas de investigación de
que la replicación del VIH continúa a pesar del TAR. La demostración más
clara de la incapacidad del TAR para erradicar la infección por el VIH proviene de
estudios in vivo de pacientes que empezaron el TAR durante la fase crónica
de la infección, consiguieron y mantuvieron la disminución del ARN del virus
en el plasma durante varios años y luego interrumpieron el tratamiento. La
 1650
suspensión del TAR produjo un repunte inmediato de la carga viral plasmática
en el 95% de estos pacientes153. Estudios más recientes han confirmado en
gran medida estos hallazgos, aunque hay datos de que algunos pacientes que
iniciaron precozmente el TAR controlaron la viremia plasmática durante perio-
Parte II  Síndromes clínicos principales
que puede haber compartimentación del VIH en diferentes zonas158. Esta
compartimentación puede proporcionar al virus un santuario hasta cierto
punto impenetrable para los antirretrovirales; sin embargo, no se sabe aún
si estos santuarios contribuyen de forma significativa a la persistencia del

dos de tiempo variables después de la finalización del tratamiento11. Aunque
no está claro el motivo de esta diferencia, actualmente se están investigando
los factores implicados, como el mecanismo del rebote del VIH plasmático,
hasta el establecimiento de reservorios prolongados, y la función del sistema
inmunitario. Varios estudios han planteado que la persistencia del virus, que
sigue siendo apto para la replicación, en el compartimento de linfocitos T CD4+
de los pacientes que reciben un TAR eficaz y el establecimiento temprano de
reservorios de VIH en los tejidos linfoides periféricos, como el GALT, son los
principales impedimentos para la erradicación del VIH154.
Se ha demostrado mediante análisis de laboratorio ultrasensibles con un
límite de detección de solamente una copia del ARN del VIH por mililitro
de plasma que la inmensa mayoría de individuos con una carga viral del
VIH «indetectable» en los análisis convencionales tienen niveles persistentes
bajos de viremia de origen desconocido155,156. Además de los reservorios
más importantes del virus en el GALT y los tejidos linfoides periféricos,
los posibles reservorios son el aparato reproductor, la médula ósea y el sis-
tema nervioso central (SNC)156-158. Además de la elevada carga del VIH en
los linfocitos T CD4+, otras células que pueden contribuir al reservorio del
virus son las CD y los macrófagos, además de los microgliocitos, macrófagos
especializados que residen en el SNC157,158. Se ha observado la existencia de
variabilidad genética en cepas del VIH aisladas simultáneamente del plasma
y de varios reservorios, como el aparato reproductor y el SNC, lo que indica
VIH en los pacientes tratados con TAR.
Reservorios latentes del VIH
La reserva de células infectadas latentes en el compartimento de los linfoci-
tos T CD4+ ha sido uno de los reservorios mejor estudiados hasta la fecha, y se
considera el principal impedimento para la erradicación del VIH159-161. El VIH
puede entrar en los linfocitos T CD4+ en reposo, y, en ellos, puede producirse,
en grado variable, la transcripción inversa del genoma del virus (fig. 121.5)162,163.
Este periodo de latencia y de preintegración puede durar horas o días, y, en
ausencia de la señal de integración, el ADN proviral no integrado pierde su
capacidad de iniciar la infección productiva. No obstante, si los linfocitos
son activados, se completa la transcripción inversa, y este proceso se sigue
de la translocación nuclear y de la integración del ADN proviral en el ADN
celular162,163. Se ha demostrado claramente que en sujetos que reciben TAR y
tienen carga viral por debajo del límite de detección persiste una reserva de
linfocitos T CD4+ en reposo que son portadoras de virus capaz de replicar159-161.
Además, este reservorio se establece durante las fases iniciales de la infección
por el VIH. El inicio del TAR solo 10 días después de la infección por el virus
no evita el establecimiento del reservorio del VIH en los linfocitos T CD4+ en
reposo164. Asimismo, se ha demostrado en varios estudios que, a pesar de un
TAR eficaz, el VIH persiste en el reservorio de linfocitos T CD4+ en reposo
durante años154, incluso en las células precursoras de los linfocitos T memoria,

FIG. 121.5  Efectos directos e indirectos de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH se replica preferentemente
en los linfocitos T CD4+ activados, si bien la entrada del virus puede producirse antes de la activación. La replicación productiva del VIH tiene lugar de la
siguiente forma: entrada en la célula, transcripción inversa del ARN del VIH, integración en el genoma del huésped y formación de nuevos viriones. Las
consecuencias de la infección productiva del VIH en los linfocitos T CD4+ son la muerte celular por citólisis y otros mecanismos, diseminación del virus hacia
nuevos objetivos y establecimiento de reservorios infectados de forma latente de larga duración. La disponibilidad de un gran número de células diana
para el VIH en los tejidos linfoides hace que los niveles de replicación viral sean muy elevados en la mayoría de los sujetos no tratados y, a su vez, provoca
efectos de tipo transeúnte que reflejan la activación inmunitaria crónica. LTC, linfocito T citotóxico.

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recientemente caracterizadas, que se ha visto que tienen una vida prolongada,
son quiescentes y relativamente poco sensibles a los efectos citopáticos del
VIH165. Se ha estimado que se requerirían décadas de TAR continuo (usando los
fármacos disponibles en la actualidad) para erradicar el VIH, suponiendo que la
eficacia del TAR fuese del 100% y que el reservorio latente de linfocitos T CD4+
fuese el único reservorio viral presente en los individuos infectados. Estos datos
aleccionadores y la inverosimilitud de algunas de las suposiciones han condu-
cido a que muchos autores concluyan que los reservorios virales latentes y de
otro tipo suponen unos obstáculos significativos para la erradicación del VIH.
Tejidos linfoides
Los tejidos linfoides secundarios, en especial los ganglios linfáticos y el GALT,
son localizaciones importantes de la replicación del VIH durante y después
de todas las fases de la infección. En ausencia de TAR, la fase inicial de la
infección crónica se caracteriza por una dicotomía en la viremia entre
la sangre periférica y el tejido linfoide en la cual el número de células infectadas
del tejido linfoide supera con mucho al de células infectadas en la sangre peri-
férica154. Los primeros resultados de los cortes de tejidos obtenidos de ganglios
linfáticos axilares han demostrado que hasta el 25% de los linfocitos T CD4+
presentes en los centros germinales (CG) albergan ADN del VIH166, y en un
análisis más reciente de tejidos procedentes del GALT se ha observado una
depleción masiva de linfocitos T CD4+ en la lámina propia en las semanas
siguientes a la infección34,35. La depleción de los linfocitos T CD4+ en los
tejidos linfoides (y en la sangre periférica debido a la relación directa con los te­
jidos linfoides) también persiste en todas las fases de la infección por el VIH
en sujetos no tratados156,158. En conjunto, esos datos resaltan el papel de los
tejidos linfoides secundarios como reservorios esenciales para el VIH in vivo.
El importante papel que desempeña el tejido linfoide en la replicación
persistente del VIH durante todas las fases de la enfermedad en ausencia
de TAR indica que este compartimento puede influir de forma significa-
tiva también en el mantenimiento del reservorio del virus en pacientes en
tratamiento con TAR. Se produce una rápida disminución de la carga viral
en los ganglios linfáticos cuando se comienza con el TAR. A las 24 semanas
de tratamiento, las concentraciones de ARN del VIH en los CG disminuyen
significativamente167. Sin embargo, incluso con TAR prolongado, es posible
detectar ARN del VIH en los folículos de linfocitos B de los ganglios linfáticos,
donde se ha propuesto que las células dendríticas foliculares (CDF) son los
depósitos de larga duración de los viriones intactos del VIH. De manera
similar a las CD, se ha visto que las CDF retienen VIH infecciosos en los
compartimentos endosómicos, que pueden emerger a la superficie y trans-
mitir el virus a linfocitos T CD4+, que constituyen su diana168. El GALT
también alberga el VIH que no ha sido completamente eliminado con el TAR,
y el nivel de ADN del VIH en los linfocitos T sigue siendo varias veces mayor
en el GALT en comparación con la sangre periférica de los casos en los que
el ARN del VIH se ha mantenido por debajo del límite de detección durante
varios años. También hay datos de que los macrófagos de los tejidos mucoso,
adiposo y pulmonar pueden ser una fuente prolongada de VIH infecciosos,
aunque la mayor parte de estas observaciones se han realizado en modelos
animales y se necesita una evaluación adicional en seres humanos158,169. Por
último, también hay datos de que el virus en las células mieloides es adquirido
mediante la fagocitosis de linfocitos T CD4+ infectados170.
