170 apropiadas.
El examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) también es
de utilidad para identificar trastornos inflamatorios y neoplásicos. Por
consiguiente, la punción lumbar se considerará en todo enfermo con
delirio cuyos estudios de valoración resulten negativos. El electroence-
falograma no desempeña una función sistemática en el estudio del
delirio, pero sigue siendo de gran utilidad cuando se consideran causas
relacionadas con convulsiones.
TRATAMIENTO DELIRIO
El tratamiento del delirio comienza con la atención al factor desenca-
denante fundamental (p. ej., pacientes con infecciones generalizadas
habrán de recibir antibióticos apropiados y se les corregirá con cautela
PARTE 2
los trastornos electrolíticos subyacentes). Estas medidas a menudo
permiten la resolución rápida del delirio. El atacar a ciegas los síntomas
de delirio con medios farmacoterapéuticos sólo sirve para prolongar el
tiempo en que los pacientes permanecen en el estado de confusión y
puede encubrir información diagnóstica de importancia.
Los métodos relativamente sencillos de atención de apoyo son muy
eficaces para tratar a los enfermos con delirio. La reorientación por el
personal de enfermería y la familia del paciente en combinación con re-
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades
lojes visibles, calendarios y ventanas orientadas al exterior, permite redu-
cir la confusión. El aislamiento sensorial se prevendrá proporcionando
gafas y dispositivos auditivos a los enfermos que lo requieran. La exacer-
bación vespertina progresiva de los síntomas puede abordarse en gran
medida mediante la vigilancia de los ciclos de sueño y vigilia apropiados.
Durante el día, una habitación bien iluminada habrá de acompañarse de
actividades o ejercicios para prevenir las siestas. Por la noche, un entorno
tranquilo y en penumbra con interrupciones limitadas por parte del
personal permite el reposo apropiado. Estas intervenciones en el ciclo
del sueño y vigilia son muy importantes en la unidad de cuidados inten-
sivos, ya que la habitual actividad constante durante las 24 h suele pro-
vocar delirio. Se ha demostrado que el tratar de reproducir el entorno
doméstico en la medida de lo posible ayuda al tratamiento e incluso a la
prevención del delirio. Las visitas de amigos y familiares durante todo el
día minimizan la ansiedad inherente al flujo constante de caras nuevas
de personal y médicos. El permitir a los pacientes hospitalizados acceso
a ropa de cama, prendas de vestir y objetos nocturnos familiares harán
que el entorno hospitalario resulte menos extraño y por tanto menos
confuso. Las medidas de enfermería estándar simples, como el mantener
la nutrición adecuada y el estado volumétrico apropiado, así como el
tratamiento de la incontinencia y de las escaras, también ayudarán a
aliviar el malestar y la confusión resultantes.
En algunos casos, los pacientes plantean una amenaza para su pro-
pia seguridad o la del personal, y se requiere tratamiento agudo. Las
alarmas de cama y los asientos personales son más eficaces y mucho
menos desorientadores que las sujeciones físicas. Se evitará la seda-
ción farmacológica, pero cuando sea necesaria se administran antipsi-
cóticos típicos o atípicos en dosis muy bajas, según se requiera, y esto
resulta eficaz. La relación reciente del uso de antipsicóticos en el ancia-
no con aumento en la tasa de mortalidad resalta la importancia de su
empleo prudente y sólo como último recurso. Las benzodiazepinas a
menudo agravan la confusión por sus propiedades sedantes. Aunque
muchos médicos todavía utilizan benzodiazepinas en el tratamiento
de la confusión aguda, su empleo debe limitarse a los casos en los que
el delirio se debe a la abstinencia alcohólica o de benzodiazepinas.
PREVENCIÓN
El desarrollo de una estrategia efectiva para prevenir el delirio en los pa-
cientes hospitalizados reviste gran importancia por la elevada morbilidad
vinculada con el delirio y el enorme aumento que causa en los costos de
atención a la salud. El primer paso es la identificación exitosa de las perso-
nas con riesgo alto, seguido por el inicio de las intervenciones apropiadas.
