-METABOLISMO PROTEICO Y DESTINOS DEL NITRÓGENO-

Metabolismo proteico:

➔ En nuestra alimentación entran

entre 40 – 50 g/día de proteínas.

En el proceso de digesto-absorción,
aminoácidos entran a nuestro organismo y
terminan formando parte del “pool” de
aminoácidos que se complementa con
aminoácidos que provienen de la
proteólisis y recambio de nuestras
proteínas endógenas.
El pool aminoácido sirve para que en el
proceso de traducción se genere la cadena
polipeptídica (secuencia primaria) que
luego sufre procesos de plegamiento y
maduración para terminar dando proteínas
funcionales intra y extracelulares.
El recambio se da a través del marcado de
proteínas que por procesos que conducen a
modificaciones (procesos oxidativos, de glicosilación, de asociación de lípidos y de agregación) que
van generando proteínas que van cambiando en su calidad y por lo tanto tienen que ser removidas y
resintetizadas a través de la degradación que terminan formando parte del pool de aminoácidos.
➔ El 75% de los aminoácidos que provienen del proceso degradativo de proteínas endógenas,
son reutilizados para la síntesis de proteína de novo.

Hay una parte del pool que sufre procesos degradativos que en primera instancia conducen a la
formación de 2 cetoácidos y amoníaco, este último normalmente es eliminado a través de la
generación de urea. Los esqueletos carbonados de los aminoácidos siguen diferentes rutas que
pueden tener que ver con procesos de metabolismo de la glucosa, metabolismo de los lípidos y

1
cuerpos cetónicos, también procesos oxidativos que conducen a la formación de ATP, CO2 y H2O
(metabolismo energético).
➔ La urea se sintetiza en el hígado y se elimina a través del riñón.
➔ Los aminoácidos no esenciales pueden sintetizarse de manera endógena, si los aminoácidos
no esenciales aportados por la dieta no son suficientes.

Compuestos de nitrógeno:
Biomoléculas que contienen asociados al carbono α un grupo amino (NH3+) y un carboxilato
terminal.
➔ El grupo amino es el que se utiliza en la formación de urea.
Naturalmente no solo son los aminoácidos los únicos compuestos de nitrógeno; muchas veces son
precursores de algunos compuestos de nitrógeno tales como bases purínicas y pirimidínicas,
porfirinas, hormonas (catecolaminas).
Balance nitrogenado:
➔ Diferencia entre la ingestión total de nitrógeno y la pérdida total del mismo en orina, heces,
descamación.
➔ En adulto normal y sano, el balance normal: ingestión diaria de nitrógeno es igual a la
pérdida. Balance = 0.
➔ Balance positivo: niños en crecimiento, embarazo, lactancia.
➔ Balance negativo: dieta carente de AA esenciales, estrés metabólico, dieta baja en proteínas,
cáncer. – del punto de vista clínico, se evidencia en pérdida de peso y masa muscular, entre
otras características.
Productos de excreción del nitrógeno:
● Urea. El más importante. Cada molécula contiene y
elimina 2 átomos de nitrógeno.
● Amonio forma protonada del amoníaco. No es un
principal producto de excreción en el hombre.
● Ácido úrico: producto de excreción minoritario.
● Creatinina.

Equilibrio ácido-base amoníaco-amonio:

El amoníaco es el primer producto de eliminación del nitrógeno.
Es una base débil con un pKa=9,35. Así que a un pH fisiológico se
encuentra protonado bajo la forma de ion amonio (NH4+).
A pH neutro más del 99% del equilibrio está desplazado hacia el
ion amonio. Reacciona con ácidos de Bronsted (donantes de
protones) para producir el ion amonio.
La excreción de productos nitrogenados en la orina del humano
depende de condiciones fisiológicas, determinadas variables;
ingreso de nitrógeno en la dieta, ejercicio físico, recambio
proteico a nivel muscular, situaciones fisiopatológicas.
➔ Aproximadamente excretamos: 12 a 30 mil g/día de urea.

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Todos los compuestos son productos del nitrógeno; a nivel clínico se pueden medir tanto en sangre
como en orina para medir cómo está el metabolismo nitrogenado y detectar fallas si es que las hay.

Degradación de proteínas:
➔ Renovación continua de proteínas: 300 g/día 1-2% proteínas musculares, 80% resíntesis, 20%
energía.
➔ La concentración de proteína no cambia, está en estado estacionario.- Recambio proteico:
equilibrio dinámico síntesis – degradación.
➔ La velocidad de degradación se expresa como tiempo de vida media (Difieren en cada
proteína).
➔ La vida media es el tiempo requerido para reducir la concentración de proteína a la mitad.
➔ Las secuencias PEST, regiones ricas en prolina (P), glutamato (E), serina (S) y treonina (T),
establecen a algunas proteínas como objetivos para degra­dación rápida.
➔ Puede aumentar o disminuir frente a respuestas fisiológicas:
- Disminuído por hormonas como glucocorticoides, glucagón, T3.
- Aumentado por insulina.
➔ Rol del catabolismo proteico:
- Evitar acúmulo de proteínas anormales.
- Neutralizar el envejecimiento celular.
- Aporte energético.
- Regulación de actividad enzimática.

Mecanismos de degradación de proteínas:

● Proteínas de la dieta
Primero son degradadas a fragmentos peptídicos y luego a los aminoácidos constituyentes por un
conjunto de proteasas localizadas a lo largo del tubo digestivo.
- Proteasas sintetizadas como precursores inactivos.
- Pepsina.
- Tripsina, quimiotripsina, elastasa y
carboxipeptidasa.
- Aminopeptidasas.
● Proteínas celulares y extracelulares
- Proteasas intracelulares asociadas a
estructuras (lisosomas, cromatina,
peroxisomas, mitocondrias, retículo
endoplásmico), proteasas de la matriz
extracelular.

Sistemas principales de degradación de

proteínas:
● Recambio proteico vía lisosoma
Lisosoma; organelo que dentro de un espacio
confinado genera un fenómeno químico de
hidrólisis dirigido principalmente a la degradación de proteínas extracelulares, degradación de

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proteínas que puedan formar parte de patógenos que invaden y también a los fenómenos de
autofagia (recambio de nuestros propios organelos).
Ya sea por fenómenos de endocitosis que terminan fusionando a la generación de lisosomas
secundarios donde hay alta actividad proteolítica; o a través del fenómeno de autofagia dónde
sistemas de membrana rodean un organelo y también terminan llevando estos organelos envejecidos
al lisosoma, donde se produce fenómeno
proteolítico de hidrólisis proteica y liberación de los
AA constituyentes.

● Degradación vía proteosoma

➔ Vía predominante de recambio de proteínas
citosólicas (intracelulares).
Proteosoma: Estructura compleja,
supramacromolecular (con muchas unidades)
funciona como un gran “canal” o “túnel” intracelular
donde las proteínas van entrando y se van
degradando.
Para que el proteosoma reconozca cuál es la
proteína a degradar hay sistemas de marcado,
uno de los más importantes es marcar proteínas
con una cadena polipeptídica llamada ubiquitina
por unión covalente con residuo lisina.
➔ Sistema de 3 enzimas que agregan
ubiquitina.
Hay 2 tipos de proteosomas: Uno es ATP
dependiente, el otro no. El ATP dependiente se
consume ATP en el desplegado de la proteína y
para su tránsito al centro del proteosoma.

Relaciones metabólicas de los aminoácidos:

➔ El intercambio interórgano mantiene las
concentraciones circulantes de aminoácidos:

El músculo genera más de la mitad del fondo común corporal

total de aminoácidos libres, y el hígado es el sitio de las enzimas
del ciclo de la urea necesarias para la eliminación del nitrógeno
excesivo. Así, el músculo y el hígado desempeñan funciones
importantes en el mantenimiento de las concentraciones de aminoácidos en la circulación.
● Alanina
Parece ser el vehículo de transporte de nitrógeno en el plasma, se extrae principalmente en el
hígado.

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 ● Glutamina
Se extrae en el intestino y los riñones, y ambos convierten una porción importante en alanina.
También sirve como una fuente de amoniaco para excre­ción por los riñones. Estos últimos
proporcionan una fuente impor­tante de serina para captación por tejidos periféricos, incluso hígado
y músculo.
Los aminoácidos de cadena ramificada, en particular la valina, son liberados por el músculo y
captados de forma predomi­nante por el cerebro.

Los AA que provienen de la degradación de proteínas del cuerpo, o proteínas provenientes de la

dieta, pueden seguir diferentes rutas:
- Ser utilizados para la resíntesis de proteínas del cuerpo.
- Precursores de purinas, pirimidinas, hormona tiroidea.
- Precursores de neurotransmisores, fosfolípidos, coenzimas.

Degradación – Separación del grupo amino que se va al ciclo de la urea. El resto del esqueleto
carbonado va a formar Acetil-CoA (AA cetogénicos) o ir a formar intermediarios del CK y sufrir
procesos catabólicos que tienen que ver con
la liberación de energía o ir a la síntesis de
glucosa de novo (AA glucogénicos), pueden
contribuir también al almacenamiento de
glucógeno.
➔ Algunos intermediarios metabólicos,
especialmente de los esqueletos
carbonados del CK pueden ser parte
de la neosíntesis de aminoácidos no
esenciales.
Resumiendo: Tenemos proteínas
intracelulares y dietales; ambas contribuyen
al pool de AA. Estos, en rutas catabólicas,
separan por un lado el grupo amino (procesos de biosíntesis, carbamoil fosfato) y por otro el
esqueleto carbonado (α- cetoácidos).

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Metabolismo del nitrógeno de aminoácidos:
1. Transaminación
➔ Primer etapa necesaria para que el grupo amino de los AA empiece a acercarse al ciclo de la
urea.
En estas reacciones un AA transfiere a través de enzimas
transaminasas o aminotransferasas el grupo amino a un α-
cetoácido, generando a través de esta reacción el
aminoácido del primer α-cetoácido y un α-cetoácido del
primer aminoácido.
➔ Esta reacción tiene una constante de equilibrio
cercana a 1 por lo tanto es una reacción reversible.
A nivel de nuestros tejidos, la mayoría de las
aminotransferasas o transaminasas usan la pareja receptoras
α-cetoglutarato-glutamato y en menor medida
oxalacetato-aspartato y piruvato-alanina. Es decir, el
α-cetoglutarato es el α-cetoácido que recibe un grupo amino y se transforma
en glutamato.
➔ Glutamato: Principal dado de grupos aminos en los procesos
biosintéticos y vías de eliminación.
➔ Todos los AA excepto Lys y Thr experimentan reacciones de
transaminación.
➔ Cofactor de aminotransferasa: Piridoxalfosfato; forma piridoxamina
que están como “en medio” de la reacción. Funcionan como un
transportador del grupo amino del primer aminoácido hacia el
segundo aminoácido.

➔ Tanto la TGO como la TGP son utilizadas en la clínica a nivel cardíaco o hepático.
➔ Las reacciones de transaminación están acopladas.

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Hay gran flexibilidad metabólica a través de las transaminasas para transferir un grupo amino de un
AA a otro AA, generando los α-cetoácidos correspondientes que pueden
entrar en distintas rutas metabólicas.

Ciclo de la Alanina (Músculo-Hígado):

a) Glucosa del hígado, viaja por la sangre y llega al músculo
esquelético. Allí, ocurre la glucólisis y se obtiene piruvato.
b) El piruvato por la alanina aminotransferasa toma el grupo amino del
glutamato y genera alanina y α-cetoglutarato.
c) La alanina va a la sangre y luego es captada por el hígado en donde
por la alanina aminotransferasa hace la reacción reversa a la que se
hizo en el músculo esquelético, es decir transfiere el grupo amino de
la alanina al α-cetoglutarato para generar glutamato y piruvato.
d) El glutamato en el hígado va a liberar el grupo amino bajo forma de
amonio (NH4+) y ese amonio en el hígado va al ciclo de la urea.
Entonces, estos ciclos, permiten que el nitrógeno presente en el músculo, se
transporte en la sangre bajo forma de un aminoácido y es en el hígado
donde el ion amonio va a entrar al ciclo de la urea.

2. Desaminación oxidativa
En el hígado, el grupo amino unido al glutamato sufre lo que se denomina desaminación oxidativa,
utilizando NAD(P)+ como aceptor de hidruros de los electrones en un fenómeno oxidativo que
termina generando α-cetoglutarato y el ion amonio.
➔ Esta reacción es catalizada por la glutamato deshidrogenasa. Transcurre en la mitocondria.
Hay otras formas de desaminación oxidativa:

- Moduladores alostéricos positivos: ADP.

- Moduladores alostéricos negativos: GTP.
Si la carga energética de la célula baja, entonces disminuye la relación ATP/ADP por lo que el ADP
aumenta, es una señal de que se necesitan más α-cetoácidos para que entren al CK. Un aumento de
la concentración de ADP estimula la acción de la glutamato DH por modulación alostérica, se genera
más α-cetoglutarato que entra al CK.

➔ Presentes en hígado y riñón.

➔ Generan amoníaco que luego se pone en
equilibrio ácido- base con el amonio.

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 ➔ Y de forma acoplada forman peróxido de hidrógeno (H2O2).
➔ Utilizan FAD como coenzima.

3. Interconversión entre
glutamato/glutamina
A nivel del SNC; donde el ion amonio es muy
tóxico, el glutamato se utiliza para transporte el
ion amonio a través de la reacción catalizada por
la glutamina sintetasa (presente en astrocitos).
La glutamina sintetasa genera glutamina. Hay un
segundo grupo amino que se incorpora a este
aminoácido.
➔ Es la glutamina la que circula y llega
hasta el hígado.
Una vez que la glutamina llega al hígado, se
hidroliza el grupo amino por la glutaminasa y
genera glutamato (que sigue la ruta de la glutamato DH).

En suma, los AA que provienen de la proteína ingerida o del recambio de proteínas celulares; a través
de transaminasas (que a veces utilizan como aceptor α-CG), generan glutamato y el α- cetoácido
correspondiente. El glutamato, a partir de la GDH libera ión amonio y “reforma” al α-CG. Así, el ión
amonio (también puede venir de la acción de la glutaminasa) luego entra en los procesos de
excreción del nitrógeno.

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 ➔ El ión amonio ingresa a nivel hepático en el Ciclo de la Urea para su detoxificación y
excreción a nivel urinario.

Toxicidad del amoníaco (NH3) en plasma: 30-50 µM.

➔ A nivel del SNC es muy tóxico, es importante tener una función hepática normal para que no
se genere acumulación de ion amonio que pueda generar encefalopatías.
➔ Tejidos (riñón, cerebro, músculo e intestino) capturan el NH3 por medio de:
- Glutamina sintetasa.
- Formación de glutamato por GDH.
➔ Glu se convierte en α-CG por transaminasas,
convirtiendo piruvato en alanina y oxalacetato en
aspartato.
➔ Ala, Asp y Gln viajan al hígado. Asp entra al ciclo de
la urea y la Ala y Gln ceden el grupo amino.

Ciclo de la Urea:
Una molécula de urea contiene 2 átomos de nitrógeno y un grupo carbonilo.
El ciclo comienza con la generación de carbamoil- fosfato. Y culmina con la
formación de urea como un producto de excreción del
nitrógeno
Tiene reacciones intramitocondriales y
extramitocondriales:
1. Síntesis de carbamoil fosfato (molécula activada)
que es la entrada al ciclo de la urea. Reacción
intramitocondrial. Generada por la carbamoil fosfato
sintetasa 1 (CPS1).
Esta reacción implica la adquisición del 1er nitrógeno (de los
2 que tiene la molécula de urea). Requiere bicarbonato.
Consume ATP.
2. Reacción de carbamoil fosfato con ornitina por la
ornitina transcarbamilasa (OTC) generando citrulina.
Intramitocondrial.
Citrulina sale de la mitocondria.
3. Reacción de citrulina y aspartato catalizada por la
argininosuccinato sintetasa generan
arginina-succinato. Acá se gana el 2do nitrógeno.
4. La arginina-succinato es atacada por la
argininosuccinato liasa y forma fumarato y el AA
arginina.
5. La arginina, mediante la arginasa termina rindiendo la urea y antes se liberó un α-cetoácido
(fumarato). Genera ornitina que puede volver a empezar el ciclo.

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Algunas interrelaciones metabólicas:

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 ➔ La L-Glutamato DH ocupa una posición esencial en el metabolismo del nitrógeno.
Puede usar NAD+ o NADP+. Es inhibida de modo alostérico por ATP, GTP y NADH, y activa­da por ADP.
Balance del Ciclo de la Urea:

Se consumen 4 mol de ATP por mol

de urea sintetizada.
➔ CO2 se usa bajo forma de
HCO3 (bicarbonato).

Fuentes de átomos de nitrógeno para el Ciclo de la Urea:

(En rojo).

Regulación:
➔ A corto plazo: Activación de carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS1) por N- acetil glutamato. (En
condiciones de requerimiento de una mayor velocidad del ciclo de la
urea).
➔ A largo plazo: Aumentando o disminuyendo la cantidad de enzimas.
Aspectos clínicos:
➔ Hiperamonemia tipo 1: déficit CPS1 (intoxicación por amonio,
retardo mental) .
➔ Déficit N-acetil glutamato sintasa.
➔ Hiperamonemia tipo 2: déficit OTC. Alto amonio, glutamina y AA en
sangre y orina ligado al cromosoma X: madre hiperamonemia e
intolerancia proteica.
➔ Déficit arginosuccinato sintasa (citrulinemia).
➔ Aciduria por argininosuccinato: déficit de arginino succinato liasa
(alto amonio y argininosuccinato en sangre y orina. Recesivo, antes
de 24 meses, fatal).
➔ Hiperargininemia: déficit de arginasa (alto amonio, arginina y ornitina en sangre y orina)
Raro, trastornos desarrollo.

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A grandes rasgos, si alguna enzima del ciclo de la urea falla se va a generar un exceso de amonio y
aumento de toxicidad por nitrógeno y un déficit de la excreción de urea con grados de gravedad que
varían.
Generalmente son condiciones clínicas complejas, muy graves y que necesitan tratamientos que
tienen que ver con disminuir o minimizar el exceso de nitrógeno
➔ Efectos neurales: en el cerebro el amonio forma glutamato, depletando el α- cetoglutarato y
enlenteciendo el CK→Muerte neuronal.
➔ El aumento de glutamato lleva a un aumento de glutamina que depleta el glutamato
necesario para formar GABA.

Tratamientos para déficit de enzimas del ciclo:

➔ Limitar consumo de proteínas.
➔ Remover el exceso de amonio (levulosa que acidifica el colon, antibióticos, benzoato de
sodio y fenilbutirato que unen covalentemente Gli y Gln).
➔ Suplementos de intermediarios del ciclo: arginina o citrulina.
➔ Futuro: terapias génicas.

Destinos de los esqueletos carbonados de los aminoácidos:

Los AA glucogénicos son los que sus alfa-cetoácidos pueden entrar al CK o formar piruvato (precursor
del CK).
AA cetogénicos; sus esqueletos hidrocarbonados principalmente rinden Acetil-CoA o Acetoacetil CoA
que están vinculados a la formación de cuerpos cetónicos o formación de ácidos grasos.
➔ Algunos AA son mixtos.

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Catabolismo de aminoácidos en órganos y tejidos:
● Hígado
75% a 80% del catabolismo de AA, excepto AA ramificados.→Producción de urea, glucosa y
glutamato, y gran consumo de alanina del músculo.
● Músculo esquelético
Principalmente AA ramificados.→Consumo de glucosa y glutamato, y exportando glutamina y
alanina. Igual tejido adiposo, en menor medida.
● Intestino
Gran necesidad de nitrógeno y de AA como aspartato.→Consumo de aspartato, asparagina,
glutamato, y glutamina. Producción de alanina y amoníaco.
● Riñón
Equilibrio glutamato/glutamina tiene importancia en el mantenimiento del pH urinario.
● Cerebro
Posee descarboxilasas que producen a partir de aa neurotransmisores como GABA (ácido gamma
aminobutírico), dopamina, noradrenalina y adrenalina.

Otros derivados de aminoácidos:

● Neurotransmisores.
● Espermina y espermidina.
● Creatina y creatinina.
● Glutatión.
● Óxido nítrico (NO, monóxido de nitrógeno).

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Biosíntesis de creatina y creatinina:
➔ La creatina contiene
nitrógenos y la hidrólisis
espontánea conduce a la
formación del producto
cíclico→ Creatinina.
➔ Exceso de creatinina
en sangre – indicación de falla
renal porque la creatinina se
excreta a nivel urinario.
➔ Fosfato de creatina –
reservorio rápido de grupos
fosfato de alta energía en el
músculo esquelético.

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Las purinas son degradadas por distintos mecanismos, y en última instancia rinden hipoxantina o
xantina que son sustratos de la xantino-oxidasa. Esta oxida la hipoxantina y la xantina a el ácido úrico
que es el producto de excreción final del catabolismo de purinas en humanos.
➔ El déficit de xantina oxidasa provoca una enfermedad congénita – XANTINURIA.
➔ El aumento de ácido úrico genera la hiperuricemia (factor de riesgo cardiovascular) y tiende
a generar precipitados en las articulaciones provocando la enfermedad “gota” que es el
depósito de cristales de ácido úrico en las articulaciones, lo que da fenómenos inflamatorios
y dolorosos.
Como tratamiento de la hiperuricemia y la “gota” se pueden utilizar inhibidores de la xantino oxidasa
que bloquean la etapa final del metabolismo de las purinas. Uno de los inhibidores más usados en la
clínica es el Alopurinol→ Bloquea el pasaje de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico.
Degradación de nucleótidos de pirimidina:
↳

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16
 Mecanismos de acción hormonal
Participación de hormonas en respuesta a estímulos y mecanismos bioquímicos de
acción hormonal
Las hormonas son mediadores endocrinos que son liberados a la sangre desde un órgano endócrino
que las produce por un estímulo fisiológico o fisiopatológico, algún cambio a nivel local o sistémico.
En la sangre viaja hasta los órganos blancos y se unen a receptores específicos en la membrana de
estos para formar el complejo hormona receptor.

El complejo hormona receptor puede generales diferentes señales dependiendo del tipo de
hormona:

● Hormona tipo I: hormonas que atraviesan la membrana plasmática y se unen a receptores

intracelulares, que pueden ser citosólicos o nucleares, a través de los cuales generan
complejos hormona-receptor que se transportan o migra directamente a sectores específicos
de ADN para participan en la modulación de señales a nivel de la expresión génica.

Tienen una gran impacto en la transcripción de genes y la activación de canales iónicos y de

transporte.

Al involucrar procesos de modulación de la expresión génica presentan tiempos de

respuesta fisiológicas en el orden de horas.

Hormonas de carácter lipofílico, pueden ser hormonas tiroideas y hormonas esteroideas.

● Hormona tipo II: las hormonas (primer mensajero) se unen al receptor de forma no
covalente (reversible) sin atraviesan la membrana celular (hormonas hidrofóbicas) por lo que
se da un fenómeno de transducción desde el complejo-hormona receptor en el medio
extracelular hacia el medio intracelular.

Generando señales intracelulares, segundos mensajeros como AMPc, rápidas de

aceleramiento o enlentecimiento de rutas metabólicas mediante la modulación de enzimas o
pasos metabólicos reguladores de las vías metabólicas.

Pueden ejercer su acción mediante fosforilación de proteínas, translocación de proteínas,

activación de transportadores, y la transcripción de genes.

Las respuestas habituales que tiene que ver con las alteraciones/modificaciones de proteínas
o enzimas reguladoras de las velocidades netas de las rutas metabólicas se dan mediante
modificación de proteínas que a través de mecanismos ON/OFF abren o cierran una ruta
metabólica preferencial o la inhiben en caso de que no sea la deseada.

Son mecanismos que se dan de forma muy rápida en el orden de minutos. Con frecuencia
son hormonas de naturaleza proteica.
Para un funcionamiento ordenado y eficiente de la acción hormonal, es igualmente importante la
calidad como la cantidad de la hormona y del receptor. Existen patologías de carácter endocrino
que pueden depender tanto de la falla de una hormona como de un receptor.

A la izquierda hormonas tipo II.

A la derecha hormonas tipo I.

Sistemas de transducción de señales que involucran a receptores de membrana
(1-5) y/o segundos mensajeros (1-4)

Hormonas que no atraviesan la membrana (tipo II) cuyo mecanismo de acción se da a través de la
generación de un complejo binario reversible hormona-receptor. Existen 5 mecanismos generales de
acción de distintos tipo de hormonas que generan para 4 de estos mecanismos segundos
mensajeros.

En el proceso de fosforilación de proteínas, el proceso denominado modulación covalente

(modificación proteica) permiten la activación o la inactivación de pasos críticos de las rutas
metabólicas.

1. Segundo mensajero: AMPc.

2. Segundo mensajeros GMPc.
3. Segundo mensajero: Calcio.
4. Segundo mensajero: Inositol trifosfato y el diacilglicerol

Existe una interconectividad entre el 3 y el 4 porque el inositol trifosfato también colabora en el

aumento de calcio intracelular de 3.

Las hormonas que llegan desde la circulación se unen a los receptores y generan a través de
mecanismos 1-4 implican la participación de proteínas G (proteína de acople) la cual dispara la
formación de segundos mensajeros que a su vez activan la actividad de quinasas las cuales son
enzimas que fosforilan proteínas (fosforilación de residuos de serina y treonina).

Es decir que con las hormonas que están afuera de las células y con la intermediación de segundos
mensajeros, las quinasas intracelulares activadas por (AMPc o GMPc o calcio, etc) disparan una serie
de procesos de fosforilación intracelular que terminan modificando el metabolismo intracelular.
 5. No hay una generación de unos segundo mensajero real sino que suceden una serie de
eventos en el propio receptor, el cual oficia como receptor en el medio extracelular y como
generador de señales en el medio intracelular. En este caso se encuentra el mecanismo de la
insulina.

En el caso 5 no hay segundo mensajeros propiamente dichos pero sí hay la activación de cascadas de
fosforilación, también termina fosforilando una cantidad de sustratos proteicos (fosforilación de
residuos de tirosina y luego en un segundo nivel quinasas de serina y treonina).

Secuencia aminoacídica del receptor

β2-adrenérgico humano
En la imagen se muestra la estructura de un
receptor de membrana, β2-adrenérgico humano,
el cual representa a una típica proteína
intrínseca con dominio transmembrana:

- Receptor de catecolaminas, interacciona

con adrenalina y noradrenalina.
- Dominio extracelular se corresponde con
el extremo amino terminal.
- Presenta 7 dominios transmembrana
con loops que entran y salen de la
membrana.
- Del séptimo dominio transmembrana se
desprende el extremo carboxiterminal
hacia el medio intracelular.

La adrenalina y la noradrenalina se unen al extremo terminal amino produciendo un cambio

conformacional que genera una transducción a nivel de los sectores intracelulares de la proteína.

El entendimiento de la secuencia y de la estructura se ha transformado en una herramienta para el

desarrollo farmacológico hormonal y endocrinológico maravilloso.

Formación del complejo hormona receptor y activación de proteína efectora - Rol

de la proteína G
Para entender la transducción de señales desde el medio extracelular al intracelular es necesario
considerar tres elementos:

- El propio receptor.
- Una proteína de acoplamiento (proteína G).
- Una proteína efectora que termina produciendo el segundo mensajero.

En reposo los tres elementos no interaccionan entre sí.

La proteína G presenta tres subunidades α,β, у. La subunidad alfa está unida al GDP (de aquí el
nombre proteína G) el cual genera que el trímero esté en reposo.

Una vez que se forma el complejo hormona-receptor se suceden cambios sutiles en la distribución,
conformación y disposición de los dominios transmembrana del receptor. Los cambios
conformacionales en el receptor impactan sobre la proteína G, transformando el GDP unido a la
subunidad alfa en GTP provocando que la subunidad alfa se disocie del trímero y se una a la proteína
efectora activándola.

De esta forma la unión de la hormona al receptor se traduce por acoplamiento mediado por la
proteína G en la activación de una proteína efectora que generará el segundo mensajero.

Receptor nicotínico de acetilcolina:

Existen otros tipos de receptores con una
conformación y distribución de dominios y
sectores transmembrana diferentes pero aun así
la idea de es la misma: unión de la hormona al
dominio extracelular y la transducción de este
suceso en la activación de la proteína efectora
generadora de segundos mensajeros.
Subclasificación del grupo II.A de hormonas - Acción sobre adenilato ciclasa
Para el mecanismo de acción general de acción de las hormonas que actúa a nivel extracelular y que
generan como segundo mensajero AMPc, la proteína efectora es el adenilato ciclasa.

Las hormonas más destacadas en la activación de la adenilato ciclasa son el beta-adrenérgico y el

glucagón, estas hormonas unidas a sus respectivos receptores acopla a la proteína G la cuala ctiva a
la adenilato ciclasa.

También existen hormonas inhibidoras de la acción de la adenilato ciclasa, las más destacadas son la
acetilcolina y alfa2-adrenérgicos.

Siempre en todos los mecanismos de acción hormonal hay asuntos ON/OFF de reversibilidad y hay
aceleradores y frenos para lograr el ajuste fino de las respuestas fisiológicas homeostáticas a nivel
sistémico.

Regulación hormonal de procesos celulares - Proteína quinasa dependiente de

AMPc (PKA)
La adenilato ciclasa cicla el ATP a AMPc (segundo mensajero).

El AMPc es hidrofílico y a nivel intracelular es un modulador alostérico de la PKA (protein quinasa A).

La PKA oscila entre dos estados: activo (Off, no está fosforilando) y activo (On, está fosforilando). El
AMPc facilita la separación de las subunidades regulatorias inhibitorias de la PKA liberando las
subunidades catalíticas.

La PKA activa desencadena cascadas de fosforilación sobre posibles sustratos. Los sustratos
fosforilados como proteínas pasan a llamarse fosfoproteínas, estas pueden ser enzimas reguladoras
de una vía metabólica y como consecuencia de la fosforilación pueden estimular o acelerar la vía.
IMPORTANTE: todos estos procesos son REVERSIBLES, esta es la base del mecanismo de acción de las
hormonas, son procesos de adaptación permanente.