Estrategias para la erradicación del VIH
En los últimos años ha habido una acalorada discusión sobre la posibilidad de
erradicar el VIH en las personas infectadasb. La búsqueda de dicho objetivo se
ha acelerado al comprobar que una persona seropositiva, denominada habitual-
mente «paciente de Berlín», se ha curado de la infección26. Su caso es único y
es poco probable que sea clínicamente aplicable, dado que el método adoptado
consistió en tratar una leucemia subyacente con quimioterapia y realizar un
trasplante de células madre de un donante que era homocigoto para el gen de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
resistencia al VIH CCR5-∆32. El tratamiento postrasplante también incluyó
terapia inmunosupresora crónica para evitar el rechazo del trasplante. A pesar
de múltiples intentos desde 2009 y de otros ensayos similares para erradicar
el VIH relacionados con el trasplante de médula ósea o de células madre, o
con la terapia génica, no se ha conseguido replicar el resultado del paciente
de Berlín9,11. También se están evaluando estrategias alternativas de curación,
como el uso de fármacos que podrían revertir la latencia del VIH y/o el uso de
modalidades como la terapia génica o moléculas diseñadas para la destrucción
específica del virus9. Por último, también se ha propuesto utilizar intervenciones
da base inmunitaria como parte de una estrategia combinada para controlar
la replicación del VIH en individuos infectados mediante la inducción de una
respuesta inmunitaria que podría evitar el rebote viral en ausencia de TAR. En
este caso, el término más apropiado sería el de remisión virológica mantenida sin
b
Referencias 9, 11, 155, 156, 169, 171, 172.
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1651
TAR, donde el virus, mientras aún está presente en el organismo, se mantendría
bajo control por el propio sistema inmunitario del individuo9,154.
Capítulo 121  Inmunología de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
DISFUNCIÓN DEL SISTEMA
INMUNITARIO CAUSADA
POR LA INFECCIÓN POR EL VIH
La infección por el VIH produce una serie muy amplia de alteraciones en el
sistema inmunitario. Se han descrito anomalías en todos los componentes
de este sistema (p. ej., linfocitos T y B, células presentadoras de antígenos y
NK). La inmunodeficiencia provocada por la infección puede ser tan intensa
en las fases avanzadas de la enfermedad que la respuesta específica para el
VIH de los anticuerpos y de los linfocitos T citolíticos disminuye cuando
los niveles de replicación continua del virus son elevados.
Tejidos linfoides
Las disfunciones que provoca el VIH pueden observarse mejor en el contexto del
microambiente en el que replica el virus. La mayoría de los linfocitos T CD4+,
que son el principal objetivo de la replicación del VIH, residen en los tejidos
linfoides secundarios como los ganglios linfáticos y el GALT, en los que se
genera la respuesta inmunitaria. Los primeros estudios que se efectuaron antes
de disponer de un TAR eficaz demostraron que la fase clínica asintomática de
la infección por el VIH se caracteriza por hiperplasia linfoide, mientras que la
infección avanzada se caracteriza por una notable alteración de la arquitectura
y atrofia del tejido linfoide173. La involución folicular, la hipervascularidad y la
fibrosis son algunas de las alteraciones histológicas evidentes en los ganglios
linfáticos de los pacientes con enfermedad avanzada. Las CDF se eliminan
durante la progresión de la enfermedad, y las consiguientes alteraciones de
la estructura folicular tienen implicaciones importantes con respecto a la pa­
togenia de la inmunodeficiencia asociada con la infección por el VIH. La
capacidad de organizar la respuesta inmunitaria frente a nuevos antígenos y de
mantener respuestas de memoria dependen del mantenimiento de una estruc-
tura folicular intacta, que se ve gravemente alterada cuando se destruye la red
de CDF168. Las células reticulares fibroblásticas (CRF), otros componentes de los
ganglios linfáticos que constituyen el esqueleto estructural y el armazón para la
producción y el mantenimiento de las respuestas inmunitarias, también se ven
cada vez más afectadas por la falta de contención de la replicación del VIH168.
En varios estudios sobre los efectos de la infección por el VIH en la arqui-
tectura del ganglio linfático, la inflamación causada por la replicación viral
persistente contribuye al daño del tejido linfoide y limita la posibilidad de la
reconstitución inmunitaria después del TAR. El depósito de colágeno se pro-
duce principalmente en la región paracortical de los ganglios linfáticos, que
está poblada principalmente por linfocitos T, y por ello se piensa que podría
asociarse a la pérdida total de linfocitos T CD4+ en general y a los indiferen-
ciados en particular174. El inicio precoz del TAR limita el daño producido por
el VIH y permite la normalización de las poblaciones de linfocitos T CD4+.
Una subpoblación distinta de linfocitos T CD4+ memoria del tejido linfoide,
denominados linfocitos T colaboradores foliculares (Tfh), están presentes en
los CG y tienen un papel fundamental en su formación y mantenimiento175.
Los linfocitos Tfh envían y reciben señales de supervivencia y diferenciación
mediante su interacción con linfocitos B similares durante la reacción del CG. En
los ganglios linfáticos de individuos con infección crónica y viremia por el VIH,
hay acumulación de linfocitos Tfh en los CG, lo que se ha correlacionado con
hipergammaglobulinemia y con la frecuencia de los linfocitos B en los CG176. Sin
embargo, no está claro si estos linfocitos Tfh pueden ofrecer una ayuda adecuada
a los linfocitos B de los CG, ya que las respuestas de anticuerpos contra el VIH
y otros patógenos están reducidas en las personas infectadas por el VIH, y los
linfocitos Tfh son objetivos principales para la replicación activa del VIH177.
En las semanas siguientes a la infección se produce la depleción masiva
de los linfocitos T CD4+ memoria en el GALT, en especial del subtipo Th17+.
Aunque las posibles explicaciones de este nivel tan intenso de destrucción
en las superficies mucosas fueron descritas por primera vez en el entorno
controlado de la infección por el VIS32,33, los hallazgos de depleción igual-
mente extensa de linfocitos T CD4+ en el GALT durante la fase aguda de la
infección por el VIH ya se habían descrito antes de los estudios del VIS34.
Estudios posteriores establecieron que los linfocitos T CD4+ Th17 se perdían
preferentemente en el GALT de las personas infectadas por el VIH, y des-
pués de la infección por VIS patógenos178. Las consecuencias que tendrá esa
depleción masiva de linfocitos T CD4+ en el GALT durante la enfermedad
por el VIH siguen siendo objeto de especulación, y se basan sobre todo en
modelos animales; sin embargo, se ha propuesto que la depleción complica
la activación inmunitaria, una de las características esenciales de la en­
fermedad por el VIH (v. fig. 121.5), ya que se rompe la integridad de la
mucosa y se producen pérdidas de los productos inflamatorios39. A pesar de
estas incertidumbres, y al igual que en los estudios sobre el efecto del TAR
 1652
en la arquitectura de los ganglios linfáticos, el tratamiento precoz podría
restaurar la reserva de linfocitos T CD4+ en el intestino179.
Linfocitos T CD4+
Parte II  Síndromes clínicos principales
La disfunción, tanto cualitativa como cuantitativa, de los linfocitos T CD4+ es el
signo patognomónico de la enfermedad producida por el VIH. Las infecciones
oportunistas observadas en las fases avanzadas de la enfermedad se deben
sobre todo a la disminución en el número de estos linfocitos y a las alteraciones
funcionales de estos producidas por la infección por el VIH, aunque siguen
existiendo controversias sobre los mecanismos patógenos de la depleción
de linfocitos T CD4+. El efecto directo del VIH sobre el funcionamiento de
los linfocitos T CD4+ consiste en la infección directa de estas células con la
muerte resultante, lo que produce una disminución de la cifra absoluta de
estos linfocitos. Los efectos indirectos del VIH sobre los linfocitos T CD4+
provocan una disminución de la proliferación y diferenciación de estas células
y alteraciones en su activación y migración, alteración de la regulación de
las funciones efectoras y otros defectos de la función de colaboración de los
linfocitos T180. Además, hay datos que evidencian que las diferencias de atributos
fenotípicos y funcionales de los linfocitos T CD4+ específicos tanto del VIH
como de patógenos oportunistas contribuyen a la progresión de la enfermedad
viral y a la susceptibilidad a las infecciones oportunistas181. Por ejemplo, las res-
puestas de linfocitos T CD4+ contra la tuberculosis (TB) se pierden antes que las
dirigidas contra el CMV en personas infectadas por el VIH, debido en parte a
que los linfocitos T CD4+ específicos de la TB tienden a ser más susceptibles al
virus que sus homólogos específicos del CMV182. Se cree que estas diferencias
también explican, al menos en parte, la susceptibilidad progresiva, si bien algo
selectiva, de las personas infectadas por el VIH a los patógenos oportunistas183.
Los linfocitos T de los infectados por el VIH presentan alteraciones
fenotípicas y funcionales que empiezan pronto después de la infección y
empeoran a medida que avanza la enfermedad 183. Funcionalmente, los
linfocitos T CD4+ son valorados en función de su capacidad de expandirse
y diferenciarse en subpoblaciones que producen citocinas y quimiocinas
características (Th1, Th2 y Th17), y/o por su función característica, como los
linfocitos Tfh, que favorecen la maduración de la afinidad de los linfocitos B
y los linfocitos T reguladores (Treg), que regulan las respuestas efectoras. Los
defectos presentes al principio de la infección por el VIH son la depleción
del GALT de linfocitos Th17, que secretan principalmente IL-17, IL-22 e
IL-21 y que son responsables de las respuestas del huésped contra bacterias
extracelulares y hongos en las mucosas39. A la vista de la importancia de
las respuestas Th17 en la protección contra las infecciones mitóticas, la
pérdida de los linfocitos Th17 puede explicar las manifestaciones tempranas
y frecuentes de candidiasis mucosa en la infección por el VIH184. Entre los
defectos asociados a la enfermedad crónica por el VIH y la replicación viral
continua se incluye el descenso de la respuesta y de la producción de IL-2,
sobre todo con la IL-2 formando parte de una respuesta inmunitaria polifun-
cional; este último defecto se asocia con más claridad a un mal pronóstico185.
