Universidad Complutense de Madrid

Nutrigenética y genética del ejercicio físico

Grado en Nutrición Humana y Dietética

Alba Giménez Montes

EFECTOS DEL POLIMORFISMO

GENÉTICO ACTN3 R577X EN EL
RENDIMIENTO DEPORTIVO Y
LESIONES

Curso 2021-2022
INTRODUCCIÓN

El gen ACTN3 se localiza en el brazo largo del cromosoma 11 y es uno de los principales
factores genéticos que influencian en el rendimiento y contracción muscular del hombre.
Codifica la proteína estructural del sarcómero α-actinina-31, que es una de las dos isoformas
de las proteínas de unión a actina en el músculo esquelético, donde estabilizan y entrecruzan
ligamentos delgados de actina con las líneas Z del sarcómero durante la contracción
muscular. La α-actinina-3 únicamente se activa a las fibras musculares de tipo II o de
contracción rápida. (1) (2)

Las fibras musculares glucolíticas rápidas o de tipo II están formadas por un bajo contenido
en mitocondrias, capilares y mioglobina, y tienen mayor número de miofibrillas y un mayor
diámetro por lo que generan mayor fuerza y movimientos explosivos. Su principal vía de
obtención de energía es la glucolítica, prescindiendo de la presencia de oxígeno, y esto
favorece la rápida contracción y a la elevada fatiga posterior. (3) (4)

El polimorfismo R557X se genera debido a la presencia de una mutación en el exón 21

produciendo un cambio del aminoácido arginina (R) por un triplete de terminación (X). Esta
alteración de una única base nitrogenada hace que se presente en la población humana de dos
formas: la versión funcional que produce la proteína α-actinina-3, y la variante alterada (X)
que no sintetiza dicha proteína. Por consiguiente, las personas pueden ser homocigotas (RR
o XX) o heterocigotas (RX). Los individuos homocigotos (XX) que presenten ausencia de
esta proteína, su organismo se adapta mejor en ejercicios de larga duración o resistencia
extrayendo energía del consumo de oxígeno, al contrario que los que presentan el alelo R. (4)

Es interesante destacar que los individuos con el genotipo XX ACTN3 compensan esta
deficiencia de α-actinina-3 con una mayor expresión de α-actinina-2. Por lo tanto, los
efectos fisiológicos encontrados en los homocigotos XX están claramente relacionados con
una falta de α-actinina-3 en lugar de una cantidad reducida de α-actinina dentro del
músculo. (5)

1
La α-actinina es una proteína fundamental para formar la estructura de los sarcómeros y actúa como punto
de anclaje de los filamentos de actina. (2)
Alrededor del 20% de la población mundial posee el genotipo XX y a pesar de que la
deficiencia de α-actinina-3 no explica ninguna enfermedad muscular, las evidencias
actuales señalan que podría afectar a la fisiología del músculo, riesgo de lesiones y su
rendimiento deportivo. (5)

Varios estudios sugieren que la deficiencia de α-actinina-3 podría desempeñar un papel

beneficioso que explicaría la conservación del alelo X a través de la selección natural en la
evolución humana. Se ha postulado que a supervivencia del alelo X ha sido influenciada por
la temperatura del ambiente donde el individuo resida debido a que su frecuencia en las
poblaciones humanas aumenta con la distancia desde latitudes centrales. Se ha confirmado
por diferentes estudios que la frecuencia de distribución promedia del genotipo ACTN3 XX
es: 25% en asiáticos, 18% en caucásicos, 11% en etíopes, 3% en afroamericanos
estadounidenses y solo 1% en keniano. La frecuencia relativamente alta de este genotipo en
poblaciones humanas que viven en ambientes fríos podría estar relacionada con una mejor
aclimatación y termogénesis, debido a una mayor generación de calor metabólico durante las
actividades musculares. Además, el alelo X ofrece una mayor eficiencia metabólica y podría
haber persistido como un alelo metabólicamente ahorrativo que podría haber favorecido las
actividades de supervivencia como la caza en entornos de escasez de alimentos. (5) (6)