Ejemplos:
➔ Reversibilidad en la unión hormona-receptor.
➔ Reversibilidad en la formación de AMPc, las fosfodiesterasas pueden transformarlo en 5’AMP
apagando la señal.
➔ Proteínas fosforiladas pueden ser desfosforiladas por fosfatasas.

Es decir que a través de estos ciclos de fosforilación/desfosforilación, las señales fisiológicas

intracelulares que dependen de la acción de hormonas extracelulares son moduladas por medio de
la acción covalente.

AMPc (3’,5’-Adenylic acid)

La molécula se compone por un nucleótido de
adenina conectada con la ribosa (pentosa), esta
última presenta en su carbono 5 y 3 un grupo
fosfato que forma un ciclo.

A través de la acción de una fosfodiesterasa se

hidroliza el ciclo en la posición 3’-5’, el ciclo se
rompe el ciclo y queda 5’ ácido adenílico, o AMP
lineal, que es incapaz de activar a la PKA.
Ruta de transducción de señales que utiliza adenilato ciclasa AMPc, PKA,
fosfodiesterasa
La hormona (primer mensajero,
ejemplo glucagón) se une al
receptor formando el complejo
hormona-receptor, en consecuencia
se activa la proteína G la cual migra
y activa a la adenilato ciclasa
(proteína efectora) que generan
segundos mensajeros, como AMPc,
que activan la PKA dando inicio a
cascadas de fosforilación.

Por otro lado, el AMPc puede ser

degradado por la fosfodiesterasa.
Esta reacción es objeto de
modulación farmacológica, en
muchos casos se utilizan inhibidores
de la fosfodiesterasa de AMPc (o de
GMPc) para incrementar la
concentración del segundo mensajero.

En condiciones donde un mecanismo de señalización hormonal no

logra generar suficientes segundos mensajeros, se inhiben las
fosfodiesterasas farmacológicamente para lograr aumentar la
concentración de segundos mensajeros. Un ejemplo de esto es la
teofilina que en el caso de pacientes asmáticos se administra porque el aumento del AMPc facilita la
broncodilatación.

Cascada de regulación que controla la

degradación de glucógeno
Los fenómenos ya descritos forman parte, tanto glucagón
como adrenalina, a nivel hepático de cascadas de señalización
que se relacionan con la degradación de glucógeno, es decir,
rutas glucogenolíticas que estimulan la generación de glucosa.

En una situación de hipoglicemia, se liberan hormonas que

migran hacia el tejido hepático y se trata de llegar a una
liberación de glucosa a través de rutas que activan la
gluconeogénesis y que en este caso implican rutas de
fosforilación de aquellas enzimas que tienen que ver con la
degradación de glucosa.
El ciclo de disociación y asociación de la proteína G
La proteína G también es objeto de un ciclo de
inactivación/activación a través de los intercambios GTP/GDP,
analizar la imagen.

Existen enfermedades, como el cólera y tos convulsa, que

generan alteraciones en este ciclo, constituyéndose inhibidores
de la reconstitución de la proteína G a su forma inactiva. La
proteína G sobreactivada genera demasiados segundos
mensajeros lo cual puede ser contraproducente para los
mecanismos de señalización hormonal.

Receptores de catecolaminas
Son un grupo amplio de receptores que cuanto mejor sea su
identificación mejor se puede diseñar fármacos para atacar
selectivamente subgrupos de receptores. La acción de las
catecolaminas está distribuida a lo largo de toda la economía y
por ejemplo juega un rol muy importante a nivel del aparato
cardiovascular entre otros sistemas.
Un mediador paracrino difusible: óxido nítrico (NO) - Transducción de señales
por la ruta de NO-GMPc a nivel vascular
● El NO es un radical libre, es decir que presenta un electrón desapareado en su último orbital
molecular.
● Presenta una estructura similar a la del oxígeno molecular.
● Es una molécula pequeña, hidrofóbica y neutra que atraviesa bien las membranas.
● Rol vasodilatador. Uno de los principales vasodilatadores que se forma en el endotelio
vascular.

Estímulos vasodilatadores estimulan la formación de NO a través de la óxido nítrico sintasa a partir

de arginina. El óxido nítrico se forma en el endotelio y difunde fácilmente hacia el músculo liso
subendotelial donde estimula la enzima guanilato ciclasa que produce GMPc (segundo mensajero) el
cual altera la concentración intracelular de Ca permitiendo la vasodilatación.

Se trata de una señal paracrina porque se da dentro de un mismo órgano entre dos tipos de tejidos
diferentes.

El GMPc puede degradarse por la GMPc fosfodiesterasa. El mecanismo de acción del viagra se basa
en inhibir la fosfodiesterasa de GMPc en el lecho vascular peneal. Este es un ejemplo paradigmático
de farmacología donde en caso de un lecho vascular que no puede vasodilatar lo suficiente es
posible inhibir la degradación de GMPc, en consecuencia aumentar la concentración de GMPc la
vasodilatación para favorecer de esta manera la erección del pene.
Rutas de transducción de señales que implican recambio fosfatidil inositósido
(ACTH, LH, serotonina, angiotensina II, oxitocina)
Ahora se va a describir la adición de hormonas que determina el recambio de un fosfolípido, el
fosfatidil inositósido. Las hormonas que provocan esto son por ejemplo: ACTH, LH, serotonina, AT II,
oxitocina.

Estas hormonas se unen al receptor, se activa la proteína G la cual activa a la proteína efectora
fosfolipasa C. La fosfolipasa C actúa sobre el fosfatidil inositósido.

A continuación se muestra en la imagen al fosfatidil inositósido trifosfato (PIP2)

Es un fosfolípido presente en las

membranas. Se observa la cadena de
glicerol que tiene unida en R1 y R2
cadenas hidrocarbonadas de ácidos
grasos y len el carbono 3 tiene unido el
fosfato con la cabeza polar (en este caso
se trata de un inositol trifosfato).

Este fosfolípido puede ser atacado por la

fosfolipasa C, la cual hidroliza entre el R2
y el grupo fosfato, dando como resultado
diacilglicerol (DAG, el esqueleto del
glicerol con dos cadenas
hidrocarbonadas) el cual permanece unido a la membrana e inositol 1,4,5 trifosfato (cabeza polar
con los tres fosfatos).

Por tanto la acción de la fosfolipasa C produce dos segundos mensajeros: diacilglicerol (DAG) que
permanece en la membrana y inositol trifosfato (muy hidrofílico) que migra al citosol.

● El DAG activa a una proteína de membrana llamada protein quinasa C, la cual desencadena
una serie de eventos de fosforilación y finalmente respuestas celulares.
● El inositol trifosfato abre canales de calcio del retículo sarcoplásmico lo cual genera un
incremento en la concentración intracelular de calcio que activa quinasas calcio/calmodulina
dependientes las cuales al activarse comenzaron a fosforilar otro conjunto de proteínas.

En conclusión, tanto por la activación de la poretin quinasa C por el DAG o mediante la entradas de
calcio estimulada por la apertura de los canales mediada por el inositol trifosfato y la activación de la
calcio-calmodulina se genera toda una cascada de fosforilación que tiene que ver con la ruta de
activación de las hormonas ya descritas.

El inositol trifosfato se degrada a inositol difosfato → inositol monofosfato → inositol, que luego se
reincorpora a la membrana y más tarde en conjunto con el diacilglicerol (DAG) se va resintetizar el
fosfatidil inositol trifosfato.
A continuación otro esquema de lo ya explicado pero más limpio:
Rutas de señalización de oxitocina en la células del miometrio para la
contracción uterina
Un ejemplo importante de mecanismo de activación de fosfolipasas C tiene un rol muy importante
en el trabajo de parto y cómo desde el punto de vista terapéutico se puede colaborar con el mismo.

La hormona oxitocina estimula las contracciones coordinadas y enérgicas del miometrio, lo que en
definitiva impulsa al bebe hacia el canal de parto para su posterior alumbramiento.

La oxitocina es una hormona polipeptídica que actúa a nivel de receptores de membrana. La

oxitocina es un nonapéptido, polipéptido con nueve aminoácidos.

La unión de oxitocina al receptor dispara una serie de eventos que conducen a la contracción del
miometrio. Este proceso implica la entrada de calcio para que la dinámica actina-miosina generan la
contracción muscular.

De la unión de oxitocina al receptor se disparan dos fenómenos.

1. Activación de la fosfolipasa C (PLC) que cataliza la degradación del fosfatidil inositol trifosfato
de inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol (DAG).
- El InsP3 abre canales de calcio en el retículo sarcoplásmico, aumenta la
concentración de calcio intracelular. El calcio activa el complejo calcio calmodulina
para formar la quinasa de la cadena liviana de la miosina que permite la contracción.
- El DAG activa la protein quinasa C (PKC) la cual dispara fenómenos de fosforilación,
por ejemplo activación de las MAP quinasas (MAPK) que estimulan la producción de
prostaglandinas que colaboran en la contracción.

2. El complejo oxitocina-receptor abre por sí solo canales de calcio de membrana para que
entre calcio extracelular, para de esta forma aumentar el pool intracelular de calcio que
colaboran con la contracción celular.
En embarazos donde por distintas razones no presentan una dinámica miometrial lo suficientemente
activa se puede realizar una administración farmacológica lenta y controlada de oxitocina tratando
de hacer farmacológicamente lo que fisiológicamente la paciente no logra realizar.

Recordatorio importante: no solo hay que tener presente la hormona sino también los receptores.
Muchas veces las infusiones de oxitocina, sobre todo en condiciones en partos prematuras, no son
suficientemente eficientes porque no hay una densidad suficiente de receptores de oxitocina. De
hecho los receptores de oxitocina comenzaron a poblar el miometrio en concentraciones altas en las
semanas finales del embarazo.

El receptor de insulina y sus relaciones estructurales con otros receptores de

membranas con actividad tirosina kinasa
El receptor de insulina es un receptor complejo que presenta cuatro cadenas, dos cadenas alfa
extracelulares conectadas entre sí por puentes de sulfuro y dos cadenas beta intracelulares.

Las cadenas alfa se conectan con las beta mediante puentes de sulfuro.

La hormona insulina se ancla a los dominios extracelulares alfa, se produce una transducción de la
señal hacia en interior a través de las cadenas beta y los dominios intracelulares.

Formas más simplificadas del receptor de insulina tiene que ver con receptores de hormonas de
crecimiento, los cuales presentan dominios intracelulares y extracelulares.

En el receptor de insulina los extremos extracelulares se unen al receptor mientras que los dominios
intracelulares se activan y generan una actividad tirosina quinasa. De modo que el receptor de
insulina es al mismo tiempo receptor en su sector extracelular y efector de señales de fosforilación
en su sector intracelular.
Por tanto, el sector intracelular del receptor funciona como una tirosina quinasa fosforilando a través
de residuos de tirosina de sustratos de respuesta a la insulina.

Los compuestos de respuesta a la insulina ya fosforilados disparan unas serie de fenómenos:

● La activación de quinasas específicas, como PI3K, inicia una serie de fenómenos de

fosforilación que producen: (a la izquierda del esquema)
- la translocación de proteínas
- modificación de actividad enzimática relacionadas al metabolismo de la glucosa y del
glucógeno
- en forma más lenta puede modificar la transcripción de genes que tienen que ver
con el metabolismo intermediario de la glucólisis, gluconeogénesis, y glucogenolisis.

● Por otro lado los sustratos de respuesta a la insulina fosforilados pueden activar rutas de
transcripción de señales que van por una serie de factores de trascripción (p21Ras, Raf-1,
MEK, MAP) que terminan activando señales transcripcionales a nivel del ADN relacionadas
con el crecimiento y la diferenciación celular. (a la derecha del esquema)

La insulina tiene efectos a corto y largo plazo.

- Mecanismo de acción rápida, por ejemplo durante la hiperglucemia las células beta del
páncreas la detectan, liberan la insulina y esta se dirige a los órganos blancos para lograr una
respuestas que disminuye la glicemia.
- Mecanismos de acción lentos al nivel del genoma, lo que la hace una hormona fundamental
en los procesos de diferenciación y crecimiento celular, remodelación de los tejidos. Se la
considera en este sentido una hormona anabólica.
Rol de la proteína Ras en rutas de activación por factor de crecimiento
Los factores de crecimiento al unirse a su receptor activan la actividad tirosina quinasa de los
dominios intracelulares del receptor.

Las tirosina quinasa generan fosforilación en factores de transcripción activandolos. Por ejemplo Ras
se encuentra inactivo (unido a GDP) en el citoplasma y al ser fosforilado se activa (GTP), a partir de
esta activación se activan otras quinasas como la Serina/Trionina quinasa que terminan en última
instancia enviando señales a nivel génico que producen la activación o represión de diferentes genes.

Respuestas lentas, del orden de horas.

Ciclo de activación de Ras (K-Ras, N-Ras, H-Ras)

Las proteínas Ras son interruptores moleculares que ciclan entre una forma inactiva unida a GDP y
una forma activa unida a GTP.

El intercambio de GDP a GTP se realiza a puerto de partida de unos factores

denominados GEF, intercambiadores de nucleótidos de guanina, que catalizan
la liberación de GDP facilitando la entrada de GTP el cual se encuentra en
concentraciones 10 veces mayores en el citosol.

Por otro lado, y más allá de que Ras tiene una capacidad intrínseca GTPasa,
existen GTPasas específicas que una vez activadas hidroliza al GTP a GDP
volviendo la proteína Ras inactiva.
Efectores de K-Ras en la
transducción de señales e impacto
en la función celular.
Una vez en su conformación activa
(GTP) Ras interactúa directamente y
activa varias rutas efectoras, de las
cuales se han identificado 20 que
incluyen:

- Protein quinasas activadas

por mitógenos, ruta de las
MAPs quinasas.
- Ruta de la quinasa del
fosfatidil inositol.

Estas rutas están vinculadas a

procesos como la proliferación
celular, la migración celular, y la
sobrevida.

Principios para la inhibición farmacológica de procesos oncogénicos promovidos por mutantes

de K-Ras
Se ha identificado que una de las isoformas de Ras, en particular K-Ras, se encuentra mutada en un
conjunto muy importante de cánceres como el cáncer de pulmón, colón y páncreas.

Desde hace más de 10 años se están desarrollando esfuerzos para lograr inhibidores específicos de
las formas mutadas de K-Ras sobre activadas para prevenir, impedir o neutralizar la señalización
oncogénica por parte de K-Ras.

K-Ras puede funcionar como un oncogen dado que su sobreactivación promueve en forma excesiva
la proliferación celular y la tumorogénesis.

Recientemente han aprobado fármacos específicos para bloquear covalentemente formar mutantes
de K-Ras y de esta forma impedir el crecimiento tumoral. Por tanto, la modulación farmacológica de
la ruta de K-Ras sobreactivada se ha transformado en una opción terapéutica del tratamiento
oncológico de precisión. Se abre como una gran oportunidad de regulación de los procesos
tumorales en relación a las rutas de transducción de señales desreguladas, en este caso por un
fenómeno de sobreactivación de K-Ras debido a la unión a GTP de forma persistente y donde
determina la señalización pro oncogénica.
Rutas de señalización asociadas a JAK quinasas (citoquinas, prolactina,
eritropoyetina, hormonas de crecimiento)
En este caso se indican rutas de señalización de hormonas que tiene que ver con el crecimiento por
quinasas JAK, pero el mecanismo es similar a lo ya descrito.

Los ligando no necesariamente tiene que ser una hormona ni mediadores endocrinos sino que
muchas veces se trata de mediadores paracrinos e inclusive autocrinos.

Estos ligandos (citoquinas, prolactina, eritropoyetina, hormonas de crecimiento) se unen al receptor,

se dimerizan, el dominio intracelular fosforilado a su vez fosforila factores de transcripción que
terminan dando respuestas nucleares.
FLujo de información y niveles de acción de las hormonas
para los hormonas que interaccionan a nivel de
receptores nucleares por un lado lo más rápido es
actuara nivel de la modificación de las proteínas, pero
también hay efectos a nivel de la estimulación de
transcripción de señales y con la modulación de cantidad
de material genético como de la cantidad de proteína.

En definitiva, los mecanismos de transducción de señales

pueden actuar a nivel de todos estos niveles:
modificando covalentemente o traslocando proteínas y
enzimas (respuestas rápidas, ON/OFF), o actuando sobre
la expresión génica como las hormonas del crecimiento
(respuestas lentas).

Regulación de la expresión génica por

hormonas de clase I
Las hormonas tipo I actúan a nivel de receptores intracelulares, son hormonas hidrofóbicas que
atraviesan bien la membrana plasmática como los glucocorticoides.

Se unen a una proteína chaperona hasta llegar a su receptor intracelular, una vez unido al receptor
migra al núcleo donde se une a sectores específicos de ADN (en el caso de los glucocorticoides:
elementos de respuesta a corticoides).

Otro ejemplo son las hormonas tiroideas cuyos receptores siempre son nucleares, es decir que ya
están unidos y reprimidos en los elementos de respuesta a la hormona tiroidea, al unirse a estos
receptores los factores represores se van permitiendo la transcripción de genes.
Modelo de acción de hormona esteroidea
La hormona esteroidea hidrofóbica ingresa a la
célula y culmina con la migración del complejo
hormona-receptor hacia el núcleo, estimulando la
transcripción para generar ARNm el cual es
transportado al citosol donde se une a ribosomas
donde se produce la síntesis proteica y finalmente la
respuesta biológica.

Observamos que en estos casos no hay un segundo

mensajero como el AMPc porque en estos casos la
hormona entra a la célula y en conjunto con su
receptor intracelular que termina dando señales
transcripcionales a través de la unión de sectores
específicos de ADN que culminan finalmente a
través de los procesos de síntesis proteica en la
generación de nuevas proteínas y respuestas
biológicas.

Estas son respuestas más lentas obviamente.

Dominios proteicos de unión de receptores al ADN: dedos de Zinc

Los receptores de las hormonas presentan
un mecanismo para identificar sectores de
sus hormonas sustrato.

Estos receptores nucleares presentan

“dedos de zinc” en un sector de sus
estructura,

- Imagen izquierda: cuatro aa de

cisteína con un átomo de zinc que
forman una estructura a forma de
dedo que se enganchan con
pedazos de las hendiduras del
ADN.
Dominio conservado de unión al ADN en los receptores de hormonas esteroideas

A continuación se muestran los dominios de muchos receptores nucleares que están conservados.

Se puede observar en la secuencia primaria un sector de unión al ADN (DNA binding) qué contiene
los aminoácidos de cisteína que forman las estructura de los dedos de zinc. Los dedos de zinc se
enganchan con hendiduras del ADN y esos complejos hormona-receptor con el dedo de zinc y
sectores de respuesta del ADN pueden facilitar el comienzo de una respuesta transicional.

Esta es la forma estructural mediante la cual el ADN y las polimerasas se “enteran” de que hay que
comenzar la transcripción de determinados genes a partir del estímulos de ciertas hormonas.

Acción de los glucocorticoides (GCs) en la supresión de respuestas inmunes e

inflamatorias mediados por citoquinas
Rol del factor de transcripción NF-kB y su inhibidor IkB
Los GC como hormonas o como fármacos funcionan como antiinflamatorios.

Algunos mediadores de la inflamación como el TNF alfa (factor de necrosis tumoral), el cual es un
factor frecuentemente paracrino liberado por células inflamatorias, actúa sobre el receptor de TNF
(REC).

Con la unión TNF-REC se produce la separación del elemento inhibitorio IkB alfa del elemento
proinflamatorio NFkB, el cual también es un factor de transcripción proinflamatorio. NFkB libre migra
al núcleo, se une a sectores específicos del ADN y genera la producción de citoquinas
proinflamatorias como interleuquina 6 y TNF alfa que activan células del sistema inmune.

La inflamación y la generación de citoquinas inflamatorias debe estar regulada y resuelta, a nivel

fisiológico los corticoides tienen un rol muy importante en esto y cuando la inflamación e smuy
exagerada se puede utilizar corticoides con fines farmacológicos.
Cuando un GC entra a la célula se une a su receptor, el complejo GC-REC migra al núcleo y dentro del
conjunto de genes que se transcriben y luego se traducen mediados por la acción de GC se encuentra
el IKBalfa. Por tanto, cuanto los GC aparecen se produce más IkBalfa que estabiliza al NF-kB, esto
impide que este migre al núcleo para generar citoquinas y en consecuencia la respuesta
proinflamatoria tiende a apagarse.

Regulación de la ruta del NF-kB

Inhibición de la ruta por GCs por
inducción de IkB
Los GCs estimulan la generación de IKB. El
exceso de IkB se degrada por el sistema
proteasoma-Ubiquitina.

Por tanto se observa un equilibrio entre la

producción de IkB para inhibir al NFkB que
estimula los corticoides y por otro lado la
velocidad de degradación por parte del
sistema proteosomas ubiquitina. De este
balance dependerá cuanto del NF-kB está
activo.

Para lograr que un complejo hormona receptor intracelular dispare respuestas transcripcionales
todo el proceso debe estar muy regulado, y en esta regulación participan muchos elementos.

- Si R (receptor intracelular de la hormona) se une a la hormona (triangulos negros en R) y

forma el complejo hormona-receptro, migra y s econecta a través de los dedos de zinc con
sectores de respuesta para las hormonas en el ADN.
 - A esto se le agrega un complejo de componentes regulatorios, y se genera una estructura
supramacromolecular que se llama complejo de transcripción basal donde naturalmente
comienza la transcripción. A esto se lo denomina unidad transcriptoma de respuesta a
hormonas.

Y esta superfamilia de receptores nucleares comparten seis sectores:

- A/B aminoterminal (AF-1): sectores que se relacionan con el comienzo de la transcripción.

- C (DBD, DNA Binding Domain): sector del receptor nuclear que produce los dedos de zinc y a
través del cual el receptor se une al ADN.
- D (Hinge): bisagra que le confiere flexibilidad estructural para que se conecte con el sector E.
- E (LBD, Ligand Binding Domain): dominio de unión al ligando, sitio de unión de la hormona.
- F (AF-2): sector que en conjunto con AF-1 facilita la transcripción.

Todos estos elementos estructurales aseguran la fidelidad, dependiendo de las hormonas actuando,
de qué genes van a ser transcriptos.
Y muchas de estas señales convergen en la remodelación de la cromatina, antes de que se produzca
el desenrollamiento y la entrada de las ARN polimerasas a través de la actividad de CBP p300 que
presentaban actividad histona acetiltransferasa, la acetilación de las histonas le hacen prender cargas
positivas debilitando su relación con el ADN, facilitando la remodelación de la cromatina,
desenrollamiento y al entrada del complejo basal transcripcional y las ARN polimerasas para generar
la formación del mensajero.
 -Metabolismo de los Eicosanoides-
Generalidades
● Los eicosanoides son autacoides derivados de lípidos de membranas.
● Gran variedad de productos que incluyen: prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos.
● Derivan de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen 3, 4 o 5 dobles enlaces.
● El de mayor importancia como precursor es el ácido araquidónico (ácido 5, 8, 11, 14
–ecosatetraenoico).
○ Es un ácido graso con 20 carbonos y 4 dobles enlaces
○ El producto de acción más importante de este ácido son las prostaglandinas.

● Estos compuestos tienen una vida media corta.

● No circulan, no modulan el tono vascular salvo localmente, son rápidamente inactivados.

Metabolismo del ácido araquidónico:

Señalización de eicosanoides

1
El ácido araquidónico es un ácido graso esencial que puede ser obtenido a través de la dieta.
También se puede obtener de los fosfolípidos de membrana, a través de la fosfolipasa A2.

Pasos
● Es oxidado por la prostaglandin-endoperóxido-sintasa también denominada COX
(ciclooxigenasa):
○ Forma un producto de oxidación, que es la prostaglandina G2.
○ Se reduce el grupo OOH a OH para formar la Prostaglandina H2 (PGH2).
○ La PGH2 es la precursora de todas las otras prostaglandinas, el tipo dependerá del
órgano en el que se encuentre, incluso de la compartimentación intracelular.
○ Ejemplo: plaquetas, allí la PGH2 es transformada a Tromboxano A2 (TXA2) que es un
importante pro-agregante plaquetario. Si es en el endotelio vascular, allí la
prostaglandina sintetasa sintetiza prostaglandina I2 (PGI2), prostaciclina, importante
vasodilatador. En los pulmones hay enzimas que sintetizan prostaglandina F2 (PGF2)
que es un broncoconstrictor.

● La otra importante enzima que sintetiza eicosanoides es la lipooxigenasa:

○ Hay varios tipos pero la más importante es la 5-lipooxigenasa.
○ Está en determinados tipos celulares sintetiza los leucotrienos y las lipoxinas,
derivados de la oxidación primaria del ácido araquidónico formando los
hidroperóxidos (5-HPETE).

● También puede haber una oxidación no enzimática del ácido araquidónico que forman
ácidos grasos oxidados:
○ Estos son los F2-isoprostanos. Se utilizan en medicina como indicadores de riesgo
cardiovascular.

Estudios recientes (en rojo):

Muestran que en condiciones de presencia de especies reactivas del nitrógeno (dióxido de nitrógeno)
el ácido araquidónico puede ser nitrado para formar ácido nitroaraquidonico. Este tiene acciones
antiinflamatorias derivando el araquidónico de vías de formación de prostaglandinas y leucotrienos
hacia otras vías.

Origen del ácido araquidónico

Este puede provenir de los fosfolípidos de membrana,
estos en la posición 2 tienen AC Arac. que por medio
de la fosfolipasa A2 se rompe el enlace éster, libera el
ácido a nivel de las membranas. Este entra a las
células por proteínas de unión a AG, actuando así a
nivel citosólico o nuclear, esto dependerá del tipo
celular y de las enzimas que participan.
Por ejemplo: Si participan las ciclooxigenasas se
forman prostaglandinas y tromboxanos (plaquetas). Si
participan las lipooxigenasas se forma leucotrieno a
nivel de receptores en el núcleo.

2
Este ácido proviene del ácido linoleico de los alimentos o se ingiere como parte de la dieta. Existe en
grandes cantidades en aceites de pescado. También procede del ácido esterificado en lípidos
celulares como fosfolípido de membrana celular

La biosíntesis de eicosanoides es regulada y surge en reacción a estímulos físicos, químicos y

hormonales.

La fosfolipasa A2 (activada por la proteína PLAP) liebre o separa al ácido araquidónico de los
fosfolípidos de la membrana de las células (Ejemplo: vasos sanguíneos)

El ácido araquidónico también procede de la separación realizada por la fosfolipasa C al separarlo del
diacilglicerol (en plaquetas)

3
En la imagen anterior se observa el metabolismo del ácido araquidónico mediado por ciclooxigenasas
(COX). Existen dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa:
➔ COX-1
◆ Constitutiva. Se encuentra en todos los tipos celulares.
➔ COX-2
◆ Inducible. Se encuentra fundamentalmente en células inflamatorias. Es inducida por
factores séricos, citocinas y factores de crecimiento. Estos efectos son inhibidos por
la dexametasona (un glucocorticoide)

El ácido araquidónico se oxida mediado por las COXs a prostaglandina G2 (PGG2). Esta luego reduce
el grupo OOH para dar prostaglandina H2 (PGH2). Las prostaglandinas derivadas del del ácido
araquidónico llevan el subíndice 2 y son los más importantes en los mamíferos

La PGH2 (precursora) da origen a la formación de otras prostaglandina fisiológicamente activas:

● PGD2
● PGE2
● PGF2alfa
● PGI2
● Tromboxano (TXA2)

Muchos de estos productos tienen una vida media corta por ej:
- TXA2 tiene T ½ de 30 segundos y se sagrada a TXB2. (es estable pero inactivo, no tiene el
efecto proagregante plaquetario)
- PGI2 llamada prostaciclina tiene T1/2 de 3 min. Este es hidrolizado a su forma inactiva
6-ceto-PGF1alfa.

Los endoperoxidos cíclicos (PGG2 y PGH2) son sintetizados en muchos tejidos. Ej: pulmón, bazo.

Farmacológicamente: La COX en general es inhibida por aspirina y antiinflamatorios no esteroideos.

A su vez hay inhibidores selectivos de la COX-2 como el celecoxib.
Las drogas antiinflamatorias usadas normalmente (aspirina, ibuprofeno, etc) son inhibidores de la
COX, esto genera que la acción de los productos de la PGH2 (preinflamatorios) sea cortada por estas
drogas con una acción final antiinflamatoria.

Prostaglandina endoperóxido H sintasa (PGH2)o COX

● Comúnmente denominada ciclooxigenasa (COX)

● Es una enzima que tiene un grupo hemo.
● Tiene un dominio de unión a membrana y otro
catalítico.
● El dominio catalítico interacciona el hemo con una
tirosina (Tirosina 385)
● Esta enzima tiene dos sitios catalíticos, una función
ciclooxigenasa y una función peroxidasa. Estas se
complementan.

4
Actividad peroxidasa (POX) y ciclooxigenasa (COX):

El ácido araquidónico (AA) ingresa al sitio activo como sustrato y es oxidado a radical araquidonil.
Este reacciona con oxígeno y forma otro radical del araquidónico, radical peroxilo (con Tirosina).
Finalmente se forma el producto de la reacción, la PGG2 que tiene un OOH.
Para completar el ciclo catalítico, el sitio peroxidasa de la enzima reduce a un ROOH a ROH.

Activación plaquetaria

Hay múltiples vías señalizadoras que participan en el proceso de activación plaquetaria. Una de ellas
es la vía del ácido araquidónico.

5
Las moléculas que inician la activación plaquetaria son:
● Adrenalina
● ADP
● Trombina
● TXA2 (tromboxano A2)
● 5-HT
● PAF
● Colágeno
La plaqueta por distintas vías metabólicas tiene la acción final.