Aunque los linfocitos T CD4+ que producen IFN-γ no se afectan hasta una
etapa tardía de la enfermedad, tienen una peor capacidad proliferativa en
comparación con las poblaciones polifuncionales y predominan en la fase
crónica en la mayoría de los casos no tratados.
Los atributos funcionales de una población de linfocitos T pueden rela-
cionarse con su perfil fenotípico diferenciado, aunque existe más plasticidad
entre los linfocitos T cooperadores de lo que se pensaba previamente185,186.
Habitualmente se utilizan varios marcadores de superficie para definir las
etapas de diferenciación de los linfocitos T CD4+ de virgen a central, efectora
y finalmente diferenciados o memoria. Los linfocitos T CD4+ memoria efec-
tores, que están estimulados para producir una respuesta efectora inmediata,
incluidas la secreción de IFN-γ y la citotoxicidad, tienen una vida relativamen-
te corta y una escasa capacidad de autorrenovación187. Los linfocitos T CD4+
memoria centrales, que están mejor conservados en las personas infectadas
por el VIH que controlan espontáneamente la replicación viral que en quienes
no lo hacen, presentan una gran capacidad de expansión y tienen una vida re­
lativamente larga debido a la producción autocrina de IL-2188. Además, se ha
relacionado la progresión de la enfermedad por el VIH con el desplazamiento
hacia linfocitos T CD4+ más diferenciados y senescentes190, lo que incluye pér-
dida de linfocitos T CD4+ que expresan CD28 (es decir, el principal receptor
coestimulador de la familia B7-CD28, necesario para la activación normal de
los linfocitos T, y que se expresa en los linfocitos T centrales pero no en los
linfocitos T memoria efectores)187. Asimismo, se aprecia una mayor frecuencia
de linfocitos T CD4+ que expresan niveles altos de miembros inhibidores de la
familia B7-CD28, como PD-1, TIGIT y CTLA-4, en los sujetos infectados con
viremia persistente7,108,110,190. Este fenómeno se ha denominado agotamiento
de linfocitos T, una manifestación disfuncionante de la persistencia del VIH
que incluye el deterioro de la producción de citocinas y de su potencial
proliferativo. Estos defectos pueden revertirse ex vivo mediante el bloqueo de
moléculas inmunorreguladoras con los denominados inhibidores del punto
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de control. Cada vez se ha utilizado más la inhibición de los puntos de control
inmunitario para tratar diversos cánceres al eliminar los bloqueos al control in­
munitario de la neoplasia. Sin embargo, aún se desconoce la reversibilidad
del agotamiento en las infecciones virales crónicas en el ser humano8.
Hay una serie de mecanismos que también podrían contribuir a los
defectos funcionales de los linfocitos T. La infección preferente de los linfoci-
tos CD4+ memoria por parte del VIH191, y en particular los linfocitos T CD4+
específicos del VIH192 y de los de las estirpes Th17 y Tfh187, permite explicar la
pérdida de una respuesta efectiva frente al propio virus y otros patógenos.
A este respecto, las alteraciones y reducciones del repertorio del receptor de
linfocitos T (TCR) CD4+ se observan en la enfermedad progresiva por el VIH, y
en particular se asocian al envejecimiento; estas alteraciones no se limitan a un
subtipo particular de linfocitos T CD4+, sino que se cree que ayudan a explicar
la alteración de la respuesta frente a patógenos en personas con enfermedad
por el VIH y edad avanzadas5,193. Los probables mecanismos que intervienen
en estas alteraciones, que se encuentran con más frecuencia a medida que
las personas con el VIH envejecen y viven más tiempo, incluyen involución
tímica y contracción del reservorio de linfocitos T vírgenes, además de la
pérdida de las poblaciones de linfocitos T con potencial de autorrenovación
y la acumulación de linfocitos T con propiedades agotadas y senescentes194.
Aunque parece que el inicio temprano del TAR estabiliza e incluso mejora el
repertorio de TCR, se ha visto el potencial de otras modalidades prometedo-
ras, como las terapias basadas en citocinas con IL-7; sin embargo, hacen falta
más estudios para abordar la restauración del repertorio179.
Mecanismos implicados en la disminución
del número de linfocitos T CD4+
Aunque se demostró hace más de 30 años que los linfocitos T CD4+ son las
células que más se afectan en las personas infectadas por el VIH, sigue exis-
tiendo una controversia considerable sobre la contribución relativa de los
diferentes mecanismos que actúan en la disminución del número de linfoci-
tos T CD4+ durante la infección. Al igual que ocurre en otras muchas áreas
de la inmunopatogenia de la infección por el VIH, la investigación realizada
en pacientes que controlan la viremia sin tratamiento durante periodos de
tiempo prolongados, aquellos que comienzan un TAR eficaz durante la fase
aguda o crónica de la infección y los que interrumpen el tratamiento ha
proporcionado datos muy importantes para avanzar en nuestro conocimiento
sobre el aumento de la destrucción de linfocitos T CD4+, la disminución de su
producción y su redistribución como mecanismos que explicarían el descenso
de los linfocitos T CD4+ en los individuos infectados por el VIH.
Aumento de la destrucción
Infección directa. La observación de que los linfocitos T CD4+ son las dia-
nas principales de la infección por el VIH in vivo12,13 y de que la infección de estos
linfocitos es citopática in vitro ha conducido a una hipótesis muy razonable:
la infección directa de los linfocitos T CD4+ in vivo provoca una disminución
de estos linfocitos (v. fig. 121.5). Sin embargo, los estudios cuantitativos sobre
la frecuencia de linfocitos infectados in vivo indican que la muerte célula a
célula provocada por la infección por el VIH posiblemente no es el mecanismo
predominante en la disminución del número de linfocitos T CD4+. La propor-
ción de linfocitos T CD4+ infectados en la sangre periférica en los pacientes
infectados raramente es mayor del 1%, incluso en la enfermedad avanzada195.
La carga viral y los niveles de expresión del virus son mucho mayores en los
tejidos linfoides, incluido el GALT y los ganglios linfáticos, que en la sangre
periférica34,35,166,173. Además, análisis cualitativos que han mostrado mayor sus-
ceptibilidad de algunas subpoblaciones de linfocitos T CD4+, en particular de
los linfocitos específicos del VIH192, nos han hecho replantearnos los mecanis-
mos de la patogenia del VIH. Se ha visto que los linfocitos Tfh de los ganglios
linfáticos177 y los linfocitos Th17 de los tejidos mucosos39 son particularmente
más susceptibles a la infección por el VIH que otros linfocitos T CD4+. Aunque
estas distinciones pueden no ser suficientes para explicar por sí solas la pérdida
progresiva, aunque lenta, de los linfocitos T CD4+ que se produce durante el
desarrollo de la enfermedad por el VIH, su intervención fundamental en las
respuestas inmunitarias y la homeostasia evidentemente ayuda a explicar la
incapacidad del sistema inmunitario de contener el VIH.
Muerte mediante apoptosis y piroptosis. La apoptosis se refiere a la
descripción morfológica de una forma de muerte celular programada de
gran importancia para la homeostasia fisiológica que se da prácticamente
en todos los sistemas corporales; la piroptosis es morfológicamente similar,
aunque se asocia a las respuestas inflamatorias a los microorganismos196,197.
La apoptosis está mediada por una serie de efectores (p. ej., las caspasas) y
reguladores, y tiene lugar siguiendo una de dos vías principales, la vía extra-
celular, desencadenada por la unión del ligando a un receptor de muerte, y la
vía intracelular, desencadenada por sucesos mitocondriales que se producen
después de recibirse las señales de estrés desde el interior de la célula197. Los
mecanismos de apoptosis relacionados con dicha infección son la citólisis de

las células infectadas mediante la activación de granzimas, la muerte de las
células infectadas por la citopatogenicidad inducida por el virus, la muerte
de las células transeúntes por las proteínas virales proapoptósicas liberadas
por las células infectadas y la muerte producida por la activación inmunitaria
que induce el VIH y por citocinas proinflamatorias, como el TNF-α198. La
piroptosis se induce después de la infección abortiva por el VIH de los
linfocitos T CD4+ 199, de manera que se detecta la presencia del VIH después
de su propagación de unas células a otras, lo que induce la formación de un
inflamasoma que en último término produce la muerte celular mediada por
la caspasa 1 y la liberación de la citocinas proinflamatorias IL-1β198.