EFECTO DE LA DEFICIENCIA DE α-ACTININA-3 EN EL RENDIMIENTO

DEPORTIVO ORIENTADO A LA FUERZA, EXPLOSIVIDAD Y POTENCIA

Para la obtención de información sobre las consecuencias del genotipo ACTN3 en el

rendimiento físico humano, se investigó por primera vez en atletas de élite. Inicialmente, se
encontró que el genotipo ACTN3 577XX estaba subpresentado en los atletas de velocidad,
en comparación con una población de control de individuos sanos sin entrenamiento. De
hecho, ninguno de los atletas de élite de potencia/velocidad investigados tenían deficiencia
de α-actinina-3, lo que sugirió que este genotipo era desfavorable para las contracciones
musculares rápidas y potentes, al menos en aquellos deportistas olímpicos. (5)

Además, el papel de la α-actinina-3 para la generación de contracciones musculares de alta

intensidad ha sido confirmado en investigaciones con personas no deportistas. Los individuos
con el genotipo RR no entrenados tienen una fuerza inicial más alta que los individuos XX.
No obstante, la deficiencia de α-actinina-3 no excluse completamente la posibilidad de lograr
un alto rendimiento en deportes de potencia. (5)

Se han visto resultados en el rendimiento de deportes de fuerza/potencia en individuos RR

donde tienen una mayor capacidad y esta ir acompañada de una mejor respuesta al
entrenamiento orientado a velocidad y potencia. Un mayor aumento inducido por el ejercicio
en la fosforilación de la diana de rapamicina de mamíferos (mTOR) y las proteínas p70S6k
en los portados del alelo R en comparación con los portadores del genotipo XX en las fibras
musculares humanas, sugiere una síntesis de proteína muscular mejorada de α-actinina-3 en
individuos con deficiencia de la misma. (5)

Para explorar los efectos de la deficiencia de α-actinina-3 en humanos debido al genotipo XX

ACTN3, y por consiguiente poder explicar el mecanismo de esta deficiencia en el músculo
esquelético, se desarrolló una investigación con un ratón donde se le indujo artificialmente
la deficiencia de α-actinina-3. El modelo del animal se denomina ACTN3 knockout (KO)
mice, y en su investigación se encontró que en este modelo de ratón existía una mayor
actividad de calcineurina lo que sugiere una adaptabilidad desfavorable de los individuos con
deficiencia de α-actinina-3 a los estímulos de entrenamientos de fuerza y potencia.
Concretamente, la calcineurina es una fosfatasa regulada por el calcio citoplasmático
implicada en las transformaciones del tipo de fibra, donde la activación en el músculo
esquelético regula selectivamente los promotores de genes específicos de fibra lenta. Es en
este contexto, donde el tejido muscular de las personas con deficiencia de α-actinina-3
teóricamente podrían ser más propensas a adaptarse a los estímulos del entrenamiento de
resistencia que los programas orientados a la fuerza o a la potencia. (5) (7) (9)

No existen suficientes investigaciones que corroboren la evidencia para respaldar que los
individuos RR son más propensos a obtener mejores beneficios de los programas de
ejercicios basados en la fuerza o la potencia que los individuos XX. Aun así, dado que el
genotipo RR suele estar sobrerrepresentado en velocistas de élite y atletas de potencia, en
comparación con poblaciones de control de individuos no entrenados, es muy posible que
poseer este genotipo favorezca las opciones de ser un atleta de élite en dicha disciplina
deportiva. Además, la menor incidencia de ciertos tipos de lesiones junto con los marcadores
reducidos de daño muscular inducido por el ejercicio observados en atletas de RR podría
ofrecer un apoyo importante para el rendimiento deportivo. Sin embargo, se debe tener en
cuenta la presencia de otros factores hereditarios y la necesidad de condiciones ambientales
óptimas para sobresalir en el deporte, incluso en individuos con el genotipo RR. Es
importante resaltar que la deficiencia de α-actinina-3 debida al genotipo XX no excluye la
posibilidad de lograr un alto rendimiento en deportes de potencia. (7)