Ácido araquidónico en la activación plaquetaria

Se observa el ciclo encerrado en amarillo.
➔ Hay una activación de la formación de AA a través de la fosfolipasa A2.
➔ Por la COX va a formar PGG2
➔ Esta PGG2 por la COX nuevamente pasa a PGH2
➔ Por la tromboxano sintasa pasa de PGH2 a tromboxano A2(TXA2).

El TXA2 como producto tiene acción de proagregante plaquetario. La aspirina es un muy importante
antiagregante plaquetario, es un inhibidor de la COX1, antagoniza la formación de TXA2. También hay
inhibidores específicos de la tromboxano sintasa como el dazoxiben.

Acción de los principales productos de la acción de la COX:

El tromboxano se sintetiza principalmente en plaquetas y la PGI2 que es otro producto se sintetiza en
células del endotelio de vasos sanguíneos, esta tiene acción principalmente vasodilatadora.

Productos de la vía lipooxigenasa

Hay dos subvías de de la lipooxigenasas:
- La 5-lipooxigenasa
- La 12-lipooxigenasa

Las lipoxigenasas convierten en el ácido araquidónico en ácidos hidroxiperoxieicosatetraenoicos. A

partir del HPETE se obtienen los acidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE) y los leucotrienos (LTA4,
LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4).

Las plaquetas cuentan con dos enzimas:

● La ciclooxigenasas para formar tromboxano
● 12- lipooxigenasa para formar 12-HPETE.

Los leucocitos contienen:

● 5-lipooxigenasa para formar 5-HPETE
● 12-lipooxigenasa para formar 12-HPETE.

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(ver video que explica nuevamente las vías de la imagen)

Los LEUCOTRIENOS tienen acción broncoconstrictora. Estos están aumentados en los pacientes
asmáticos. Usar inhibidores de la LOX (lipooxigenasa) es bueno como agente antiasmatico.

Otros productos de la acción de la lipooxigenasa que se pueden formar a partir de la 12LOX que son
las lipoxinas que terminan formando lípidos resolutorios de la inflamación.

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5-lipooxigenasa
- La 5-lipooxigenasa es la enzima más importante porque permite la síntesis de leucotrienos
(LT)
- Es activada por la proteína FLAP al igual que la fosfolipasa A2 que es activada por la PLAP,
este es un proceso que depende del calcio. Ambas proteínas se encuentran en las células.
- Para aumentar el calcio intracelular estas enzimas se unen a las proteínas.

Inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides

● Falso ácido o sustrato: el ácido 5, 8, 11, 14 –eicosatetraionico. (4 triples enlaces) → ácido
araquidónico tiene 4 dobles enlaces.
● Fármacos=glucocorticoides (dexametasona) suprime a COX2.

Hay toda una farmacología dirigida a inhibir estas enzimas en caso que sea necesario. Hay falsos
sustratos, inhibidores competitivos como por ejemplo los antiinflamatorios no esteroideos y
antiinflamatorios corticoides.

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En la imagen anterior se repite el ciclo anteriormente visto:
● Comienza con los fosfolípidos siendo hidrolizados por la PLA2 para formar AA
● En leucocitos y plaquetas:
○ El AA queda como sustrato de la 12-lipooxigenasa para formar 12 HPETE
○ Estos últimos pueden derivar en lipoxinas (otro tipo de mediadores lipídicos) y
12-HETE.
● En el endotelio y músculo liso, plaquetas, células pulmonares, etc. hay productos de la COX
(PGHS):
○ Endotelio: PGI2
○ ML: PGE2
○ Plaquetas: tromboxanos A2
○ Células pulmonares: PGF2 y leucotrienos.

Mecanismo de acción de los eicosanoides

En cuanto al mecanismo de acción de los eicosanoides, hay varios tipos. El segundo mensajero varía
según cuál es el metabolito que se esté considerando, algunos actúan a través del CAMPC, otros a
través del IP3/DAG/Ca2. Según cual sea el eicosanoide (agonista natural) y el 2do mensajero vamos a
tener la acción final biológica que será la estimulación o inhibición del ML (tanto de los vasos
sanguíneos como de los bronquios). A nivel plaquetario se observa un aumento o inhibición de la
agregación plaquetaria.

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Se han estudiado los mecanismos de acción de los prostanoides (prostaglandinas y TXA2).
Al unirse el TXA2 a su receptor en plaquetas (células blanco) produce el efecto de agregación
¿ Como lo hace o que cambios ocurre dentro de la celula o en la misma?

Los receptores se acoplan a los mecanismos efectores en los que intervienen las proteínas G.
Intervienen los sistemas de segundo mensajero:
1. Estimulacion adenilciclasa (> acumulacion de AMPc)
2. Inhibicion adelentilciclasa (< acumulacion AMPc)
3. Estimulación de fosfolipasa C (mayor formación de diacilgliceroles e inositol 1,2,5 trifosfato:
IP3 que ocasiona aumento de la concentración de calcio citosólico)
Luego procede la respuesta= agregación plaquetaria o inhibición en caso de la PGI2.

La formación de eicosanoides ocurre en todas las células del organismo.

Todas las células del cuerpo forman eicosanoides, esto hace que en general las drogas que se utilizan
son de acción sistémica, por eso los antiinflamatorios tienen un uso tan amplio. Hay usos
particulares:

Aspirina
La aspirina es un antiagregante plaquetario al inhibir la formación de TXA2 (por inhibición de la
COX1)
● Útil: enfermedades trombóticas. Ej: enfermedades coronarias como prevención secundaria.
● Al tomarla diariamente estas personas generan que la sangre esté siempre relativamente
anticoagulada.

Prostaglandinas
Las prostaglandinas facilitan la concepción durante la reproducción y también en el parto al estimular
músculo liso uterino, cuello y trompas de falopio. El semen contiene alta concentración de
prostaglandinas. En la menstruación se liberan prostaglandinas (contrae m liso) y provoca
dismenorrea.

Las prostaglandinas (E2 e I2) modulan el tono vascular. Permiten conservar el flujo sanguíneo
arterial en órganos vitales, al antagonizar los efectos de los vasoconstrictores (equilibrio o estado
estable)
Se utilizan como hipotensores: se receptan en pacientes en crisis de hipertensión arterial para bajar
rápidamente la PA.

Aine
Aspirina, indometacina, ibuprofeno.
● Inhiben la COX1.
● Baja prostaglandinas pero aumentan los leucotrienos y TXA2
Lo que puede ocurrir al consumir estas drogas es que se aumenta la biodisponibilidad del ácido
araquidónico que al encontrarse con la COX inhibida, es derivado hacia la lipooxigenasa. Puede tener
un aumento de producción de productos de la lipooxigenasa como los leucotrienos, esto puede
tener efectos secundarios.

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Zileuton
Este a diferencia de los AINES, inhibe a la 5-lipooxigenasa, lo que genera una disminución de los
leucotrienos.

Catabolismo de los eicosanoides

Los eicosanoides tienen una vida media corta, se degradan rápidamente.
Por ejemplo:
- El 95% de la PGE2 es inactivada durante su paso por la circulación pulmonar.
- Los leucotrienos (LTC4) se degradan en pulmones, riñones e hígado.

Los metabolitos se excretan por la orina.

Propiedades farmacológicas de los eicosanoides

Se analizan las propiedades de algunos eicosanoides

PGE2 -Prostaglandina E2.

Es sintetizada por la acción de la COX a nivel endotelial. Es un vasodilatador muy potente a nivel de:
- Arteriolas
- Esfínteres precapilares
- Vénulas capilares
Efectos:
● Disminuye la PA y aumenta el flujo sanguíneo en casi todos los órganos (corazón, mesenterio
y riñón ).
● Injuve la diferenciación de linfocito B en plasmocitos(anticuerpos).
● Efecto vasodilatador y broncodilatador.
● Relaja el músculo de bronquios y tráquea.
● En embarazadas incrementa el tono (aborta) uterino.
● En mujeres no embarazadas relajan las tiras de útero (a mitad del ciclo menstrual).
● Contrae el músculo longitudinal que va del estómago hasta el colon (diarrea)(cólico).
● Inhiben la secreción de ácido en el estómago.
● Inhibir la resircuib de agua inducida por la ADH (hormona antidiurética).
● Causa secreción de renina.
● Produce fiebre y dolor.
● Aumenta concentraciones= ACTH, hormona de crecimiento, prolactina y gonadotropinas.

PGD2
● Es un vasodilatador (vasos:mesentéricos, coronario y renal): pero también es un
vasoconstrictor a nivel pulmonar
● Contrae el músculo bronquial (broncoconstrictor)
● Causa secreción de renina

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PGF2 alfa:
● Constrictor potente de arterias y venas pulmonares
● Contrae el músculo bronquial (en asmáticos causan intenso broncoespasmo)
● Contrae músculo longitudinal y circular que va del estómago hasta el colon.
● Produce constricción uterina y en embarazadas incrementa el tono uterino(la oxitocina es
más potente).
● Contrae las tiras de músculo del útero en no embarazadas (es mayor antes de menstruación).

PGI2: prostaciclina
● Vasodilatador= puede producir hipotensión profunda (IV) es 5 veces más potente que PGE2,
no es inactivado en grado importante en pulmón.
● Ocasiona broncodilatación:antagoniza la broncoconstricción inducida por otros agentes
● Inhibe la agregación de plaquetas: tiene propiedades antitrombogenas de la pared vascular
intacta (Salvador Moncada)
● La PGI2 se sintetiza en el endotelio vascular.
● Inhibe la secreción de ácido en estómago, estimulada por alimentos, histamina o gastrina
● causa secreción de renina.
Es el principal metabolito del AA generado en el endotelio por la COX2, potencia la acción de la PGE2
y PGE2. Antagoniza la hipertensión arterial mediada por angiotensina, protege de la inflamación
crónica (aterosclerosis).

TXA2: tromboxano A2
● Es sintetizado por las plaquetas: aumenta la agregación plaquetaria
● Vasoconstrictor potente
● Contra el músculo liso bronquial (broncoconstricción). También es producido por los
endoperóxidos cíclicos PGG2 y PGH2
● Contrae el músculo liso del útero en no embarazadas
● Disminuye el flujo sanguíneo renal y el iletrado glomerular.

Leucotrienos
● En general generan broncoconstricción (LTC4, LTD4 y LTE4) más intensa que la histamina
(potenciada es 1000 veces más).
○ Estimula secreción de moco y edema
○ Los 3 leucotrienos se les denominó LRS-A (sustancia de reacción lenta de la
anafilaxia)
● Aumenta la permeabilidad vascular (vasodilatación) en pequeños vasos (vénulas
postcapilares). esto genera edema e hipotensión arterial
LTC4 y Ltd4 potencia 1000 veces más que histamina
● Leucotrieno B4 produce hiperalgesia (aumenta el dolor)
● Leucotrienos generan potentes efectos contracciones en la vía gastrointestinal
● A nivel renal modulan la corriente sanguínea
● Intervienen en respuestas inflamatorias (E2 e I2) al formar edema de infiltración de
leucocitos en la zona inflamada.
● Respuesta inmunitaria a través de LTB4 que es quimioatrayente potente de PNM. Estimula la
salida de exudado plasmático.

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En pulmones:
Hay un equilibrio delicado, por acción de la COX y la POX produce al mismo tiempo sustancias
broncodilatadoras y broncoconstrictoras. Por ejemplo: Se liberan sustancias broncodilatadoras
(PGE2) y broncoconstrictoras (PGF2 alfa, LTC4) estas deben funcionar en equilibrio.
Si se desarrolla una reacción inmunológica Ag-AC. de tipo alérgico: debe recurrirse a
broncodilatadores (fármacos) debido a la ineficacia de = iguales inhibidores de la COX antagonistas
histaminérgicos

Aplicaciones terapéuticas
Específicas:
● Aborto terapeutico= PGE2 y PGF2alfa inducen trabajo de parto (mifepristona o misoprostol).
Aumentan la dilatación del cuello uterino
● Citoprotección gástrica= misoprostol (cytotec). Suprime la secreción ácida (útil en úlceras
gástricas)
● Isquemia= no se ha demostrado sus beneficios en humanos (prostaglandinas)
● Almacenamiento y transfusión de plaquetas (PGE e I2) útiles como la heparina
● Impotencia= PGE1 inyección intracavernosa.

Comunes:
● ASMA= antagonista leucotrienos
● Hipertensión pulmonar=Prostaciclina
● Glaucoma=Pg F
● Antiinflamatorios= NSAID, inhibidores COX2 → más comunes
● Antiagregante= aspirina

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 -HORMONAS ESTEROIDEAS Y CATECOLAMINAS-
★ Estas hormonas son producidas por las glándulas suprarrenales.

GLÁNDULAS SUPRARRENALES - Situadas encima de los riñones.

Corteza suprarrenal - Orígen mesodérmico y produce hormonas esteroideas
Médula suprarrenal - Origen neuroectodérmico y produce catecolaminas.

La médula suprarrenal puede considerarse parte del sistema nervioso

autónomo simpático, a diferencia del SNS que produce catecolaminas como
neurotransmisores, la médula suprarrenal produce catecolaminas (en
particular la adrenalina) consideradas como hormonas ya que se vierten al
torrente sanguíneo y actúan a distancia.

Corteza suprarrenal - Encontramos tres zonas diferenciadas:

★ Zona glomerulosa: Producción de mineralocorticoides, en particular
la aldosterona.
★ Zona fasciculada y zona reticular: Diferentes histológicamente.
Ambas producen glucocorticoides (cortisol), y andrógenos (Androstenedion), más débiles que la testosterona
(producida en el intestino).

HORMONAS ESTEROIDEAS O SUPRARRENALES

★ Todas tienen un núcleo esteroideo que está formado por cuatro anillos (A,
B, C, y D) de 17 carbonos.
★ Derivan del colesterol que tiene un núcleo esteroideo y además tiene en el
C18 y 19 dos metilos, y en el C3 un hidroxilo, así como una cadena lateral
que hace que tenga 27 carbonos en lugar de 17 y por último tiene un doble
enlace en el anillo B del núcleo esteroideo.

MOLÉCULA DE COLESTEROL

★ A partir del colesterol se sintetizan todas las hormonas esteroideas. Hay un intermediario común que es la
pregnenolona, para su síntesis se pierde la cadena lateral.

Pregnenolona - Da origen a:
Glucocorticoides - Hormonas esteroideas de 21 carbonos, hidroxilo o un ceto en el C11 y un grupo ceto en el C3.
- Lo que caracteriza al cortisol es el grupo hidroxilo en el C11 (el cortisol es el principal glucocorticoide en el humano).
Mineralocorticoides - Tienen 21 carbonos y un grupo ceto en el C18 que les otorga su función mineralocorticoide.

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Hormonas sexuales - En la glándula suprarrenal se producen andrógenos más débiles que la testosterona.
★ El estradiol tiene 18 carbonos y tiene un anillo A aromatizado.
★ La testosterona es una una hormona esteroidea de 19 carbonos con una hidroxilación en el C17.

Estos cambios en los grupos hidroxilos o

grupos ceto de las distintas hormonas,
determinan que la conformación espacial
de estas hormonas sea diferente, esto es
lo que hace que una hormona esteroidea
sea reconocida por su receptor
específico: el estradiol va a ser reconocido
solamente por el receptor de estrógeno y
no por el receptor de cortisol.

ESTEROIDES DE LA SUPRARRENAL
Todos derivan del colesterol - Enzimas CYP
★ Este pierde la cadena lateral catalizada por la enzima de escisión de cadena lateral o CYP11A1. Las enzimas CYP
se encuentran en la mitocondria o en el REL y pertenecen a la familia de la citocromo P450 monooxigenasa y
participan en reacciones de hidrólisis de liasas o aromatasas.
★ Estas enzimas tienen como sustrato a los distintos esteroides intermediarios y el oxígeno molecular.
★ Tienen flavoproteínas que participan en el transporte de electrones.

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ZONAS DE LA CORTEZA SUPRARRENAL - Encontramos enzimas propias de cada zona que determinan que:
Zona glomerulosa: Se sintetiza aldosterona por la presencia de la ALDOSTERONA SINTASA que hidroxila en el C18
Zona fasciculada y reticular: Se sintetiza cortisol y androstenediona por la presencia de P450 C17.

Todas las enzimas tienen citocromo P450

Enzima CYP11A1 (Escisión de cadena lateral) - Asociada a la membrana
mitocondrial interna.
★ El primer paso de conversión del colesterol a pregnenolona ocurre en la
matriz mitocondrial.
★ La enzima usa como sustrato el colesterol, NADPH como poder reductor y
oxígeno.
★ Se libera de esta manera la cadena lateral del colesterol obteniendo
pregnenolona, NADP+ oxidado y 3 moléculas de agua.
★ La cadena lateral liberada se llama Ácido isocaproldehido.
★ La Adrenoxina(Adx) participa en el transporte de electrones desde el
NADPH (Asociada a la CYP11A1).

GLUCOCORTICOIDES
★ Principales glucocorticoides: cortisol y corticosterona (Relación 10:1), el principal es el cortisol.
★ Son esteroides de 21 C, que una vez liberados circulan en el plasma unidos a proteínas plasmáticas, en
particular a la transcortina (producida en el hígado).

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 ★ El principal estímulo para la secreción de cortisol es la ACTH, es decir está regulado por el eje hipotálamo
hipofisario.

ESTEROIDOGÉNESIS - SÍNTESIS DEL CORTISOL:

★ El cortisol proviene del colesterol, que en las glándulas suprarrenales, si bien puede ser de síntesis endógena, la
mayor parte va a ser incorporado vía endocitosis mediada por el receptor de LDL.
★ La esteroidogénesis requiere de varias enzimas oxidativas localizadas en la mitocondria y el REL.
★ El paso limitante para la síntesis de cortisol es el transporte de colesterol desde el citoplasma a la mitocondria,
donde se encuentra la enzima que lo transforma en pregnenolona cortando su cadena lateral.

En la membrana plasmática de las células de la corteza

suprarrenal se encuentra el receptor de ACTH.

ACTH - Hormona peptídica que actúa sobre el receptor de

membrana, generando un aumento del AMPc intracelular.

Ese AMPc lleva a la activación de proteína A kinasa (PKA),

que lleva a la fosforilación de determinadas proteínas que
hacen que se estimule la desesterificación del colesterol.

La enzima que permite la entrada del colesterol a la

mitocondria (MMI) se llama STAR - PASO LIMITANTE

Luego el colesterol entra a la mitocondria y se convierte

en pregnenolona.
La pregnenolona sale de la mitocondria y en el REL se
encuentra con las otras enzimas de la biosíntesis del
colesterol.
Se transforma en progesterona, luego en 17
hidroxiprogesterona y luego se forma el 11 deoxicortisol
que vuelve a la mitocondria donde se produce la
hidroxilación en el carbono 11 obteniendo así CORTISOL.

Este libera sin necesidad de ser almacenado en vesículas.

Las hormonas esteroideas no se almacenan en vesículas.

Una vez que se liberan, salen de la célula y se transportan

en el plasma unidos con proteínas plasmáticas.

SÍNTESIS DE CORTISOL - Depende del estímulo del eje hipotálamo-hipofisario.

Cuando la ACTH se une al receptor lleva a un aumento del AMPc que lleva a que se produzcan efectos de tipo inmediato,
corto y largo plazo.

Efectos inmediatos: Dependen de las cadenas de fosforilación que se desencadenan al activarse la PKA.

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 ★ Se activa el SAP (Péptido activador de la esteroidogénesis) que desesterifica el colesterol
★ La STP (Proteína transferidora de esteroles) que transfiere el colesterol a través de la membrana mitocondrial
externa.
★ STAR que transfiere el colesterol a través de la membrana mitocondrial interna.

Estos efectos inmediatos que dependen de la fosforilación de proteínas, generan que:

★ + Actividad de la colesterol esterasa
★ Inhibe la colesterol ester sintasa
★ + transporte del colesterol a la mitocondria
★ + unión del colesterol a la P450 (enzima de escisión de cadena lateral)
Por tanto aumenta la producción de pregnenolona en la matriz mitocondrial

A CORTO PLAZO: Depende de la activación de factores de transcripción. Estos determinan el aumento de la transcripción de
enzimas que participan en la síntesis de las hormonas esteroideas.
Al unirse la ACTH al receptor por un aumento de su concentración en el plasma, va a aumentar la cantidad de colesterol
que ingresa a la célula por el aumento de la expresión de los receptores de LDL en la membrana plasmática.

A LARGO PLAZO: Se estimulan factores de crecimiento que van a determinar que aumente el tamaño y la complejidad de las
células de la corteza suprarrenal.

★ Las hormonas esteroideas NO se almacenan, una vez sintetizadas se difunden a través de las membranas
celulares por su naturaleza lipofílica.
★ Debido a que están unidas a proteínas plasmáticas su vida media es mayor.
★ Su tiempo de acción es de horas-días.
★ Sus receptores son nucleares o citoplasmáticos.

SEÑALIZACIÓN POR HORMONAS LIPOSOLUBLES

★ Hormonas esteroideas
★ Retinoides
★ Vitamina D3
★ Tiroideas
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Tienen receptores intracelulares - Todos se caracterizan por tener distintos dominios:
Extremo carboxilo terminal - Sitio de unión a la
hormona.
En el medio - Sitio de unión al ADN (Zn fingers)
Extremo N terminal - Dominio de activación de
la transcripción.

La hormona se une en el extremo carboxilo terminal,

el receptor cambia de conformación y migra al núcleo
donde interactúa con secuencias específicas del ADN,
lo que genera cambios en la expresión de
determinados genes.

MECANISMO DE ACCIÓN DE HORMONAS LIPOPROTEICAS

Las hormonas esteroideas estan circulando junto

con proteinas plasmaticas, una vez que se liberan
de estas, difunden a través de la membrana
plasmática y se unen a su receptor.

Una vez unida al receptor el complejo

hormona-receptor migra al núcleo y forma un
heterodímero con otro complejo
hormona-receptor donde se va a unir a los
elementos de respuesta a hormona que son
secuencias específicas del ADN en determinados
genes, y esto generará la respuesta biológica a
través de la estimulación/inhibición de la
expresión de un gen.

Por ej. Se estimula la traducción de una proteína,

lo que lleva a la respuesta celular.

Cambia la distribución del receptor del cortisol

una vez que se une a la hormona.

RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES
Extremo carboxilo terminal - Sitio de unión a la hormona.
En el medio - Sitio de unión al ADN (Dedos de Zinc)
Extremo N terminal - Dominio de activación de la transcripción.

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Estos receptores de hormonas esteroideas tienen bastante homología entre sí. Se parecen a las hormonas esteroideas y
en la imágen vemos los porcentajes.

Dedos de Zinc - Estructuras tridimensionales que se forman en la estructura

proteica del receptor de las hormonas esteroideas.
Se caracterizan por la presencia de 4 cisteínas que coordinan un átomo de zinc
que da en el espacio una forma de bucle o dedo que interacciona con el surco
mayor del ADN en los elementos de respuesta a hormonas (es el sitio de unión
del ADN).

DEMOSTRACIÓN DE CÓMO CAMBIA LA DISTRIBUCIÓN DEL RECEPTOR DEL CORTISOL UNA VEZ QUE SE UNA A LA HORMONA

Se marca el receptor de glucocorticoides con proteína

fluorescente (GFP).

Tanto en células endoteliales como fibroblastos, el

receptor de glucocorticoides está distribuido de forma
citoplasmática (Dentro de toda la célula)

Incubación con glucocorticoides (Dexametasona) - La

distribución cambia y los receptores se concentran en el
núcleo.

Ej - La hormona esteroidea en este caso será el cortisol.

- Cortisol + Proteína plasmática (Transportina)

- El cortisol libre atraviesa la membrana plasmática y se

une a su receptor (Está en el citoplasma).

- Al unirse al receptor, ocurre un cambio conformacional

y hace que este migre al núcleo junto con el cortisol.
Cuando el receptor está solo en el citoplasma no migra al
núcleo ya que está bloqueado por las chaperonas (HCP)
que no permiten que este se transloque al núcleo sin estar
unido a una hormona. Cuando se le une la hormona sufre
un cambio conformacional donde las chaperonas se
pierden y así puede traslocarse al núcleo. Las chaperonas
bloquean el sitio de unión al ADN.

- En el núcleo se une a esos elementos de respuesta a las

hormonas (Forman un homodímero) se unen los 2
receptores de cortisol con la hormona.

- Generan la respuesta biológica. En este caso aumentan la transcripción de cierto ARNm y se sintetiza una proteína que
determina la respuesta biológica.

El receptor se recicla

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ESTRUCTURA DE UNA CHAPERONA - Impide que el receptor migre al núcleo y se pueda unir al
ADN.

LOS RECEPTORES NUCLEARES SE UNEN AL ADN COMO HOMODÍMEROS O COMO HETERODÍMEROS

Homodímeros Heterodímeros

REGULACIÓN DE SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE CORTISOL: Depende del eje hipotálamo hipofisario.

El hipotálamo libera CRH que estimula a la adenohipófisis para
liberar ACTH que lleva a la síntesis y posterior liberación de cortisol y
se produce la retroalimentación de asa corta y asa larga.

¿Qué produce que se prenda este eje hipotálamo-hipofisario?

Ritmos circadianos - Hacen que se produzca un pico máximo de la
secreción de cortisol cerca de las 8 am, ya que el cortisol nos prepara
para el estrés (igual que las catecolaminas) y la respuesta de huida y
lucha.
Estrés - Físico, emocional o metabólico (hipoglicemia, para que se
libere cortisol, y así aumentar la glucosa plasmática).

Al mismo tiempo que se libera cortisol (Eje h-h), se estimula la

médula suprarrenal (SN simpático) para que libere adrenalina y
noradrenalina.

EJE INMUNO ADRENAL - Para el caso de los glucocorticoides podemos

hablar de un eje inmuno adrenal, ya que el cortisol tiene efectos
antiinflamatorios e inmunomoduladores que inhiben el efectos de
un montón de mediadores de la inflamación y las citoquinas.

Cuando se produce una respuesta inflamatoria e inmunológica se

estimula el SNC que lleva a la estimulación del eje
Hipotálamo-Hipofisario que lleva a la síntesis de cortisol para
modular la respuesta inflamatoria e inmunológica y hacer que no
sea exagerada y que sea limitada a lo necesario.

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ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES
Afectan varios procesos biológicos: metabolismo, desarrollo, diferenciación, inmunidad, reproducción y actividad
neuronal.
Resistencia al estrés: Es una hormona hiperglicemiante. Estimula el catabolismo de lípidos, proteínas y carbohidratos.
Deprime la respuesta inmune: Por sus efecto inmunosupresores y antiinflamatorios.

Actúan sobre el hígado, el tejido adiposo y el músculo

Hígado: Estimula la producción de G6P, que se desfosforile y que pueda pasar a la sangre (Plasma). Se estimula las
enzimas de la gluconeogénesis. Inducción de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y la glucosa 6 fosfatasa.

Músculo: Estimula la lisis proteica, liberándose aminoácidos que serán captados por el hígado y utilizados como sustrato
de la gluconeogénesis.
Se inducen las enzimas del ciclo de la urea para que el hígado pueda manejar el exceso de amonio producido por la
desaminación de los aminoácidos.

Tejido adiposo: Se induce la lipasa hormono sensible y disminuye la entrada de glucosa. Los triglicéridos se degradan a
ácidos grasos y glicerol que se usa como sustrato gluconeogénico y los AG se usan para obtener energía en el hígado y
otros tejidos.

Los glucocorticoides inducen un aumento del apetito por inducción del neuropéptido Y (NPY) Cuando hay un exceso de
los glucocorticoides circulantes se observa una redistribución del tejido adiposo. Lo vemos en pacientes con síndrome
de Cushing.
Síndrome de Cushing - Aumento del cortisol circulante. Enfermedades de adenohipófisis o glándula suprarrenal o muy
frecuente por el uso de los glucocorticoides como antiinflamatorios o inmunomoduladores. Se ve una redistribución del
tejido adiposo, aumenta en la cara y parte posterior del cuello.

ACCIÓN DE LOS GLUCOCORTICOIDES SOBRE LA RESPUESTA INMUNE

★ Actúan sobre los eosinófilos, linfocitos T, mastocitos, macrófagos y células dendríticas (células del Sistema
inmunológico y que participan de la respuesta inflamatoria). El efecto es de disminuir el número de células,
estimula la APOPTOSIS.

★ Actúa sobre células de epitelios como el epitelio respiratorio disminuyendo la síntesis de citoquinas
inflamatorias, la permeabilidad de los epitelios de las células endoteliales, la secreción de mucus de glándulas
mucosas. En la vía respiratoria induce la expresión de receptores beta dos adrenérgicos en el tejido respiratorio.

Los glucocorticoides actúan sobre muchos genes blancos.

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CORTISOL: Inhibe la producción de óxido nítrico, la producción del factor activador de plaquetas, la formación de
prostaglandinas y leucotrienos ya que inhibe la fosfolipasa 2 y la COX.

COMO LOS GLUCOCORTICOIDES SUPRIMEN LA PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS

Cuando se produce un estímulo en los linfocitos para producir
citoquinas (Acción TNF sobre receptor REC).
Factor de transcripción que lleva la síntesis de citoquina NF - κB
Unido en el citoplasma a otra proteínas (IκBα) que lo mantiene
ahí.
Cuando se produce un estímulo proinflamatorio IκBα se
degrada NF - κB migra al núcleo y se estimula la síntesis de
citoquinas proinflamatorias.
Los glucocorticoides tienen un efecto contrario, ya que estimulan la síntesis de IκBα que es el inhibidor de NF - κB, hace
que este permanezca en el citoplasma y no migre al núcleo.

LOS GLUCOCORTICOIDES TIENEN FUNCIONES SOBRE OTROS TEJIDOS

En el hueso: Disminuye la formación de hueso y aumenta la reabsorción del hueso (estimula el recambio del tejido óseo
en condiciones normales).
Tejido conectivo: Disminuye la síntesis de colágeno. Presencia de estrías dérmicas.
Aparato cardio vascular: Efecto inotrópico positivo, aumenta el tono arteriolar y disminuye la permeabilidad capilar
Riñón: aumenta la filtración glomerular y el cleareance de agua libre.
SNC: Modula la percepción de las emociones y el despertar
Sobre el feto: facilita la maduración del SNC, retina de la piel, del tracto
gastrointestinal y los pulmones.