Son efectivos los protocolos estandarizados sencillos usados para controlar
los factores de riesgo para delirio, que incluyen inversión del ciclo sueño-vi-
gilia, inmovilidad, daño visual, daño auditivo, privación de sueño y deshi-
dratación. Estudios recientes en la ICU se enfocaron en la identificación
de sedantes (p. ej., la dexmedetomidina), que tienen menor probabilidad de
causar delirio en pacientes graves, y en el desarrollo de protocolos para los
despertamientos diarios, en los que se interrumpen las infusiones de sedan-
tes, aparte de que el personal reorienta al paciente. Todos los hospitales y
sistemas de salud deben trabajar para disminuir la incidencia de delirio.
扯潫獭敤楣潳⹯牧
35 Demencia
William W. Seeley, Bruce L. Miller
La demencia, un síndrome de innumerables causas, afecta a >5 millones
de estadounidenses y sus costos totales en la salud son de 157 a 215 mil
millones de dólares cada año. Se ha definido como el deterioro adquirido
de los procesos cognitivos que impide la realización de actividades de la
vida cotidiana de manera satisfactoria. La memoria episódica, es decir,
la capacidad de recordar sucesos específicos en tiempo y lugar, es la capa-
cidad cognitiva perdida con más frecuencia; ocurre en 10% de personas
>70 años y 20 a 40% en >85 años; además de la memoria, la demencia
puede afectar otras facultades mentales; pueden verse afectadas las habili-
dades relacionadas con la memoria espacial, aprendizaje, juicios de valor y
resolución de problemas. En muchos tipos de demencia también se iden-
tifican déficits neuropsiquiátricos y sociales, que culminan en depresión,
apatía, ansiedad, alucinaciones, delirios, agitación, insomnio, alteraciones
del sueño, compulsiones o desinhibición. La evolución clínica puede ser
lentamente progresiva, como en el caso de enfermedad de Alzheimer
(AD); estática, como en el caso de la encefalopatía anóxica o, bien, puede
fluctuar día con día o minuto a minuto, como en el caso de la demencia
por cuerpos de Lewy. La mayoría de los pacientes con la enfermedad de
Alzheimer (AD, Alzheimer’s disease) presentan demencia, empezando con
amnesia retrógrada, aunque otras demencias como la demencia fronto-
temporal, la pérdida de la memoria no es una característica de presenta-
ción. Los trastornos cerebrales focales se describen en el capítulo 36 y se
ilustran en la videobiblioteca en el capítulo 37e; la patogenia de la AD y
trastornos relacionados se revisa en el capítulo 448.
ANATOMÍA FUNCIONAL DE LAS DEMENCIAS
Los síndromes de demencia se producen por alteraciones de extensas re-
des neuronales específicas; el sitio y la intensidad de las pérdidas sinápticas
y neuronales se combinan para generar el cuadro clínico (cap. 36). El com-
portamiento, los estados de ánimo y la atención son modulados por vías
noradrenérgicas, serotonérgicas y dopaminérgicas ascendentes, en tanto
que las señales colinérgicas son indispensables para las funciones de la
atención y de la memoria. Existen diferentes tipos de demencias depen-
diendo del neurotransmisor que esté afectado; de forma que el diagnóstico
exacto marca las pautas para el tratamiento farmacológico apropiado.
La AD comienza en la región entorrinal del lóbulo temporal medial, se
propaga al hipocampo y después a la neocorteza parietal y temporal lateral
y posterior, ocasionando una mayor degeneración neuronal. La demencia
de tipo vascular está asociada con un daño focalizado y después se disemi-
na a regiones corticales y subcorticales o haces de materia blanca que des-
conecta los nodos dentro de las redes de distribución. De acuerdo con la
anatomía, la AD típicamente se presenta con amnesia episódica, acompa-
ñada más tarde con afasia. A diferencia de ello, los sujetos con demencias
que comienzan en las regiones frontal o subcortical, como la demencia
frontotemporal (FTD, frontotemporal dementia) o enfermedad de Hunting-
ton (HD, Huntington’s disease), presentan menos problemas de la memo-
ria, sin embargo, tienen mayores dificultades en los juicios de valor, estados
de ánimo, control de ejecución, movimiento y comportamiento.
