Sociedad Argentina de

Pediatría
Filial Mendoza

Sospecha y diagnostico de
Inmunodeficiencias primarias
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades
genéticamente determinadas que afectan el normal funcionamiento del sistema inmunitario,
generando como característica principal susceptibilidad a infecciones, aunque también a
enfermedades autoinmunes y cáncer. Pueden estar afectados los linfocitos T, los linfocitos B, los
fagocitos, las proteínas del sistema del complemento u otros componentes de la respuesta
inmune innata. Su incidencia global es de 1: 1200 a 1:10000 nacidos vivos.

Hay que diferenciarlas de las formas adquiridas o secundarias, que son el resultado de otras
alteraciones como infecciones virales o bacterianas, desnutrición o malnutrición o tratamiento con
drogas que generan secundariamente alteraciones en la función inmune.

El pediatra tiene un rol importante en cuanto a la sospecha diagnóstica ya que permite una
derivación oportuna y a la posibilidad de diagnostico y tratamiento correctos que son cruciales
para prevenir el daño permanente de órganos o el riesgo vital que conllevan algunas de ellas.

El niño con infecciones recurrentes

Algunos niños sufren infecciones frecuentes, generando preocupación en los padres y en los
médicos tratantes, es importante en estos casos, distinguir si se trata de un niño con función
inmune normal o la susceptibilidad a las infecciones está marcando otra causa subyacente que es
necesario diagnosticar. Las infecciones son parte necesaria del proceso de maduración y
aprendizaje del sistema inmune y la frecuencia de las mismas disminuye con la edad. No
obstante, la infección recurrente en niños puede ser un claro signo de alteraciones de la
inmunidad y es fundamental sospechar su diagnóstico.

En este boletín vamos a revisar cúales son los datos claves para sospechar una inmunodeficiencia
en un niño con infecciones recurrentes, un panorama sobre las distintas formas de presentación
de las inmunodeficiencias, ya que ésta depende del sector del sistema inmune que se encuentra
afectado y los estudios complementarios que resultan útiles para confirmar la sospecha .

La mitad de los niños con infecciones recurrentes son sanos, el 30% atópicos, el 10% tienen una
inmunodeficiencia 1° y un 10% otras causas.

La cantidad de infecciones que sufre un niño depende de varios factores, principalmente la edad y
el medio en el que se desenvuelve el niño.
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Edad: mientras menos edad mayor riesgo y severidad de infección, particularmente los neonatos
y prematuros que no se beneficiaron del pasaje transplacentario de inmunoglobulinas.

Medio ambiente al que están expuestos: los niños con hermanos o que asisten a guarderías,
tienen mayor posibilidad de contacto con gérmenes, también aumenta el riesgo de infección
papás fumadores, hacinamiento en el hogar y mala calidad en la nutrición.

Tabla 1. Promedio de infecciones por año en niños sanos.

Edad Infecciones por año
0–2 6
3–4 5
5–9 4
10 – 14 3

La frecuencia aumenta a 9 – 10 infecciones por año en los niños más pequeños que asisten a
guardería, ocurren principalmente en la vía aérea superior, tienen alta posibilidad de complicarse
con otitis media y además una de ellas puede ser de vías aéreas inferiores.

Otros factores a tener en cuenta en un niño con infecciones recurrente:

1). Número de sitios afectados (descartar defecto anatómico y/o fisiológico local): las infecciones
repetidas en un mismo órgano sugieren un defecto local, mientras que varias localizaciones
hablan de un proceso más difuso como una inmunodeficiencia. Estas alteraciones locales pueden
causar disfunción de las defensas mecánicas permitiendo adhesión de los gérmenes, colonización
e infección. Por ej. Disrupción de superficies epiteliales (eczema, quemados, enfermedad
inflamatoria intestinal), alteración de los sistemas de drenaje (disfunción de la trompa de
Eustaquio por obstrucción por tejido linfoide, fibrosis quística con espesamiento de las
secreciones, disfunción ciliar, cuerpos extraños), válvulas incompetentes (reflujo vesicoureteral,
reflujo gastroesofágico generando predisposición a bronquitis obstructiva recurrente o neumonía
por aspiración)

2).Descartar inmunodeficiencias secundarias:

 Malnutrición (desnutrición, obesidad, deficiencia de algunos nutrientes específicos como

hierro, zinc, vitaminas, etc)
 Infecciones crónicas o en etapas del desarrollo del sistema inmune: HIV, rubeola, CMV,
VVZ
 Pérdida de proteínas: sme nefrótico, enteropatía perdedora de proteínas.
 Cáncer: leucemia, linfoma de Hodgkin, histiocitosis
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 Enfermedades metabólicas: diabetes, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática.