CÓMO SE METABOLIZAN LOS GLUCOCORTICOIDES

Las enzimas 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 y 2
Tipo 1- Cortisona en cortisol
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Tipo 2 - Convierte el cortisol en cortisona

Cortisona - Acción glucocorticoide débil. Se une muy débil al receptor del cortisol.

Cortisona y cortisol - Serie de reducciones en el hígado, y luego se conjugan con derivados de la glucosa y se eliminan los
derivados de cortisol a nivel de la secreción biliar.
El cortisol es capaz de unirse al propio receptor, y también al de la
aldosterona.

En el riñón queremos que el receptor de mineralocorticoides esté

libre para que se una aldosterona, por tanto este órgano tiene 11
hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 para poder cambiar el
cortisol a cortisona y que este no se una al receptor de
mineralocorticoides porque ese receptor es para la aldosterona.
La cortisona circulante es captada por el hígado que tiene la
enzima tipo 1 que lo vuelve a convertir en cortisol para que pueda
unirse a su receptor con alta afinidad y así cumplir sus acciones
metabólicas.

ALDOSTERONA - Principal mineralocorticoide producido por el hombre

Sintetizada por el eje renina-angiotensina-aldosterona.
Cuando se produce un cambio en el volumen plasmático circulante en el
riñón a nivel de la arteriola aferente se va a secretar renina que es una
enzima que transforma el angiotensinógeno producido por el hígado en
angiotensina 1 que luego se hace angiotensina 2 por una enzima
conversora presente en capilares.
La angiotensina 2 es un potente vasoconstrictor, pero además actúa en la
glándula suprarrenal para estimular la síntesis de aldosterona. En
conjunto por la aldosterona y la angiotensina 2 se va a producir un
aumento de la reabsorción de Na + y por tanto aumenta el volumen de
plasma circulante que desencadenó la respuesta.

Se sintetiza por la enzima aldosterona sintasa que la hidroxila en el c18 en

la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal.

11
La síntesis de aldosterona se da sólo en la zona glomerulosa, ya que ahí está la enzima Aldosterona sintasa, que hidroxila
en el C 18 y el da la función de mineralocorticoide a esta hormona tiroidea.

ZONA GLOMERULOSA DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

Receptores de angiotensina 2 - Aumento del Calcio
intracelular mediado por inositol 3P, Proteinquinasa C.
Las fosforilaciones dependientes de la Proteinquinasa C
- Estimulan la síntesis de aldosterona a nivel de las células
glomerulosas.

eje renina-angiotensina-aldosterona

Órgano blanco de la aldosterona - Riñón

Atraviesa la membrana plasmática, se une a un receptor intracelular y en el núcleo
aumenta la expresión de un canal de sodio de la membrana luminal y la bomba de
sodio y potasio en la membrana basolateral. Esto hace que aumente la reabsorción
de sodio a nivel de las células tubulares renales (Túbulo colector).

12
 -HORMONAS DE LA MÉDULA SUPRARRENAL-

Médula suprarrenal - Parte del sistema nervioso

autónomo o simpático.

En lugar de tener la neurona post-ganglionar que actúa

cerca del órgano efector, las neuronas estas no tienen
axón - CÉLULAS CROMAFINES. Estas liberan Adrenalina o
epinefrina que actúan a distancia en el órgano efector,
por eso se consideran hormonas y no
neurotransmisores.

CÉLULAS CROMAFINES DE LA MÉDULA SUPRARRENAL

Células cromafines, donde vemos que llegan las terminales nerviosas

preganglionares, que liberan acetilcolina. Lo que estimula la síntesis
y degranulación de los gránulos cromafines donde se almacena la
adrenalina, a la sangre.

SÍNTESIS DE ADRENALINA - Similar a la síntesis de noradrenalina.

★ A partir de un AA (Tirosina)
★ Dopa
★ Dopamina
★ Noradrenalina o Norepinefrina
★ Epinefrina

Lo que lo diferencia de las neuronas del SNA es la presencia de la feniletanolamina

N-metiltransferasa (PNMT) . Agrega un grupo metilo en el amino terminal. Está en el pasaje de
noradrenalina a adrenalina.

Ante una respuesta de estrés, se estimula el

eje h-h y el SNA.
A nivel de las células cromafines de la
médula suprarrenal se estimula la síntesis de
adrenalina y noradrenalina

El aumento de cortisol y de noradrenalina están relacionados ya

que el cortisol induce la síntesis de la enzima PNMT.

13
Por ende se estimula la liberación de adrenalina por exocitosis que se libera a la sangre.
La respuesta al estrés es coordinada por toda la glándula suprarrenal, tanto corteza como médula.

EFECTOS DE LAS CATECOLAMINAS

β adrenalina > noradrenalina α noradrenalina > adrenalina

+ Glucogenolisis + Glucogenolisis

+ Gluconeogénesis + Gluconeogénesis

+ Lipolisis

+ Calorigenesis

- Utilización de glucosa

+ Secreción de insulina - Secreción de insulina

+ Secreción de glucagón

+ Entrada de K al músculo

+ Contractilidad cardíaca + Contractilidad cardíaca

+ Conducción

+ Dilatación arteriolar (-PA) + Vasoconstricción arteriolar (+PA)

+ Relajación del músculo liso + Contracción de esfínteres: GI, urinario

Bronquial Agregación plaquetaria
urinario Sudoración
Gastrointestinal Dilatación de pupilas

Los efectos de el aumento de la producción de adrenalina por la médula suprarrenal van a hacer efectos que dependen
de los receptores β

La adrenalina se une al receptor de membrana

Receptor de membrana - Actúa a través de las proteínas G
estimulatorias. Convierten a la adenilato ciclasa en AMPc.

El aumento de AMPc intracelular, desencadena cascadas de

fosforilación que dependen de la PKA luego de otras
proteínas que se fosforilan en cascada y se llega a la
respuesta biológica.

14
 EFECTOS MEDIDOS POR LOS RECEPTORES B MECANISMOS MEDIADOS POR RECEPTOR ALFA

CATECOLAMINAS - Vida media muy corta. Se metabolizan rápidamente por enzimas intracelulares o extracelulares.

Enzimas:
★ MAO - Monoamino oxidasa
★ COMT - Catecol o metiltransferasa

Derivados de la función de estas enzimas:

★ Hidroxi Mandélico
★ 3 metoxi 4 hidroximandélico
Aparecen en la orina como derivados de las catecolaminas.

TUMORES
Medir los metabolitos urinarios, permiten ver si hay tumores en las células
cromafines.
Los tumores pueden estar en la médula suprarrenal o en la cadena ganglionar
del sistema simpático.

15
 H. ESTEROIDEAS H. TIROIDEAS H. PEPTÍDICAS CATECOLAMINAS

RETROINHIBICIÓN DE LA
SI SI SI SI
SÍNTESIS

ALMACENAMIENTO NO SE ALMACENAN,
SEMANAS 1 DÍA 1 DÍA
DIFUNDEN

MECANISMO DE SECRECIÓN DIFUSIÓN PROTEOLISIS EXOCITOSIS EXOCITOSIS

UNIÓN A PROTEÍNAS
SI SI RARAMENTE NO
PLASMÁTICAS

VIDA EN PLASMA HORAS DÍAS MINUTOS SEGUNDOS

TIEMPO DE ACCIÓN HORAS/DÍAS DÍAS MINUTOS/HORAS SEGUNDOS

RECEPTORES NUCLEARES O
NUCLEAR
MEMBRANA MEMBRANA
CITOPLÁSMICOS PLASMÁTICA PLASMÁTICA

16
 -REGULACIÓN DE LA GLICEMIA-
Glicemia: concentración de glucosa en sangre.
➔ Se puede medir sacando sangre.
➔ El rango normal es de 0,7-0,9 g/L, aunque puede variar según condiciones fisiopatológicas.
1. Por encima del rango es hiperglicemia.
2. Por debajo de 0,7 es hipoglicemia.

Estos valores de concentración dependen de un ritmo diario circadiano, finamente regulado por
hormonas, principalmente insulina y glucagón.

Como se observa en la imagen:

➔ Durante el sueño, hay una concentración constante

de glucosa en sangre. Esto se debe a la hormona
glucagón, ya que estimula las vías hiperglucemiante
que provoca que aunque no se esté ingiriendo
glucosa en la comida, la concentración se mantenga
constante en el plasma.
➔ En el desayuno, con el consumo de glucosa, la
concentración aumenta y rápidamente vuelve a
normalizarse, ya que detrás de la ingesta hay un
pico de secreción de insulina. Esta es una hormona hipoglucemiante que determina el
ingreso de la glucosa a la célula y por tanto la normalización en el plasma. En este caso el
glucagón está inhibido.
➔ En el almuerzo y cena vuelve la ingesta de glucosa

Por tanto, el control de la concentración de glucosa a lo largo del día depende de la acción de la
insulina y el glucagón.
1. Insulina: hormona hipoglucemiante que determina el descenso de la glucosa en sangre.
2. Glucagón: hormona hiperglucemiante, hace que la concentración de glucosa aumente. Otras
hormonas tienen acciones similares como lo son la epinefrina, el cortisol o la hormona del
crecimiento.

Glucosa plasmática.
Es la glucosa que se mide

Puede provenir de distintos aportes:

1. Dieta
2. Gluconeogénesis por el hígado.
3. Otros órganos como el riñón.

La glucosa plasmática a su vez tiene distintos destinos:

1
 1. Ser fuente de sustrato para tejidos obligatorios, es decir que si o si necesitan glucosa como
fuente energética : SNC, glóbulo rojo, córnea y retina.
2. Tejidos facultativos, es decir que no utiliza la glucosa exclusivamente sino que admienten
otros sustratos energéticos: músculos, tejido adiposo. Ambos tejidos necesitan insulina para
que la glucosa ingrese a las células.

Por lo tanto, ¿Cómo se mantiene la [Glu] constante a lo largo del día?

➔ Análisis de fuentes y salidas del pool de glucosa plasmática.
➔ Metabolismo de glucosa en los distintos órganos.
➔ Rol integrador de las hormonas insulina/glucagón.

Metabolismo intracelular de la glucosa.

➔ La glucosa llega a la célula e ingresa al citosol, donde puede ser fosforilada por la
hexoquinasa (presente en todos los tejidos) o por la glucoquinasa (hígado). Es convertida en
glucosa 6 fosfato (GLU 6 P)

La GLU6P puede tener distintos destinos según las

células presentes y cual sea el nivel energético.
➔ Si en el hígado no se necesita glucosa, Glu-6-P
se convierte en glucógeno.
➔ Si en el músculo esquelético se necesita
energía, se da la glucólisis para sintetizar
piruvato, y comenzar el ciclo de krebs para
formar ATP.
➔ Otra vía posible es la vía de las pentosas, la
utilización de GLU6P como esqueleto
carbonado para sintetizar pentosas, como
ribosa-5-P y NADPH. Estas pentosas pueden
ser utilizadas en otras vías metabólicas y el
NADP como poder reductor para síntesis de ácidos grasos.

Entrada de glucosa a la célula.

Hay distintos transportadores de glucosa para cada tipo de célula: GLUT de 1 a 5.

GLUT4:
➔ Es el más importante.
➔ Permite que la glucosa entre a las células de músculo cardiaco y esquelético o tejido adiposo.
➔ Necesita la secreción de insulina para que la glucosa pueda ingresar a estos tejidos.

GLUT1:
➔ Está en el cerebro, riñón y eritrocito.
➔ La glucosa entra sin el auxilio de insulina

2
GLUT2:
➔ Está en el hígado, cel pancreáticas beta, intestino delgado y riñón
➔ Tampoco necesita insulina

GLUT3:
➔ Está en cerebro, riñón y placenta
➔ No necesita insulina

GLUT5:
➔ Está en el intestino delgado.
➔ No necesita insulina

Hay un transportador dependiente de sodio unidireccional que está en intestino delgado y riñón, que
tampoco necesita insulina.

Absorción intestinal.
La glucosa se absorbe en el intestino y entra al
enterocito a través de con Co-transportador con
Na+. Por el transportador GLUT2 es por donde sale
la glucosa hacia el capilar sanguíneo y por la vena
porta va al hígado.

Por lo tanto, el hígado es la principal fuente de

glucosa. Recibe la glucosa de la dieta, de la
degradación de glucógeno hepático y
gluconeogénesis.

Degradación de glucógeno hepático:

Se recurre cuando se está mucho sin comer (por ejemplo, duermo 8 o 10 hs). Cuando los niveles de
glucosa plasmáticos disminuyen, el glucagón estimula la degradación de glucógeno y por ende, la
liberación de glucosa a la sangre. El hígado posee la enzima glu-6-fosfatasa que permite la formación
de glucosa. La reserva de glucógeno sirve para un ayuno de 10-12 hs. - 75gr.

↓glucosa en el plasma🡪 ↓glucagón 🡪 (+) degradación de glucógeno 🡪 libera glucosa en sangre.

Gluconeogénesis:
Cuando se acaba el glucógeno hepático, el hígado sintetiza glucosa a partir de:
- Lactato glucolítico proveniente del ciclo de cori,
- Alanina que proviene del músculo.
- Aa gluconeogénicos.
- Glicerol proveniente de los TG del tejido adiposo.
Todas estas son fuente de glucosa para que el hígado logre hacer gluconeogénesis.

3
Principales hormonas reguladoras.
Insulina.
➔ Hormona peptídica pequeña.
➔ Sintetizada en las células beta del páncreas en respuesta a la hiperglucemia. Se secreta como
preproinsulina.
➔ Su secreción está regulada por Glu, y potenciada por hormonas gastrointestinales, estímulo
vagal, Aa libres, AG libres y cuerpos cetónicos. Se secreta en el páncreas por la ingesta de
glucosa, enseguida que comemos se secreta la insulina.
1. El aumento de la glucosa en la sangre incrementa el flujo metabólico por glucólisis, el
ciclo del Ac. cítrico y la generación de ATP.
2. ↑ [ATP] inhibe los canales de K+, causando una despolarización de la membrana y por
ende la entrada de Ca2+
3. La entrada de Ca2+ estimula la exocitosis de la insulina.
4. La concentración de insulina en la sangre corre a la par con la de la glucosa
sanguínea.
➔ Los principales tejidos blancos para la regulación de homeostasis de glucosa son hígado,
músculo y tejido adiposo.
➔ Se une a receptores de la
membrana celular, lo que induce
la autofosforilación del receptor y
activación de cascadas de
fosforilación/desfosforilación
intracelulares que llevan a la
inactivación/activación de
enzimas o cambios en los
patrones de expresión génica.
➔ Se secreta como preproinsulina(
inactiva). Para activarse se
produce un proceso de clivaje y
proteólisis donde se libera el
péptido C. En consecuencia
quedan las unidades activas
unidas entre sí por puentes de
disulfuro. En la forma activa su
nombre cambia a proinsulina.

La síntesis y liberación de insulina ocurre rápidamente después de

la síntesis de glucosa. Hay una primera fase donde enseguida
después de la ingesta de glucosa, se dan picos de insulina rápidos,
que luego desaparecen. Minutos u horas después de la primera
fase se da una segunda fase más lenta, donde se va a metabolizar
toda la glucosa.

4
¿Qué ocurre cuando se da el pico de liberación de insulina, luego de la ingesta?.

La glucosa ingerida llega a las células pancreáticas,

donde por un transportador tipo GLUT2 entra a las
células beta. Se produce una glucólisis para formar ATP,
lo que provoca un aumento en la despolarización de la
membrana. En consecuencia aumenta la entrada de
calcio, que estimula la salida de los gránulos de insulina
a la circulación. Por lo que son los responsables del pico
pospandriales de insulina

La insulina que sale de las células pancreáticas, va a los

órganos que necesitan insulina para que la glucosa
pueda entrar, como lo son el tejido adiposo y muscular
esquelético y cardiaco.

Receptor de insulina
➔ Tiene un dominio extracelular, transmembrana e intracelular. El último dominio tiene sitio de
unión a ATP y sitio de fosforilación.
➔ Cuando se produce la unión hormona- receptor, hace que la proteína se fosforile.
➔ La proteína fosforilada más un residuo de tirosina, estimula a un dominio de tirosin kinasa
que produce la fosforilación de la tirosina, permitiendo el efecto intracelular de la insulina.

5
Reclutamiento del transportador de glucosa en la membrana plasmática.
1. Cuando se activa el receptor de insulina, se produce una cascada de fosforilación de
proteínas que activa el efecto intracelular en donde actúan protein kinasas.
2. Estas estimulan vesículas que poseen los transportadores GLUT4, lo que permite una
apertura de la membrana que va a permitir la entrada de la glucosa final a las células.

GLUCAGÓN.

➔ Es una hormona polipéptida de 29 Aa.

➔ Sintetizada en las células alfa del páncreas, estimulada por la hipoglucemia.
➔ Su secreción está regulada por la glucosa de la dieta, que es un potente inhibidor. Es muy
importante que esté activo en los períodos de ayuno, pero cuando se la ingesta se inhibe.
➔ Se une a receptores de la membrana celular.
- Su unión induce el desplazamiento del GDP por GTP,
causando la activación de la enzima adenilato
ciclasa, que convierte ATP en AMPc, por lo que hay
un aumento de los niveles de AMPc intracelular.
- El AMPc a su vez activa pka que fosforila proteínas
blanco, lo que lleva la inactivación/activación de
enzimas o factores de transcripción.

Cuando bajan los niveles de glucosa en la sangre, se activa la síntesis

de glucagón que aumenta los niveles de AMPC, y por ende aumenta
la secreción de pKA.

6
El pKa estimula fosforilasas quinasas que producen:
1. Glucógeno fosforilasa, es decir una enzima encargada de degradar glucógeno para dar
glucosa, y por tanto restaurar los niveles plasmáticos de glucosa.
2. Inhibición de la enzima glucógeno sintetasa, es decir, se inhibe la síntesis de glucógeno.
3. Inhibición de la glucólisis.

El objetivo de todo este proceso es que los niveles de glucosa en plasma aumenten.

La insulina y el glucagón actúan de forma coordinada.

Cuando hay niveles altos de glucosa:
El páncreas libera insulina, que actúa en los órganos blancos, fundamentalmente el músculo
esquelético y tejido adiposo.

Principales efectos de la insulina:

➔ Regula la entrada de glucosa
➔ Activa la ruta glucolítica e inhibe la gluconeogénesis
➔ Activa la síntesis de glucógeno e inhibe la degradación.
➔ promueve la síntesis hepática de ácidos grasos.

Cuando hay bajos niveles de glucosa:

El páncreas secreta glucagón que actúa en el hígado, estimulando la síntesis de la glucosa y la
exportación de la misma hacia los órganos, con el fin de normalizar los niveles de glucosa.

7
Principales efectos del glucagón:
➔ A nivel hepático, activa la gluconeogénesis e inhibe la glucólisis.
➔ Activa la enzima glucógeno fosforilasa, lo que lleva a la degradación de glucógeno y salida de
glucosa a la sangre.
➔ Inhibe la síntesis de glucógeno.
➔ Promueve la liberación de ácidos grasos por el tejido adiposo que es utilizado como
combustible alternativo por
tejidos facultativos.
➔ Cabe destacar que tiene efectos
en hígado, pero prácticamente no
tiene efecto en el músculo y en el
tejido adiposo sólo provoca la
lipólisis. (degradan los TCG para
formar AG y usarlos como fuente
de glucosa).

Ciclo de Cori.
Se da una síntesis de glucosa a nivel
hepático estimulada por el glucagón, a
partir del lactato. Se da la
gluconeogénesis del lactato a la glucosa.

El lactato proviene del músculo, donde la glucosa sufre una glucólisis y se convierte en lactato. Se
transporta hacia el hígado donde vuelve a formar glucosa y se convierte como fuente de energía.

Este proceso es mediado por el

glucagón, con el fin de mantener los
niveles altos de glucosa aunque no
se esté ingiriendo.

Sin embargo, el glucagón no actúa

sólo, sino que es acompañado por
hormonas diabetógenas o
hipoglucemiantes, como la
adrenalina.

8
La adrenalina tiene una acción similar al glucagón, actuando también en el hígado. A su vez lo ayuda
actuando en lugares en donde el glucagón no lo hace, por ejemplo en el músculo estimulando la
degradación de glucógeno, la glucólisis al piruvato, la gluconeogénesis, y además causa lipólisis a
nivel del tejido adiposo.

Otras hormonas hiperglucemiantes son la hormona del crecimiento, ACTH, citoquinas y

glucocorticoides. El últimos producen:
1- aumento del catabolismo de los Aa.
2- Inducción de enzimas de gluconeogénesis
3-Inhibición de utilización de glucosa por tejidos extrahepáticos.

Salidas de glucosa plasmática.

Una vez que la glucosa está en el plasma tiene varios destinos a los cuales ir.

1. Tejidos que utilizan glucosa de forma obligatoria.

Cerebro.
➔ Necesita permanentemente consumo de glucosa como fuente de
energía. El único combustible alternativo son los cuerpos cetónicos
➔ Tiene un consumo muy alto 120 g/día y un consumo total del
organismo en reposo de 60%.
➔ La glucosa entra por el transportador GLUT3, no necesita insulina.

9
 ➔ El GLUT 3 tiene bajo Km, por lo que tiene gran afinidad permitiendo que toda glucosa que
llegue entre a la célula. Está complementado con la hexoquinasa que también tiene una Km
bajo, lo que aumenta la eficiencia en la utilización de glucosa.
➔ Básicamente en el cerebro se da un mecanismo aeróbico: hace glucólisis a piruvato, y luego
ciclo de krebs para formar energía.

2. Tejidos facultativos para consumo de glucosa.

Tejido adiposo.
➔ Puede usar tanto la glucosa cómo ácidos grasos.
➔ Contiene receptor GLUT4 dependiente de insulina por donde entra
la glucosa.
➔ Tiene un metabolismo aeróbico que va a piruvato y luego ciclo de
Krebs.
➔ El tejido es muy activo metabólicamente.
➔ No solo reserva TG, almacena lipoquinas que forman citoquinas
muy importantes como la leptina y la adiponectina.

Glóbulo rojo.
➔ Uso exclusivo de glucosa por no poseer mitocondrias
(glucólisis anaerobia).
➔ La glucosa entra por receptor GLUT1: bajo km.
➔ Tiene recambio muy activo al tener una vida propia muy
corta.
➔ Consume 40 g/día (conjuntamente con otros tejidos
glucolíticos).

Tejido muscular.
➔ La glucosa entra por GLUT4 que es insulino-dependiente.
➔ En reposo, la principal fuente energética son los ácidos grasos.
➔ En ejercicio intenso, la principal fuente energética es la
degradación de glucógeno intramuscular a través de una
glucólisis anaeróbica y fermentación láctica, donde el lactato
resultante puede ir al hígado y utilizarse como fuente de
glucosa.
➔ En ayuno prolongado se exportan Aa hacia el hígado donde
hacen gluconeogénesis y recuperar niveles de glucosa.
➔ A nivel del miocito, la glucosa no es importante como fuente
energética, sino que la vía más importante que tiene es la
activación de la glucógeno sintasa para así almacenarse como glucógeno.
➔ El tejido muscular y el hígado son un reservorio de glucógeno.

10
Hígado.
➔ La glucosa entra al hígado por el transportador GLUT 2.
➔ Es el gran órgano metabolizador de la glucosa, donde
puede almacenarse como glucógeno, ir a la vía de las
pentosas a partir de Glu-6-P y formar NADPH para la
síntesis de los ác. grasos.
➔ Recibe alanina y lactato del músculo y del glóbulo rojo,
y pueden hacer gluconeogénesis.

Cambios de combustible en ayuno.

Ayuno fisiológico: por ejemplo dormir toda la noche, no
es un ayuno voluntario.
Ayuno “patológico”: pacientes internados que pueden
estar en coma, o que no pueden recibir vía oral.

En el ayuno la hormona principal activa es el glucagón, ya

que estimula todas las vías de síntesis de glucosa
provocando que la caída de la glucosa sea más lenta y
menos brusca, manteniendo los niveles de glucosa en
plasma constante por una semana.

Primero estimula la glucogenólisis, recurriendo a reservas

hepáticas y musculares → duran 12 hs.

Luego estimula la neoglucogénesis a partir del lactato,

alanina y de Aa que viajan desde los glóbulos rojos y

11
músculo hacia el hígado. En el hígado ocurre la gluconeogénesis → duran varios días.

Cuando se terminan los Aa se da la gluconeogénesis de los lípidos, y cuando se terminan los lípidos
se comienza a sintetizar los cuerpos cetónicos.

Cuanto más baja la curva de la [Glu], aumenta la curva de la [cuerpos cetónicos].

Los cuerpos cetónicos son muy importantes en el cerebro, las neuronas pueden tomarlo como
fuente de energía.

Cuando los cuerpos cetónicos ya no son suficientes, se recurre a la reserva de TCG que hay en el
tejido adiposo. Lo que aumenta la concentración de ácidos grasos circulantes en plasma, y luego son
usados como combustible alternativo en el hígado.

En suma…
En un consumo normal de alimentos, la principal hormona que actúa es la insulina, secretada por el
páncreas en el pico postprandial. Actúa en varios niveles:

➔ En el hígado, entra la glucosa por el transportador GLUT2 y se da la síntesis de glucógeno y

ácidos grasos.
➔ En los tejidos dependientes de insulina (tej. adiposo y muscular), la insulina permite que la
glucosa entre por el transportador GLUT4, provocando un aumento de la lipogénesis en el
tejido adiposo y glucogénesis en el músculo.
La finalidad de todos estos procesos es bajar los niveles de glucosa en el plasma.

En el ayuno, se activa el glucagón con la finalidad de aumentar los niveles plasmáticos de glucosa.
Actuando en:

➔ En el hígado, ingresa a través del receptor de glucagón, y estimula la gluconeogénesis y la

glucogenólisis. Provoca un aumento en la síntesis de glucosa, que es exportada a otros
tejidos.

12
➔ La adrenalina actúa como en el glucagón en el músculo donde estimula la glucogenólisis y
por ende al glucólisis.
➔ En el tejido adiposo actúa tanto el glucagón como la adrenalina estimulando la lipólisis.

Hígado Tejido Adiposo Músculo

Aumentado por - Síntesis de ácidos - Captación - Captación de

insulina grasos de glucosa glucosa
- Síntesis de - Síntesis de - Síntesis de
glucógeno ácidos glucosa
- Síntesis de grasos - Síntesis de
proteína proteína.

Disminuido por - Cetogénesis - Lipólisis

insulina - Gluconeogénesis

Aumentado por - Glucogenólisis - Lipólisis

glucagón. - Gluconeogénesis
- Cetogénesis

13
 - METABOLISMO DEL TEJIDO ADIPOSO Y SÍNDROME METABÓLICO-

SÍNDROME METABÓLICO
➔ Es un desorden metabólico frecuente que resulta de la prevalencia aumentada de obesidad.
➔ La fisiopatología es atribuida en gran parte a la resistencia a la insulina, que puede cursar con
una hiperinsulinemia, con un flujo excesivo de ácidos grasos libres implicados.
➔ Determina un riesgo aumentado de diabetes tipo II y patología cardiovascular.
➔ El tejido adiposo está implicado en la generación de señales endocrinas pro-inflamatorias.
➔ El enfoque terapéutico principal es disminución de peso y actividad física, en ocasiones
requiere tratamiento farmacológico.

Es una alteración metabólica relacionada directamente con la obesidad que determina una
desregulación de la concentración de glucosa en el plasma. El tejido adiposo comienza a secretar
citoquinas pro-inflamatorias, provocando una alteración de los niveles de insulina (hiperinsulinemia)
y una alteración de los receptores periféricos de insulina, generando una resistencia a ésta. Por lo
que hay gran cantidad de insulina, pero los receptores no funcionan bien por lo que la glucosa no
puede entrar a la célula.

Denominaciones e historia.
Gran y su paradoja (década de los 50).
- La obesidad puede causar mortalidad precoz.
- Las mujeres son más frecuentemente obesas que los hombres. La diferencia entre el hombre
y la mujer era la distribución de la grasa.
1. En el hombre la grasa era abdominal, siendo una factor de riesgo cardiovascular y de
muerte. Se comenzó a medir la cintura abdominal como factor de riesgo coronario.
- Las mujeres se mueren más tarde.

Jean Vague (1947).

- Describe la diferencia entre obesidad androide y ginoide.

Bjorntorp y Kissebah (30 años más tarde).

- Muestran la importancia decisiva de la localización abdominal de la grasa como riesgo
metabólico y vascular.

Raven (1988).
- Sme K-Hta, DbtII, dislipemia aterogénica.

IDF: consenso 2005.

Se determinó que para poder referirse a síndrome metabólico, había que contar con un criterio
clínico fundamental: la obesidad central o abdominal

Obesidad central:

1
Cm (centrimetros) → Hombre ≥ 94 y Mujer ≥ 80 europids
H ≥ 90 y M ≥ 80 sur Asia-América central y sur
H ≥ 85 y M ≥ 90 Japón.

Sin embargo, tener una obesidad central no significaba tener un síndrome metabólico. Para que esto
sucediera tenia que tener más de 2 de estos cuatro factores de riesgo:

1. Aumento de los triglicéridos en plasma → ≥ 150 o en tto (tratamiento en 0)

2. Disminución de las HDL → ≤ 40 H y ≤ M o en tto
3. Hipertensión arterial →≥ o = 130/85
4. Aumento de la glicemia en ayuno o diagnóstico previo de diabetes → ≥ o = 100.

Por ejemplo un paciente que sea obeso, más hipertenso o diabético o hipertiglicerico, tiene
síndrome metabólico y por tanto, un aumento de la mortalidad cardiovascular.

Mecanismos bioquímicos que participan en el Síndrome Metabólico.