Las lesiones de las vías fronto-estriatales producen alteraciones conduc-
tuales previsibles y específicas. La corteza prefrontal dorsolateral establece
conexiones con la banda central del núcleo caudado. Las lesiones de este
último y la corteza prefrontral dorsolateral, o vías de materia blanca de co-
nexión, causan desorganización y falta de planificación, menor flexibilidad
cognitiva y daño de la memoria de trabajo. La corteza orbitofrontal lateral
establece conexiones con la porción ventromedial del núcleo caudado. Las
lesiones en la corteza orbitofrontal provocan en el paciente impulsividad,
distracción y desinhibición. La corteza anterior del cíngulo y la corteza pre-
frontal medial adyacente envían proyecciones neuronales hacia el núcleo
accumbens; la deficiencia de la intercomunicación neuronal a este sistema
origina apatía, pérdida del habla, embotamiento emocional e incluso mutis-
mo acinético. Todos los sistemas corticoestriatales incluyen proyecciones
organizadas topográficamente, enviando proyecciones hacia el globo pálido
y el tálamo; cuando se presenta algún daño de estas estructuras subcorticales
se reproduce el síndrome clínico de lesión cortical o del cuerpo estriado.
CAUSAS DE DEMENCIA
El mayor factor individual de riesgo para la aparición de la demencia es el
envejecimiento. La prevalencia de la amnesia incapacitante aumenta con
cada década después de los 50 años, y por lo general se asocia con los cam-
bios microscópicos de la AD en estudios post mortem. Se sabe de algunos
ancianos que tienen intacta su memoria de reconocimiento, quienes no
tienen manifestaciones de demencia clínicamente importante. No hay cer-
tidumbre en cuanto a si la demencia es una consecuencia inevitable del
envejecimiento normal. Las diversas causas de la demencia se incluyen en
el cuadro 35-1. La frecuencia con la que surge cada entidad depende del
grupo de edad en estudio; el acceso que tiene dicho grupo a la atención
médica, el país de origen y posiblemente los antecedentes raciales o étni-
cos. En países del hemisferio occidental la causa más común de demencia
es la enfermedad de Alzheimer y comprende más de la mitad de los casos.
Ocupan el segundo lugar como causa de demencia las enfermedades vas-
culares, y son en particular frecuentes en ancianos o en poblaciones con
escaso acceso a la atención médica, que no reciben el tratamiento adecua-
de Parkinson (PD, Parkinson’s disease) (cap. 449) y pueden desarrollarse 171
años después del inicio de un cuadro parkinsoniano, como se observa en
el caso de la demencia por PD (PDD, PD-related dementia) o aparecen de
manera simultánea con el síndrome motor o antes de él, como en caso de
la demencia con cuerpos de Lewy (DLB, dementia with Lewy bodies). En
personas <65 años la FTD compite con AD como la causa más común de
demencia. Entre las causas importantes y a menudo tratables de demencia
están las intoxicaciones crónicas que incluyen las que surgen por el consu-
mo de alcohol o fármacos que se obtienen con receta. Otros trastornos
incluidos en el cuadro 35-1 son poco frecuentes, pero son importantes
porque muchos son reversibles. La clasificación de las demencias reversi-
bles e irreversibles es una estrategia útil en el diagnóstico diferencial.
Cuando se cuente con tratamientos eficaces para dichos trastornos neuro-
degenerativos, esta dicotomía será obsoleta.

do para sus factores de riesgo vascular. A menudo, el daño cerebral de
origen vascular se relaciona con otros trastornos neurodegenerativos,
de tal forma que es difícil incluso para el neuropatólogo calcular la contri-
bución de la enfermedad cerebrovascular al trastorno cognitivo en un su-
jeto particular. Son frecuentes las demencias que surgen con la enfermedad
CUADRO 351 Diagnóstico diferencial de demencia
CAPÍTULO 35
En un estudio de 1 000 personas que acudieron a una clínica de trastor-
nos de la memoria, 19% tuvo una causa potencialmente reversible de la
deficiencia cognitiva y 23% una entidad concomitante que también podía
ser reversible y puede contribuir al deterioro del enfermo. Las tres entida-
des más frecuentes que pueden ser reversibles fueron la depresión, la hidro-
cefalia con presión normal y el alcoholismo; en todo paciente también
deben considerarse los efectos secundarios de fármacos (cuadro 35-1).