 Fármacos: corticoides, citostáticos, anticonvulsivantes, medicación biológica, que a veces
genera predisposición a infecciones por gérmenes específicos, ej. micobacterias con el uso
de bloqueantes de TNFa, o varicela con los bloqueantes de células T.

¿Qué características de las infecciones hacen pensar en inmunodeficiencia? Nos deben llamar la
atención las infecciones:

 Recurrentes
 Severas
 Crónicas, persistentes o con complicaciones no frecuentes
 Refractarias: no pueden ser eliminadas con el tratamiento
instaurado,
 Son causadas por gérmenes oportunistas o de baja virulencia.

¿Cuáles y cuántas infecciones son sospechosas de inmunodeficiencia?

 Rinofaringitis o infecciones de la vía aérea superior: 1 por mes o más de 5 episodios en

un año que hayan requerido antibióticos como tratamiento o rinorrea mucopurulenta
persistente
 Otitis Media: 3 ó más en 6 meses o 8 ó más /año o supuración purulenta crónica,
especialmente cuando se asocia con neumonía, bronquitis y diarrea. Un niño que tiene 3
o 4 episodios de otitis media por año, después de los 3 años, debe hacer suponer una
inmunodeficiencia, asimismo si tiene un episodio de otitis media que persiste en estado
agudo por más de 4 semanas con tratamiento antibiótico.
 Sinusitis : 2 ó más en 12 meses o crónica; debe evaluarse para descartar una enfermedad
primaria como la Fibrosis Quística, enfermedad alérgica u otras lesiones como las
infiltrativas, además de inmunodeficiencia.
 Neumonías: 2 ó más en un año, o de evolución tórpida o con efusión. Los episodios
recurrentes, cuando se ha descartado una alteración anatómica, deben siempre ser
estudiados, mucho más si los organismos causales son P.jirovecii o citomegalovirus.
 Abscesos de órganos internos o abscesos subcutáneos recurrentes
 Enfermedad bacteriana invasiva: 2 o más en cualquier periodo, sepsis, osteomielitis,
meningitis, neumonía
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 Diarrea prolongada o recurrente. Las infecciones del tracto digestivo siguen en frecuencia
a las del tracto respiratorio superior en los niños normales. Tienen prevalencia estacional y
un número previsible de episodios anuales, pero si un niño mayor de 2 años tiene muchos
episodios de gastroenteritis o diarrea crónica o síndrome de malabsorción intestinal,
debe ser evaluado.
 Candidiasis extensa, persistente más allá del primer año de vida, difícil de tratar, o
recurrente.
 Verrugas generalizadas, severas o de muy larga evolución, molusco contagioso
generalizado.
 Complicaciones de vacunas a gérmenes atenuados (infección diseminada por Bacilo de
Calmette – Guérin, o polio paralítica).

Otros hallazgos del interrogatorio y examen físico que nos deben hacer pensar en descartar una
inmunodeficiencia…

