INTRODUCCION A LA GENTICA MEDICA

INTRODUCCION A LA GENTICA MEDICA LA GENETICA ES LA CIENCIA DE LA HERENCIA, QUE ESTUDIA NO SOLO LA TRANSMISION DE LOS CARACTERES A TRAVES DE LAS GENERACIONES, SINO TAMBIEN LA FORMA EN QUE SE EXPRESAN DURANTE EL DESARROLLO Y LA VIDA DEL INDIVIDUO

INTRODUCCION A LA GENTICA MEDICA

Las unidades de herencia estan constituidas por segmentos de ADN de diferentes longitudes a los cuales se les denomina GENES Estos corpsculos de ADN presentan caractersticas constantes para cada especie en lo que se refiere al numero, longitud y forma.

INTRODUCCION A LA GENTICA MEDICA

La gentica humana ha revolucionado las bases de la ciencia mdica pues constantemente se descubren genes que causan enfermedades hereditarias, sin ningun indicio de como funcionan.
En humanos estos estudios se dificultan por 2 razones:

1. La carencia de un abundante suplemento de marcadores genticos con los cuales estudiar la herencia.
2. La imposibilidad de favorecer cruces con propsitos experimentales.
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INTRODUCCION A LA GENTICA MEDICA

La Gentica Humana se inicia con la alcaptonuria y se define como tal porque estudia rasgos que se distinguen como variaciones normales del desarrollo.

La Gentica Mdica surge a partir de 1950 cuando se unen a los conocimientos anteriores la epidemiologa gentica y se investiga la prevalencia de enfermedades genticas y su modo de herencia.

CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

GEN: secuencia de bases del Dna RNA que codifica para una cadena polipeptdica RNAm.

ALELO: formas alternativas de un gen. LOCUS/LOCI: lugar(es) que ocupa el gen (alelo) en el cromosoma.

Enfermedades genticas
Etiologa gentica bien caracterizada. Usualmente muy raras. Ejemplos: neurofibromatosis, sicklemia, distrofia miotnica, enfermedad de Huntington. Interrogantes a investigar: mecanismo fisiopatolgico, localizacin cromosmica, etc.

Clasificacin de las Enfermedades Genticas

Enfermedades Monognicas Enfermedades cromosmicas Enfermedades multifactoriales

Tomado de la conferencia de la Dra. Lilia Ochoa Lugo

Enfermedades Monognicas

Bufn pintado por Velzquez Acondroplasia

Peter Dinklage

Sndrome de Apert

Enfermedades Cromosmicas

Enfermedades Multifactoriales

Qu son los cromosomas?

Estos solo son visibles como estructuras aisladas en la clula en divisin!

Corpsculos que se tien con ciertos factores biolgicos. Constituidos por protenas histnicas y no histnicas y el ADN, en el cual est codificada la informacin gentica.
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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

Cromosomas homlogos: miembros de un mismo par

HOMOCIGOTO: 2 alelos que dan informacin IGUAL para una misma funcin y ocupan el mismo sitio en cromosomas homlogos) HETEROCIGOTO: 2 alelos que dan informacin DISTINTA para una misma funcin.
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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

FENOTIPO: expresin fsica del genoma en un medio ambiente determinado.

GENOTIPO: toda la informacin gentica de un individuo.

CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

DOMINANTE: gen que expresa su efecto con 1 sola dosis gnica.

RECESIVO: gen que expresa su efecto con doble dosis gnica.

CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

CONGNITO: todo con lo que se nace. GENTICO: que su causa est en la informacin gentica.

Todo lo Genetico es congnito, pero no todo lo congnito es Genetico

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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

FENOCOPIA: alteracin producida por un factor ambiental, que presenta un fenotipo similar al producido por una alteracin gentica. ABIOTROFIA: enfermedad gentica que no se manifiesta al nacimiento, sino das, meses aos despus.

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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

CODOMINANCIA: es cuando se expresa el efecto de ambos alelos. SALTO DE GENERACIN: falta de expresin fenotpica de un gen presente en el genotipo.

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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

FENMENO DE ANTICIPACIN: expresin fenotpica anticipada de una Alteracin en un hijo , o sea, la enfermedad en el hijo aparece en edades ms tempranas que en su progenitor (que tambin tiene el gen). (Corea de Huntington, Distrofia Miotnica, FRAXA)

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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

GRADO DE EXPRESIVIDAD: intensidad del efecto de un gen.