Las señales intracelulares aberrantes que son transducidas por proteínas del
VIH, incluidas gp120 y Tat, podrían actuar como iniciadoras de la apoptosis de
los linfocitos T CD4+. Sin embargo, mientras que esta forma de depleción
de linfocitos T CD4+ mediante la inducción de la apoptosis de las células infectadas
por el VIH se ha visto en varios modelos in vitro, la inmensa mayoría de las
muertes celulares que se producen in vivo durante la fase crónica de la infección
son consecuencia de mecanismos de células «espectadoras» inducidos por la
activación y la inflamación y asociados a apoptosis y piroptosis197,198. La dis-
minución masiva de los linfocitos T CD4+ en el GALT que se produce durante
la infección por el VIS y el VIH probablemente esté mediada por múltiples
mecanismos200. La apoptosis mediada por Fas también es el mecanismo prin-
cipal de apoptosis que tiene lugar como consecuencia de la activación de los lin­
focitos T CD4+ inducida por el VIH, y también de los linfocitos T CD8+,
linfocitos B y NK (v. fig. 121.5)201,202. Además, se ha relacionado el desarrollo
de las vías de apoptosis mediadas por los ligandos inductores de apoptosis
relacionados con Fas y con TNF (TRAIL) con la inducción de genes inducidos
por IFN, uno de los principales mecanismos de la alteración de la regulación
inmunitaria mediada por el VIH durante la fase crónica de la infección en per-
sonas con viremia que afecta a las principales poblaciones linfocitarias196,202,203.
Además de la muerte celular inducida por la activación mediada por la unión
de los receptores de muerte, se produce una apoptosis intrínseca inducida por
la propia activación, que da lugar a una menor expresión de los miembros
prosupervivencia de la familia Bcl-2, incluidos Bcl-2 y Bcl-XL. Ambas proteínas pro­
supervivencia se regulan negativamente en los linfocitos T CD4+ y T CD8+
activados aislados de sujetos infectados por el VIH201. En estudios sobre el
potencial inmunoterapéutico de citocinas como IL-7 e IL-15 se ha sugerido que
parte de su mecanismo de acción consiste en aumentar la supervivencia de los
linfocitos T incrementando los niveles intrínsecos de Bcl-2 y de otros miem-
bros prosupervivencia de esta familia204. Sin embargo, la mayor supervivencia
también puede favorecer la persistencia del VIH205.
Renovación de los linfocitos. Mediante modelos matemáticos de la reno-
vación de los linfocitos derivados del análisis de los cambios inmediatos en las
cifras de linfocitos T CD4+ circulantes en individuos seropositivos para el VIH
que han empezado el TAR, se calcula que se destruyen y se reponen aproxima-
damente 2 × 109 linfocitos T CD4+ cada día206. La gran trascendencia de estos
resultados llevó inicialmente a proponer que el aumento de la renovación, que
se define como el aumento de la proliferación, pero también de la muerte celular,
de los linfocitos T CD4+, es consecuencia de la compensación homeostática cau-
sada por la muerte de los linfocitos T CD4+ mediada por el VIH. No obstante,
en estudios posteriores en los que se han aplicado varias técnicas que permiten
medir la proliferación de linfocitos, como el antígeno Ki-67, el 5-bromo-2′-
desoxiuridina (BrdU) y la 2H2-glucosa, para evaluar los efectos del VIH en la
renovación celular, se ha demostrado otro panorama mucho más complicado.
Varios investigadores han mostrado que el incremento de la renovación celular
durante la replicación viral permanente no solo afecta a los linfocitos T CD4+,
sino que también se observa en células que no son objetivos directos del VIH
o del VIS, como los linfocitos T CD8+, los linfocitos B y los NK207-209. Todas
estas observaciones llevaron a la conclusión de que el aumento de la renovación
celular se debe principalmente a la activación inmunitaria inducida por el VIH
y al aumento de la proliferación homeostática en respuesta a la linfopenia.
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Congruente con esto es el hecho de que los recuentos de linfocitos T CD4+
se mantengan en las infecciones por el VIS natural, en las que se producen
niveles altos de replicación vírica crónicamente en ausencia de activación
inmunitaria210. Se ha hecho un análisis similar para el VIH-2, en cuyo caso se
mantienen los números de linfocitos T CD4+ y la progresión de la enfermedad
es lenta en comparación con el VIH-1, aunque los niveles de replicación del
virus también son menores en la infección por el VIH-2180. La explicación de
por qué los linfocitos T CD4+ van disminuyendo gradualmente mientras los
linfocitos T CD8+ se mantienen hasta etapas finales de la enfermedad es una
de las dudas que aún persiste con respecto a la idea de que el aumento de la
renovación celular depende del aumento de la activación inmunitaria. Aunque
todavía no tenemos una respuesta directa para este enigma, se han propuesto
varias posibilidades, como una mayor sensibilidad de los linfocitos T CD4+ a los
efectos nocivos de la activación inmunitaria respecto a los linfocitos T CD8+ o
una menor capacidad de regeneración de los linfocitos T CD4+ en comparación
con los linfocitos T CD8+. También hay indicios de que las diferencias en
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la regulación homeostática entre los compartimentos de linfocitos T CD4+
y CD8+ pueden ayudar a explicar por qué el cociente C4:CD8 está alterado en
la infección por el VIH y no siempre se recupera con TAR211-213.
Capítulo 121  Inmunología de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
Descenso de la producción
La disminución de la producción de linfocitos T CD4+ puede deberse a
una menor producción en el timo, para la cual se han propuesto algunos
mecanismos en relación con la infección por el VIH, como la alteración del
microentorno del timo, la infección directa y descenso de timocitos CD4+
por el VIH, la reducción de la proliferación de timocitos y la destrucción de
los timocitos mediante apoptosis194. Douek y cols. fueron los primeros en
demostrar el descenso importante de células tímicas emigrantes recientes
en los sujetos infectados por el VIH, como consecuencia de la propia infección
por el VIH214. El porcentaje de linfocitos T CD4+ circulantes y vírgenes en
los ganglios linfáticos que son portadores de productos génicos de círculos
de escisión (TREC) del receptor de linfocitos T de señalización conjunta, un
marcador de la migración tímica reciente, estaba significativamente reducido
en personas infectadas por el VIH respecto a los controles emparejados por
edad. El inicio del TAR eficaz dio lugar a un incremento significativo de los
TREC de señal conjunta en los linfocitos T CD4+CD45RO−CD27+ vírgenes
en la periferia, un dato que indicaría que el timo sigue siendo un órgano que
funciona en esos sujetos, que ya han pasado la adolescencia, y que puede
contribuir a la reconstitución inmunitaria. Los avances en los métodos
de medición de las distintas formas de TREC y los nuevos marcadores de la
superficie celular para rastrear los linfocitos que han emigrado desde el timo,
como CD31, confirman una reducción de la salida del timo en la enfermedad
por el VIH215. Estos resultados también se apoyan en el aumento de la masa
tímica que se observa después de iniciar el TAR en los pacientes infectados
por el VIH, especialmente en los que inician el tratamiento poco después de la
infección5. Una mayor capacidad de reconstitución inmunitaria cuando el TAR
se inicia poco después de la infección por el VIH puede contribuir a explicar
la recuperación más rápida de los linfocitos T CD4+ en estos pacientes216,217.
La alteración de la hematopoyesis normal puede contribuir al descenso
de los linfocitos T CD4+ durante la infección por el VIH. Aunque no hay
muchos datos que demuestren la infección directa de las células progenito-
ras CD34+ y la intervención de la médula ósea en la persistencia del VIH,
se han observado anomalías de la arquitectura de la médula ósea y de las
células auxiliares del estroma en los sujetos infectados por el VIH. Estos
defectos podrían, por tanto, comprometer la capacidad de la médula ósea
de actuar como una fuente principal de precursores linfocitarios, proceso
que empeora por los efectos del envejecimiento193.
Redistribución. Aunque aún no está claro qué papel desempeña la redis-
tribución en la pérdida de linfocitos T CD4+, datos procedentes de estudios
con VIH y VIS indican que hay un tráfico importante de linfocitos T CD4+
desde la sangre periférica al tejido linfoide en las fases aguda y crónica
de la infección. Este tráfico de linfocitos es mediado en parte a través de
la expresión de los receptores de migración que dirigen las células desde la
sangre periférica hacia los tejidos linfoides a través de la extravasación
que implica la reacción cruzada de sus ligandos en las células del endotelio
venular. A este respecto, varios investigadores han propuesto que la redistri-
bución de retorno de los linfocitos T CD4+ desde el tejido linfoide a la sangre
periférica contribuye de forma significativa al aumento en el número de
linfocitos T CD4+ que se observa cuando se inicia el tratamiento con TAR218.