 Retraso de crecimiento: todo niño con infecciones frecuentes que generan detención de
su curva de crecimiento o que no logran recuperarse entre los episodios, deben ser
evaluados.
 Eritrodermia neonatal o dermatitis extensa, atípica o que aparece en etapas tempranas
de la vida.
 Historia familiar: familiares con una inmunodeficiencia ya diagnosticada, muertes no
explicadas en la infancia, principalmente en varones provenientes de la rama materna
(muchas inmunodeficiencias son ligadas al X) o con otro patrón de herencia y
consanguinidad.
 Datos del examen físico: ausencia o hipotrofia del tejido linfoide (amígdalas, ganglios
linfáticos, timo) o al contrario poliadenomegalias o hepato o esplenomegalia; facies
característica de síndromes asociados a inmunodeficiencias, periodontitis, adentia ,
ataxia, telangiectasias, enanismo, pelo anormal, diátesis hemorrágica, malformaciones
cardíacas congénitas, caída tardía del cordón umbilical (más de 4 sem) luego de haber
investigado otras causas, caída tardía de la dentición primaria, retardo del desarrollo,
enfermedad obstructiva pulmonar difícil de tratar, hipocratismo digital, enfermedad de
injerto versus huésped luego de una transfusión, convulsiones hipocalcémicas, daño de
órganos como pérdida auditiva conductiva o bronquiectasias, formación de neumatoceles
luego de una neumonía o enfermedad intersticial pulmonar.
 Datos de laboratorio: linfocitopenia, éste dato es muy importante, todo niño menor de
un año con menos de 4000 linfocitos/mm3 o niños mayores con menos de 1800 linfocitos
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deben considerase para estudio, otros hallazgos: eosinofilia no explicada, neutrófilos con
gránulos gigantes

Ante un niño de cualquier edad con infecciones recurrentes, de severidad inusual, sin restitución
completa entre los episodios infecciosos o por patógenos no frecuentes, sospechar
inmunodeficiencia

Formas de presentación

La forma de presentación de las inmunodeficiencias está causalmente relacionada con el

defecto en el sistema inmunitario, por eso es necesario reconocerlas para orientar el plan
de estudio. Es importante además, considerar la edad de comienzo de los síntomas y el
aislamiento microbiológico, ya que dependen también del sector alterado. (Tabla 2)
Siempre es conveniente buscar apoyo en especialistas una vez que se tiene la sospecha
diagnóstica.

Deficiencias combinadas

Involucran a los linfocitos T principalmente, aunque también pueden alterarse los

linfocitos B y células NK, según el defecto genético. En las formas más severas
(inmunodeficiencia combinada severa - SCID) no hay linfocitos T funcionantes y existe
gran perturbación de la respuesta inmune. Un número normal de linfocitos no excluye
éste diagnóstico cuando la clínica es muy sugestiva y es imperativo descartarla.
Son las que necesitan alto nivel de sospecha clínica ya que las infecciones suelen ser
fatales. Los pacientes requieren cuidados especiales y deben ser tratadas lo más pronto
posible, el trasplante de médula ósea es curativo.
Comienza en los primeros meses de vida, generalmente antes del sexto mes. Es llamativo
el retraso de crecimiento, presentan además diarrea crónica, infecciones graves y
recurrentes por gérmenes oportunistas o de baja virulencia (Candida albicans,
Pneumocystis jiroveci, o citomegalovirus), y trastornos cutáneos como eritrodermia
exudativa neonatal. Pueden asociar defectos neurológicos. Tienen riesgo de enfermedad
de injerto versus huésped por linfocitos maternos o luego de transfusiones.
Cursan con linfopenia absoluta, bajos niveles de anticuerpos y no se observa silueta tímica.
La inmunización con gérmenes atenuados genera enfermedad diseminada.
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Otras formas de defectos combinados menos severos son el síndrome de Wiskott-Aldrich ,

el síndrome de DiGeorge , ataxia-telangiectasia y el síndrome linfoproliferativo ligado al X.
Se presentan más tardíamente con infecciones recurrentes y otros hallazgos que son
característicos de cada uno. Generalmente se complican con autoinmunidad y
disregulación inmune.