VARIABILIDAD DE EXPRESIN: diferentes formas de expresin fenotpica de un genotipo.

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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

PLEIOTROPISMO: mltiples efectos de un gen.
Enfermedad 1

GEN

Enfermedad 2

Enfermedad 3
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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

HETEROGENEIDAD GENTICA: diferentes genotipos que causan igual fenotipo.

GEN 1 Enfermedad A

GEN 2

GEN 3
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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

Heterogeneidad en Enfermedad de Alzheimer

Protena Precursora Amiloide (Cr 21) Presenilina 1 (Cr 14) Presenilina 2 (Cr 1) Apolipoproteina E (Chr 19)
The genetic of adult onset neuropsychiatric disease: clomplexities and Conundra. Kennedy, Farrer, Andreasen, Mayeux. Science vol 302 31 oct 2003

Enfermedad de Alzheimer

CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

EPISTASIS
Genes en ms de un locus son requeridos para expresar la enfermedad.

GEN 1
ENFERMEDAD

GEN 2

Ejemplo: Evidencia que genes en 10q y 20q pueden interactuar incrementando la susceptibilidad a la obesidad extrema. Interacting Genetic Loci on Chromosomes 20 and 10 Influence Extreme Human Obesity Chuanhui Dong, y cols.Am. J. Hum. Genet., 72:115-124, 2003

Interaccin Gen-Ambiente
Diferente efecto de una exposicin ambiental en el riesgo para una enfermedad, en personas con diferentes genotipos. Diferente efecto de un genotipo susceptible en el riesgo para una enfermedad, en personas con diferentes exposiciones ambientales.

Etiologa Multifactorial

Susceptibilidad gentica Exposicin ambiental Interacciones

CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

EFECTO FUNDADOR: Es cuando los genes originales para una alteracin, proceden de una poblacin especfica. NEOMUTACIN: cambio nuevo en la informacin de herencia.

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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

MALEOTIPO: Parte de la informacin de herencia que es capaz de ser modificada. DRAMATIPO: Caractersticas sicolgicasconductuales de la persona con una enfermedad gentica (ej FRAXA, P: Willi etc.)

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CITOGENETICA
RAMA DE LA GENTICA QUE SE DEDICA AL ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS, SU ESTRUCTURA Y LA FORMA DE HEREDAR.

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CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

IDEOGRAMA

REPRESENTACIN DIAGRAMTICA DEL CARIOTIPO

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Puedo ver los cromosomas?

Cariotipo: proceso mediante el cul se estudian los cromosomas. Cmo se estudian los cromosomas? La mejor visualizacin es a partir del estudio de extendidos celulares, por lo que estas deben ser capaces de crecer y dividirse rpidamente en el cultivo. Las clulas ms accesibles: los linfocitos T.

Se observan mejor en la metafase o prometafase mittica

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Cultivo de clulas!?
El estudio de sangre, mdula sea, fibroblastos de piel, etc, requiere de un proceso complicado de cultivo. la clula necesita mantenerse viva y estimular su divisin, o sea, que son imprescindibles: medio de cultivo, ph adecuado, mitgeno, etc.
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Nomenclatura citogentica
CARIOTIPO ARREGLO SISTEMATIZADO POR FOTOGRAFIA IMAGEN DIGITALIZADA, DE LOS CROMOSOMAS PARA LA ESPECIE, BASADO EN DOS CRITEROS: 1. TAMAO TOTAL DEL CROMOSOMA 2. LOCALIZACIN DEL CENTRMERO

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Nomenclatura Citogentica
PARTES DEL CROMOSOMA 2 CROMTIDES BRAZO CORTO = p BRAZO LARGO = q CENTRMERO = CONSTRICCIN QUE DIVIDE AL CROMOSOMA EN BRAZOS TELMEROS = PORCIONES FINALES DE LOS CROMOSOMAS

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Clasificacin de los cromosomas.

Los cromosomas humanos se clasifican de acuerdo a la posicin del centrmero: Metacntricos: tienen el centrmero ms o menos central con brazos de aproximadamente igual longitud. Submetacntricos: el centrmero no se encuentra en el centro y los brazos son evidentemente de diferente longitud. Acrocntricos: el centrmero est en uno de sus extremos. Telocntrico : el telmero termina en el centrmero (no existe en el humano)

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Clasificacin de Denver, Colorado, 1960.