Linfocitos T CD8+
Las alteraciones del número y función de los linfocitos T CD8+ son evidentes
a lo largo de todo el curso de la enfermedad. Después de la infección aguda
por el VIH, las cifras de linfocitos T CD8+ generalmente sufren un efecto
rebote, son superiores a las normales y pueden mantenerse elevadas durante
periodos prolongados de tiempo. El aumento en los linfocitos T CD8+ duran­
te todas las fases de la enfermedad, excepto en las más avanzadas, puede deberse
en parte a los efectos de la activación inmunitaria crónica que afecta tanto a
los linfocitos T CD4+ como CD8+, si bien con distintas intensidades de res-
puesta en función de la tasa de proliferación, muerte y regeneración. Muchas
de las explicaciones propuestas para la relación inversa entre CD4 y CD8 se
mantienen en el ámbito teórico, pero se coincide en señalar que la inversión
no es un mero reflejo del número de linfocitos T CD4+ que se dirige frente al
VIH211-213. Al igual que sucede con los linfocitos T CD4+, los linfocitos T CD8+
de los sujetos con viremia de VIH manifiestan un aumento de la renovación
celular y un descenso de las concentraciones de TREC. No obstante, hay
algunos indicadores de que, en comparación con los linfocitos T CD4+, los
linfocitos T CD8+ no son tan dependientes de la función del timo y de una
estructura intacta de los tejidos linfoides para la homeostasia, y el número de
células perdidas que tienen que recuperar es menor después de la fase aguda
de la disminución masiva de células en el GALT174,213. También se cree que los
cambios en la estructura del tejido linfoide que se producen en la enfermedad
 1654
progresiva por el VIH, como aumento de la fibrosis y pérdida de las redes de
CRF, incrementan la proporción relativa de linfocitos T CD8+ en la circulación,
lo que explica, al menos en parte, el bajo cociente C4:CD8 en la sangre219.
Además, mientras que las tasas de activación y muerte aumentan en los
Parte II  Síndromes clínicos principales
linfocitos T CD4+, probablemente haya un incremento neto en la activación de
los linfocitos T CD8+, lo que puede explicarse por las diferencias en el modo
de activación de los linfocitos CD4+ y CD8+ en las personas infectadas por el VIH220.
A este respecto, sabemos que el grado de activación de los linfocitos T, medido
por la expresión del marcador de la activación CD38 de los linfocitos T CD8+,
pero no en los CD4+, sigue siendo uno de los factores predictivos más potentes
del tiempo hasta la progresión de la enfermedad por el VIH. Incluso en pacien­
tes que reciben TAR, el nivel de activación de los linfocitos T CD8+ se correlaciona
inversamente con el aumento del recuento de linfocitos T CD4+ 221.
Durante la progresión de la enfermedad provocada por el VIH, los linfo-
citos T CD8+ también presentan alteraciones que reflejan el desplazamiento
dentro de este compartimento celular. En la enfermedad por el VIH aumenta
la frecuencia de linfocitos T CD8+ con menor expresión de CD28 y mayor
de CD57, lo que podría reflejar la expansión de células inmunosenescentes
que se produce normalmente en ancianos193. Los datos obtenidos en varios
estudios indican que el deterioro de la actividad de los linfocitos T CD8+
específicos del VIH en personas infectadas por el virus se relaciona, al menos
parcialmente, con el desplazamiento de la población de linfocitos T CD8+
memoria que muestra una polifuncionalidad, capacidad proliferativa y
función efectora bajas220,222. Asimismo, se ha descrito el agotamiento de
los linfocitos T inducido por el VIH, que incluye la mayor expresión de re­
ceptores inhibidores, como PD-1, LAG-3, TIGIT y Tim-3, entre otros,
tanto en linfocitos T CD8+ específicos del VIH como en la población general
de linfocitos T CD8+ 223. Varios factores transcripcionales que controlan la
función efectora y la diferenciación de los linfocitos T, como BATF224, T-bet y
Eomes, también son modulados en los linfocitos T CD8+ agotados y pueden
controlar la magnitud de la alteración de la regulación223, incluso después
del éxito en la reducción de la viremia por el TAR225. Otras funciones de
los linfocitos T CD8+ pueden verse alteradas durante la progresión de la
enfermedad por el VIH, como la pérdida de la supresión del virus derivada
de linfocitos T CD8+ no restringidos por MHC y no citolíticos226.
Linfocitos B
La alteración de la regulación de la activación de los linfocitos B y la pér-
dida intrínseca de su función son probablemente responsables en parte del
aumento que se observa en la incidencia de ciertas infecciones bacterianas
en los pacientes adultos con infección por el VIH en fase avanzada, y de la
morbimortalidad asociada con estas infecciones que presentan los niños
infectados por el virus incapaces de organizar una respuesta humoral adecua-
da contra las bacterias patógenas habituales183. El número de linfocitos B cir-
culantes puede disminuir en los sujetos infectados por el VIH, posiblemen­
te como consecuencia de varios efectos relacionados con la viremia del VIH,
como la expansión de subpoblaciones propensas a la apoptosis y la redistri-
bución celular en los tejidos linfoides227. Uno de los datos fundamentales de la
viremia crónica por el VIH es la hipergammaglobulinemia228, que se debe a
la activación inmunitaria generalizada y a las muchas citocinas inflamatorias
que favorecen la diferenciación terminal de los linfocitos B229. El aumento
de las inmunoglobulinas afecta a todas las clases y subclases de anticuerpos,
aunque la IgG1 es la más afectada y el incremento es principalmente poli-
clonal230. La asociación entre la hipergammaglobulinemia y la replicación
continuada del VIH se demostró por primera vez en estudios longitudinales
en los que el inicio del TAR consiguió normalizar las concentraciones séricas de
las inmunoglobulinas y los niveles correspondientes de células secretoras
de anticuerpos en la sangre (plasmoblastos o células plasmáticas)231. En los
tejidos linfoides, como ya se ha mencionado (v. «Disfunción del sistema
inmunitario causada por la infección por el VIH»), estudios más recientes
han mostrado elevadas correlaciones entre la hiperplasia inducida por el
VIH, la hipergammaglobulinemia y las frecuencias de Tfh y linfocitos B
de los CG, de modo que estos últimos suponen hasta el 50% de las células
en las muestras de biopsia232. La viremia crónica por el VIH también se ha
asociado a la aparición de varias subpoblaciones de linfocitos B de la sangre
periférica que expresan menores cantidades de CD21, algunas de las cuales
son responsables del aumento de la secreción de inmunoglobulinas y del
descenso de la respuesta de los linfocitos B a los estímulos, una alteración
que se observó por primera vez en 1983228. Varias de estas aberraciones
fenotípicas y funcionales pueden revertirse al disminuir la viremia plasmática
gracias al TAR, lo que indica que el control de la viremia puede contribuir a
la restauración de la rama humoral del sistema inmunitario, especialmente
cuando el TAR se inicia durante la primoinfección230.
Varios defectos de los linfocitos B de los sujetos infectados por el VIH se
han atribuido a la expansión de subpoblaciones poco habituales en la sangre
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periférica de los sujetos sanos230. Además de los plasmoblastos descritos ante-
riormente, que se asocian con hipergammaglobulinemia, también se aprecia
la expansión de linfocitos B transicionales inmaduros y linfocitos B memoria
de tipo tisular que tienen características de agotamiento. La expansión de los
linfocitos B transicionales inmaduros en la sangre periférica de los sujetos
infectados por el VIH se asocia con unas concentraciones séricas mayores de
IL-7 y linfopenia de linfocitos T CD4+. Los mayores efectos se observan en la
enfermedad avanzada por el VIH y en pacientes tratados con IL-7 exógena233.
Por el contrario, la expansión de los linfocitos B memoria de tipo tisular,
definidos por una menor expresión de CD21 y CD27, el marcador de los
linfocitos B memoria clásicos, en sangre periférica de los sujetos infectados por
el VIH se asocia a la viremia crónica por el VIH234. Los linfocitos B memoria de
tipo tisular muestran signos de agotamiento en relación con el VIH, como se
demuestra por las siguientes características: aumento de la expresión de varios
receptores inhibidores y alteración de la expresión de los receptores de migra-
ción, de manera similar al agotamiento de los linfocitos T específico del virus,
descenso del historial de replicación e hipermutaciones somáticas necesarios
para obtener una respuesta eficaz de anticuerpos y descenso de las respuestas
de proliferación. Además, la respuesta de los linfocitos B específica del VIH
es más abundante dentro de este compartimento de linfocitos B agotados,
lo que indicaría que el agotamiento de los linfocitos B puede contribuir a la
peor respuesta de anticuerpos frente al VIH que se ve en esta enfermedad. Por
último, las correlaciones de la disfunción de los linfocitos B que se observa en
los sujetos infectados con viremia también se refieren al aumento de frecuencia
de neoplasias de linfocitos B, que refleja en su mayoría la transformación de­
rivada del aumento de la renovación de linfocitos B inducida por el VIH
dentro de una regulación inmunitaria deficiente por parte de los linfocitos T235.
Los linfocitos B memoria clásicos se definen por la expresión de CD27 en
los linfocitos B que están en reposo y tienen una vida larga. El descenso de la
frecuencia de linfocitos B memoria en reposo en los sujetos infectados por el
VIH aparece al principio tras la infección, y no se revierte con el TAR, aunque
según algunos indicios, el inicio precoz del TAR facilita la normalización
del compartimento de los linfocitos B236. Estos resultados podrían explicar,
al menos en parte, el descenso de la respuesta de los linfocitos B memoria
que se ha descrito frente a inmunógenos dependientes e independientes de
los linfocitos T, así como frente al propio VIH. A este respecto, se dispone
de métodos desarrollados recientemente para detectar, expandir y aislar
los linfocitos B específicos del VIH, y están proporcionando nuevos cono-
cimientos sobre la respuesta de anticuerpos contra el virus. Como ya se ha
visto (v. «Respuesta inmunitaria humoral»), los anticuerpos potentes y AcN
surgen después de varios años de infección en un porcentaje relativamente
pequeño de personas sin tratar, por motivos que todavía no están claros pero
que probablemente supongan la estimulación antigénica mantenida por la
replicación persistente del VIH. Se espera que una mejor comprensión de las
respuestas de anticuerpos y de células B específicas del VIH en individuos
infectados por el virus dé lugar a mejores estrategias para lograr una vacuna
eficaz basada en anticuerpos.