Defectos humorales o de linfocitos B

Son los más frecuentes (50% aprox). Comprenden diferentes trastornos de variada
gravedad que se caracterizan por aumento en las infecciones del tracto respiratorio
superior e inferior por bacterias capsuladas, principalmente Streptococcus pneumoniae
y Haemophilus influenza (ya que los anticuerpos tienen un rol opsonizante que favorece la
eliminación por fagocitosis)
Generalmente se presenta luego de los seis meses de vida cuando decaen las
inmunoglobulinas maternas, con infecciones sinopulmonares recurrentes y severas como
rinorrea crónica purulenta, otitis media, sinusitis y neumonía. Puede haber diarrea y
manifestaciones autoinmunes (las más frecuentes son neutropenia y otras citopenias
autoinmunes). Tienen susceptibilidad a enterovirus (meningitis a líquido claro recurrente)
y a giardiasis (con síndrome de malabsorción).
Tienen defectos cuantitativos o funcionales en los niveles de las inmunoglobulinas
circulantes.
Se incluyen en ésta categoría: agammaglobulinemia ligada al X o Enfermedad de Bruton,
inmunodeficiencia común variable (CVID) y deficiencia selectiva de IgA. La
agammaglobulinemia ligada al X se caracteriza por ausencia de linfocitos B circulantes y
reducción de las inmunoglobulinas séricas (IgG, IgA, IgM, IgE), los varones afectados tienen
además escaso desarrollo o ausencia de ganglios y amígdalas). En la inmunodeficiencia
común variable hay hipogammaglobulinemia G y bajos niveles de IgA y/o IgM y pobre
respuesta de anticuerpos específicos y a las inmunizaciones. Tiene un comienzo más
tardío. Frecuentemente se complican con bronquiectasias, también tienen enfermedades
autoinmunes y granulomatosas y riesgo mayor de desarrollar cáncer como linfomas y
carcinoma gástrico.
Otros déficits menos severos de anticuerpos incluyen el déficit de IgA (un tercio de éstos
pacientes tienen infecciones recurrentes), déficit de anticuerpos específicos a antígenos
polisacáridos, déficit de subclases de IgG.

Defectos de los fagocitos

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Los hallazgos típicos incluyen infecciones piogénicas severas y fúngicas por gérmenes que
colonizan habitualmente la piel, tracto respiratorio y órganos internos. También
presentan mucositis y gingivitis severa y refractaria.
Puede haber defectos numéricos de fagocitos (neutropenia congénita persistente o cíclica)
o defectos funcionales como fallas en el estallido respiratorio (Enfermedad granulomatosa
crónica) y defectos de adhesión leucocitaria.
En la enfermedad granulomatosa crónica los gérmenes son catalasa positivos
(Staphylococco, Nocardia, Serratia, Aspergillus, Candida) y causan infecciones cutáneas y
abscesos en órganos internos, también granulomas y enfermedad inflamatoria.
Los déficit de adhesión leucocitaria, son muy raros, y presentan infecciones en etapas
tempranas de la vida (onfalitis, abscesos perianales, celulitis), dificultades en la
cicatrización de heridas y caída tardía del cordón umbilical.

Defectos de las proteínas del complemento

Los defectos de la vía clásica son los más frecuentes y cursan con autoinmunidad y los de
la vía alternativa cursan con infecciones por neisseria sp.

Tabla 2. Diferentes formas de presentación de las IDP relacionadas con posibles causas.

Presentación clínica Patógenos más frecuentes Posible IDP

Infecciones de las vías aéreas
superiores e inferiores, o
Secuelas bronquiectasias
Fallo de medro
Infecciones piogénicas
recurrentes
Infecciones por gérmenes
poco frecuentes, o
inexplicablementes severas
Bacterias extracelulares principalmente
H. influenzae no tipificable y neumococo,
también S. aureus, meningococo,
estreptococo del grupo A, M.
pneumoniae, U. urealyticum, C. jejuni,
enterovirus, giargia lamblia
Virus: CMV, EBV, VVZ, HSV
Hongos: candida en superficies cutáneas
y mucosas, aspergillus, Cryptococcus,
histoplasma.
Pneumocystis jiroveci
Protozoos: toxoplasma, microsporidium,
criptosporidium y bacterias intracelulares
como micobacterias y salmonella.
S. aureus, a veces E. Coli, Klebsiella,
enterobacter, serratia, pseudomonas,
salmonella. Infecciones fúngicas invasivas
por Cándida, aspergillus. Nocardia.
Bacterias intracelulares: micobacterias
spp. y salmonella.
Virus: CMV, EBV, VVZ, HSV
Hongos: candida en superficies cutáneas
y mucosas, aspergillus, Cryptococcus,
histoplasma.
Déficit humoral, deficiencia selectiva de
anticuerpos, inmunodeficiencia común
variable, también aunque menos frec
deficiencias del complemento, síndrome
de Wiskott-Aldrich (WAS) , algunos
déficit de fagocitos y neutropenia. No
olvidar descartar HIV.
Defecto del sector T, también defecto
de STAT – 1, mutaciones hipomorficas
de IkBa. Siempre descartar HIV
Neutropenia, Defectos de fagocitos,
otras más raras: defectos en la función
fagocitaria EGC, LAD
Defectos del sector T, síndrome de
Wiskott-Aldrich, mutaciones en STAT-1,
en IkBa, Síndrome linfoproliferativo
ligado al X