Grupo A: 1, 2, 3. (Grande, casi metacntricos) Grupo B: 4, 5. (submetacntricos grandes) Grupo C: 6, 7, X, 8, 9, 10, 11,12. (subm. med.) Grupo D: 13, 14, 15. (acroc grande + satlites) Grupo E: 16, 17, 18. (16 meta, 17 y 18 submet
peque)

Grupo F: 19, 20. (metacntricos pequeos) Grupo G: 21, 22, Y. (acroc cortos + satlites,
excepto Y que no tiene satlites)
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Nomenclatura Citogentica
GRUPOS B 4 A CROMOSOMAS 1Y3 2 5 TIPO TAMAO GRANDES GRANDE GRANDES METACNTRICOS SUBMETACNTRICO SUBMETACNTRICOS

C
D E

6 AL 12
13-14-15 16-17-18

SUBMETACNTRICOS
ACROCNTRICOS 16 METACNTRICO

MEDIANOS
MEDIANOS PEQUEO

PUEDE INCLUIRSE AL X

17 Y 18SUBMETACNTRICOS PEQUEOS

F
G

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METACNTRICOS
ACROCNTRICOS

PEQUEOS
PEQUEOS

21, 22 Y

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Nomenclatura Citogentica
CARIOTIPO 1. Que requiere, tipo de clulas y porque? Clulas en divisin/Linfocitos T 2. Defina fitohemaglutinina Lectina que se extrae del frijol Facteus vulgaris, acta como antgeno y da transformacin blstica. Normalmente el linfocito tiene ncleos pequeos redondeados con cromatina muy condensada. Al pasar a linfoblasto el ncleo es grande, descondensado. La clula en G1 almacena energa, hay protenas y replica el ADN, luego pasa el linfocito a linfoblasto

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Nomenclatura Citogentica
3. Para que se agrega suero fetal? Hace al cultivo ms rico, pues tiene factores de crecimiento, seales de traduccin y acelera la transformacin blstica, sin embargo no es necesario, pero el crecimiento ser ms lento 4. Caractersticas del ciclo de divisin celular del linfocito? Se divide cada 24 horas, a las 48 horas es la segunda mitosis y a las 72 horas habr ms clulas en mitosis

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Nomenclatura Citogentica
5. Que fase se escoge y porqu? Metafase pues tiene el mayor grado de condensacin cromosmica, es mejor prometafase temprana, porque hay ms bandas y por lo tanto mayor resolucin y es ms fcil ver rearreglos cromosmicos 6. Funcin de la Colchicina Detiene la clulas en metafase, pues se une a la tubulina alfa 2. El tiempo de exposicin a ella da el grado de condensacin. Si se deja mucho tiempo con colchicina se observan anchos y cortos y es difcil evaluar las bandas

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Nomenclatura Citogentica
7. Que es el efecto C?
Ocurre cuando se deja mucho tiempo el cultivo con colchicina y se separan las cromtides 8. Funcin del KCl Es una solucin hipotnica que rompe las clulas al hincharlas, separa los cromosomas en prometafase por shock hipotnico y se fija la clula 9. Que ocurre si la sangre est hemolizada? El cultivo no crce pues la hemoglobina y sus productos de degradacin son txicos al linfocito

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Nomenclatura Citogentica
10. Como se fija la laminilla? con metanol absoluto y cido actico glacial (0% agua) . Ambos deshidratan las clulas y se llevan las histonas (bsicas), la membrana citoplasmtica, protenas citoplasmticas y de paso se precipita la hemoglobina (precipitado color caf) quedando slo las protenas de matriz nuclear.

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Nomenclatura Citogentica
11. Como se efecta la tincin? Con un colorante bsico para detectar de forma individual cada cromosoma

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Nomenclatura Citogentica
B-2 TIPO DE BANDAS BANDAS : PARTE DE UN CROMOSOMA CLARAMENTE DISTINGUIBLE DEL SEGMENTO ADYACENTE (MS OBSCURO MS CLARO), SEGN LA TCNICA DE BANDAS QUE SE UTILIZE. (TCNICA ; CASPERS 1970)

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Tcnicas para estudiar cromosomas.