El deterioro progresivo de la memoria episódica es parte natural del

Causas más comunes de demencia
Enfermedad de Alzheimer Alcoholismoa
Demencia de tipo vascular Espectro PDD/LBD
Múltiples infartos Intoxicación por drogas/fármacosa
Enfermedad difusa de sustancia
blanca (síndrome de Binswanger)
Causas menos comunes de demencia
Hipovitaminosis
Tiamina (B1): encefalopatía de
Wernickea
B12 (degeneración combinada sub-
aguda)a
Ácido nicotínico (pelagra)a
Insuficiencia endocrina y de otros
órganos
Hipotiroidismoa
Síndrome de insuficiencia suprarre-
nal y de Cushing
Hipoparatiroidismo e hiperparatiroi-
dismoa
Insuficiencia renala
Insuficiencia hepáticaa
Insuficiencia pulmonara
Infecciones crónicas
Por VIH
Neurosífilisa
Papovavirus (virus de JC) (leucoen-
cefalopatía multifocal progresiva)
Tuberculosis, micosis y enfermeda-
des por protozoosa
Enfermedad de Whipplea
Traumatismo craneoencefálico y
lesión cerebral difusa
Encefalopatía traumática crónica
Estado ulterior a anoxiaa
Posanoxia
Estado ulterior a encefalitis
Hidrocefalia normotensaa
Hipotensión intracraneal
Neoplasias
Tumor cerebral primarioa
Metástasis de tumor cerebrala
Encefalitis límbica paraneoplásica/
autoinmunitariaa
aDemencia potencialmente reversible.
Abreviatura: ALS, esclerosis lateral amiotrófica; CADASIL, arteriopatía dominante autosómica
cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía; LBD, enfermedad con cuerpos de
Lewy; PDD, demencia con enfermedad de Parkinson.
Trastornos tóxicos
Intoxicación por drogas, fármacos y
narcóticosa
Intoxicación por metales pesadosa
Toxinas orgánicas
Cuadros psiquiátricos
Depresión (pseudodemencia)a
Esquizofreniaa
Reacción de conversióna
Trastornos degenerativos
Enfermedad de Huntington
Atrofia de sistemas múltiples
Ataxias hereditarias (algunas for-
mas)
Espectro de degeneración lobular
frontotemporal
Esclerosis múltiple
Síndrome de Down del adulto con
enfermedad de Alzheimer
Complejo ALS/Parkinson/demencia
de Guam
Enfermedades por priones (de
Creutzfeldt-Jakob y Gerstmann-
Sträussler-Scheinker)
Diversas
Sarcoidosisa
Vasculitisa
CADASIL, etc.
Porfiria intermitente agudaa
Epilepsia no convulsiva recurrentea
Trastornos adicionales en niños o
adolescentes
Neurodegeneración asociada a
pantotenato cinasa
Panencefalitis esclerosante sub-
aguda
Trastornos metabólicos (como
enfermedades de Wilson y
Leigh, leucodistrofias, enferme-
dades de depósito de lípidos y
mutaciones mitocondriales)
Demencia
envejecimiento; dicha experiencia frustrante, a menudo motivo de broma
y humor, ha sido conocida como olvido benigno del anciano. El calificativo
benigno denota que no es tan progresiva ni grave al grado de aminorar
razonablemente las actividades y funciones satisfactorias y productivas de
la vida diaria, aunque es difícil hacer una diferencia entre la pérdida benig-
na de la memoria y la de mayor intensidad. A los 85 años de edad el sujeto
promedio puede aprender y recordar aproximadamente la mitad de ele-
mentos (como serían las palabras de una lista) que las que memorizaría a
los 18 años. Suele conocerse como deficiencia cognitiva leve (MCI, mild
cognitive impairment); esta deficiencia leve no aminora las actividades de
la vida diaria. Entre los factores que preceden la progresión de MCI a AD
se encuentran un déficit notable de la memoria, antecedentes familiares de
demencia, presencia de un alelo de la apolipoproteína ε4 (Apo ε4), dismi-
nución del hipocampo y un signo similar a la AD, de atrofia cortical, dis-
minución de los niveles de Aβ en líquido cefalorraquídeo, elevación de la
proteína tau o evidencia de acumulación de amiloide cerebral en la tomo-
grafía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography).