EFECTO DE LA DEFICIENCIA DE α-ACTININA-3 EN EL RENDIMIENTO

DEPORTIVO ORIENTADO A LA RESISTENCIA

Como bien se ha comentado anteriormente, estudios recientes han demostrado que la

ausencia de α-actinina-3 dentro del músculo esquelético podría ser ventajosa en ciertas y
específicas situaciones deportivas explicando la homocigosis ACTN3 577X a través de la
selección natural. Y es en n el estudio con modelos de ratones ACTN3 KO donde se ha
encontrado un metabolismo muscular aeróbico más eficiente junto con una recuperación
mejorada de la fatiga. Se presenta una mayor actividad de las enzimas oxidativas
especialmente en las fibras musculares rápidas como la enzima NADH-tetrazolio reductasa
y la succinato deshidrogenasa, indicando una mayor capacidad para la oxidación tanto de
grasas como de carbohidratos durante las contracciones musculares repetidas y de intensidad
moderada. Sin embargo, en humanos, según los estudios pertinentes, la ventaja potencial de
alelo X o del genotipo XX para el rendimiento deportivo de resistencia es menos clara. (7)
(9)

A pesar de los varios metaanálisis y revisiones sistemáticas que se han realizado hasta el
momento, la gran mayoría obtiene resultados poco claros y contradictorios. Sin embargo, en
el estudio realizado para investigar la asociación entre el polimorfismo R577X ACTN3 en
atletas mujeres de resistencia en China, sí que se puede observar una diferencia significativa
donde el genotipo XX estaba significativamente presentado en el 21,2% y el alelo X en el
41,1% en las atletas de resistencia femenina en comparación con los controles, mientras que
no se observaron diferencias relacionadas con el genotipo de atletas de resistencia
masculinos. Además, la frecuencia del genotipo ACTN3 XX (28,6%) fue la más alta en un
grupo de atletas de alta élite en comparación con otros grupos, lo que apoyó su hipótesis de
que la ausencia de α-actinina-3 proporcionaba algún tipo de ventaja para los atletas de
resistencia. Los resultados indicaron que el polimorfismo ACTN3 R577X se asoció con el
rendimiento de resistencia en atletas femeninas, pero no en atletas masculinos en China. (8)

EFECTO DE LA DEFICIENCIA DE α-ACTININA-3 EN LAS LESIONES

MUSCULARES

Existe cierta evidencia con respecto a la influencia del genotipo ACTN3 R577X en la
incidencia de lesiones musculares relacionad con el ejercicio, aunque los resultados no estén
del todo claros. Inicialmente, un estudio con atletas femeninas sugirió que las portadoras del
alelo R tienen una mayor probabilidad de sufrir lesiones musculares sin contacto mientras
practican diferentes actividades deportivas en comparación con las portadoras del alelo X
(10). Por el contrario, en otro estudio con jugadores de fútbol de primera división, mostró que
aquellos jugadores con el genotipo XX tenían una probabilidad mayor de sufrir lesiones
musculares (11). Con estas dos investigaciones se abre un cuadro de discusión bastante
relevante pues la evidencia apunta que los atletas XX son más propensos a sufrir lesiones
musculares relacionadas con el deporte en comparación a los atletas RR, confirmando, en la
mayoría de los casos, el papel negativo del genotipo ACTN3 XX en los deportistas.

En el estudio de corredores de maratón aficionados (12) además de incidencia de lesiones,

los atletas XX tenían una mayor frecuencia de lesiones repentinas. Aunque aún no se ha
encontrado el mecanismo que explique la probable mayor incidencia de lesiones musculares
relacionadas con el deporte en atletas XX, se puede especular que la falta de α-actinina-3
reduce la capacidad del músculo esquelético para soportar las contracciones del ejercicio que
provocan. conducir a lesiones musculares. Como se indicó anteriormente, la α-actinina-3 es
una proteína de unión a actina con un papel clave en el anclaje de los filamentos de actina a
la línea Z. La carencia de α-actinina-3 en las fibras musculares de tipo rápido, debidas al
genotipo ACTN3 XX, produciría, entonces, una unión menos potente entre los filamentos de
actina y la línea Z lo que puede resultar en una deficiencia estructural que conduce a un
sarcómero más propenso a sufrir daños bajo un alto estrés mecánico. Aún está pendiente de
estudio si implementar programas de entrenamiento de fuerza puede ser útil para
contrarrestar la predisposición potencialmente mayor a la lesión muscular asociada con el
ejercicio en atletas XX. (7)