Bandas G: ms utilizada. Desnatualizacin con tripsina y tincin con Giemsa. Bandas Q: tincin con Quinacrina y examen con microscopia de fluorescencia. Bandas C: especficas para centrmero. Tratamiento con desnaturalizante primero (calos, cidos, lcalis) y luego tincin con Giemsa. Bandas R: Patrn de bandas reverso a G y Q. Bandas T (especfica para telmeros), bandas NOR, bandas G11.

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Nomenclatura Citogentica
B. SEGN BANDAS B-1 RESOLUCIN : 350, 400, 550, 850 (alta resolucin: 1250-1300 centrmeros poco definidos, 3500) ISCN. INTERNATIONAL SYSTEM FOR HUMAN CYTOGENETIC) 1995

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Nomenclatura Citogentica
BANDAS G = GIEMSA (mezcla de colorantes bsicos que se adhiere a los fsforos que quedan expuestos, posterior a la hidrlisis de las protenas no histnicas, observndose a. igual patrn que las bandas Q b. los polimorfismos de heterocromatina (1, 9 , 16, Y)

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Nomenclatura Citogentica
TIPOS DE BANDEOS BANDAS Q = QUINACRINA (sustancia fluorescente que se intercala en las bases nitrogenadas Dando fluorescencia en las regiones ricas en AT es decir heterocromatina intercalar crommeros)

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Nomenclatura Citogentica
BANDAS C con hidrxido de bario y giemsa permite observar heterocromatina constitutiva BANDAS R Usa naranja de acridina Permite observar regiones eucromticas ricas en G-C

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Nomenclatura Citogentica
BANDAS NOR Tie con plata amoniacal a los organizadores nucleolares Que estuvieron activos en metafase (genes de riboncleoprotenas) Indicaciones: Cromosomas bisatelitados Traslocaciones robertsonianas
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Nomenclatura Citogentica
BANDAS T

Sirve para ver telmeros, Son una modificacin de las R Usa concentraciones de sol salina y calor

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Importancia del estudio de cromosomas

Correlacin cariotipo-fenotipo: Por primera vez se logra unir un cariotipo con una alteracin cromosmica: Sndrome de Down.

Diagnstico Clnico: diagnstico de aberraciones estructurales y numricas con cuadros clnicos caracterizados por RM, dismorfia y malformaciones, puede adems ser causa de abortos a repeticin, muertes fetales, neonatales, etc.

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Importancia (continuacin)
Estudios de ligamiento y mapeo: ellos permiten la localizacin primero del cromosoma y luego de los genes implicados en un carcter o enfermedad. Estudio de polimorfismos: el desarrollo de diferentes tcnicas de bandeo permite el mejor estudio de los polimorfismos cromosmicos, especficamente en los cromosomas: 1, 9, 16, X. Estos pueden ser tiles como marcadores de estudios familiares o determinacin del origen de un gameto anormal.
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Importancia (continuacin)

Estudios del cncer: existen aberraciones cromosmicas en diferentes tipos de neoplasias as como cambios experimentados despus del tratamiento, por tanto son importantes para su diagnstico y seguimiento. Diagnstico prenatal: estudio de cromosomas fetales ( a travs del estudio de clulas tomadas por BC, ACT, PC), permite el estudio de embarazadas de alto riesgo.
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Aberraciones cromosmicas:
Euploide. Mltiplo exacto de N, nmero de cromosomas en gameto haploide normal. Nmero haploide: 23. Somos diploides (organismos de reproduccin sexual) 46 cromosomas en la clula somtica Numricas Estructurales.
Cromosomas sexuales Cromosomas autosmicos.
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Nomenclatura Citogentica
HAPLOIDE :COMPLEMENTO CROMOSMICO DE LOS GAMETOS DE LA ESPECIE (N=23) EUPLOIDAS : MLTIPLOS DEL NMERO HAPLOIDE 3n 69, xxx 4n 92, xxyy

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Nomenclatura Citogentica
ENDORREDUPLICACIN 2 replicaciones del material gentico con 1 divisin ENDOMITOSIS divisin del ncleo, sin divisin del citoplasma En hgado las clulas normales son tetraploides para amplificacin gnica En leucemia linfoblstica, la tetraploidia sin rearreglos estructurales es de buen pronstico

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