➔ Resistencia a la insulina.
➔ Dislipemia.
➔ Intolerancia a la glucosa.
➔ Factores pro-hipertensivos.
➔ Factores pro-trombóticos.
➔ Factores pro-inflamatorios : tiene un rol muy importante el tejido adiposo, ya que el tejido
de una persona obesa es hipertrófico, es decir que está enfermo y produce factores
pro-inflamatorios que disminuye la producción de citoquinas antiinflamatorias.
➔ Disminución de la producción de adiponectina: tej. Adiposo normal produce mediadores
anti-inflamatorios (adiponectina), mientras que en un paciente obeso tiene disminuida la
producción.
➔ Aumento de producción de Resistina.
➔ Resistencia a la leptina. Esta es una citoquina que produce el tejido adiposo, que ayuda a la
insulina en su acción hipoglucemiante.

Enfermedad metabólica: punto de partida.

Órgano principal: es el tejido adiposo disfuncional que posee el paciente obeso. Es un tejido
hipertrófico, es decir un aumento en exceso del tejido y del tamaño de los adipocitos, provocando
una alteración metabólica.

Cabe destacar que el tejido adiposo es un tejido facultativo para el consumo de glucosa, es decir,
para que la glucosa entre al tejido necesita de la insulina. La misma entra por el transportador GLUT4
y dentro ocurren procesos aeróbicos de degradación de glucosa para formar energía.
➔ La glucosa es un combustible secundario, la principal fuente energética de los adipocitos son
los AG.

2
Obesidad y SME metabólico.
La obesidad y el SME metabólico están estrechamente relacionados:
➔ 54% de los obesos adultos en Uruguay reúnen criterios para síndrome metabólico.
➔ Las personas con diabetes tipo 2 con frecuencia cuentan con el síndrome, solo no el 13% de
diabéticos “puros”.
➔ 30% de los niños obesos tienen Síndrome metabólico
1. 9 de cada 10 niños obesos tienen al menos 1 de las características del SME.
2. Esto se da por la mala alimentación de la dieta occidental y excesivo sedentarismo.

Diabetes
➔ Tipo 1: insulino-dependientes. El páncreas no genera insulina. Los pacientes debutan muy
jóvenes o en la niñez. Pueden ser personas flacas.
➔ Tipo 2: debuta en la adultez o adulto mayor, después de ser obeso. El páncreas es capaz de
secretar insulina pero hay una resistencia a la insulina, ya que los receptores se
desensibilizan, por lo que la insulina no puede actuar allí dejando entrar glucosa. Por lo tanto
tendrán una hiperglicemia crónica.

Secuencia de eventos en el síndrome metabólico.

1. Obesidad central: exceso adiposo visceral y subcutáneo a nivel abdominal.
2. Hipertrofia adipocitaria: causa perturbación en la entrada de AGL (ac. grasos libres) y
desregulación en la síntesis de adipoquinas.
3. Depósito ectópico de grasas: hay grasa en lugares donde habitualmente no hay, por lo que
produce un aumento de grasa IMC → Resistencia a la insulina y aumento de grasa hepática –
HGNA.
4. Hipertrofia de la grasa hepática: causa un aumento de VLDL y TAG. El aumento de la
formación de lípidos se acompaña de un aumento de la formación de glucosa y otros tipos
de metabolitos (hiperglucemia). Ante esto, el páncreas responde secretando más insulina,
causando un hiperinsulinismo ya que no pueden entrar a la célula.
5. Tejido adiposo enfermo aumenta la secreción de adipoquinas pro-trombogénicas y
pro-inflamatorios→ enfermedad cardiaca isquémica.

El tejido adiposo enfermo está sometido a un estado pro-inflamatorio, como si tuviera una
inflamación crónica. Tiene relación con el estrés oxidativo, donde se generan radicales libres del
oxígeno y del nitrógeno que desencadenan procesos de lipoperoxidación, es decir que atacan ácidos
grasos insaturados que luego generan hidroperóxidos lipídicos, aldehídos y otros productos. Esto
genera la destrucción de la estructura de los AG de la membrana de los adipocitos, y además
generan cascadas de oxidación que alteran el funcionamiento normal de los adipocitos, por lo que
en lugar de formar citoquinas anti-inflamatorias(t. adiposo normal) generan adipoquinas
pro-inflamatorias.

3
Hay una relación muy estrecha entre el estrés oxidativo, la obesidad y la aterosclerosis.
↓

El adipocito tiene una dislipemia que tiene que ver con los procesos de oxidación de la LDL que
genera la formación de la placa de ateroma. Las LDL a nivel circulante, en vez de seguir intactas
siendo reconocidas por el receptor normal y por tanto endocitadas, se oxidan debido al ambiente
“oxidante” presente en el adipocito. (radicales libres de O2, radicales lipídicos, superóxido, peróxido
de H +, peroxinitrito, dióxido de nitrógeno, etc.)

Las LDL oxidadas no son reconocidas por el receptor normal, pero si por otros receptores llamados
Scavenger, quienes las endocitan a la célula. Con el pasaje de los años, las LDL se convierten en
células espumosas, es decir, macrófagos cargados de lípidos. Con el tiempo, se acumulan en el
espacio subendotelial y generan placas de ateroma , disminuyendo la luz del vaso y en consecuencia
provocar un infarto miocárdico o cerebral.

A su vez, el paciente obeso tiene una disfunción endotelial

por una disminución de la biodisponibilidad del NO. El óxido
nítrico en lugar de generar vasodilatación, reacciona con los
radicales libres del oxígeno para formar otras especies, por
lo que no está disponible para la vasodilatación. Por tanto,
hay una disminución de la vasodilatación y un aumento de la
vasoconstricción, provocando un aumento de presión
arterial.

4
TEJIDO ADIPOSO.
Tejido adiposo enfermo.
➔ El tejido adiposo viscero portal presenta estrés de su retículo endoplásmico originando
desregulación de adipoquinas inflamatorias (IL-6, PAI-1, FNT alfa).
1. Por este motivo se habla de la obesidad como una enfermedad inflamatoria crónica
con el tejido adiposo inflamado secretando citoquinas pro-inflamatorias.
➔ El tejido adiposo hipertrófico se correlaciona con estrés oxidativo con producción de
radicales libres de O2 , por diferentes mecanismos. El más importante es la activación de
NADPH oxidasa de macrófagos, que produce un estallido de radicales libres.
➔ En obesidad siempre hay hipertrofia adipocitaria, asociada a insulino-resistencia por
alteración en el receptor de la insulina, por lo que la misma no puede actuar en su receptor.
➔ El exceso de AG libres circulantes termina no solo en tejido adiposo hipertrófico sino en
depósitos ectópicos como hígado,músculo esquelético, cardíaco y páncreas.

Adipoquinas.
Las adipoquinas están formadas por citoquinas, secretadas por el tejido adiposo en condiciones
normales, pero a su vez hay otras citoquinas que se secretan en la obesidad y son base del síndrome
metabólico.

5
Tejido adiposo enfermo.
Secreta citoquinas pro-inflamatorias:
Angiotensinógeno: precursor que produce hipertensión arterial y alteración de la fibrinólisis.
Citoquinas pro-inflamatorias: TNFalfa, IL-6, Resistina. Produce un aumento de la resistencia a la
insulina, impide que entre glucosa a la célula provocando una hiperglicemia.

El adipocito se comporta como un macrófago activado al secretar citoquinas pro-inflamatorias.

Tejido adiposo normal.

ADIPONECTINA.
Funciones:
➔ Aumenta la sensibilidad a la insulina a nivel muscular y hepático.
➔ Rol importante antiaterogénico, antitrombótico, anti-inflamatorio.

Características:
➔ Sintetizada por el tejido adiposo blanco.
➔ Presenta 247 Aa y pesa 30kDa.
➔ Tiene un dominio globular, péptido señal y un dominio de unión al colágeno.
➔ Se secreta en forma inactiva, por lo que para estar activa tiene que estar glucosilada e
hidroxilada.
➔ La falta de esta citoquina está muy relacionada con la diabetes. Hay mutaciones que llevan a
hipoadiponectinemia.

Receptores de adiponectina.
AdipoR1.
➔ Está fundamentalmente en músculo esquelético.
➔ Se une mejor a la forma globular.

AdipoR2.
➔ Predomina en el hígado.
➔ Mayor afinidad por la forma completa.

6
Efectos biológicos.
➔ Beneficia el metabolismo lipídico.
➔ Favorece la acción de la insulina.
➔ Disminuye la concentración plasmática de glucosa.
➔ En los pacientes con obesidad y con tejido adiposo hipertrófico, es capaz de revertir la
resistencia a la insulina. Por lo que constituye un rol terapéutico para el tratamiento de la
obesidad.
➔ Tiene acción hepática inhibiendo gluconeogénesis.
➔ Efecto hepatoprotector del hígado alcohólico y no alcohólico.
➔ Rol antiaterogénico y anti-inflamatoria.
➔ Favorece la degradación de los TAG del tejido adiposo y muscular.
➔ Disminuye la actividad de la lipasa hepática y por tanto un aumento de HDL

Adiponectina y obesidad.
Se hizo un experimento donde se vio que en ratones con falta de receptor de leptina, nunca sienten
saciedad, no se llenan nunca. Se concluyó que:
➔ Relación inversa entre nivel adiponectina y grasa corporal.→ Mayor obesidad, menor nivel
plasmático de adiponectina.

El TNF alfa inhibe su expresión.

➔ Es un situación reversible: si al ratón obeso le

inyecyo adiponectina, se logra que baje de peso y
aumente los niveles de adiponectina.

↓ adiponectina → se hace obeso.

↑ adiponectina → pierde peso y aumenta la sensibilidad

de la insulina.

Adiponectina y dislipemia.
La adiponectina es capaz de corregir los trastornos de dislipemia como el aumento de la
hipertrigliceridemia, el aumento de la LDL o disminución de la HDL.
➔ Relación inversa con LDL y TAG, y positiva con HDL.
↓
↑ adiponectina → ↓ LDL↓ TAG ↑ HDL.

➔ En el músculo es capaz de estimular la beta-oxidación de los AG

➔ TNFα inhibe promotores activos: reduce expresión y secreción adiponectina.
➔ Todo lo que desencadene un ambiente pro-inflamatorio va a disminuir la secreción de
adiponectina. Por ejemplo: tejido adiposo enfermo.

7
Adiponectina y aterosclerosis.
Es un experimento donde se trabajó con ratones ApoE -/-, quienes forman placas de ateroma con el
tiempo. Se observó que:

➔ A los ratones a los que se les administra adiponectina, disminuye el tamaño de la placa de
ateroma. No puede revertir la formación de las mismas, solo las disminuye.
➔ La forma globular de la adiponectina es capaz de inhibir las lesiones ateroscleróticas
1. Disminuye la expresión de moléculas de adhesión.
2. Bloquea la migración y activación de células de músculo liso vascular
3. Bloquea la expresión de receptores scavenger de LDL de macrófagos, evitando la
formación de células espumosas.

Adiponectina e insulina.
➔ Incrementa la fosforilación del receptor de insulina
➔ Estimula la sensibilidad a la insulina por una disminución de producción hepática de glucosa.
➔ Hipoadiponectinemia (baja adiponectina) produce resistencia a insulina, causando
hiperinsulinemia. → relación directamente proporcional.

En la segunda columna de izq a der, se representa un animal con dieta

hipercolesterolémica(rica en grasas) con una gran resistencia a la
insulina. A medida que se administra adiponectina se observa como
disminuye la resistencia a la insulina de forma progresiva. Claramente
representado en las siguientes columnas.

Por lo tanto, la adiponectina se puede utilizar como tratamiento para

la resistencia a la insulina de la hipercolesterolemia.

8
Adiponectina y diabetes.
Se evidenció mediante experimentos, una relación genética muy clara entre la diabetes tipo II y los
niveles muy bajos de adiponectina (hipoadiponectinemia).
➔ Los tejidos adiposos hipertróficos (obesos) no son capaces de secretar niveles adecuados de
adiponectina lo que conlleva a desarrollar diabetes tipo II. Por lo tanto, los pacientes con
diabetes tipo II poseen un aumento de la resistencia a la insulina e hiperglucemia crónica.

En cambio, los pacientes con diabetes tipo I insulino-dependientes, presentan niveles elevados de
adiponectina circulante.

Adiponectina como tratamiento de obesidad y SME metabólico.

Como se demostró anteriormente la adiponectina forma parte del tratamiento contra la obesidad y
el SME metabólico, por lo que se utilizan drogas como la Tiazolidinedionas (TZDs).

La tiazolidindionas aumentan adiponectina y disminuyen TNFα (mediadores pre-inflamatorios del

tejido adiposo).
➔ Mejoran sensibilidad periférica a insulina
➔ Inhiben gluconeogénesis
➔ Disminuye la concentración de AG circulantes.

LEPTINA
Funciones:
➔ Aumenta la sensibilidad a la insulina: facilita la acción hipoglucemiante de la insulina en los
músculos blancos (esquelético, cardíaco) y en el tejido adiposo. A través del GLUT 4, la
glucosa entra a la célula.
➔ Disminución de la ingesta: actúa a nivel del centro hipotalámico de la saciedad. (“dice stop
no comas más, estás lleno”).
1. La comida es el estímulo para que el tejido adiposo secrete leptina.

9
Características:
➔ Codificada por gen ob en sus exones 2-3.
➔ Péptido gucosilado de 167 Aa.
➔ 4 alfa hélices
➔ Pocas diferencias interespecies.
➔ Más leptina en tejido subcutáneo que visceral.
➔ Los niveles de leptina son mayores en hombres que en mujeres

Secreción:
- Es secretada por tejido adiposo blanco. Es proporcional al tamaño del tejido adiposo, es decir
que se puede saber el tamaño del tejido midiendo los niveles de leptina plasmática,
informando cuán normal es el tejido adiposo.

- Es secretada en menor medida por: tejido adiposo marrón, placenta, hipotálamo, hipófisis,
músculo esquelético, mucosa gástrica, epitelio mamario, células estelares del hígado.

- La ingesta alimentaria estimula su secreción pulsátil. Luego de la ingesta hay dos pulsos, por
un lado el páncreas que secreta insulina en el pico postprandial y por otro el tejido adiposo
que secreta leptina.

- Su secreción disminuye en ayunas, para así generar respuestas de recuperación.

- Viaja ligada a la albúmina o libre en la sangre.

Regulación de su síntesis.
INHIBEN :
- AMPc
- Catecolaminas
- Frío y ejercicio exhaustivo.

ESTIMULAN:
- Glucocorticoides(exceso-inhiben)
- Insulina
- Infecciones (citoquinas como TNF e IL-1)
- Hipoxia (la placentaria)
- Alimentación, CCK, Gastrina (plasmática).

¿Cómo interactúa la leptina?

La leptina se secreta en el tejido adiposo, pero tiene que viajar por la sangre hasta el Sistema
nervioso central. Actúa a nivel hipotalámico en el centro de saciedad y regulación energética.

Además puede actuar en la periferia causando efectos metabólicos.

10
Regulación de la ingesta y del gasto energético.
➔ La leptina tiene una regulación lenta, controlando la estabilidad de los depósitos grasos.
➔ Participa en el control a medio/largo plazo del balance energético
➔ Su activación inhibe la ingesta (pérdida del apetito) y activa el gasto energético (pérdida de
grasa).
➔ La leptina pasa al SNC atravesando la barrera hematoencefálica a través de un sistema
transportador, mediado por Ob-Re (soluble), que le permite llegar al líquido cefalorraquídeo.
➔ El órgano blanco involucrado en esta función es el hipotálamo.
➔ Tiene varios núcleos involucrados en el control de la alimentación y la homeostasis de la
energía: arcuato, paraventricular, lateral, ventromedial y dorsomedial.

Acción en el metabolismo lipídico.

➔ Estimula la lipólisis en el adipocito (leptina inhibe la SCID1) y la liberación de AG a tejidos
periféricos, músculo e hígado donde se oxidarán.
➔ Estimula la termogénesis al inducir la expresión de la proteína desacopladora mitocondrial
UCP-1.
➔ Provoca modificación del reparto lipídico en el tejido muscular.

Acción en el metabolismo glucídico.

➔ Aumenta la captación de glucosa por los tejidos, ayudando a la insulina.
➔ Inhibe la secreción de insulina por las células β-pancreáticas. Mecanismo de retrocontrol.
➔ Los niveles de insulina plasmática y la resistencia insulínica se asocian con concentraciones
elevadas de leptina.
1. Un paciente obeso puede tener niveles muy elevados de insulina y de leptina, pero
no funcionan bien ninguna de las dos ya que los receptores perifpericos se
encuentran desensibilizados.

11
 ➔ La administración de leptina exógena normaliza la hiperglucemia y la hiperinsulinemia
observada en los modelos animales de obesidad genética.

Otros..

12
Leptina y su disfunción.
➔ En la obesidad y en el síndrome metabólica hay una disfunción de la leptina.
➔ Las leptinas tienen importante papel en el control de muchas rutas.
➔ Personas presentan enfermedad por factores sociales, culturales y genéticos.
➔ El problema en la implicancia genética, más bien reside en un estado de resistencia a la
leptina más que a un déficit de la misma.Esta resistencia puede incluir:
- Defectos en la leptina.
- Defectos en el transporte.
- Alteraciones a nivel del receptor o postreceptor.
- Una señal hipotalámica reducida.
➔ Deficiencia congénita de leptina en humanos: apetito voraz(no hay leptina y por eso no dejo
de comer), obesidad mórbida, inmunosupresión, hipogonadismo hipotalámico.

Tratamiento.
La patología de la leptina se centra en la obesidad porque es donde tiene incidencia directa. Los
individuos obesos presentan alto nivel de leptina pero desarrollan resistencia a su acción. Esto hace
que no ejerza su acción y que la leptina per se no sea útil en el tratamiento contra la obesidad (sólo
en obesidad por deficiencia de la hormona que son casos muy escasos).

La patología de la leptina no se centra en la disminución de la misma, sino que hay un aumento de la

leptina pero los receptores están alterados. Por lo que una alternativa sería la terapia génica, con la
incorporación de leptina de segunda generación, donde se genera la expresión del gen por infección
con adenovirus o virus adeno asociados, o por inyección intramuscular del gen de la leptina. Esto
sigue en estudio.

Resumen…
En la obesidad y en SME metabólico, la
sensibilidad a la insulina está alterada,
produciendo un aumento de las citoquinas
proinflamatorias del t. adiposo y una
disminución de las citoquinas antiinflamatorias
como la adiponectina.

El efecto final es un aumento de la

proliferación, la disfunción arterial, reacciones
inflamatorias, estrés oxidativo, trombosis,
hipertensión y aterosclerosis.

Conclusiones:
➔ Adiponectina y leptina son piezas clave
en la homeostasis glucídica y lipídica así como
en otros muchos procesos metabólicos

13
➔ Un error en algún punto de su mecanismo de acción contribuye al síndrome metabólico
➔ Administración de leptina y adiponectina exógenas o tratamiento con TZDs pueden revertir
estos errores.

➔ Super impuesto y contribuyendo a la resistencia a la insulina por el exceso de FFA está el

efecto parácrino y endócrino de un estado pro-inflamatorio producido por una variedad de
células en el tejido adiposo, incluyendo adipocitos

14
 - sistema endócrino: hipófisis, eje hipotalámico e hipotálamo-

Introducción.
¿Cómo se comunican las células del organismo?.
➔ Señales celulares: químicas, eléctricas.

Según la distancia entre las células que se comunican:

➔ Señalización local:
- Contacto célula- célula.
- Señalización paracrina: a través de una sustancia química
liberada que pasa al intersticio y actúa sobre receptores de
células cercanas.
- Señalización autócrina: la célula que libera la señal química
tienen receptores que puedan censar la molécula
➔ A distancia: sistemas coordinadores del organismo
- Sistema nervioso: respuestas más cortas y acotadas.
- Sistema endócrino: respuestas más lentas y prolongadas.
Este sistema depende de una célula endocrina que libera
una sustancia química llamada hormona. Esta va por el
torrente sanguíneo, pasa al intersticio y actúa sobre
receptores de la célula blanco.

Sistema Endócrino
Es un conjunto de células aisladas, tejido endócrino y glándulas endocrinas que segregan un grupo
de sustancias denominadas hormonas , las cuales son liberadas al torrente sanguíneo y regulan
múltiples funciones del organismo. Sirven como efectores para regular las actividades de diversas
células, tejidos y órganos del cuerpo. Sus funciones son esenciales en el mantenimiento de la
hemostasis, la coordinación del crecimiento y el desarrollo corporal, son similares al sistema
nervioso.

Células endocrinas aisladas:

- Células enteroendocrinas (Ap. Digestivo).

Tejido endócrino:
- Islotes de Langerhans (páncreas).

1
 - Ovario
- Testículo

Glándulas endocrinas.
➔ No tienen conducto
➔ Producto de secreción: hormona.
➔ Las glándulas son el hipotálamo, hipófisis, tiroides, paratiroides, suprarrenal, pancreas
endócrino, gónadas y placenta.

Formas de organización de las células glandulares:

1. Haces o cordones:
- Ej: glándula suprarrenal

2. Acúmulos o nidos:
- Ej: hipófisis y paratiroides

3. Folículos:
- Tiroides.

2
La hipófisis y el eje-hipotálamo están morfológica y funcionalmente vinculados en el control
endocrino y neuroendocrino de otras glándulas endocrinas. Desempeñan papeles centrales en una
variedad de sistemas reguladores de retrocontrol, por lo que se denominan órganos maestros del
sistema endocrino. Son el nexo entre el sistema nervioso y el endócrino.

hipotálamo
- Es parte del diencéfalo debajo del tálamo. Se ubica a nivel de paredes laterales y el suelo del
3er ventrículo
- Es una estructura bilateral par.
- Pesa 4g.
- Está formado por 11 núcleos hipotalámicos, dispuestos de manera bilateral.
1. En la región anterior: núcleos preópticos, supraópticos y supraquiasmáticos.
2. En la región medial: núcleo dorso medial y ventromedial
3. En la zona posterior: núcleo posterior y cuerpos mamilares.

Funciones: tiene funciones homeostáticas y de supervivencia.

- Hambre y saciedad
- Temperatura
- Sueño-vigilia
- Reproducción
- Crecimiento y metabolismo
- Aspectos de la memoria.

Neuronas neurosecretoras.
El hipotálamo posee dos tipos de neuronas neurosecretoras:
1. Magnocelulares
2. Parvicelulares.

Neuronas magnocelulares.
➔ Tienen soma y axón más grandes.
➔ Estas neuronas a nivel de los núcleos supraóptico y
paraventricular, envían los axones más largos, quienes pasan por
el eje hipotálamo-hipofisario, y liberan el producto de secreción a
nivel de la neurohipófisis:
- Oxitocina
- Hormona antidiurética (ADH).

3
Neuronas parvicelulares.
➔ Son más pequeñas y de axón más corto.
➔ Se encuentran en los núcleos arcuato, paraventricular y
ventromedial.
➔ Liberan péptidos como GRH, GnRH, THR, CHR,
Somatostanina, a excepción de la dopamina que es un
hormona. Estos pueden actuar tanto como inhibidores como
estimuladores de la liberación de las hormonas en la
neurohipófisis.
➔ Los péptidos y hormonas se liberan a nivel de la eminencia
media al sistema porta hipotálamo-hipofisario.
1. Para recordar, a nivel de la eminencia media, de la
hipófisis anterior y posterior, se encuentran capilares
fenestrados.

Hormonas hipotalámicas reguladoras.

Factores liberadores o inhibidores de hormonas hipofisarias:

GH: hormona de crecimiento

Tanicitos.
- Son células epéndimo-gliales presentes a nivel de la eminencia media, núcleos hipotalámicos
y otros órganos circunventriculares.
- Se caracterizan por rodear el tercer ventrículo. A su vez tienen procesos que rodean a los
capilares sanguíneos.
Funciones:
- Se encargan de censar las sustancias que llegan desde la sangre a nivel de los capilares
fenestrados.

4
 - Son capaces de capturar moléculas, como por ejemplo la leptina, donde pueden
transportarla por transcitosis y liberarla a nivel del LCR. Las moléculas pueden difundir y
actuar como señales en otras regiones del cerebro.
↓
- Son claves en el intercambio sangre-parénquima-LCR.
- Pueden expresar proteínas de astrocitos, como la proteína ácida fibrilar glial.

Hipófisis.

➔ Es una glándula endocrina.

➔ Produce varias hormonas que regulan el metabolismo, crecimiento y reproducción.
➔ Se encuentra en la silla turca.
➔ Presenta conexiones nerviosas y vasculares con el SNC. → Papel clave en la interacción de los
sistemas endócrino y nervioso.
➔ Durante el embarazo puede haber un aumento en su volumen, pudiendo llegar a pesar en
mujeres multíparas 1,5 g.
➔ Presenta dos sectores: adenohipófisis y neurohipófisis.

Adenohipófisis: hipófisis anterior.

Mayor densidad de células.
- Pars Distalis
- Pars intermedia
- Pars Tuberalis

Es el tejido epitelial glandular.

5
Neurohipófisis: hipófisis posterior
Menor densidad de células
Compuesta por:
- Tallo infundibular: por donde corren los axones provenientes del núcleo supraóptico y
paraventricular.
- Pars nervosa: se liberan las neurohormonas que llegan de los axones hacia la circulación.

Es el tejido nervioso secretor.

Ambos sectores tienen diferentes orígenes embriológicos:
1. Adenohipófisis: deriva de la evaginación del techo de la faringe embrionaria (bolsa de
Rathke).
2. Neurohipófisis: deriva de una prolongación hacia abajo del diencéfalo, por lo que deriva del
neuroecteodermo.

Si se observa la hipófisis con una tinción de E&H, se puede observar:

- Sector más basófilo : pars distallis.
- Sector intermedio: presencia de quistes o folículos que contienen un coloide.
- Todo está rodeado por una capa de tejido conjuntivo denso.

6
Vascularización.
Las arterias hipofisarias superiores que derivan de la carótida interna irrigan la zona de la eminencia
media, pars tuberalis y el infundíbulo.

A nivel de la eminencia media se encuentra el primer plexo capilar, que envía la sangre a través de las
venas porta hipotálamo-hipofisarias hacia la adenohipófisis donde se forma el segundo plexo capilar.
Ambos tipos capilares son fenestrados. Este sistema vascular transporta las secreciones
neuroendocrinas de las neuronas hipotalámicas desde sus sitios de liberación en la eminencia media
y el tallo infundibular.

La adenohipófisis recibe los factores liberadores o inhibidores hipotalámicos que llegan a través de la
sangre, regulando la liberación de las hormonas hipofisarias.

Por otro lado, la hipófisis posterior tiene una irrigación arterial directa (que no la tiene la
adenohipófisis), que ocurre a través de las arterias hipofisarias inferiores, que también derivan de la
arteria carótida interna.También se forma un plexo capilar de tipo fenestrado.

Luego la sangre va hacia las venas hipofisarias y finalmente hacia el seno cavernoso.

7
ADENOHIPÓFISIS.
Está formada por:
➔ Parénquima:
- Cordones de células epiteliales glandulares.
➔ Estroma:
- Cápsula de tejido conjuntivo denso
- Fibras de colágeno y reticulares
- Células de sostén: folículoestrelladas.
- Vasos sanguíneos sinusoides: Red de capilares
fenestrados de luz amplia, irregular, de trayecto
sinuoso rodeando los cordones de células
secretoras.

Células folículo-estrelladas.
➔ Son células de morfología estrelladas y similares a los astrocitos. Con
evaginaciones citoplasmáticas que rodean las células productoras de
hormonas.
➔ Presentes en el lóbulo anterior
➔ Son agranulares.
➔ Expresan S100 que es una proteína de unión al calcio.
➔ Expresan filamentos intermedios como citoqueratina.

8
 ➔ Presentan uniones de tipo GAP de hendidura que contienen la proteína conexina-43.
➔ Se comunican a través de ondas de calcio
➔ Se cree que tienen funciones de sostén, de fagocitosis y participan en la
regulación de la liberación de hormonas por parte de las células
endócrinas

Células de las pars distallis.

Se clasifican según su afinidad por la tinción en:

Cromófobas:
- Escasa afinidad tintorial, citoplasma escasamente coloreado
- Representan el 50% del total de las células

Cromófilas:
Presentan afinidad por los colorantes
- Acidófilas (40%): son células ovóideas con un núcleo redondeado. Las granulaciones
citoplasmáticas son las que le otorgan la acidofilia.
- Basófilas (10%): cuentan con un núcleo más excéntrico y un citoplasma más basófilo ya que
las granulaciones citoplasmáticas tienen afinidad por los colorantes básicos.

Las células basófilas que presentan citoplasma con granulaciones basófilas con la técnica del ácido
periódico de Schiff (PAS) reaccionan positivamente, esto significa que estas células tienen en sus
gránulos glicoproteínas y glúcidos que reaccionan positivamente en la técnica de PAS.

9
Un porcentaje de las células acidófilas pueden teñirse con el colorante orange G o naranja G, en
particular las somatotropas.

Además se pueden clasificar según funcionalidad, es decir el tipo de hormona secretada:

Acidófilos:
- Somatotropas (50%) → secretan hormona del crecimiento.
- Lactotropas (15-20%) → secretan prolactina

Basófilas:
- Corticotropas (15-20%)→ secreta adenocorticotrofina (ACTH).
- Tirotropas (5%)→ secreta la hormona estimulante de la tiroides (TSH)
- Gonadotropas (10%)→ secreta la hormona luteinizante o la foliculoestimulante.

En el siguiente esquema podemos reconocer células acidófilas, basófilas y cromófobas.

10
Células cromófobas.
➔ Tamaño pequeño.
➔ Baja afinidad por colorante.
➔ Células acidófilas o basófilas parcialmente degranuladas o en
reposo.
➔ Puede haber un porcentaje de células somatototropas, lactotropas,
quirotropas, corticotropas o mamotropas que pueden ser
cromófobas.