Susceptibilidad a infecciones
recurrentes con el mismo tipo
de germen:
Enfermedades inflamatorias
crónicas, autoinmunidad o
linfoproliferación
Síndromes característicos que
se asocian a
Inmunodeficiencia
Angioedema
Estudios complementarios usados en el diagnóstico de inmunodeficiencia
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Pneumocystis jiroveci
Protozoos: toxoplasma, microsporidium,
criptosporidium
Bacterias intracelulares Defectos en la interacción Macrofago –
linfocito T, o en la producción de
citocinas, déficit de INFg
Meningococo Defectos del complemento, más raro
defectos de anticuerpos, mutaciones en
NEMO, IRAK4 y MyD88
Candida Defectos de inmunidad celular,
Candidiasis mucocutanea crónica (CMC)
Bacterias capsuladas Defectos de anticuerpos, déficit de
complemento
Neumococo Mutación en IRAK4, defectos de
señalización en la vía de NF-kB
Sepsis por capsulados Asplenia
Verrugas generalizadas WHIM, epidermodisplasia
Herpes Déficit de células NK, XLP (EBV),
defectos en la señalización de TLR-3
Disregulación inmune en el contexto de
un déficit de anticuerpos (CVID, DIgA),
déficit de los componentes tempranos
de la vía clásica del complemento, WAS,
CMC, defectos de apoptosis, caspasa
8/10, Fas/FasL, poliendocrinopatías, con
CMC (APECED), con enteropatía (IPEX),
síndromes autoinflamatorios
Síndrome de DiGeorge, ataxia –
telangiectasia, sme de Nijmegen,
displasia ectodérmica anhidrótica, sme
de Hiper IgE
Déficit cuantitativo o funcional de C1
inhibidor.
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a) Evaluación inicial y posibles resultados

 Hemograma completo

Valora recuento de las tres series hematológicas. Los recuentos anormales, requieren
un nuevo control en un tiempo prudencial. Realizar el recuento de neutrófilos en
varias oportunidades si el niño se presenta con un patrón cíclico de fiebre e
infecciones (3 por semana, por 3 a 6 semanas).
Neutropenia, se la encuentra en los síndromes de neutropenia congénita (persistente
o cíclica) u ocasionalmente en los niños con agammaglobulinemia ligada al X.
Descartar causas secundarias en primer lugar (drogas, enfermedades autoinmunes,
trastornos metabólicos)
Neutrofilia, se observa en algunos tipos de defectos funcionales de fagocitos (por ej.
defectos de adhesión leucocitarios)
Linfocitopenia se la define cuando hay menos de 1800 linfocitos /mm3 de sangre, en
niños mayores de 3 años y adultos y los niños menores de 2 años tienen un valor
medio de 4000 células /mm3. La linfocitopenia absoluta y profunda es característica
de las inmunodeficiencias combinadas severas (SCID)
Plaquetopenia, con plaquetas pequeñas y eosinofilia, en síndrome de Wiskott-Aldrich
(WAS).

 Protidemia y albuminemia,

Su disminución orienta a pérdida de proteínas (renal, intestino)

 Cultivos bacteriológico, micológico y detecciones virales.

El tipo de germen encontrado orienta también cúal sector se encuentra

comprometido. Por ej. Las bacterias capsuladas extracelulares que causan infecciones
del tracto respiratorio superior e inferior necesitan para opsonizadas por anticuerpos
específicos y complemento para luego ser eliminadas por fagocitosis; los hongos y
bacterias, que habitan normalmente piel y mucosas, son controlados por los
fagocitos; y para la eliminación de patógenos intracelulares y los de crecimiento lento,
son necesarios los macrófagos activados por interacción con linfocitos T y sus
citocinas.