Linfocitos natural killer (NK)
Los linfocitos NK proporcionan una defensa inmunitaria innata frente a las
células infectadas por virus, algunas células tumorales y células alogénicas. La
activación de los linfocitos NK depende del equilibrio de una serie de señales
recibidas desde la activación de receptores activadores e inhibidores de la
citotoxicidad, siendo estos últimos los que reconocen las moléculas de clase I del
MHC e impiden la citólisis237. Estos linfocitos se clasifican en tres subpoblacio-
nes principales, basadas en la expresión CD56. La mayoría de los linfocitos NK
de sangre periférica de los sujetos sanos está formada por NK CD56débil respecto
a la minoría de células CD56brillante. Esta última subpoblación tiende a mos-
trar una función más reguladora, segregando niveles altos de citocinas como
IFN-γ y TNF-α, mientras que la primera posee una función más citotóxica. La
tercera subpoblación, los linfocitos NK CD56neg, está casi ausente en personas
sanas, aunque se sobreexpresa en las infectadas por el VIH, sobre todo en las
que tienen una viremia crónica238. La menor capacidad de los linfocitos NK
de lisar las células diana es evidente a lo largo de la enfermedad por el VIH,
y este defecto aumenta a medida que avanza la enfermedad. La pérdida de
la función se asocia a una mayor frecuencia de linfocitos NK CD56neg. Estos
defectos funcionales se asocian a mayor frecuencia de linfocitos NK CD56neg
y se acompañan de alteraciones en la expresión de receptores que regulan la
actividad de los linfocitos NK, como la mayor expresión de algunos receptores
inhibidores y la menor expresión de varios receptores activadores239.
Existen pocos datos que demuestren la infección productiva de linfo-
citos NK por el VIH in vivo; sin embargo, se ha observado que muchas
proteínas del virus, incluidas algunas de la envoltura y otras accesorias,
perturban la función de los linfocitos NK por las propiedades de evasión
que reducen la capacidad de los linfocitos NK de destruir las células diana

infectadas239. Los linfocitos NK son también los principales mediadores de
la respuesta de CCDA, una función efectora mediada por la región cons-
tante (Fc) de los anticuerpos que puede ser responsable de algunos efectos
protectores mediados por anticuerpos no neutralizantes observados en el
ensayo de la vacuna RV144 contra el VIH240. En las personas infectadas por
el VIH hay datos de que la CCDA interviene en el control en los NPLP/
CE, aunque también hay datos de evasión mediada por el VIH239. En varios
estudios, revisados por Carrington y cols.213, también se ha observado una
asociación entre el genotipo de algunas moléculas HLA relacionadas con
los linfocitos NK y el control de la viremia del VIH y la progresión de la
enfermedad, lo que indicaría la participación de los linfocitos NK en el con-
trol de la enfermedad por el VIH. A este respecto, se ha demostrado que las
mutaciones identificadas en los genes accesorios del VIH de personas con
infección crónica probablemente se originan en respuesta a la presión por los
receptores similares a inmunoglobulinas de los linfocitos citotóxicos (KIR),
lo que supone una evidencia adicional de que el VIH evoluciona para evadir
las respuestas mediadas por linfocitos NK contra el virus242
Monocitos y macrófagos
Las células de la estirpe de los monocitos-macrófagos desempeñan un papel
clave en la inmunopatogenia de la infección por el VIH. Estas células probable-
mente estén implicadas en la facilitación de la transmisión y el establecimiento
de la infección por el VIH, como hemos comentado anteriormente (v. «Dise-
minación de la infección por el VIH»), aunque su papel en el mantenimiento
del reservorio viral en pacientes tratados con TAR es menos seguro243. La
disfunción de estas células también se produce en sujetos infectados por el
VIH, en especial con respecto a la alteración de las defensas del huésped frente
a patógenos intracelulares y su contribución a los efectos activadores del sis-
tema inmunitario asociados con la replicación continua del VIH (v. «Papel
de la activación inmunitaria en la patogenia de la infección por el VIH»)244.
Los monocitos expresan CD4 y un gran número de correceptores del VIH
en su superficie, como CCR5 y CXCR4, y teóricamente pueden servir de diana
de la infección por el VIH, para cepas con tropismo por R5 y X4. Sin embargo,
al contrario de lo que sucede con los linfocitos T CD4+, el uso del correceptor
del VIH está más restringido al CCR5 en la estirpe monocito-macrófago244.
Las diferencias en las afinidades de unión al receptor y en los mecanismos de
propagación de unas células a otras, y factores del huésped, también explican
la replicación más restringida del VIH en esta estirpe a pesar de la expresión
de los receptores adecuados del virus243,244. Mientras que casi nunca se encuen-
tran monocitos circulantes infectados salvo que se hayan diferenciado a
macrófagos ex vivo, la presencia del VIH in vivo se puede detectar en
los macrófagos tisulares, como los microgliocitos residentes del encéfalo y los
macrófagos de los alveolos pulmonares243,244. Hace dos décadas se identificó
que los macrófagos del tejido linfoide son productores prolíficos del VIH en
el contexto de la enfermedad por el VIH avanzada, y más recientemente que
son una fuente de potentes factores proinflamatorios246.
En la época previa al TAR, la enfermedad del SNC era frecuente e impli-
caba la infección y activación de la microglía y los macrófagos perivasculares
del SNC. El proceso provocaba un deterioro neurológico con encefalopatía,
neuropatía, astrocitosis y vasculitis cerebral. El proceso inflamatorio relacio-
nado con la demencia del VIH parece depender de varios factores, como las
quimiocinas y citocinas que se producen por macrófagos activados243,244. Las ma­
yores concentraciones de lipopolisacáridos (LPS), un producto bacteriano
que provoca una inflamación intensa y que se une preferentemente a los
macrófagos gracias a sus interacciones con CD14 y los receptores tipo Toll
(TLR), se observan en el suero de los sujetos infectados por el VIH. La unión
de los LPS a los monocitos favorece la rotura de la barrera hematoencefálica,
con lo que aumenta la migración de los monocitos activados hacia el SNC y,
por tanto, contribuyen a la demencia asociada al VIH247. Incluso en personas
cuya viremia por el VIH está controlada mediante TAR hay signos de tras-
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tornos neurocognitivos residuales que probablemente se asocian con una
activación residual de los macrófagos244.
Células dendríticas
Las CD son una de las primeras células que entran en contacto con el VIH
después de la exposición de las mucosas y, probablemente, son responsables del
transporte del virus a los órganos linfoides, facilitando así la infección
de los linfocitos T CD4+ y la diseminación del virus (v. «Diseminación de la
infección por el VIH»). Las CD expresan varios receptores de las quimiocinas
que pueden servir como correceptores del VIH para la entrada del virus248,
pero no se ha podido demostrar la infección productiva in vivo. Al con-
trario, parece que lo más probable es que las CD estén implicadas en la
captura del VIH, formando conjugados con los linfocitos T CD4+ mediante
filopodios flexibles largos y contribuyendo a la formación de sinapsis virales
infecciosas249. Esta secuencia de acontecimientos favorece eficientemente la
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transmisión de los viriones del VIH desde las CD a los linfocitos T CD4+.
Existen varios receptores de lectina de tipo C, como DC-SIGN y langerina,
que se expresan de forma diferencial en las subpoblaciones de CD y que son
importantes para la captura de los viriones del VIH por las CD27.
Capítulo 121  Inmunología de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
Los resultados de los primeros estudios sobre la disfunción de las CD
durante la infección por el VIH fueron contradictorios, y la interpretación de
esos resultados se complicó por el uso de diferentes técnicas de purificación
de las CD, por la existencia de varias subpoblaciones de CD mal definidas
y por las distintas condiciones de cultivo que usaron los investigadores. La
clasificación de las CD en subpoblaciones que reflejan su origen, localización
y función, las CDm y las CD plasmocitoides (CDp), ha permitido clarificar
la alteración de su regulación en la infección por el VIH. Las CDm se sub-
clasifican por su localización en los tejidos y sus características de circulación,
y aunque ya se conoce su importancia en la presentación de antígenos, sus
propiedades de detección y la forma en la que el VIH escapa de estas células
se han descrito más recientemente196. Las infecciones virales son detectadas
por células del sistema inmunitario innato a través de PRR como los TLR. Los
IFN de tipo I, como el IFN-α, sintetizado principalmente por las CDp, son
uno de los primeros mecanismos de detección que inducen las infecciones
virales, entre ellas el VIH. A este respecto, datos recientes sugieren que los
IFN de tipo I pueden bloquear la infección por el VIS, pero que en la infección
crónica tienen un efecto perjudicial (v. «Citocinas e infección por el VIH:
alteración de la regulación de la producción de citocinas»)250. La infección
por el VIH también puede disminuir el número de CDp circulantes mediante
mecanismos que no son bien conocidos, pero que podrían consistir en la
infección directa por el VIH o interacciones directas con su envoltura, redis-
tribución a los tejidos linfoides y apoptosis40,251. Asimismo, se han atribuido a
las CDp varios mecanismos de disfunción inmunitaria en la enfermedad por
el VIH, como la secreción de factores que inducen linfocitos Treg, que a su
vez suprimen la respuesta antiviral, y la inducción de ligandos que median la
apoptosis de las CDp252. Por último, también hay datos de que el aumento de
los linfocitos Treg y la depleción recíproca de linfocitos Th17 en el intestino
de personas infectadas por el VIH se debe en parte a factores inflamatorios
secretados por CDm y CDp activadas crónicamente253.