Células acidófilas.
➔ Células redondeadas con núcleo redondo central.
➔ Se tiñen con eosina y con orange G.
➔ Presentan gránulos secretorios de gran tamaño.
➔ Secretan hormonas polipeptídicas.

11
Somatotropas.
➔ Corresponden al 50% de la población total de las células de la adenohipófisis y tienen una
distribución homogénea.
➔ Tamaño intermedio
➔ Gránulos periféricos y abundantes
➔ Núcleo ovoideo, ligeramente excéntrico
➔ Secretan hormona de crecimiento (GH, somatotropina).
➔ Tres hormonas regulan la liberación de GH desde las células
somatotropas.
Dos de estas hormonas son hormonas liberadoras hipotalámicas
de efectos opuestos:
1. Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH),
que estimula la liberación de GH.
2. Somatostatina, que inhibe la liberación de GH por estas
células.

Lactotropas (mamotropas):
➔ Corresponden al 15-20% de la población total.
➔ Tienen una distribución irregular.
➔ En reposo (cuando no hay lactancia) tienen tamaño pequeño y
forma de huso.
➔ En lactancia sufren hipertrofia, aumentan en número
(hiperplasa), gran desarrollo de RE y golgi, gránulos de mayor
tamaño. Cabe destacar que puede aumentar el tamaño de la
hipófisis.
➔ Secretan prolactina. Dicha secreción está bajo el control
inhibidor de la dopamina, la catecolamina producida
por el hipotálamo. Mientras que la hormona liberadora de tirotrofina (TRH) y el péptido
inhibidor vasoactivo (VIP) estimulan la síntesis y la secreción de PRL

Durante la lactancia podemos observar gránulos de secreción

electrodensos abundantes en el citoplasma y también abundante
desarrollo del golgi.

Cuando se interrumpe la lactancia, estas células sufren regresión, sufren

crinofagia (gránulos de secreción), autofagia (organelos) y autolisis por
células estrelladas.

12
 En la imagen podemos observar una lactotropa en degeneración, con
su citoplasma bien electrondenso.

También se pueden observar procesos de las células folículo

estrelladas, como fagocitan a componentes de estas células en
degeneración.

Se puede observar como fagocitan las

células y la degeneración de lactotropas.

Células basófilas.
➔ Mayor tamaño que células acidófilas.
➔ Presentan gránulos basófilos en el citoplasma.
➔ Reacción positiva para técnica de PAS (glucoproteínas).
➔ Se caracterizan por liberar hormonas tróficas o tropinas, que a su vez estimulan a otras
glándulas endócrinas.

13
Corticotropas.
➔ 15-20% de la población total de las células de la adenohipófisis.
➔ Tienen forma ovalada con núcleo excéntrico ovoideo
➔ Secretan ACTH: Adrenocorticotrofina (glicoproteína)
➔ ACTH es una hormona que actúa sobre la corteza suprarrenal
estimulando la producción de hormonas esteorideas: ej
cortisol, aldosterona.
➔ Su secreción es estimulada por la hormona liberadora de
corticotrofinas (CRH) del núcleo paraventricular del hipotálamo
.

Tirotropas
➔ 5-10% de la población total
➔ Células grandes poligonales
➔ Producto de secreción: hormona estimulante de la tiroides (TSH),
que va a actuar sobre las células foliculares de la tiroides y va a
estimular la síntesis, almacenamiento y secreción de T3 y T4.
➔ Presentan receptores para el factor liberador de tirotrofina
producido a nivel del hipotálamo.

Gonadotropas
➔ 10% de la población total de las células de la adenohipófisis.
➔ Presentan numerosas vesículas de secreción y núcleo excéntrico.
➔ Tamaño medio.
➔ Pueden secretar tanto FSH como LH. Una misma célula
puede secretar las dos gonadotrofinas o pueden haber
poblaciones separadas que produzcan sólo una de las dos.
➔ Su secreción es estimulada por la hormona liberadora de
gonadotrofinas (GnRH) y es inhibida por una inhibidora de
gonadotrofinas.
➔ Actúan a nivel del ovario y del testículo.
➔ Participan en procesos como la gametogenesis, desarrollo
folicular, secreción de estrógenos y testosterona.

14
En este cuadro vemos por inmunohistoquímica la apariencia que tienen las células somatotropas,
las corticotropas, las tirotropas y las gonadotropas.

15
Pars intermedia.
➔ Vestigial en humanos.
➔ Se encuentra en el límite entre la pars nervosa y la pars distalis.
➔ Posee células cromófobas y cromófilas (sobre todo basófilas) similares a corticotropas
productoras de MSH (hormona estimulante de melanocitos).
1. Las corticotropas producen un precursor, la melanocortina, que luego es clivado
proteolíticamente, es decir que sufre una modificación post tradicional, dando lugar
a la STH o MSH.
➔ Se caracteriza por la presencia de folículos llenos de coloide que se tiñe con eosina.

16
Pars tuberalis.
➔ Es una maanga alrededor del tallo hipofisario.
➔ Está muy vascularizada ya que por ella transcurren las
➔ vénulas y venas del sistema porta hipotálamo-hipofisario.
➔ Posee células cuboideas epiteliales glandulares basófilas.
➔ No se ha identificado secreción de hormonas.

NEUROHIPÓFISIS.
Formada por:
➔ Axones amielínicos de neuronas hipotálamicas (haz hipotálamo-hipofisario) que derivan de
los núcleos supraóptico y paraventricular.
➔ Elementos gliales: Pituicitos
➔ Red de capilares fenestrados

Función:
➔ Sitio de almacenamiento y liberación de neurohormonas hipotalámicas oxitocina y ADH.

La neurohipófisis tiene un
aspecto más eosinófilo, dado
por los axones ya que el
axoplasma tiene afinidad por
la eosina.

Tiene poca densidad de

núcleos, se observan algunos
núcleos basófilos que son los
pituicitos en su mayoría.

17
Cuerpos de Herring.
En la neurohipófisis se encuentran dilataciones eosinófilas, ovoideas que son los cuerpos de Herring.

Son dilataciones a lo largo del axón y a nivel de la terminal axónica que contienen gránulos
neurosecretores.

En esta imagen podemos observar los cuerpos de

Herring (HB) con acumulación de gránulos de
secreción bien electrondensos.

También se pueden observar núcleos de pericitos

(P) que son electronlúcidos similares a los de los
astrocitos y núcleos de células endoteliales (En).

Hormonas liberadas en la neurohipófisis.

Oxitocina.
➔ Promueve la contracción del útero durante el parto.
➔ Media el reflejo de eyección de leche (induce contracción de células mioepiteliales en los
alvéolos glandulares).

Vasopresina (hormona antidiurética, ADH).

➔ Regulación de los niveles hídrico y osmótico.
➔ Promueve la reabsorción de agua en el riñón.
➔ Actúa a nivel del túbulo contorneado distal y túbulos colectores.

Pituicitos.
➔ Células gliales estrelladas.
➔ Corresponden a 25% del volumen de la pars nervosa.

18
 ➔ Forman una red entre los axones.
➔ Función trófica y de sostén, y mantienen composición iónica del líquido extracelular.
➔ Se cree que regularían también la liberación de los gránulos de secreción y de las
neurohormonas hacia el torrente sanguíneo.

Con el preparado con H-E solo se puede observar los núcleos ovoideos que están presentes a nivel de
la neurohipófisis.

Inmunotinción para proteína ácida fibrilar glial (GFAP) o proteína de unión al calcio S100β,
observamos la marcación de los pituicitos a nivel de la neurohipófisis.

19
RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA.

Las glándulas endócrinas u hormonas (suprarrenal, tiroides, el ovario y el testiculo, son regulados
por las hormonas tropinas producidas por la adenohipófisis, liberan a su vez otras
hormonas(corticosteroides, estrógeno, progesterona, que por retroalimentación negativa inhiben a
nivel de la adenohipófisis y también a nivel del hipotálamo.

Patologías con alteración de la secreción de la hormona de crecimiento.

Hipersecreción:
Excesiva producción de la hormona de crecimiento (GH) puede producir gigantismo (hasta la
pubertad) o acromegalia (adultez), frecuentemente secundarios a un adenoma hipofisario.

Hiposecreción
Producción insuficiente de la hormona de crecimiento puede producir enanismo a causa de efectos
congénitos, tumores, etc.

20
 -GLÁNDULAS TIROIDES, PARATIROIDES, SUPRARRENALES Y PÁNCREAS
ENDÓCRINO-
En el siguiente esquema se pueden ver todas las glándulas endocrinas del organismo.

Glándula Tiroides
● Glándula bilobulada, los lóbulos laterales se unen
por un istmo, un lóbulo piramidal (presente en el 40% de
la población) se extiende frecuentemente desde el istmo.
● Localizada en la región anterior del cuello, a
ambos lados de la laringe y en el sector proximal de la
tráquea.

Cápsula: tejido conjuntivo que rodea la tiroides y desde el

cual parten trabéculas que dividen la glándula en lobulillos
irregulares.

Folículo tiroideo: unidad estructural y funcional

de la glándula tiroides.

Compartimiento de aspecto quístico más o

menos esferoidal.

- Tamaño: 0,2mm - 1mm

- Epitelio cúbico que descansa sobre una
lámina basal (epitelio folicular).
- Centro: coloide folicular.

1
Coloide: sitio de almacenamiento de hormonas.
- Se tiñe tanto con colorantes básicos como ácidos y es intensamente PAS positivo
- Componente principal: tiroglobulina, glicoproteína de gran tamaño que contiene cerca de
120 residuos de tirosina y es una forma inactiva de almacenamiento de las hormonas
tiroideas tiroxina (T4) y triyodotironina (T3).
- Las hormonas tiroideas activas se extraen de la tiroglobulina y se liberan en los capilares
sanguíneos fenestrados que rodean los folículos, sólo después de que se han procesado
adicionalmente dentro de las células.
- Las hormonas tiroideas activas se extraen de la tiroglobulina y se liberan en los capilares
sanguíneos fenestrados que rodean los folículos, sólo después de que se han procesado
adicionalmente dentro de las células.

La glándula tiroides es la única glándula que almacena, de forma extracelular, grandes cantidades de
su producto de secreción.

Folículos tiroideos al microscopio:

● Entre los folículos se observa tejido conectivo, el cual:
- Contiene una fina red de fibras reticulares.
- Abundantes capilares fenestrados.
- Fibras nerviosas.

Epitelio folicular:
Presenta dos tipos de células:
● Células foliculares (células principales):
- Se apoyan sobre la lámina basal.
- Superficie apical contacta con el coloide folicular.
- Responsables de la producción de las hormonas tiroideas T3 y T4.
● Células parafoliculares (o células C) (indicadas con flechas azules en la imagen de abajo)
- Se apoyan sobre la lámina basal.
- Superficie apical no contacta con el coloide.
- Secretan calcitonina, hormona que regula el metabolismo del calcio.
Una extensa red de capilares fenestrados que deriva de las arterias tiroidea inferior y superior rodea
los folículos.

2
Ultraestructura de las células foliculares
● Células polarizadas.
● Presentan microvellosidades.
● En el polo apical se observan lisosomas,
aparato de golgi supranuclear, gotas de
coloides.
● En la región basolateral: abundante
retículo endoplasmático rugoso.
● Núcleo basal.
● No presentan vesículas de secreción
porque almacenan las hormonas en el
coloides. (a diferencia de las células c)

MO:
- Citoplasma basal levante basófilo con
núcleos esferoidales que contienen uno
o más nucleolos prominentes.
- Presenta inclusiones lipídicas.

Ultraestructura células parafoliculares o C:

Generalidades:
- Se pueden observar en grupos o en
solitario.
- Secreta calcitonina.
- Tinción inmunohistoquímica utilizando un anticuerpo que reconoce la hormona calcitonina.

Ultraestructura:
- Aparato de golgi muy abundante.
- Muchas mitocondrias.
- Muchas vesículas secretoras que almacena hormona calcitonina.

3
Proceso de síntesis y secreción de las hormonas tiroideas T3 (triyodotironina) y T4 (tiroxina)
1. Síntesis de tiroglobulina
Células foliculares sintetizan la glicoproteína
tiroglobulina en el RER, esta es glicosilada en el
RER y en el AG para luego ser exportada al
coloide.

2. Reabsorción, difusión y oxidación de

yodo
Las células importan yoduro de la sangre a
través del simportador sodio/yoduro (NIS), el
cual difunde a través de las células y es
exportado al coloide a través del transportador
yoduro/cloruro denominando pendrina.

En el coloide el yoduro es oxidado a yodo

(forma activa) por una peroxidasa tiroidea
(TPO) unida a la membrana.

4
 3. Yodación de la tiroglobulina
Uno o dos átomos de yodo son incorporados hacia los residuos de tirosina en la tiroglobulina, esto
ocurre en el coloide a la altura de las microvellosidades de las células foliculares y es catalizado por la
peroxidasa tiroidea (THO).

- Si se incorporan dos yodos a la tiroglobulina se forma la diyodotirosina (DIT)

- Si se incorpora un yodo a la tiroglobulina se forma la monoyodotirosina (MIT).

4. Formación de T3 y T4
Luego sucede una acoplamiento oxidativo entre dos tirosinas yodadas muy cercanas.

- Cuando se acoplan dos residuos de DIT y MIT se forma T3.

- Cuando se acoplan dos residuos de DIT se forma T4.

Después de la yodación, la T4 y la T3 así como los residuos de DIT y MIT que siguen ligados a la
molécula de tiroglobulina se almacenan como coloide dentro de la luz del folículo.

5. Reabsorción del coloide

En respuesta a la TSH, las células foliculares captan tiroglobulina del coloide por un proceso de
endocitosis mediado por receptores.

Después de la endocitosis, la tiroglobulina sigue por lo menos dos vías intracelulares diferentes:

- En la vía lisosómica (vía principal), la tiroglobulina se incorpora y se transporta dentro de

vesículas endocíticas hacia los endosomas tempranos, los cuales por último maduran en
lisosomas o se fusionan con lisosomas preexistentes. En los lisosomas la tiroglobulina es
digerida por proteasas lisosomales y libera las hormonas T3 y T4 para ser exocitosis hacia la
sangre.
- En la vía transepitelial, la tiroglobulina se transporta intacta desde la superficie apical hasta la
basolateral de las células foliculares. Para ingresar en esta vía, la tiroglobulina se une a su
receptor megalina.

6. Liberación de T4 y T3
En los lisosomas la tiroglobulina es digerida por proteasas lisosomales y libera las hormonas T3 y T4
para ser exocitosis hacia la sangre. Ambas, T4 y T3, atraviesan la membrana basal e ingresan en los
capilares sanguíneos y linfáticos.

La mayoría de las hormonas liberadas se unen inmediatamente a una proteína plasmática específica:
la T4 se une a la globulina fijadora de tiroxina (TBG) (~70%) y la T3 se une a la transtiretina.

Folículos tiroides:
Variación de altura según estado funcional de la glándula.

Folículos tiroideos hipoactivos:

- El epitelio se observa más plano.
- Contiene mucho coloide.

5
Folículos tiroideos hiperactivos:
- Secretan mucha cantidad de hormona tiroidea.
- El epitelio se observa bien cuboide.
- Poco coloide.

Hormonas tiroideas

T3 y T4
● Incremento de la tasa metabólica del organismo.
● Sintetizadas por las células foliculares.
● La hormona TSH de la hipófisis estimula a las foliculares de la tiroides para que secreten T3 y
T4. Las hormonas T3 y T4 ejercen un retroalimentación negativa sobre:
- La hipófisis para que las células no secreten TSH.
- El hipotálamo para que no secrete la hormona TRH.

Calcitonina
● Sintetizadas por las células parafoliculares o células C.
● Regulación del calcio en suero.
- La secreción de calcitonina es regulada en forma directa por la concentración de
calcio en la sangre.
- La secreción de calcitonina es regulada en forma directa por la concentración de
calcio en la sangre.
- La calcitonina disminuye la calcemia al suprimir la acción reabsortiva de los
osteoclastos y promueve el depósito de calcio en los huesos al aumentar el ritmo de
calcificación del osteoide.
- La secreción de calcitonina es regulada en forma directa por la concentración de
calcio en la sangre.

6
Función tiroidea anormal:

Hipotiroidismo:
➔ Bocio endémico. Aumento de la glándulas tiroides. Deficiencia de yodo.
➔ Tiroiditis de Hashimoto.
- Consecuencia de una respuesta autoinmune.
- Individuos presentan anticuerpos contra la tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, y el
receptor de la TSH. Estos anticuerpos pueden generar la apoptosis de las células
foliculares y la destrucción de los folículos.
- Como consecuencia hay una disminución de las
hormonas tiroideas lo cual estimula que la TSH se
secretan en cantidades excesivas lo que causa la
hipertrofia de la glándula tiroides.

Hipertiroidismo:
➔ Enfermedad de Graves.
- Se observa exceso de hormonas tiroideas debido a que
los individuos presentan anticuerpos que se unen al
receptor de la TSh en las células foliculares y las
estimulan.
- Hipertrofia de la glándula tiroides.
- Individuos presentan un ritmo metabólico acelerado,
disminución de su peso, sudoración, taquicardia,
nerviosismo y una protrusión de los globos oculares.
- En el microscopio se puede observar una disminución
del coloide debido al exceso de secreción de hormonas
tiroideas.

Glándula Paratiroides
● Se ubican en la cara posterior de la tiroides.
● 4 estructuras cuboides, dos superiores y dos inferiores.

Cápsula conectiva: rodea las glándulas paratiroides y las separa de las tiroides.

Desde la cápsula surgen

trabéculas que llevan consigo
vasos sanguíneos y nervios y
que dividen la glándula en
lobulillos mal definidos.
Contiene adipocitos que
aumentan en cantidad con la
edad.

7
El parénquima de la glándula está formado por cordones
anastomosados de células epiteliales.

El estroma está formado por fibras reticulares, capilares

fenestrados y adipocitos (rasgo característicos de las glándulas
paratiroides, aumenta con la edad).

Tipos celulares
● Células principales (secretoras de la hormona paratiroidea,
PTH)
● Células oxífilas.

Células principales
Se observan cordones de células principales.

● Son las células más abundantes.

● Son más pequeñas que las oxífilas.

8
 ● Núcleo central
● Citoplasma claro.
● Prestan pigmento lipofílico gránulos de secreción densos que contiene la hormona
paratiroidea.
● Encargadas de la regulación de la síntesis, el
almacenamiento y la secreción de grandes cantidades
de PTH.

Ultraestructura:
● Estado activo:
- RER desarrollado.
- Abundante AG.
- Mitocondrias y gránulos.
● Reposo:
- No presentan casi gránulos de secreción.
- RER y AG poco desarrollados.
- Es característico la presencia de gránulos de
glucógeno.

9
Células oxífilas
● Son células grandes.
● Menos abundantes.
● Se tiñen fuertemente con eosina.
● Se pueden presentar en grupo o aisladas.
● Su número aumenta con la edad.

Ultraestructura:
- AG muy pequeño.
- RER escaso.
- Algunos gránulos de glucógeno.
- Abundantes mitocondrias (característicos.).
- No está clara su función. Se cree que derivan
de células principales inactivas.
- No presentan vesículas de secreción.

Hormona paratiroidea:

Control de su síntesis y liberación

Las paratiroides actúan en la regulación de la
concentración de calcio y de fosfato.

En las células diana la PTH se une al receptor de PTH

específico que interacciona con la proteína G para
activar un sistema de segundo mensajero. La liberación
de PTH causa un aumento de la concentración de calcio
en la sangre (calcemia). En forma simultánea, se
reduce la concentración de fosfato sérico.

La secreción de PTH es regulada por la

concentración sérica de calcio a través de un
sistema de retrocontrol simple. Cuando los
receptores paratiroideos sensibles al calcio de las
células principales detectan baja concentración de
calcio sérico, estimulan la secreción de PTH; por el
contrario, la alta concentración de calcio sérico
inhibe su secreción.

Frente a un aumento de fosfato, disminución de

calcio o de calcitriol, las células principales
sintetizan hormonas paratiroideas y las secretan.

Funciones:
Actúa a nivel de varios órganos:

10
 ● Riñón: disminuye la excreción de calcio y aumenta la secreción de calcitriol.
- La conversión renal de 25-OH vitamina D3 en la hormona 1,25-(OH) vitamina D3
activa, es regulada principalmente por la PTH, que estimula la actividad de la
1a–hidroxilasa y aumenta la producción de la hormona activa.
● La excreción urinaria de fosfato aumenta por la secreción de PTH, que disminuye así la
concentración de
fosfato en la
sangre y los
líquidos
extracelulares.
● Intestino delgado:
aumenta la
absorción del
calcio.
● Hueso: estimula la
liberación de
calcio al suero.

En definitiva, la hormona
paratiroidea aumenta la
concentración de calcio en
el suero.

La PTH y la calcitonina tienen efectos

recíprocos en la regulación de la concentración
de calcio en la sangre
De esta manera, la calcitonina en conjunto con la
hormona paratiroidea mantienen los niveles
homeostáticos de calcio.

- Calcitonina actúa cuando aumenta el calcio

por encima de los niveles homeostáticos.
- La hormona paratiroidea (PTH) actúa cuando
el calcio disminuye por debajo de los niveles
homeostáticos.

Glándulas Suprarrenales:
● Localización: polo craneal de cada riñón, rodeadas por tejido adiposo.

11
● Presenta una cápsula gruesa de tejido conjuntivo desde la cual parten trabéculas a
profundidades variables. Las trabéculas presentan vasos sanguíneos y fibras nerviosas.

● Presentan dos capas concéntricas:

➔ Corteza: una capa externa y gruesa que ocupa cerca del 90% del volumen de la
glándula.
- Origen embriológico: mesodermo intermedio.
- Porción secretora de esteroides.
- Las células parenquimatosas de la corteza suprarrenal están controladas, en
parte, por el lóbulo anterior de la hipófisis y participan en la regulación del
metabolismo y en el mantenimiento del equilibrio electrolítico normal.
➔ Médula: capa interna.
- Origen embriológico: células de la cresta neural que migran desde el ganglio
simpático vecino.
- Porción secretora de catecolaminas.

12
Corteza
Se distinguen 3 regiones concéntricas:

● Zona glomerular:
- Externa.
- 15% del volumen cortical.
- Excreta la hormona esteroidea aldosterona
● Zona fasciculada:
- Intermedia.
- 80% del volumen cortical.
- Secreta la hormona esteroidea cortisol.
● Zona reticular:
- Interna.
- 5-7% de la corteza.
- Secreta andrógenos.

Zona Glomerular:
● Células ordenadas en grupos redondeados o en arcos, separados por una extensa red de
capilares fenestrados.
● Las células son:

13
 - pequeñas.
- cilíndricas o piramidales.
- Citoplasma eosinófilo
- Núcleo redondo e hipercromático.

Ultraestructura:
● Escaso RER.
● Algunas inclusiones lipídicas.
● REL muy desarrollado y múltiples AG.
● Abundantes mitocondrias, grandes y alargadas que presentan crestas laminares.
● Ribosomas libres.
● La razón de que estas células presentan un REL muy desarrollado y abundantes mitocondrias
es porque participan en la síntesis de las hormonas esteroideas.
● No presentan vesículas de secreción, debido a que las hormonas esteroideas no se
almacenan en vesículas de secreción sino que una vez sintetizadas se excretan directamente
al torrente sanguíneo.

14
Principal componente de secreción: hormona esteroidea Aldosterona
● Regulación de la homeostasis del sodio y del potasio y el equilibrio hídrico
● La aldosterona es producida a partir de colesterol por una serie de reacciones controladas
por la angiotensina, el último paso de la biosíntesis de la aldosterona se ve facilitado por la
aldosterona sintasa que se expresa exclusivamente en las células de la zona glomerular.
● ACTH puede ser controlada por el potasio.
● Actúa principalmente en el riñón.
- Aumenta la reabsorción de sodio.
- Aumenta la excreción de potasio.
● Actúa también a nivel del colon y las glándulas sudoríparas.

Zona Fasciculada
● Las células se disponen a modo de columnas que se separan por capilares fenestrados. Estos
cordones o columnas pueden presentar de 1-2 células de grosor.
● Células grandes, poliédricas, citoplasma pálido y muy vacuolado por la presencia de gotas
lipídicas. Por esto último se las llama espongiocitos.
● Las células de la zona fasciculada poseen un núcleo esferoidal pálido. Las células binucleadas
son comunes en esta zona.

15
Ultraestructura:
● Presentan gotas lipídicas.
● REL muy extenso (debido a la síntesis de hormonas esteroideas)
● Abundantes mitocondrias con crestas tubulares.
● AG muy extenso.

Cortisol:
● Actúa sobre muchas células y tejidos diferentes para incrementar la disponibilidad
metabólica de la glucosa y de los ácidos grasos, que son fuentes de energía inmediata.
● Se libera como una respuesta ante el estrés.
● Liberación estimulada por la TSH (liberada desde la hipófisis).

16
 ● Tiene efectos en varios órganos:
- Hígado: promueve la gluconeogénesis.
- Muscular: estimula el catabolismo proteico.
- Tejido adiposo: estimula la lipólisis.
- Sistema inmune: suprime la inflamación.
- En otros tejidos, reducen el ritmo de utilización de glucosa y promueven la oxidación
de ácidos grasos.
- En las células como los fibroblastos, inhiben la síntesis proteica y promueven el
catabolismo proteico

Zona Reticulada:
● Formada por cordones celulares anastomosados que se separan por capilares fenestrados.
● Células muy pequeñas y apiñadas, pueden ser claras u oscuras, presentan pocas gotitas
lipídicas, presentan abundantes gránulos pardos lipofusibles, núcleos son más
hipercormaticos.
● REL muy desarrollado, poco RER y muchas mitocondrias alargadas con crestas tubulares.

17
 ● Secretan andrógenos,
- En concreto dihidroepiandrosterona (DHEA). Poco significado fisiológico en seres
humanos.
- Estos andrógenos pueden convertirse por fuera de las glándulas suprarrenales
pueden convertirse en estrógenos (DHEA) y andrógenos (testosterona y
dihidroxitestosterona).

Médula
● Capa más interna.
● Límite irregular con al zona reticular
● Presenta:
➔ Células cromafines.
➔ Células ganglionares simpáticas.

Células cromafines:
● Se organizan en cúmulos ovoides y en cordones anastomosados rodeados por capilares
fenestrados.
● Células grandes, pálidas de aspecto epitelial.
● En realidad son neuronas modificadas:
- Muchas fibras nerviosas simpáticas presinápticas mielínicas pasan directamente a las
células cromafines de la médula. Cuando los impulsos nerviosos transportados por las
fibras simpáticas alcanzan las células cromafines secretoras de catecolaminas, liberan
sus productos de secreción. Por lo tanto, las células cromafines son consideradas el
equivalente de las neuronas posganglionares. Sin embargo, carecen de evaginaciones
axónicas.
- Se ha observado que cuando estas células se cultivan fuera de la médula suprarrenal
emiten prolongaciones de tipo axónico y cuando se agrega a los cultivos
glucocorticoides estas prolongaciones se inhiben.
➔ Secretan catecolaminas: adrenalina y noradrenalina.

Células ganglionares simpáticas.

● Son neuronas cuyos axones se extienden hacia el parénquima de la corteza regulando la
actividad secretora de las células ubicadas en la misma.

18
 ● Inervan vasos sanguíneos.
● Pueden continuar hacia afuera de la glándula suprarrenal hasta los nervios esplácnicos
que inervan las vísceras abdominales.

Ultraestructura células Cromafines:

● RER y AG muy desarrollado.
● Presentan dos tipos de vesículas des excreción:
- Vesículas de núcleo electrodenso y de gran tamaño, contienen noradrenalina.
- Vesículas pequeñas y menos densas que contienen adrenalina.
- Existen vesículas mixtas, es decir que contiene adrenalina y noradrenalina.

La exocitosis de las vesículas de secreción es desencadenada por la liberación de acetilcolina desde

los axones simpáticos preganglionares que establecen sinapsis con cada célula cromafín.

19
Irrigación Sanguínea:
● Arterias suprarrenales superior, media e inferior.
➔ Estos vasos se ramifican formando múltiples arterias pequeñas antes de penetrar la
cápsula.
➔ Una vez que estos vasos perfora la cápsula, estas arterias evan a ramificar dando
lugar a:
- Capilares capsulares, irrigan la cápsula.
- Capilares sinusoidales corticales, irrigan toda la zona de la corteza y drenan
los sinusoides capilares medulares fenestrados.
- Arteriolas medulares, recorren toda la corteza y terminan drenando en los
sinusoidales capilares medulares.
- Capilares sinusoidales medulares, recibe sangre proveniente de los capilares
sinusoidales corticales y de las arteriolas
medulares.
● Los sinusoides corticales van a drenarse hacia las vénulas
corticales.
● Los sinusoides medulares drenan hacia las vénulas
medulares.

20
 ● Las venulas corticales y medulares drenan en las venas colectoras medulosuprarrenales, las
cuales drenan finalmente en la vena medulosuprarrenal central.
● Tanto la vena medulosuprarrenal central como sus tributarias, poseen una túnica media con
haces de células musculares de orientación longitudinal y cuya contracción va a determinar
una mayor salida de las hormonas.

La gran vena medulosuprarrenal central desemboca directamente como la vena suprarrenal en la

vena cava inferior en el lado derecho y en la vena renal izquierda en el lado izquierdo.

Páncreas endócrino:
● Glándula mixta, presenta una porción exócrina y otra endocrina.
● La porción endocrina está formada por los islotes de Langerhans, los cuales están rodeados
por el páncreas exocrino.
- Constituyen 1-2% del volumen del páncreas.

21
 - 1-3 millones de islotes en todo el páncreas.
- Son más abundantes en la cola del páncreas.

Los islotes de Langerhans están formados por células poliédricas que se distribuyen en cortos
cordones irregulares rodeados por capilares.

En los cortes teñidos con H&E, los islotes de Langerhans aparecen como cúmulos de células pálidas
rodeados por ácinos pancreáticos que se tiñen con más intensidad.