 Dosaje de Inmunoglobulinas G, A, M, E.
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Se puede estimar la fracción gamma en el proteinograma por electroforesis, para

confirmar dosar por separado la inmunoglobulinas.

Tener en cuenta, para la interpretación de resultados, que durante los primeros seis
meses de vida se encuentra en circulación IgG materna adquirida por pasaje
transplacentario y que su nivel tiene un nadir fisiológico entre los 3 – 6 meses, los
niños prematuros tienen un nadir más bajo aún, sobre todo si nacieron con menos de
32 sem de edad gestacional.

La IgA puede estar ausente durante el primer año de vida, y su concentración va

subiendo lentamente hasta alcanzar el nivel adulto.

La IgM tiene valor ya que no tiene pasaje transplacentario, refleja los niveles propios.

La IgE en niveles muy altos, se observa en el Síndrome de Hiper IgE (HIES) y en WAS,
pero en general la causa más común de elevación es la atopía y en nuestro medio
también las infecciones parasitarias invasivas. Para diferenciar entre un eczema severo
y un Síndrome de HiperIgE buscar la presencia de otras manifestaciones de éste, como
la predisposición a abscesos y pneumatoceles, rasgos faciales característicos,
alteraciones dentarias y esqueléticas, etc.

 Estudio del complemento

La titulación de la capacidad hemolítica total (CH50), evalúa si la totalidad de la vía

está normal o no, es un estudio que mide capacidad funcional e integridad de toda la
vía. Es frecuente que haya resultados erróneos, por lo que hay que repetir y si hay una
alteración persistente se justifica el dosaje de las fracciones.

 Radiografía de tórax:

Se observa silueta tímica, alteraciones del parénquima pulmonar, patología

intersticial, bronquiectasias

 Radiografía de cavum:

Se observa tejido adenoideo

 PPD:

Para estimación de inmunidad celular

b) Estudios especializados, trabajo en conjunto con inmunólogo.

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 Evaluación de respuesta de anticuerpos específicos

Isohemaglutininas: valoran anticuerpos naturales de tipo IgM
Ac anti antígenos proteicos: se valoran con desafíos con vacunas (toxoide
tetánico, diftérico,etc) y posterior medición de la respuesta específica
Ac anti antígenos polisacáridos: se valora con inmunización con vacuna no
conjugada de neumococo y se mide la respuesta. Es valorable luego de los 2
años.
 Dosaje de subclases de IgG: puede haber nivel de anticuerpos normales con
déficit selectivos de subclases.
 Fracciones de complemento, medición de inhibidor de C1 y pruebas
funcionales.
 Para evaluar función fagocitaria:
Estallido respiratorio: NBT( nitroblue tetrazolium), test de dihidrorodamina
por citometría de flujo, inmunofenotipificación para valorar expresión de
CD11/CD18 (alterado en déficit de adhesión leucocitaria [LAD] tipo I) y sLew
(en LAD II)
Pruebas de quimiotaxis, contenido de los gránulos, actividad bactericida,
fagocitosis.
 Evaluación de inmunidad celular:
fenotipificación linfocitaria (el 70% de los linfocitos circulantes son de tipo T, el
30% B, y hay valores de referencia según la edad)
 pruebas de funcionalidad T
Pruebas de proliferación con mitógenos, antígenos, ac monoclonales, células
alogénicas).
Estudios de biología molecular,medición de actividad enzimática.

En resumen:

Las infecciones son frecuentes en los niños y disminuyen con la edad. Las inmunodeficiencias no
son la causa más frecuente de infecciones recurrentes, por lo que en el estudio del paciente se
deben considerar otras causas, pero de todas maneras se debe mantener el nivel de alerta
adecuado para detectar oportunamente a aquel paciente que requiere una evaluación más
exhaustiva y permitir diagnóstico y manejo correcto del paciente inmunodeficiente.

Ana Laura Tolín

Servicio de Inmunología Pediátrica del Hospital Dr Humberto Notti
Pro secretaria del Comité de Alergia, Inmunología y Reumatología de la SAP Filial Mendoza.