Las principales demencias de origen degenerativo incluyen AD, DLB,
FTD y trastornos relacionados, como HD y enfermedades inducidas por
priones como la de Creutzfeldt-Jakob (CJD, Creutzfeldt-Jakob disease). Ta-
les trastornos se acompañan de la agregación anormal de alguna proteína
específica: Aβ42 y tau en AD; sinucleína α en DLB; tau, proteína de unión
de DNA TAR de 43 kDa (TDP-43) o fusionada en el sarcoma (FUS) en
FTD; huntingtina en HD, y proteína inducida por priones con plegamien-
to erróneo (PrPsc) en CJD (cuadro 35-2).
ESTUDIO DEL PACIENTE
Demencias
El médico debe conceder prioridad a tres puntos importantes: 1) ¿cuál
es el diagnóstico más preciso?; 2) ¿qué componente de la demencia es
tratable o reversible?; 3) ¿el médico puede aliviar la carga pesada que
soportan los familiares o cuidadores? En el cuadro 35-3 se incluye una
visión panorámica de los métodos para diagnosticar la demencia. Las
principales demencias degenerativas se pueden diferenciar por sus
manifestaciones iniciales; por sus hallazgos neuropsicológicos, neu-
ropsiquiátricos y neurológicos, y por las características neuroimageno-
lógicas (cuadro 35-4).
ANAMNESIS
La anamnesis debe centrarse en el inicio, duración y evolución de la
entidad patológica. La confusión aguda o subaguda puede deberse a
delirio (cap. 34) y debe llevar a buscar intoxicación, infección o altera-
ción metabólica. El anciano que tiene amnesia evolutiva en el trans-
curso de los años posiblemente tenga AD. Prácticamente 75% de los
pacientes con AD inician con manifestaciones como el olvido, pero
otros síntomas tempranos comprenden dificultad para el manejo del
dinero, para conducir vehículos, salir de compras, cumplir instruccio-
nes, aprender y memorizar. Los cambios de la personalidad, la euforia,
desinhibición, la ganancia de peso, el consumo compulsivo de alimen-

扯潫獭敤楣潳⹯牧
 172 CUADRO 352 Bases moleculares de la demencia degenerativa
Demencia Base molecular Genes y cromosoma causales Genes de susceptibilidad Cuadro patológico
AD Aβ/tau APP (21), PS-1 (14), PS-2 (1) (menos de 2% de Apo ε4 (19) Placas de amiloide, ovillos neurofibrilares y cúmu-
los casos portan estas mutaciones, más a los de neurópilo
menudo en PS-1)
FTD Tau Mutaciones en el intrón y exón MAPT (17) Haplotipos H1 MAPT Inclusiones neuronales y gliales tau de
(casi 10% de los casos familiares) morfología y distribución variables
TDP-43 GRN (10% de los casos familiares), C9ORF72 Inclusiones neuronales y gliales TDP-43, de mor-
(20-30% de los casos familiares), VCP poco fología y distribución variables
común, TARDBP muy poco común
FUS FUS muy poco común Inclusiones neuronales y gliales FUS de
morfología y distribución variables
DLB Sinucleína α SNCA (4) muy poco común Se desconoce Inclusiones neuronales de α-sinucleina (cuerpos
de Lewy)
PARTE 2

CJD PrPSC PRNP (20) (hasta 15% de los pacientes portan Homozigosidad del codón 129 Depósitos de PrPsc, espongiosis panlaminar
estas mutaciones dominantes) respecto a metionina o valina
Abreviaturas: AD, Enfermedad de Alzheimer; CJD, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; DLB, demencia con cuerpos de Lewy; FTD, demencia frontotemporal.

tos sugieren FTD y no AD. La FTD también es sugerida por apatía saber si la demencia proviene de AD, una enfermedad vascular o una
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades

prominente, compulsividad, pérdida de la empatía para otros o pérdi-
da progresiva de la fluidez del lenguaje o de comprensión de una sola
palabra con conservación relativa de la memoria y de la capacidad vi-
suoespacial. El diagnóstico de DLB es sugerido por alucinaciones vi-
suales tempranas; parkinsonismo; predisposición inmediata al delirio
o hipersensibilidad a antipsicóticos; trastornos de comportamiento del
sueño REM (RBD, que es la pérdida de la parálisis de músculo estriado
durante los sueños) o el síndrome de Capgras, delirio de que una per-
sona conocida ha sido sustituida por un impostor.