22
Tipos celulares en los islotes de Langerhans:
● Células A (alpha)
- Secretan glucagón.
- 15-20% de las células de los islotes.
- Periferia de los islotes.
- Las células A contienen gránulos de secreción de unos 250nm de diámetro que son
más uniformes en tamaño y se encuentran más juntos en el citoplasma que los
gránulos de las células B. El gránulo es el sitio del glucagón almacenado.
● Células B (beta),
- Son las más abundantes 70% del páncreas endócrino
- Secretan insulina.
- Región central de los islotes.
- Las células B contienen abundantes gránulos de secreción de unos 300nm de
diámetro con un centro poliédrico denso y una matriz pálida. Se cree que el centro
poliédrico es insulina cristalizada.
● Células D (delta)
- 5-10% de las células de los islotes.
- Secretan somatostatina.
- Periferia de los islotes.
- La somatostatina está contenida en los gránulos de secreción que son más grandes
que los de las células A y B (de 300nm a 350nm) y contienen material de densidad
electrónica baja o mediana.
● Células F
● Células E

No se ubican al azar sino que en general tienen una localización preferencial.

Hay células que pueden secretar más de un tipo de hormona.

23
Cómo diferenciar los distintos tipos celulares:
● Al MET los distintos tipos celulares se diferencian por sus gránulos de secreción.
● Tinción de inmunohistoquímica que utiliza un anticuerpo que reconoce las distintas
hormonas.

24
Función de las hormonas pancreáticas
Todas las hormonas secretadas por el páncreas endocrino regulan funciones metabólicas en forma
sistémica, regional (en el tubo digestivo) o local (en el mismo islote).

Insulina
● Captación de glucosa de la circulación
● Almacenamiento de glucosa. Estimulan gluconeogénesis.
● Utilización de glucosa. Estimulan la glucólisis.
● Degradación de quilomicrones por la activación de la lipoproteína lipasa.
● Síntesis de proteínas.

Glucagón:
Acciones recíprocas a las de la insulina.

Somatostatina
Inhibe la secreción de insulina y glucagón. También suprime la secreción exocrina del páncreas.

25
 -EJE HIPOTÁLAMO - HIPOFISARIO / NEUROHIPÓFISIS-
La unidad hipotálamo-hipofisaria es una
unidad funcional compleja que coordina
las interrelaciones entre los sistemas
endócrino y nervioso; dos grandes
sistemas de control fisiológico.
➔ La hipófisis se encuentra sobre
la silla turca y se conecta con el
tallo hipofisario al hipotálamo.

Homeostasis y sistemas de control.

Este eje es muy importante para el
mantenimiento de la homeostasis, para esto existen varios sistemas de control.
El sistema nervioso autónomo inerva el músculo liso y las células exocrinas y endocrinas.
El SNA, a cargo de la inervación de la musculatura lisa de todos los órganos y de la inervación del
corazón y de las glándulas exocrinas y endocrinas, es responsable de la regulación del medio interno.
➔ Su función es casi independiente del control voluntario directo. Esto lo diferencia del sistema
nervioso somático; responsable de la comunicación aferente y eferente con el medio
ambiente, y en general, bajo control consciente.
➔ Niveles según complejidad de las respuestas autonómicas que coordinan:
- Medular.
- Mesencéfalico.
- Diencefálico o hipotalámico.
- Límbico.

Los sistemas simpático y parasimpático se originan en distintos niveles del neuroeje.

Simpático.
➔ Emerge de la médula espinal torácica y de los 2 o 3 segmentos lumbares.
➔ Los cuerpos celulares de las neuronas preganglionares simpáticas se encuentran en el asta
intermediolateral. Sus axones son delgados, pero en general mielínicos. Abandonan la
médula por los “ramos comunicantes” blancos y terminan en los ganglios paravertebrales,
prevertebrales o en la médula suprarrenal.
➔ La mayoría de los ganglios simpáticos se ubican a distancia del órgano inervado y, por lo
tanto, los axones posganglionares son largos.
➔ Los efectores del sistema simpático son:
- Corazón.
- Musculatura lisa en general.
- Glándulas exocrinas y endocrinas.
- Tejido adiposo, el hígado y los órganos linfohematopoyéticos.
- Riñón.
➔ Este sistema presenta una gran superposición y amplificación de la información sobre sus
efectores.

1
Parasimpático.
➔ Los cuerpos celulares de las neuronas preganglionares parasimpáticas se ubican en el tronco
del encéfalo y de la médula sacra. Aunque algunos de sus axones son mielínicos, la mayoría
es amielínica.
➔ La longitud de sus axones preganglionares es mayor a la del sistema simpático, y la de sus
fibras posganglionares,
considerablemente menor.→ Más
cercanos a los órganos inervados.
➔ Efectores:
- Musculatura lisa y glándulas del tubo
digestivo.
- Órganos excretores.
- Sistema genital.
- Corazón y pulmón.
- Órganos linfohematopoyéticos y endocrinos.
- Músculos intraoculares.
➔ Con excepción de las arterias
genitales y cerebrales, NO hay
inervación parasimpática del músculo
liso vascular.
➔ Tampoco hay inervación simpática para la piel.

Aferentes viscerales:
➔ Las fibras aferentes de receptores ubicados en órganos internos. Comprende aferentes de
órganos torácicos, abdominales y pelvianos.

2
 ➔ Algunos aferentes sensan la presión intraluminal, y por lo tanto son receptores de
estiramiento. Otros miden el pH o la concentración de iones, o median la nocicepción o
glucorrecepción visceral.
➔ Parte de estos entra en la médula espinal por vías somáticas y autonómicas, y sus somas
están en los ganglios espinales. Otra parte viaja por el X par.
➔ Constituyen la rama aferente de los reflejos autonómicos.
➔ También son importantes en el dolor visceral.

Noradrenalina y adrenalina:
La síntesis de noradrenalina se realiza a través de la tirosina, por hidroxilación a L-Dopa catalizada por
la enzima Tirosina hidroxilasa. Le sigue la descarboxilación de L-Dopa a dopamina, catalizada por
Dopa descarboxilasa, y la betahidroxilación de la dopamina a noradrenalina, por acción de la enzima
Dopamina betahidroxilasa.
➔ El paso limitante en esta secuencia es el
primero.
➔ El catabolismo de la noradrenalina se
efectúa por dos vías:
- Desaminación oxidativa por acción de la enzima
monoaminooxidasa (MAO).
- La O-metilación por acción de la enzima
catecol-O-metil transferasa (COMT).
➔ En condiciones normales, la forma más
difundida de terminación de la acción de la
noradrenalina es su recaptación
presináptica intacta, sin metabolizar. Recién
cuando este mecanismo se satura, cobra
importancia la metabolización de MAO y COMT.
➔ Hay 2 tipos principales de receptores adrenérgicos: receptores α y β; pertenecen a la
superfamilia de receptores asociados con proteínas G.

Acetilcolina:
➔ Hay 2 tipos de receptores para la acetilcolina, muscarínicos y nicotínicos.
● Receptores muscarínicos
➔ Median los efectos de la acetilcolina en las sinapsis posganglionares del músculo liso, el
corazón y las glándulas.
➔ También median parte de los efectos de la acetilcolina presente en el SNC y los ganglios
autonómicos.
➔ Los receptores muscarínicos se antagonizan por la atropina, y sobre la base de la actividad
relativa de antagonistas de esta.
➔ 5 tipos:

- M1: Asociado con una disminución de la conductancia al K+ (excitatorio), presente en corteza

cerebral y ganglios autonómicos.

3
- M2: Asociado con un aumento en la conductancia al K+ (por lo tanto, inhibitorio; resulta de la
fosforilación del canal por acción del AMPc). Presente en el corazón y, de manera presináptica, en
varios territorios parasimpáticos.

- M3 y M5: Características semejantes a M1, están presentes en musculatura lisa y las células
glandulares.

- M4, semejante a M2.

➔ Como en el caso de otros receptores asociados con proteínas G, la acción de los antagonistas
colinérgicos puede ejercerse mediante dos mecanismos; uno rápido, directo, de la proteína G
sobre el canal, y otro más lento, por un segundo mensajero intracelular.
➔ Los receptores de M1, M3 y M5 median las respuestas colinérgicas que se acompañan de
estimulación post-sináptica; como la contracción del M.liso, de bronquios, intestino o vejiga.
➔ Los receptores M2 y M4 median las respuestas inhibidoras, como la bradicardia y el
inotropismo negativo verificables en el corazón luego de la estimulación vagal, o la inhibición
presináptica de la liberación de transmisor.
● Receptores nicotínicos
➔ Se localizan en ganglios simpáticos, SNC y placa muscular. En todos los casos se asocian con
una respuesta inotrópica, que implica la apertura de canales de Na+, y en consecuencia, la
despolarización.
➔ Sobre la base de la diferencia entre la respuesta a antagonistas de los receptores nicotínicos,
la estructura de sus genes y sus distintas localizaciones se distinguen 4 subtipos:
- Muscular.
- Ganglionar.
- Neuronal SNC.
- α7 neuronal.

➔ En los ganglios autonómicos el bloqueante nicotínico específico es el hexametonio, mientras

en la placa muscular es el curare.

La distribución anatómica, así como la estructura sináptica y el reforzamiento neurohumoral por

parte de los sistemas noradrenérgicos simpáticos determinan una respuesta masiva del sistema con
un aumento de la actividad cerebral, el metabolismo en general, el volumen minuto y el flujo
coronario, cerebral y muscular a expensas del cutáneo, el renal y el esplácnico, que predispone al
individuo a enfrentar situaciones traumáticas de la mejor manera posible.

El parasimpático tiene una actividad menos difusa y más específica sobre los órganos y favorece las
operaciones de restablecimiento de las reservas corporales.

4
5
Reflejos autonómicos espinales:
Por analogía con el sistema motor somático, en el que las motoneuronas espinales α son la “vía final
común”, las neuronas ganglionares simpáticas y parasimpáticas se consideran como la vía final
común del SNA. Sin embargo, la homología entre ambos tipos de motoneuronas, somáticas y
autonómicas, no es completa.
➔ Las células ganglionares autonómicas sólo reciben una inervación intermetamérica
restringida.
➔ En la columna intermediolateral de la médula espinal, localización de las neuronas
preganglionares autonómicas, se realiza en mayor medida la integración de las aferencias
segmentarias espinales con las influencias descendentes de niveles superiores y no en los
ganglios simpáticos.
➔ Los somas de las neuronas autonómicas preganglionares de la columna intermediolateral de
la médula son más pequeños y numerosos que los de las motoneuronas α.
➔ A las conexiones sinápticas entre aferencias y eferencias autonómicas espinales se las
denomina, arco reflejo autonómico.
En el reflejo cutaneovisceral el aferente primario proviene de la piel y el eferente es el sistema
simpático que inerva la víscera.
➔ Cuando los aferentes provienen de vísceras (reflejos viscerocutáneos y viscerosomáticos), la
salida eferente puede ser tanto simpática (ej: enrojecimiento de la piel por irritación de una
víscera) como somática (ej: contracción de un músculo abdominal por inflamación de una
víscera).
Hay por lo menos tres sinapsis interpuestas entre las neuronas aferente y eferente autonómicas, esto
es, NO tiene conexión directa entre la neurona viscerorreceptiva aferente y la neurona preganglionar
de la columna intermediolateral, y existe, además una sinapsis ganglionar. La presencia de sinapsis
interpuestas facilita las influencias moduladoras sobre los reflejos autonómicos.
➔ La organización espinal del sistema simpático tiende a ser segmentaria o metamérica. Las
neuronas preganglionares de un segmento medular determinado establecen contacto con
los aferentes viscerales que entran en la médula en ese nivel.

Reflejos autonómicos del tronco encefálico:

➔ Los arcos reflejos medulares simpáticos y parasimpáticos están sujetos a influencias
inhibidoras y estimulantes del tronco encefálico.
El centro de control autonómico principal es el núcleo del tracto solitario; es el sitio de relevo para
las aferencias provenientes del gusto y las viscerales generales del tubo digestivo, y recibe las
aferencias del cuerpo carotídeo y las viscerales generales de bronquios y pulmones.
➔ La forma en que el núcleo del tracto solitario modula la función autonómica es doble:
- Por circuitos reflejos, originados en aferentes vagales viscerales, que terminan por vía viscerotrópica
en distintas regiones del núcleo, donde se hallan las neuronas que se proyectan en forma
descendente en la porción “motora” del SNA.
- Por medio de programas homeostáticos, que comprenden la transmisión de información
autonómica en niveles superiores e inferiores del sistema.

Alteraciones del sistema nervioso autónomo.

La neuropatía periférica más común de las fibras autonómicas es la diabetes:

6
 ➔ La neuropatía autonómica está presente como complicación secundaria en enfermedades
del tipo del alcoholismo, la desnutrición, la lepra, la insuficiencia renal crónica o el sida.
➔ La disfunción autonómica central se presenta en distintas enfermedades de la médula
espinal o del encéfalo.
➔ Puede producirse la alteración clínica primaria o ser parte de un cuadro más amplio que
afecta muchas regiones del SNC.
La insuficiencia autonómica progresiva es un cuadro primario del SNA en el que hay un desarrollo
gradual de síntomas, como disfunción de la vejiga, impotencia, hipotensión ortostática, etc. En este
caso, la alteración primaria es la pérdida de neuronas preganglionares en la columna
intermediolateral de la médula espinal.
➔ La afección espinal que es más común que se acompañe de alteraciones autonómicas es la
sección traumática completa.

La función de la vejiga se altera en varias lesiones de médula espinal:

Una lesión que involucra al cono medular y la cola de caballo produce una vejiga neurogénica,
caracterizada por la incapacidad para iniciar la micción. Este cuadro se produce porque se afectaron
la porción aferente o eferente del reflejo de micción (que viaja por los nervios parasimpáticos de la
cola de caballo), o el centro de la micción ubicado en S2-S4.

En los vertebrados, el hipotálamo es la región encefálica de mayor importancia en la

regulación de la homeostasis del medio interno:
➔ El hipotálamo es el centro principal de gobierno de las funciones homeostáticas.
➔ Está organizado para cumplir funciones autonómicas, endocrinas y somáticas. Dicha región
está conectada con los diversos componentes de la jerarquía motora autonómica, como con
los sistemas somatosensorial, motor y endocrino.
➔ En sentido mediolateral el hipotálamo comprende 3 zonas:
- Periventricular: Capa
delgada de tejido
nervioso adyacente al III
ventrículo.
- Zona medial: Presenta
varios núcleos. A la parte
de la zona medial que
está vinculada con la
regulación
adenohipofisaria se la
denomina área
hipofisotrópica. En los
núcleos supraóptico y
paraventricular se hallan
los somas del haz

7
hipotálamo-neurohipofisario; sitio de origen de la vasopresina y oxitocina liberadas en la hipófisis
posterior.
- Zona lateral: NO contiene núcleos distinguibles, sino neuronas de axón corto que rodean el haz
prosencefálico medial.

➔ Las conexiones aferentes y eferentes del hipotálamo indican que es un centro importante de
integración.

El hipotálamo lateral está conectado en forma recíproca con la porción superior del tronco encefálico
y estructuras límbicas superiores. También recibe impulsos somáticos e
interoceptivos/exteroceptivos a través del tálamo y el sistema límbico.
El hipotálamo medial tiene abundantes conexiones recíprocas con el lateral, pero recibe escasas
proyecciones de otras áreas cerebrales. Su función es en mayor medida neuroendocrina; contiene
receptores para señales del medio interno (glucosa y otros metabolitos, temperatura, osmolaridad,
diversas hormonas) y sus eferencias son neuroendocrinas (péptidos hipofisarios y neurohipofisarios).
➔ El hipotálamo utiliza diversos programas elementales, segmentarios (nivel medular) o de
sistemas (nivel tronco encefálico), contenidos en los niveles inferiores de la jerarquía.

● Función neuroendocrina
Está mediada por los sistemas supraóptico-paraventricular-neurohipofisario y área
hipofisotrópica-eminencia media.

● Función autonómica
La estimulación eléctrica de casi todas las regiones hipotalámicas produce respuestas complejas
(cardiovasculares, respiratorias, digestivas, etc). Estas se efectivizan a través de los centros simpáticos
y parasimpáticos del tronco encefálico y la médula espinal.

● Regulación de la conducta
Se revela por la variedad de respuestas desencadenadas ante la estimulación eléctrica de áreas
hipotalámicas. Estas conductas hipotalámicas son la base de los estados motivacionales inferidos por
la psicología conductista. Las principales conductas coordinadas por el hipotálamo son:
- Defensiva.
- Nutritiva o apetitiva.
- Termorregulatoria.
- Sexual.

● Control de los ritmos biológicos

El hipotálamo también es el sitio de integración de señales ambientales y endógenas que determinan
los distintos ritmos biológicos.

Glándula hipófisis:
➔ Estructura endocrina pequeña, pero compleja, localizada en la base del prosencéfalo.
➔ Constituida por un componente epitelial; adenohipófisis, y una estructura neural;
neurohipófisis.

8
 ➔ La adenohipófisis tiene 5
tipos celulares, que
segregan 6 hormonas. La
neurohipófisis libera
varias neurohormonas.
➔ Todas las funciones
endocrinas de la hipófisis
se regulan por el
hipotálamo y mediante
circuitos de
retroalimentación positiva
y negativa.

La adenohipófisis forma la parte

anterior de la hipófisis, las
hormonas que produce se llaman
hormonas hipofisarias anteriores.
Se divide en tres partes: La parte distal, que constituye el 90% de la adenohipófisis; La parte tuberal,
que rodea el tallo; Y la parte intermedia, que sufre una regresión y no se describe en los adultos.

La porción neural de la hipófisis (neurohipófisis), es un crecimiento en sentido descendente del

hipotálamo. La parte más baja de la neurohipófisis se llama parte nerviosa, que también se conoce
como lóbulo posterior de la hipófisis. En el extremo superior de la neurohipófisis existe una
prominencia a modo de embudo denominada eminencia mediana. El resto de la neurohipófisis que
se extiende desde la eminencia mediana hacia la parte nerviosa se llama infundíbulo.

➔ El infundíbulo y la porción tuberal forman el denominado tallo hipofisario, que es la conexión

física entre el hipotálamo y la hipófisis.

La hipófisis (lóbulo anterior y posterior) se sitúa dentro de una depresión en el hueso esfenoides,
llamada silla turca. En general, los cánceres de la hipófisis sólo pueden crecer en una dirección, que
es hacia el encéfalo y contra los nervios ópticos. Por tanto, cualquier aumento de tamaño de la
hipófisis suele asociarse con problemas visuales, mareos o ambos.

9
En la hipófisis ant. las neuronas son parvocelulares, y liberan hormonas hacia una red capilar
primaria.
En la hipófisis post. las neuronas son magnocelulares; sus axones proyectan directamente hacia la
neurohipófisis. Sus terminales axonales terminan en aposición con los vasos sanguíneos; donde
vierten directamente las neurohormonas.

➔ Sistema porta
hipotálamo-hipofisario.
➔ En vasos porta hay comunicación
entre sangre y SNC.→ Barrera
hematoencefálica incompleta.
➔ Presencia de tanicitos.

Neurohipófisis:
La parte nerviosa es una estructura neurovascular; es el lugar
donde se liberan las neurohormonas adyacentes a un rico lecho
de capilares fenestrados.
➔ Las hormonas peptídicas que se liberan son la hormona
antidiurética (ADH o arginina vasopresina) y la oxitocina.
➔ Los cuerpos celulares de las neuronas que se proyectan
hacia la parte nerviosa se localizan en los núcleos
supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Esos
cuerpos se describen como magnocelulares y proyectan
axones por el tallo infundibular como tractos
hipotalamohipofisarios.
➔ Además de las prolongaciones y terminaciones axonales
de los NSO y NPV, existen células de soporte parecidas a
la glía, que se denominan pituticitos.
➔ La neurohipófisis está MUY vascularizada, y los capilares están fenestrados; facilitan la
difusión de hormonas hacia los vasos.

10
Síntesis de ADH y oxitocina:
➔ La ADH y oxitocina son nonapéptidos (9 AA) de estructura similar, que solo se distinguen en 2
aminoácidos. Tienen una actividad solapada limitada.

La ADH y la oxitocina se sintetizan como preprohormonas. Cada prohormona alberga la estructura de

una de estas dos y un péptido co-secretado, que puede ser neurofisina I (asociada a la ADH) o
neurofisina II (asociada a la oxitocina). Estas preprohormonas se denominan preprovasofisina y
preprooxifisina.
El péptido señal N se separa cuando el péptido se transporta al RE. La prohormona se almacena
dentro del RE y el Aparato de Golgi en un gránulo secretor rodeado por una membrana en los
cuerpos celulares de los NSO y NPV.

11
12
 ➔ Los gránulos secretores son transportados por vía intraaxonal a través de un mecanismo de
transporte dependiente de ATP “rápido” a lo largo del tallo infundibular hasta las
terminaciones axonales en la parte nerviosa.
➔ Durante el tránsito al gránulo secretor, las prohormonas se degradan mediante proteólisis, y
dan lugar a cantidades equimolares de hormona y neurofisina.
➔ Los gránulos secretores que contienen péptidos procesados por completo se almacenan en
las terminaciones de los axones. Se pueden reconocer las zonas de ensanchamiento axonal
vía microscopio óptico.→Cuerpos de Herring.

La ADH y la oxitocina se liberan en la parte nerviosa como respuesta a estímulos que se detectan
principalmente en el cuerpo celular y las dendritas de las neuronas del NSO y NPV del hipotálamo.

➔ Los estímulos se producen principalmente en forma de neurotransmisores liberados en las

interneuronas hipotalámicas.

Cuando los estímulos son suficientes, las neuronas se despolarizan y el potencial de acción se
propaga por el axón. En las terminaciones axonales, el PA aumenta la [Ca++] intracelular, y esto
determina una respuesta de secreción ante el estímulo con exocitosis de la ADH o de la oxitocina,
además de neurofisinas, hacia el líquido extracelular en la parte nerviosa. Las hormonas y las
neurofisinas penetran en la circulación periférica, y ambas se pueden medir en la sangre.

Hormona antidiurética (ADH)

La ADH actúa principalmente sobre los riñones y conserva agua; regula el volumen y osmolaridad de
la orina.
➔ La preprohormona contiene vasopresina, neurofisina y copeptina. La copeptina es más
estable y más fácil de medir que la vasopresina.
➔ Cuando los niveles plasmáticos de ADH son bajos, el volumen de orina eliminado es elevado
(diuresis) y la orina es
diluida.
➔ Cuando los niveles
plasmáticos de ADH son
elevados, se elimina un
volumen de orina escaso
(antidiuresis) y la orina
es concentrada.

La diuresis es, simplemente, una

emisión de gran cantidad de
orina. Cuando la orina contiene
principalmente agua, se
denomina diuresis acuosa. Esto contrasta con la diuresis observada en el tratamiento con diuréticos.
En este caso, la emisión de orina es abundante, pero la orina contiene más solutos que agua. En
ocasiones se denomina diuresis de soluto.

13
 ➔ Las funciones se dan a nivel renal
(retención de agua y reducción de
diuresis) y a nivel de los vasos
sanguíneos (vasoconstricción).

Tres tipos de receptores:

ADH actúa a nivel de los receptores de
vasopresina. Están los receptores 1 (a y b) y
2; distribuidos en gran cantidad de tejidos.

Mecanismo de acción:
Este se da a nivel del riñón; actúa
produciendo la reabsorción de agua,
haciendo que se inserte en canales de agua
en la membrana, permitiendo así la
reabsorción a nivel renal.

La acción primaria de la ADH en los riñones es el aumento de la permeabilidad del tubo colector al
agua. Además, la ADH aumenta la permeabilidad de la porción medular del tubo colector a la urea.
Por último, estimula la reabsorción de NaCl por la parte gruesa del asa ascendente de Henle, el
túbulo distal y el tubo colector.
➔ El ADH es un gran receptor.
➔ Aumenta el AMPc , produciendo la fosforilación a nivel del núcleo, para el aumento de la
síntesis proteica de los canales de aquaporinas 2.

La secreción de ADH por la hipófisis posterior puede estar influenciada por múltiples factores. Los
dos factores fisiológicos primarios en la regulación de la secreción de ADH son la osmolaridad
plasmática (osmótico) y el volumen y la presión del sistema vascular (hemodinámicos). Otros
factores incluyen las náuseas (estimulan), el péptido natriurético atrial (la inhibe) y la angiotensina-II
(estimula). También un número importante de drogas, afectan a la secreción de ADH.
En la imágen de la derecha se observa cómo se regula la liberación de ADH. Uno de los estímulos
principales es el aumento de osmolaridad plasmática, que es sensado en el hipotálamo y esto hace

14
que se estimule la secreción de ADH para así reabsorber agua y restablecer la osmolaridad
plasmática.
En forma paralela, hay otro mecanismo que es la sed. Cuando la osmolaridad está aumentada o
existe una disminución de volumen o de presión sanguínea, el individuo tiene sensación de sed.
La hipertonicidad es el más potente de estos estímulos. Un aumento de la osmolaridad plasmática de
sólo el 2-3% produce un deseo importante de beber, mientras que para que se produzca la misma
respuesta es necesario que exista un descenso del volumen sanguíneo o de la presión del 10-15%.

La sensación de sed se satisface con el acto de beber, incluso antes de que se haya absorbido en el
tracto gastrointestinal la cantidad de agua suficiente para corregir la osmolaridad plasmática. Parece
que en esta respuesta están implicados los receptores orofaríngeos y del tracto gastrointestinal alto.
Sin embargo, la ayuda a la mejora de la sensación de sed a través de estos receptores tiene una
duración corta.
➔ La sed sólo está completamente satisfecha cuando la osmolaridad plasmática o el volumen y
presión sanguínea son corregidos.

● Control anticipatorio
- Las neuronas del órgano subfornical (OSF) monitorean
la tonicidad de la sangre y cambios en la cavidad oral.
Se activan ante la restricción de agua.
- Su actividad se recupera luego del acceso al agua,
pero antes de que ocurra un cambio en la osmolaridad
plasmática
- Integran información de la osmolaridad plasmática,
más alimentación para predecir.

● Control anticipador
- Actividad en cíngulo anterior.
- Responsable del procesamiento consciente de la sed; disminuye rápido luego del consumo de agua
(antes de su absorción).

Regulación de la secreción de ADH por retroalimentación negativa:

➔ La secreción de ADH por la neurohipófisis está sometida a 2 mecanismos:
- Osmolaridad de los líquidos corporales (mecanismo osmótico). Sistema muy sensible, un cambio de
1% va a ser detectado. A su vez, la ADH es degradada rápidamente en el plasma (rápida respuesta
frente a fluctuaciones en la osmolaridad).
- Volumen y PA (mecanismo hemodinámico). Los receptores se encuentran en el sistema circulatorio,
tanto en la zona de baja presión (aurícula izq. y vasos pulmonares) como en la de alta presión
(cayado aórtico y seno carotídeo); ambos grupos son sensibles al estiramiento de la pared arterial y
se denominan barorreceptores.
➔ Vías aferentes: nervios vago y glosofaríngeo.
➔ Desde estos centros las señales se transportan hasta los núcleos SO y PV, donde se
encuentran las células secretoras de ADH.
Este sistema es menos sensible que el control osmótico, es necesario un cambio del 10% en la
volemia o la tensión arterial para activar los barorreceptores.

15
 ➔ Los cambios en la volemia y en la tensión
arterial influyen sobre la osmolaridad de
los líquidos corporales→Ambos sistemas
están interrelacionados entre sí.

Mecanismo de transducción en las células

osmorreceptoras hipotalámicas:
A) Ante un aumento de la osmolaridad del
líquido extracelular, la neurona
disminuye de volumen (por flujo
osmótico de agua hacia el líquido) y la
tensión que soporta la membrana se
reduce.
B) Los canales que registran la tensión que
soporta la membrana se encuentran
abiertos y la neurona despolariza la
membrana y descarga potenciales de
acción.

Oxitocina:
➔ Es una hormona hipofisaria que induce
la contracción de algunos músculos lisos.
➔ Funciones:
- Contracciones uterinas (inducción del parto).
- Contracciones de las células mioepiteliales de la mama.
- Vasodilatación en la piel que recubre la glándula mamaria promoviendo transferencia de calor al
bebé.
- Comportamiento.
➔ Estímulos principales: Succión lactante; Dilatación cervical durante el parto.
➔ Se inhibe por tensión emocional.
➔ Se libera como respuesta a la distensión del cérvix mediante un reflejo neuroendocrino,
estimula las contracciones uterinas y facilita de este modo el parto.
➔ Se puede emplear entonces, para inducir el parto; la sensibilidad uterina frente a esta
sustancia aumenta antes de este.

Como las concentraciones de oxitocina en el suero materno NO aumentan hasta después de

empezar el parto, no se considera que esta sustancia inicie el proceso. Sin embargo, la progesterona
inhibe la síntesis de receptores de oxitocina, mientras que los estrógenos la estimulan y, aunque las
concentraciones de progesterona en el suero materno no disminuyen inmediatamente antes del
parto en los humanos, los estrógenos sí aumentan, y también lo hace la síntesis del receptor para la
oxitocina.

Mecanismo de acción:
1. Actúa sobre receptores específicos (OTR) acoplados a proteínas G (Gq/11a).

16
 2. Gq estimula la fosfolipasa C, genera IP3 y DAG.
3. IP3 estimula la liberación de calcio intracelular.
4. DAG estimula la PKC, que fosforila blancos proteicos.
5. En el músculo liso, el sistema calcio-calmodulina inicia la activación de la actividad quinasa
de la cadena ligera de la miosina, lo cual inicia la contracción muscular.

➔ Las células mioepiteliales se encuentran rodeando los alvéolos de las glándulas mamarias.
➔ En respuesta a la oxitocina, estas células se contraen provocando el proceso de eyección de
leche.
➔ La liberación de oxitocina se produce en respuesta a impulsos sensitivos que se originan en
los pezones durante el amamantamiento.