Se ha encontrado que las mujeres con el genotipo XX tienen una densidad mineral ósea más
en comparación con el genotipo RR. (13). Estos mismos resultados también se han
encontrado en el modelo de ratón ACTN3 KO (9). En los hombres, se ha demostrado que el
genotipo XX podría estar asociado con niveles séricos más altos de osteocalcina, una
hormona proteica producida por los osteoblastos y potencialmente asociada con el proceso
de formación ósea, en comparación con las contrapartes RR y RX (14). En conjunto, esta
información sugiere que la ausencia de α-actinina-3 podría predisponer a las personas a una
mayor probabilidad de lesiones óseas.

El daño muscular inducido por ejercicio es el daño en la fibra muscular esquelética que
involucran contracciones excéntricas de alta intensidad, o un gran cantidad de contracciones
concéntricas. Esto ocurre particularmente en estructuras musculares no acostumbradas al
ejercicio físico. Se trata de un proceso fisiológico generalmente acompañado de un inicio
tardío de dolor muscular, inflamación, hinchazón, pérdida de proteínas intramusculares,
como la creatina quinasa (CK), la mioglobina y la lactato deshidrogenasa (LDH) en la sangre.
Aunque los altos niveles de daño muscular se han investigado desde una perspectiva clínica
el grado de daño muscular alcanzado durante el ejercicio puede considerarse un factor de
rendimiento en algunas disciplinas basadas en la resistencia. (9)

Esto se basa en varias investigaciones que indican que los portadores del alelo X o genotipo
XX, tienen valores más altos de marcadores séricos de daño muscular. Se ha observado
elevaciones de los niveles séricos de CK y mayores valores de dolor muscular en atletas de
maratón y carreras de medio triatlón (9) (12)

Por lo tanto, y en base a numerosas investigaciones contradictorias sobre la influencia del

polimorfismo ACTN3 R577X y el riesgo de lesión, parece que la ausencia de α-actinina-3
producida por el genotipo ACTN3 podría inducir mayores niveles de degradación muscular
durante ciertas actividades de ejercicio, aunque es necesario determinar si también se
recuperan más rápido. Esto podría deberse a un posible beneficio estructural dentro de la
fibra muscular conferido por la presencia de la proteína α-actinina-3, que puede ayudar a
producir una fibra muscular más resistente para resistir el daño potencial inducido por el
ejercicio de alta intensidad y resistencia. En este sentido, la α-actinina-3 jugaría un papel
durante la fase excéntrica de las contracciones musculares, confiriendo una mayor capacidad
al músculo esquelético en su conjunto para resistir el daño muscular a pesar de la expresión
restringida de esta proteína a las fibras musculares tipo II rápidas . (9)

CONCLUSIÓN

Es evidente que aún quedan cuestiones por investigar, como puede ser la de confirmar que
los atletas XX tienen una mayor probabilidad de sufrir lesiones musculares y de ligamentos
durante el ejercicio. La evidencia actual sugiere que la deficiencia de α-actinina-3 no tiene
ningún papel beneficioso en el aumento de la capacidad de resistencia. Deberán llevarse a
cabo futuras investigaciones en contextos deportivos reales para que sean más aplicables al
rendimiento deportivo y deportistas de élite.

Cabe señalar que los polimorfismos genéticos rara vez actúan solos en términos de
rendimiento deportivo, ya que el conjunto de interacciones multifactoriales complejas entre
diferentes genes y factores ambientales son los responsables de la influencia de la genética
en el rendimiento deportivo.

En lugar de centrarse simplemente en el efecto de la deficiencia de α-actinina-3 debida al

genotipo ACTN3 XX en el rendimiento deportivo "general", la investigación futura debería
tratar de determinar el efecto de este genotipo en la capacidad de entrenamiento (tanto para
entrenamiento basado en la fuerza y la resistencia), sobre la incidencia y la epidemiología de
las lesiones, y sobre el daño muscular inducido por el ejercicio, teniendo en cuentas todos los
factores que lo rodean.
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