PAPEL DE LA ACTIVACIÓN
INMUNITARIA EN LA PATOGENIA
DE LA INFECCIÓN POR EL VIH
El resultado final de la infección por el VIH es una inmunodeficiencia
intensa; sin embargo, paradójicamente, la infección por el VIH está asociada
con una hiperactivación del sistema inmunitario durante la mayor parte del
curso de la enfermedad228. El VIH altera el sistema inmunológico induciendo
la activación inmunitaria y utilizando este entorno para optimizar su pro-
pia replicación y provocando un extenso daño en el sistema inmunitario.
Aunque se acepta que el ciclo de replicación del VIH es más eficiente en
las células activadas162,163, la mayoría del daño celular causado por el VIH
no es consecuencia directa de la infección de los linfocitos T CD4 +, sino
de la activación generalizada de las células adyacentes, la alteración de la
regulación y la muerte celular de los linfocitos T CD4+ y otras células del
sistema inmunitario213. A este respecto, en varios estudios se ha demos-
trado que el nivel de activación de los linfocitos T CD8+, medido por la
expresión CD38 y HLA-DR, se correlaciona mejor con la progresión de la en­
fermedad por el VIH que con la viremia del VIH4. Más recientemente,
también se han propuesto las alteraciones de la expresión y secreción de
factores o biomarcadores, especialmente los que se asocian con la estirpe
mieloide, como CD14 soluble y el dímero D, entre otros244, como indicadores
de la activación inmunitaria inducida tanto por la replicación viral activa
como por los efectos residuales de la viremia en personas que reciben TAR179.
Se cree que la persistencia de la activación inmunitaria en personas que
reciben TAR explica, al menos en parte, su mayor riesgo de enfermedades
concurrentes, como enfermedades cardiovasculares y hepáticas, diabetes
tipo 2, osteoporosis y neoplasias malignas254,255.
Con respecto a los linfocitos T, y en menor grado a los linfocitos B y NK, los
datos demuestran la activación inmunitaria importante inducida por el VIH.
Son frecuentes las células que expresan marcadores de activación y desarrollo
del ciclo celular que se acompaña por alteración de la regulación homeostática
y muerte celular durante la replicación continua del VIH187,213. Muchas de estas
manifestaciones son atenuadas o revertidas por el TAR eficaz. Uno de los datos
indirectos de que la activación inmunitaria es importante en la inmunopa-
togenia del VIH que es aceptado por todos es el resultado no patógeno de la
infección por el VIS en su huésped natural. En el caso del mangabey infectado
de forma natural por el VIS, se alcanza un nivel alto de viremia del VIS en
ausencia de activación inmunitaria generalizada y disminución progresiva
de linfocitos T CD4+ 210. Una diferencia más con la infección por el VIH, que
 1656
prácticamente en todos los casos desemboca en un SIDA si no se trata, es que
la infección por el VIS en los huéspedes naturales casi nunca conduce a la
progresión de la enfermedad. Con los años, las diferencias entre la infección
patógena por el VIH en el hombre y la infección no patógena por el VIS en
Parte II  Síndromes clínicos principales
los primates no homínidos como el mangabey han sido objeto de un intenso
estudio. La característica más constante de esas comparaciones sigue siendo
la ausencia de activación inmunitaria generalizada en la infección natural
por el VIS, y las diferencias principales observadas entre el VIS controlado de
forma natural y las infecciones por el VIH no controladas son el silenciado
de la respuesta inmunitaria innata, que incluye inflamación sistémica, y una
respuesta intensa de IFN tipo I después de la fase aguda169,210.
Las causas que subyacen en la activación inmunitaria inducida por el
VIH, el aumento de la renovación celular y la posible depleción de los linfo-
citos T CD4+ siguen siendo motivo de controversia. Cada vez hay más datos,
principalmente de modelos de PNH169, de que la respuesta proinflamatoria
inmunitaria innata temprana que se produce en las localizaciones mucosas
lleva al reclutamiento y la activación de células inmunitarias adaptativas,
entre ellas algunas células diana del VIH, que después permiten que el virus
se disemine hasta los tejidos linfoides secundarios para una amplificación
rápida antes de que se ponga en marcha una respuesta inmunitaria adaptativa
eficaz. En diversos estudios se ha mostrado que, cuando se atenúa esta fase
inicial de replicación del virus30,74, se produce el control inmunitario y/o viro-
lógico y se puede evitar la progresión de la enfermedad. Si no se realiza una
intervención temprana, la depleción masiva inicial de los linfocitos T CD4+
en las mucosas y en otros tejidos linfoides conduce a un estado crónico con
aumento de la proliferación, activación y muerte celular. La disminución sis-
témica de los linfocitos T CD4+ que termina caracterizando el SIDA también
se explica por la importante pérdida de los linfocitos T CD4+ vírgenes y de
memoria central, regulados ambos estrictamente y que pueden ser más
propensos al fracaso regenerativo que los demás linfocitos187.
La activación inmunitaria generalizada tiene importantes consecuencias
que podrían contribuir a la ineficiencia de la respuesta inmunitaria específica
del VIH y del deterioro final del potencial regenerativo de todo el sistema
inmunitario. El incremento de la activación inmunitaria y la inflamación que
deriva de la replicación continuada del VIH se acompaña por la expansión
de los linfocitos T y B agotados, así como por un aumento de la concen-
tración de factores inmunorreguladores, como la IL-10256. El agotamiento
se define por la menor función proliferativa y efectora, alteraciones en los
patrones de expresión de los receptores de migración compatibles con la
migración hacia los lugares de inflamación y aumento de la expresión de
receptores inhibidores190, como PD-1, 2B4, LAG-3, CD160 y Tim-3 en los
linfocitos T CD8+, así como PD-1 y CTLA-4 en los linfocitos T CD4+ 108,110.
La inversión de los linfocitos T específicos del VIH agotados se ha demos-
trado mediante antagonistas de PD-1 y CTLA-4, muchos de los cuales se
utilizan como bloqueantes del control en el tratamiento de algunos cánceres8.
El efecto de la activación inmunitaria generalizada del sistema inmunita-
rio también incluye la destrucción gradual de la arquitectura de los ganglios
linfáticos y cambios en la composición de los tejidos linfoides que impiden
el desarrollo de la función inmunitaria. Los cambios en la estructura de
los ganglios linfáticos que se producen en la infección por el VIH y en la
viremia persistente incluyen daño progresivo de las estructuras foliculares,
de hiperplasia a lisis, atrofia e involución; cada una de estas fases tiene
efectos nocivos progresivamente mayores, tanto en la aparición de las res-
puestas inmunitarias efectivas como en la homeostasia de los linfocitos T168.
También se ha visto que el depósito del colágeno y la fibrosis contribuyen a
los defectos de la homeostasia normal de los linfocitos T, y se han propuesto
efectos similares para los linfocitos B168,218.
CITOCINAS E INFECCIÓN
POR EL VIH: ALTERACIÓN
DE LA REGULACIÓN DE LA
PRODUCCIÓN DE CITOCINAS
Una de las facetas más importantes de la activación inmunitaria crónica
inducida por la infección por el VIH es el aumento de la producción de las
citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Poco después de la infección, se
observan concentraciones séricas elevadas de TNF-α, IP-10, IFN-γ e IL-6.
Se ha observado que diversas citocinas activan la expresión del VIH en las
células infectadas257. Las concentraciones in vivo elevadas de citocinas, que son
específicas de la infección aguda por el VIH al menos en cuanto a potencia
y amplitud258, suelen denominarse tormenta de citocinas254. Las concen-
traciones de otras citocinas proinflamatorias e inmunorreguladoras aumentan
durante la enfermedad por el VIH, incluidas la IL-1β, la IL-10 y el factor de
crecimiento transformante β (TGF-β). Este último es especialmente evidente
en los tejidos linfoides y se piensa que contribuye al depósito de colágeno y
a la lesión subsiguiente de la red CRF del estroma sobre la que migran los
Descargado para Luis Eduardo Castañeda Pozo (lcastanedap1@upao.edu.pe) en Antenor Orrego Private University de ClinicalKey.es por Elsevier en julio 18,
2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
linfocitos168,218. La producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias se
atribuye, al menos en parte, a células inmunitarias innatas, como monocitos
inflamatorios y neutrófilos, debido al aumento de la expresión de PRR, como
los TLR5. A este respecto, la activación de los TLR, como parte de las res-
puestas inmunitarias innatas frente al VIH o por la pérdida de productos
microbianos a través de la mucosa, como los LPS, podría provocar la secreción
de las citocinas proinflamatorias por los macrófagos y las CD254.