Efectos de la oxitocina a nivel uterino:

➔ El número de estos receptores aumenta progresivamente a lo largo del embarazo y también
su sensibilidad.
➔ Incrementa el ritmo y la intensidad de las contracciones.

17
➔ Si las dosis no son altas, las ondas de contracción van seguidas de relajación completa de
forma similar a las contracciones fisiológicas.
➔ Estimula la producción de potenciales en espiga en células miometriales, aumentando la
frecuencia de descarga y el número de potenciales presentes en una descarga, así como su
amplitud.

➔ Existen receptores de oxitocina también en la decidua, que alcanzan su contracción máxima

al comienzo del trabajo de parto.
➔ La oxitocina estimula la síntesis de PG en la decidua.

18
 -GLÁNDULA TIROIDES-
➔ Produce la prohormona tetrayodotironina (T4) y la hormona activa triyodotironina (T3). Para su síntesis
necesita yodo.
T3 - hormona activa triyodotironina
➔ Gran parte se produce por la conversión de T4 a T3, principalmente por un receptor nuclear que regula la
expresión del gen.
➔ Es un factor crucial para el desarrollo normal del encéfalo y tiene efectos metabólicos sobre la función
cardiaca en los adultos.

-ANATOMÍA E HISTOLOGÍA DE LA GLÁNDULA TIROIDES-

➔ Está constituido por un lóbulo derecho y otro izquierdo (conectados por istmo medioventral),
anterolaterales a la tráquea.
➔ Tene aporte vascular y está drenada por tres grupos de venas a cada lado: venas tiroideas superior, media
e inferior.
➔ Inervación simpática vasomotora, no es secretomotora.
Unidad funcional del tiroides - Folículo tiroideo
➔ Estructura esférica de unas 200-300μm de diámetro
➔ Rodeada de una sola capa de células epiteliales tiroideas
➔ El epitelio se apoya sobre una lámina basal (Estructura más externa del folículo), y se rodea de una red
capilar.
➔ La vertiente apical del epitelio folicular se orienta hacia la luz del folículo. La luz está llena de coloide que
está constituido por tiroglobulina (se segrega y yodiza en las células epiteliales tiroideas).
El tamaño de la célula y la cantidad de coloide se modifican según la actividad de la glándula.
➔ Dispersas en el seno de la glándula, se encuentran las células parafoliculares - Células C. Son la fuente de
la hormona polipeptídica conocida como calcitonina.
-PRODUCCIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS-
➔ Productos de secreción del tiroides - Yodotironinas (Hormonas formadas por el acoplamiento de dos
moléculas de tirosina yodadas).
➔ El 90% de la producción del tiroides corresponde a 3,5,3’,5’-tetrayodotironina (tiroxina o T4).
➔ El 10 % corresponde a la 3,5,3’-triyodotironina (T3), que es la forma activada de la hormona tiroidea.
➔ Menos del 1% corresponde a 3,3’,5’-triyodotironina (T3 reversa o rT3), forma inactiva
➔ En condiciones normales, estas tres hormonas se segregan en cantidades similares a las que se almacenan
dentro de la glándula.

Proceso de conversión de T4 a T3
➔ El principal producto de la glándula es T4, pero su forma activada es T3, por lo tanto el eje tiroideo
depende de la conversión periférica por acción de las desyodinasas específicas de tironina. La mayor
parte de esta conversión se produce en los tejidos de alto flujo con intercabios rápidos con el plasa, como
el hígado, los riñones y el músculo esquelético.
➔ Este proceso aporta T3 circulante, para que se capte en otros tejidos en los cuales la producción local de
esta hormona es escasa para conseguir suficiente hormona tiroidea.

Desyodinasa de tipo 1 - También se expresa en el tiroides y muestra afinidad relativamente baja por la T4.
Las concentraciones de esta desyodinasa estan aumentadas en el hipertiroidismo y contrbuyen a altas
concentraciones de T3 circulante. Km de 1 µM

Desyodinasa de tipo 2 - Se expresa en las células gliales del SNC. Mantiene las concentraciones celulares de T3
incluso cuando las concentraciones de T4 libre son bajas. También se encuentra en las células tirotropas de la
hipófisis, donde se comporta como un sensor del eje tiroideo que media en la capacidad de la T4 circulante de
ejercer un efecto de retroalimentación sobre la secreción de la hormona estimuladora del tiroides (TSH).
La expresión de esta desyodinasa está aumentada en el hipotiroidismo, lo que ayuda a mantener constantes las
concentraciones de T3 en el encéfalo. Km de 1 nM.

Desyodinasa de tipo 3 (Inactivante) - Desyodinasa de anillo interno de alta afinidad, que convierte T4 en T3
inactiva. Aumenta durante el hipertiroidismo, lo que ayuda a amortiguar la sobreproducción de T4.

Todas las formas de yodotironinas se desyodan más, hasta producir tironinas no yodadas

Estructura de las yodotironinas T4, T3 y T3 inversa

-EQUILIBRIO DEL YODO-
➔ Necesidad mínima diaria de ingesta de yoduro - 150 µg en los adultos
- 90-120 µg en los niños
- 200 µg en mujeres gestantes
➔ En estado estacionario se excretan 400 µg en la orina
➔ El yoduro se concentra de forma activa en el tiroides,
glándulas salivales, glándulas gástricas, glándulas lagrimales,
la mama y el plexo coroideo.
➔ El tiroides, capta a diario unos 70-80µg de yoduro a partir de
la reserva circulante que contiene aprox 250-750µg del
compuesto.
➔ Contenido de yoduro en la glándula 7.500µg, mayormente
yodotironinas.
➔ En fase estacionaria, libera unos 70-80µg; un 1% del total. El
75% se segrega como hormona tiroidea y el resto como
yoduro libre.
➔ El almacenamiento de yoduro, protege al individuo con
deficiencia por dos meses.

Distribución y recambio del yodo en las personas. HI: yodo asociado a la hormona

-RESUMEN DE LA SÍNTESIS DE HORMONA TIROIDEA-

➔ Precursores: Yoduro y tiroglobulina.
El yoduro se transporta a través de las células del epitelio tiroideo desde la vertiente basal (vascular) a la
apical (Luminal folicular).
Los AA se reúnen mediante traducción en la tiroglobulina, que se secreta desde la membrana apical a la
luz folicular.
La síntesis de hormona tiroidea implica el desplazamiento desde basal a apical de los precursores hacia la luz
folicular

Síntesis de yodotironinas - Mecanismo enzimático en la luz folicular, cerca de la membrana apical de las células
epiteliales. Su secreción, se realiza mediante una endocitosis mediada por el receptor de la tiroglobulina yodada
con desplazamiento desde apical a basal de las vesículas endocitóticas y fusión con los lisosomas.
➔ La tiroglobulina se degrada enzimáticamente, lo que determina la liberación de hormonas tiroideas desde
el esqueleto peptídico de la tiroglobulina.
➔

➔ Las hormonas tiroideas atraviesan la membrana basolateral (Transportador), para luego pasar a la sangre.
La secreción incluye el desplazamiento apical a basal

➔ El yodo y los AA son reutilizados por células epiteliales (Vías limpiadoras)

 Síntesis (flechas azules) y secreción (flechas
rojas) de las hormonas tiroideas por las células
epiteliales del tiroides. Las flechas blancas
indican las vías implicadas en la conservación
del yodo y los aminoácidos

-síntesis de yodotironinas dentro del esqueleto de tiroglobulina-

Transporte del yoduro dentro de la glándula - Activo, en contra de los gradientes eléctricos y químicos, por acción
de un cotransportador 2Na+ -1I– (NIS) localizado en la membrana basolateral de las células epiteliales tiroideas.
➔ Cociente entre yoduro tiroideo y el plasmático libre de 30 - En condiciones normales

Esta Trampa de yoduro requiere energía que se genera por fosforilación oxidativa y muestra una cinética de
saturación.
➔ El NIS se expresa en la glándula tiroidea, en la placenta, glándulas salivales y mama lactante.
➔ Ion yoduro - Transporte en contra del gradiente
➔ Ion Sodio - A Favor del gradiente (hacia el interior de la célula tiroidea)
➔ Fuente de energía para este transporte activo secundario: Na+ - K+ -ATPasa de la membrana plasmática
➔ Expresión del gen NIS - Yoduro y Citocinas inflamatorias +TSH
➔ Reducción en la ingesta de yoduro agota las reservas, e induce la actividad de la trampa de yoduro (Puede
captar un 80-90%)

Después que el yoduro está dentro de la glándula, se dirige a la membrana plasmática apical de las células
epiteliales, desde la cual se transporta hacia la luz folicular por un transportador de yoduro/cloruro independiente
del sodio, denominado pendrina.
➔ El yoduro se oxida a yodo y se incorpora en las moléculas de tirosina
➔ Las moléculas de tirosina yodadas, se incorporan mediante enlaces peptídicos dentro de la proteína
tiroglobulina.
➔ La tiroglobulina experimenta exocitosis hacia la luz folicular y se yoda para formar monoyodotirosina (MIT)
y la diyodotirosina (DIT).
➔ Dos moléculas de DUT se acoplan para formar la T4 y 1 de MIT y otra de DIT para formar la T3.
➔ Estas reacciones son catalizadas por una peroxidasa tiroidea (TPO) - Complejo enzimático que atraviesa la
membrana apical.
➔ El oxidante inmediato (aceptor de electrones) de la reacción es el peróxido de hidrógeno (H2 O2). La
formación de H2 O2 implica la acción de la NADPH oxidasa (Localización - memb. apical)
Se favorece la formación de T3 - Disponibilidad limitada de yoduro
- La glándula es hiperestimulada gracias a la TSH u otros activadores.

Reacciones implicadas en la generación

de yoduro, MIT, DIT, T3 y T4

-secreción de hormonas tiroideas-

➔ Tiroglobulina yodada - Se almacena en forma de coloide
dentro de la luz folicular.
➔ Liberación de T3 y T4 a la corriente circulatoria -
Requiere la unión de la tiroglobulina al receptor
megalina, tras la cual se produce la endocitosis y la
degradación lisosómica de la tiroglobulina. Una vez
liberadas, salen por la vertiente basal de la célula y
penetran en la sangre.
➔ La proteólisis de la tiroglobulina, genera que se liberen
la T3 y la T4 y también las moléculas de MIT y DIT. Estas
moléculas se desyodan dentro de la célula folicular,
gracias a la acción de la enzima desyodinasa
intratiroidea. Esta desyodinasa, solo puede usar como
sustratos MIT y DIT, NO puede usar ni T3 ni T4.
➔ El yoduro se recicla para la síntesis de T3 y T4
➔ Los AA vuelven a la reserva de AA intratiroideos y se
reutilizan para la síntesis de proteínas.

-TRANSPORTE Y METABOLISMO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS-

➔ T4 y T3 circulan por la sangre casi exclusivamente unidas
a proteínas. Sólo el 0,03% de la T4 plasmática total y el 0,3% de la T3 plasmática total se encuentran libres.
T3 libre - Muestra actividad biológica y media los efectos de la hormona tiroidea sobre los tejidos periféricos,
además de realizar una acción de retroalimentación negativa sobre la hipófisis y el hipotálamo.
La principal proteína transportadora es la globulina transportadora de tiroxina (TBG). Se sintetiza en el hígado.
- Otra proteína transportadora es la transtirenina (TTR)

A que se une la T3 y la T4 para circular por la sangre:

➔ 70% se une a TBG
➔ 10-15% se une a TTR
➔ 15-20% se une a la albúmina
➔ 3% se liga a lipoproteínas
En condiciones normales, sólo las alteraciones de la concentración de TBG alteran de forma significativa las
concentraciones de T3 y T4 plasmáticas totales.
FUNCIONES DE LA TBG - Globulina transportadora de tiroxina
➔ Mantener el reservorio circulante de T4, que permite amortiguar los cambios en la función de la glándula
tiroidea.
➔ La unión de T3 y T4 plasmáticas a las proteínas impide que estas moléculas hormonales se pierdan en la
orina, lo que ayuda a conservar el yoduro.

FUNCIÓN DE LA TTR - Es la responsable de aportar hormonas al SNC.

-EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA HORMONA TIROIDEA-

➔ Actúa sobre casi todas las células y tejidos, los trastornos de esta constituyen una de las enfermedades
endocrinas más frecuentes.

EFECTOS CARDIOVASCULARES
La T3:
➔ Aumenta el gasto cardíaco, lo que asegura una llegada suficiente de oxígeno a los tejidos.
➔ Aumenta la velocidad y la potencia de las contracciones miocárdicas (efectos crono e inotrópico positivos,
respectivamente)
➔ Se acorta el tiempo de relajación diastólica (efecto lusitrópico positivo).
➔ La presión arterial sistólica aumenta ligeramente, y la diastólica disminuye. El aumento de la presión
refleja los efectos combinados del aumento del volumen sistólico y la reducción de las resistencias
vasculares periféricas totales, por la dilatación de los vasos cutáneos, musculares y cardíacos.
➔ Reduce la resistencia vascular al dilatar las arteriolas de resistencia de la circulación periférica.
➔ Aumenta el volumen total de sangre por la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona
➔ Aumento de la reabsorción de sodio a nivel tubular renal
➔ Aumenta la velocidad y potencia de la contracción miocárdica.
➔ También aumenta los canales del Ca++ de tipo rianodina del retículo sarcoplásmico, lo que induce la
liberación de calcio del retículo sarcoplásmico durante la sístole.
➔ Aumenta la acción de la ATPasa de Ca++ del retículo sarcoplásmico (SERCA), en consecuencia se produce
un secuestro de calcio durante la diástole y se acorta el tiempo de relajación.
Estos efectos se deben, en parte, al aumento de la producción tisular de calor y CO2 que induce la hormona
tiroidea

➔ Los efectos cardíacos de la T3 son indirectos, mediante el aumento de la respuesta a las catecolaminas y
directos.
➔ La captación de calcio a nivel del miocardio aumenta, lo cual incrementa la fuerza de contracción
➔ La hormona tiroidea - la expresión del sistema de transporte inverso Na+ - Ca++, por ende aumenta la
[Ca++] dentro del miocardiocito.
 Mecanismos mediante los cuales la hormona tiroidea aumenta el gasto
cardíaco. Los mecanismos indirectos posiblemente tengan más
importancia cuantitativa

EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO BASAL

Las hormonas tiroideas:
➔ Aumentan el consumo basal de oxígeno y la producción de calor (metabolismo basal).
➔ Aumentan la expresión de las proteínas de desacoplamiento mitocondriales (UCP). Sucede en todos los
tejidos, salvo en el encéfalo, las gónadas y el bazo.
➔ Aumenta la captación y oxidación de la glucosa y los ácidos grasos aumentan de forma global, igual que el
reciclado de lactato-glucosa y de los ácidos grasos-triglicéridos.
➔ No aumenta la utilización de oxígeno inducida por la dieta y puede no modificar la eficiencia del consumo
de energía durante el ejercicio.
➔ Termogénesis - Aumenta de forma simultánea cuando se consume oxígeno. Este aumento se modera
mediante un aumento correspondiente y mediado por hormonas tiroideas del flujo sanguíneo, la
sudoración y la ventilación.
➔ Hipertiroidismo - Intolerancia al calor Hipotiroidismo - Intolerancia al frío
➔ El aumento del consumo de oxígeno depende del aumento del aporte de sustratos para la oxidación.
➔ La T3 aumenta la absorción de glucosa en el tubo digestivo y el recambio de glucosa (captación, oxidación
y síntesis de glucosa).
➔ En el Tejido adiposo esta hormona induce las enzimas para la síntesis de ácidos grasos, acetil CoA
carboxilasa y ácido graso sintasa, y fomenta la lipólisis mediante el aumento del número de receptores
b-adrenérgicos.
➔ Fomenta la eliminación de los quilomicrones, por tanto, aumenta el recambio de lípidos (se liberan AGL
del tejido adiposo y se oxidan).
➔ Incremento del recambio de las proteínas (liberación de aminoácidos musculares, degradación de las
proteínas y, en menor medida, síntesis de proteínas y formación de urea)
➔ T3 - Potencia los efectos estimuladores de la adrenalina, noradrenalina, glucagón, cortisol y la hormona
del crecimiento sobre la gluconeogénesis, lipólisis, cetogénesis y proteólisis del depósito lábil de
proteínas.

EFECTO METABÓLICO GLOBAL DE LA HORMONA TIROIDEA - Aceleración de la respuesta ante el ayuno

EFECTOS RESPIRATORIOS
La hormona tiroidea:
➔ Estimula la utilización del oxígeno y su aporte.
➔ T3 - Aumenta la frecuencia respiratoria en reposo, la ventilación minuto y la respuesta ventilatoria a frente
a la hipercapnia y la hipoxia
 Esto hace que se mantenga una PO2 arterial normal cuando aumenta el consumo de O2 y una PCO2 normal
cuando aumenta la producción de CO2.

El hematocrito aumenta de tamaño e induce la capacidad de transporte de oxígeno, debido a la estimulación de la

producción renal de eritropoyetina.

EFECTOS SOBRE EL MÚSCULO ESQUELÉTICO

➔ Su función normal requiere cantidades óptimas de hormona tiroidea, en relación con la producción y
almacenamiento de energía.
➔ Exceso de T3 y T4 - Aumenta la glucólisis y glucogenolisis, reduce el glucógeno y la creatina fosfato.

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO Y LA ACCIÓN DE LAS CATECOLAMINAS

➔ Las hormonas tiroideas realizan una acción sinérgica con las catecolaminas para aumentar el
metabolismo, la producción de calor, la frecuencia cardíaca, la actividad motora y la excitación del sistema
nervioso central.
➔ T3 - Puede potenciar la actividad del SNS aumentando el número de receptores β-adrenérgicos en el
músculo cardíaco y la generación de segundos mensajeros intracelulares, como AMPc.

EFECTOS SOBRE EL CRECIMIENTO Y LA MADURACIÓN

➔ Estas hormonas inducen el crecimiento y la maduración.
➔ Una cantidad de hormona tiroidea atraviesa la placenta y el eje tiroideo fetal empieza a funcionar a
mediados del embarazo.
➔ Tiene importancia en el desarrollo neurológico y la formación adecuada del hueso en el feto.
➔ En los lactantes, la insuficiencia de hormona tiroidea produce el cretinismo, que se caracteriza por un
retraso mental irreversible con talla baja.

EFECTOS SOBRE EL HUESO, LOS TEJIDOS DUROS Y LA DERMIS

➔ Estimula la osificación endocondral, el crecimiento lineal del hueso y la maduración de los centros
epifisarios del hueso.
➔ T3 - Induce la maduración y actividad de los condrocitos en la lámina de crecimiento cartilaginosa,
mediante un aumento de la producción y acción de los factores de crecimiento locales.
Estimula la remodelación ósea en los adultos.
➔ Es fundamental para que los centros de crecimiento maduren bien en los huesos del feto en desarrollo.
➔ Progresión del desarrollo y erupción de los dientes
➔ Maduración de la epidermis, sus folículos pilosos y las uñas.
➔ Un exceso o deficiencia de la hormona tiroidea pueden causar la pérdida del cabello y alteraciones en la
formación de las uñas.

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO

La hormona tiroidea:
➔ Regula el momento y la velocidad de desarrollo del SNC.
➔ Su deficiencia intrauterina y durante la primera infancia reduce el crecimiento de la corteza cerebral y
cerebelosa, la proliferación de los axones y la ramificación de las dendritas, la sinaptogénesis, la
mielinización y la emigración celular.
Se producen lesiones cerebrales irreversibles cuando no se reconoce una deficiencia de hormonas
tiroideas y se trata de forma rápida al nacer
➔ A nivel celular: Reduce el tamaño celular, el contenido de ARN y proteínas, las proteínas asociadas a los
microtúbulos y la tubulina, contenido de proteínas y lípidos de la mielina, la producción local de los
factores de crecimiento fundamentales y la velocidad de la síntesis de proteínas.
➔ Aumenta la vigilancia y la respuesta ante diversos estímulos.
 ➔ La velocidad y la amplitud de los reflejos nerviosos periféricos aumentan por las hormonas tiroideas, igual
que la motilidad del tubo digestivo.

EFECTOS SOBRE LOS ÓRGANOS REPRODUCTORES Y LAS GLÁNDULAS ENDOCRINAS

➔ Regulan el ciclo ovárico normal de desarrollo folicular, maduración y ovulación, proceso homólogo a nivel
testicular de la espermatogénesis y el mantenimiento de la salud durante el embarazo.
➔ Aumenta la producción hipofisaria de hormonas del crecimiento.
➔ Disminuye la producción de prolactina.
➔ El cociente entre estrógenos y andrógenos aumenta en los hombre (hipertiroidismo)
➔ Disminución de la producción de hormona paratiroidea y vitamina D.
➔ Aumenta el tamaño renal, el flujo plasmático renal, el filtrado glomerular y la velocidad de transporte de
una serie de sustancias.

-MECANISMO DE ACCIÓN DE LA HORMONA TIROIDEA-

➔ T3 y T4 penetran en las células mediante un transportador y consumición de energía.
➔ El transporte de T4 limita la velocidad de producción intracelular de T3.
➔ Dentro de la célula gran parte de T4 se convierte en T3 (o en rT3).
➔ La mayoría de las acciones de T3, se medían por su unión con uno de los miembros de la familia de
receptores de las hormonas tiroideas (RT) - Superfamilia de receptores hormonales nucleares para los
factores de transcripción.

A. Un niño normal de 6 años (izquierda) y un niño de 17 años con

hipotiroidismo congénito (derecha) del mismo pueblo de una zona con
cretinismo endémico. Obsérvese la talla baja, la obesidad, las piernas
malformadas y la expresión anodina del niño hipotiroideo con retraso
mental. Otras características incluyen abdomen prominente, nariz
aplanada y ensanchada, mandíbula hipoplásica, piel seca y descamada,
pubertad retrasada y debilidad muscular.

B. Otro de la misma edad con hipotiroidismo

C. Obsérvese que el niño con hipotiroidismo muestra un marcado

retraso en el desarrollo de los huesos cortos de las manos, en los
centros de crecimiento en los dos extremos de los dedos y en la placa
de crecimiento del extremo distal del radio.

-REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN TIROIDEA- El factor regulador más importante de la función tiroidea y el crecimiento es
el Eje hormona liberadora de hormona tiroidea-hormona estimuladora del tiroides.

TSH
➔ Estimula todos los aspectos de la función tiroidea.
➔ Acción inmediata, intermedia y a largo plazo sobre el epitelio tiroideo.
Acciones inmediatas:
➔ Extensión de seudópodos, endocitosis del coloide y formación de gotículas de coloide dentro del
citoplasma, que se corresponden con vesículas de endocitosis que contienen tiroglobulina.
➔ Aumento de la captación de yoduro y de la actividad TPO.
 ➔ Estimula la entrada de glucosa a la vía de derivación de la hexosa, que genera NADPH necesario para la
reacción de la peroxidasa.
➔ Estimula la proteólisis de la tiroglobulina y la liberación de T3 y T4 de la glándula.

Acciones intermedias: Retraso de horas o días

➔ Síntesis de proteínas y expresión de numerosos genes, incluidos los que codifican NIS, tiroglobulina, TPO y
megalina.

La estimulación mantenida por la TSH provoca los efectos a largo plazo de hipertrofia e hiperplasia de las células
foliculares.
Acciones a largo plazo:
➔ Los capilares proliferan y aumenta el flujo de sangre al tiroides.

Estas acciones, que son la base de los efectos inductores del crecimiento de la TSH
en la glándula, se ven apoyadas por la producción local de factores del
crecimiento.
➔ Tiroides aumentado en tamaño - BOCIO
➔ Una variante del bocio se debe a la falta de yodo en la dieta en cantidad
adecuada, lo que determina una reducción de la concentración de
hormonas tiroideas y elevación de la TSH.

El tiroides se localiza en la parte anterior del cuello, donde se visualiza con facilidad y se palpa cuando
está aumentado de tamaño (bocio)

La regulación de la secreción de hormona tiroidea por la TSH, está sometida a un control por retroalimentación negativa
➔ Las hormonas tiroideas circulantes actúan sobre la hipófisis para reducir la secreción de TSH,
principalmente mediante la represión de la expresión del gen de la subunidad β de TSH.
➔ La hipófisis expresa la desyodinasa de alta afinidad de tipo 2. Por tanto, unos cambios pequeños en la T4
libre en la sangre determinan cambios importantes de la T3 intracelular en las células tirotropas
hipofisarias. Dado que las variaciones diurnas de la secreción de TSH son pequeñas, la secreción de
hormonas tiroideas y su concentración plasmática se mantienen relativamente constantes.
➔ Sólo se producen pequeños incrementos nocturnos de la secreción de TSH y liberación de T4.
➔ Retroalimentación negativa sobre las neuronas secretoras de la hormona liberadora de hormona tiroidea
(TRH). En estas neuronas, la T3 inhibe la expresión del gen de la prepro-TRH.
➔ El yoduro, es un regulador de la glándula, que tiene acción bifásica. Cuando la ingesta de yoduro supera
los 2 mg/día, las concentraciones intraglandulares de yoduro alcanzan un nivel que suprime la actividad
de la NADPH oxidasa y los genes NIS y TPO y, de este modo, el mecanismo de síntesis de la hormona.
➔ Este fenómeno de autorregulación se conoce como efecto Wolff-Chaikoff
➔ Cuando se produce el consiguiente descenso en las concentraciones de yoduro intratiroideo, los genes de
NIS y TPO dejan de reprimirse, y la producción de hormona tiroidea se normaliza.
➔ En algunos casos poco frecuentes, la inhibición de la síntesis de hormona por el yoduro puede ser tan
importante como para inducir una deficiencia de hormona tiroidea.
➔ La reducción temporal de la síntesis de hormona ante el exceso de yoduro se puede emplear también a
nivel terapéutico en el hipertiroidismo.
➔ La ingesta en exceso de calorías en forma de hidratos de carbono aumenta la producción y concentración
plasmática de T3, además del metabolismo basal del individuo, mientras que un ayuno prolongado
determina los descensos correspondientes en estos valores. Dado que la mayor parte de T3 se origina a
partir de la T4 circulante, los mecanismos periféricos tienen importancia en estos cambios. Sin embargo,
el ayuno también reduce de forma gradual las concentraciones de T4 en las personas.
 -PUNTEO DE CONCEPTOS IMPORTANTES-
1. La glándula tiroides se localiza en la superficie ventral del cuello, y consta de un lóbulo derecho y otro
izquierdo, anterolaterales a la tráquea y conectados entre ellos por un istmo.
2. La glándula tiroides es la fuente de la tetrayodotironina (tiroxina, T4) y la triyodotironina (T3).
3. La unidad endocrina básica de la glándula es el folículo, que está constituido por una capa esférica única
de células epiteliales alrededor de una luz central que contiene coloide u hormona almacenada.
4. El yoduro es captado por las células tiroideas mediante un sistema de cotransporte de sodio-yoduro en la
membrana plasmática basolateral.
5. La T3 y la T4 se sintetizan a partir de la tirosina y yoduro, gracias al complejo enzimático peroxidasa
tiroidea. La tirosina se incorpora en enlaces peptídicos dentro de la proteína tiroglobulina. Tras su
yodación, se acoplan dos moléculas de yodotirosina para producir yodotironinas.
6. La secreción de T3 y T4 almacenadas requiere la recuperación de la tiroglobulina de la luz folicular
mediante endocitosis. Para mantener la síntesis de hormona, el yoduro se recupera reciclando las
moléculas de yodotirosina que se escapan del acoplamiento con la tiroglobulina.
7. Más del 99,5% de la T3 y T4 circulan unidas a las siguientes proteínas: globulina transportadora de
hormona tiroidea (TBG), transtiretina y albúmina. Sólo las fracciones de T3 y T4 libres tienen actividad
biológica.
8. La T4 funciona como una prohormona cuyo reparto se regula por tres tipos de desyodinasas. La
monoyodación en el anillo externo permite el 75% de la producción diaria de T3, que es la principal
hormona activa. Como alternativa, la monodesyodación del anillo interno genera la T3 inversa, que es
inactiva a nivel biológico. El reparto de la T4 entre T3 y rT3 permite regular la disponibilidad de hormona
tiroidea activa.
9. La T3 y en mucha menor medida la T4 se ligan a distintos subtipos del receptor para las hormonas
tiroideas (RT) que se relacionan con los elementos reguladores del tiroides (ERT) en las moléculas de ADN
diana. En consecuencia, la inducción o represión de la expresión del gen aumenta o reduce un gran
número de enzimas, además de las proteínas estructurales y funcionales.
10. La hormona tiroidea aumenta el metabolismo basal, y es uno de los principales reguladores del mismo.
Otras acciones importantes de la hormona tiroidea son aumentar la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco
y la ventilación, y reducir la resistencia periférica. El incremento correspondiente de la producción de calor
hace que se genere más sudor. La movilización de sustratos y la eliminación de los productos metabólicos
también aumentan.
11. Otros efectos de la hormona tiroidea sobre el SNC y el esqueleto son fundamentales para el crecimiento y
desarrollo normales. Cuando no se dispone de hormona, el desarrollo cerebral se retrasa, y aparece el
cretinismo. La talla se acorta y los huesos no maduran. En los adultos, la hormona tiroidea aumenta la
velocidad de reabsorción del hueso y la degradación de la piel y el cabello.
12. La tirotropina (TSH) actúa sobre la glándula tiroides a través de su correspondiente receptor en la
membrana plasmática y del AMPc para estimular todos los pasos de la producción de T3 y T4. Estos pasos
incluyen captación de yoduro, yodación y acoplamiento y separación de la tiroglobulina. La TSH también
estimula la oxidación de la glucosa, la síntesis de proteínas y el crecimiento de las células epiteliales.
 Curvas de captación de yodotironina en la glándula
tiroides en estado normal, en el hipotiroidismo, en el
hipertiroidismo y en los cuadros de organificación
defectuosa