Por otra parte, se considera que la función de las CDp en el modelo de
citocinas en los sujetos infectados por el VIH es muy importante, si bien
es difícil de comprobar debido a la baja cantidad de CDp en la circulación.
Aunque la cantidad de CDp disminuye en la sangre periférica de los sujetos
infectados por el VIH, su inducción y la secreción de una gran cantidad de
IFN-α forman parte de la respuesta inmunitaria innata ante el VIH. A este
respecto, la inducción de IFN de tipo I como parte de la respuesta temprana
al VIH puede ser muy beneficiosa, como se ha visto en un reciente modelo de
PNH250. Sin embargo, se cree que el efecto crónico de estas vías es perjudicial,
y en varios estudios se ha demostrado que la replicación continuada del VIH
guarda relación con la inducción de numerosos genes inducidos por el IFN en
todas las principales poblaciones linfocitarias196. Entre esos genes inducidos
por el IFN se encuentran los que codifican los receptores de muerte y los
ligandos asociados a la mayor susceptibilidad a la apoptosis de los linfocitos
aislados a partir de sujetos con viremia del VIH. Son los ligandos Fas y FasL,
así como el ligando TRAIL y los receptores de muerte acompañantes DR4 y
DR5. Estos últimos receptores también se han asociado a agotamiento de los
linfocitos T259; recientemente se ha visto este mismo efecto para el TNF, que es
una de las citocinas que el VIH induce de manera intensa y que actualmente
se ha propuesto que es un vínculo fundamental entre la inflamación y la alte-
ración de la regulación de los linfocitos T en las infecciones virales crónicas260.
En la enfermedad por el VIH se observa una alteración más en las
redes de citocinas, como la pérdida progresiva de la capacidad de producir
citocinas inmunorreguladoras como la IL-2, que refleja los cambios en la
función efectora de linfocitos T CD4+ y CD8+ (v. «Respuesta inmunitaria
celular»). Mientras que el deterioro funcional se atribuyó en algún momento
a la pérdida de citocinas de linfocitos Th1 (secreción de IL-2 e IFN-γ) y a la
posible dominancia de las respuestas tipo Th2 (es decir, secreción de IL-4,
IL-5 e IL-10) durante la progresión de la enfermedad del VIH, muchas de
esas teorías se han visto complicadas por la plasticidad entre las subpo-
blaciones y la identificación de otras subpoblaciones de linfocitos T CD4+,
entre las que se incluyen linfocitos Th17, que residen principalmente en la
piel y los tejidos mucosos, producen IL-17 e IL-22 y tienen una importante
función en la inmunidad antibacteriana y antimicótica261. En la alteración de
la regulación del tejido de las mucosas asociada a la activación inmunitaria
inducida por el VIH, la secreción de indolamina 2,3-dioxigenasa (una enzi-
ma inmunomoduladora) por las CD produce supresión de los linfocitos Th17
al mismo tiempo que induce el desarrollo de Treg262. Aunque el papel de
los Treg en la enfermedad por el VIH sigue siendo controvertido, parece
haber un consenso sobre la existencia de un desequilibrio entre Treg y Th17
en las personas infectadas por el VIH como consecuencia de la activación
inmunitaria persistente y sobre que estos cambios se deben en parte a un
aumento de las citocinas supresoras de los Treg, como TGF-β e IL-10261.
Papel de las citocinas como agentes
terapéuticos en la infección por el VIH
El uso de terapias con citocinas con el objetivo de lograr la reconstitución
inmunitaria y la modulación inmunitaria en la enfermedad del VIH ha
crecido en las últimas décadas, en particular al haberse demostrado que el
TAR por sí solo no puede restaurar por completo la cantidad y la función de
los linfocitos T CD4+. Sin embargo, todos los métodos se han enfrentado a
dificultades, y todavía no están claras las posibilidades de aplicar interven-
ciones terapéuticas basadas en citocinas.
La mayoría de las terapias con citocinas pretenden abordar las deficiencias
de los linfocitos T en la familia de citocinas que tienen una cadena gamma
común (γc). Entre esta familia, la IL-2 recibió inicialmente la máxima atención
porque fue la primera en ser considerada como agente terapéutico en 1983263.
Tras varios años de estudios y análisis detallados se ha podido determinar que
la administración intermitente de IL-2, aunque se asocia a una expansión
mantenida de los linfocitos T CD4+ reguladores vírgenes y memoria, y a una
disminución de los niveles de activación y apoptosis, no parece ofrecer bene-
ficios clínicos sostenidos264. Dos miembros más de la familia de citocinas γc,
IL-7 e IL-15, son objeto actualmente de escrutinio como agentes terapéuticos
para mejorar la función de los linfocitos T en los sujetos infectados por el VIH.
La IL-7 es producida principalmente por las células estromales y epi-
teliales del timo, los ganglios linfáticos y el epitelio intestinal y se une a la
IL-7Rα (CD127) formando un complejo con las γc comunes211. La IL-7 se
considera un factor regulador mayor del desarrollo de los timocitos y de la

supervivencia y la homeostasia de los linfocitos T vírgenes y memoria. En
los sujetos infectados por el VIH se detectan concentraciones altas de IL-7
en suero, especialmente en la linfopenia avanzada de linfocitos T CD4+
265
. Se cree que el aumento de la IL-7 se debe a su menor eliminación por
1657
principalmente por los linfocitos Tfh y Th17, y se ha propuesto que potencia
las respuestas celulares y humorales específicas del VIH, de acuerdo con los
hallazgos en modelos animales y NPLP/CE204.

Capítulo 121  Inmunología de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

la menor presencia de células que expresan CD127211. Sin embargo, en
varios estudios clínicos con pacientes también mejora la homeostasia, el
repertorio y la función de los linfocitos T sin inducir un aumento de los
linfocitos Treg, como se había visto que ocurría con la administración de
IL-28. Asimismo, parece que la IL-7 es menos tóxica que la IL-2 y también
puede mejorar la reconstitución de los tejidos linfoides. Sin embargo, sigue
habiendo preocupaciones, por ejemplo que el VIH puede hacer que los
linfocitos T CD4+ sean refractarios a las señales de la IL-7, y que la IL-7 pueda
incrementar la replicación del VIH266. La IL-15, que también es miembro de
la familia γc, es producida por las células presentadoras del antígeno como
los monocitos-macrófagos y las CD, y se une a la IL-2Rβ que ha formado
un complejo con la cadena γc común. La IL-15 induce muchas respuestas
similares a la IL-2 en sujetos infectados por el VIH y en sujetos con VIH
negativo. No obstante, al contrario de las funciones de la IL-2 y la IL-7,
la IL-15 es más eficaz dirigiendo la expansión y emigración tisular de los
linfocitos T memoria efectores CD4+ y CD8+. Sin embargo, estos resultados
se describieron en un modelo de VIS y aún no se ha demostrado cómo
modula la IL-15 los linfocitos T en los sujetos infectados por el VIH. También
existe preocupación por la dificultad de aplicar la IL-15 como parte de un
régimen clínico de reconstitución inmunitaria, debido a que puede acelerar
la progresión de la enfermedad cuando se administra en la fase aguda de la
infección, y también precipitar el daño y la fibrosis del tejido linfoide211.
Por último, la IL-21, que también pertenece a la familia γc, es sintetizada
CONCLUSIONES
El VIH es un patógeno oportunista por excelencia, como se observa por su
capacidad de subvertir la activación del sistema inmunitario y aprovecharla
en su propio beneficio. El VIH es capaz de desarmar a un gran número de
componentes del sistema inmunitario del huésped a través de mecanismos tanto
directos como indirectos. Un mejor conocimiento de las interacciones entre
el virus y el huésped que dan lugar a la disfunción y la depleción de múltiples
componentes del sistema inmunitario deberían facilitar el desarrollo de estrate-
gias preventivas y terapéuticas. Mientras que el TAR eficaz es en la actualidad el
mejor método para retrasar la progresión de la enfermedad por el VIH, se están
valorando diversas intervenciones terapéuticas, entre ellas las que se dirigen a
potenciar el sistema inmunitario, como las vacunas, o a revertir el agotamiento
celular inducido por el VIH, como los inhibidores del punto de control. Se están
estudiando otras terapias de base inmunitaria, como intervenciones basadas
en AcN, con o sin TAR. También hay datos de que los tratamientos dirigidos a
atenuar la activación inmunitaria inducida por el VIH pueden ser beneficiosos,
especialmente en las fases iniciales de la evolución de la infección. Por último,
también se están evaluando fármacos dirigidos a eliminar el VIH de los reservo-
rios latentes y de otros reservorios virales, aunque hasta la fecha no han tenido
éxito estas modalidades dirigidas a erradicar el VIH de las personas infectadas.
No obstante, independientemente del método, cada vez hay más acuerdo en
que la remisión virológica con cierto grado de control inmunitario inducido
puede ser un objetivo más asequible que conseguir la erradicación completa.

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