El antecedente de apoplejía con evolución irregular y gradual sugie-
re demencia de origen vascular; esta última entidad suele aparecer en
el marco de hipertensión, fibrilación auricular, vasculopatía periférica
y diabetes. En individuos con enfermedad cerebrovascular es difícil
mezcla de dos de los muchos factores de riesgo de demencia de origen
vascular, incluidas diabetes, hipercolesterolemia, incremento de la
homocisteína, poco ejercicio y que también son factores de riesgo de
AD. Además, muchos pacientes con contribución vascular importante
a su demencia carecen del antecedente de disminución gradual del
estado funcional. La evolución rápida con rigidez motora y movimien-
tos mioclónicos sugiere CJD (cap. 453e). Las convulsiones pueden
denotar la aparición de apoplejías o una neoplasia, pero también pue-
den aparecer en la AD, en particular en la de edad de comienzo tem-
prana. Los trastornos de la marcha resultan frecuentes en la demencia
de origen vascular, en PD/DLB o la hidrocefalia normotensa (NPH,
normal-pressure hydrocephalus). El antecedente de la conducta sexual
de alto riesgo o consumo de drogas intravenosas debe ser el punto de

CUADRO 353 Valoración del enfermo con demencia

Valoración de rutina Pruebas opcionales especializadas Pruebas que pueden ser útiles
Anamnesis Test psicométricos EEG
Exploración física Radiografías de tórax Función paratiroidea
Pruebas de laboratorio Punción lumbar Función suprarrenal
Función tiroidea (TSH) Función hepática Metales pesados en orina
Vitamina B12 Función renal Velocidad de eritrosedimentación
Biometría hemática Detección en busca de toxinas en orina Angiograma
Electrólitos VIH Biopsia de cerebro
CT/MRI Apolipoproteína E SPECT
RPR o VDRL PET
Detección de autoanticuerpos
Categorías diagnósticas
Causas reversibles Demencias irreversibles/degenerativas Trastornos psiquiátricos
Ejemplos Ejemplos Depresión
Hipotiroidismo Enfermedad de Alzheimer Esquizofrenia
Deficiencia de tiamina Demencia frontotemporal Reacción de conversión
Deficiencia de vitamina B12 Enfermedad de Huntington
Hidrocefalia normotensa Demencias de tipo vascular
Hematoma subdural Vascular
Infección crónica Leucoencefalopatías
Tumor cerebral Enfermedad de Parkinson
Intoxicación medicamentosa
Encefalopatía autoinmunitaria
Trastornos coexistentes tratables
Depresión Agitación
Convulsiones “Agotamiento” del cuidador
Insomnio Efectos adversos de fármacos
Abreviaturas: CT, tomografía computarizada; EEG, electroencefalograma; MRI, imagen por resonancia magnética; PET, tomografía por emisión de po-
sitrones; RBC, eritrocitos; RPR, reagina plasmática rápida (prueba); SPECT, tomografía computarizada por emisión de fotón único; TSH, hormona estimu-
lante de la tiroides; VDRL (Venereal Disease Research Laboratory), prueba para determinar sífilis.

扯潫獭敤楣潳⹯牧
 CUADRO 354 Diferenciación clínica de las principales demencias
Enfermedad Síntoma inicial Estado mental
AD Amnesia Pérdida de memoria episó-
dica
FTD Apatía; deficiencia del jui- Frontal/ejecutiva, lenguaje;
cio/introspección; len- respeta la habilidad para
guaje/habla; incremento dibujar
de oralidad
DLB Alucinaciones visuales, tras- Frontal/ejecutivo, dibujar;
torno del sueño REM, respeta la memoria;
delirio, síndrome de facilidad para el delirio
Capgras, parkinsonismo
CJD Demencia, alteraciones del Variables, frontal/ejecutivas,
ánimo, ansiedad y cine- cortical focal, memoria
tosis
Vascular Frecuentemente repentina Frontal/ejecutiva, disminu-
pero no siempre; varia- ción de las funciones
ble, apatía, caídas, debili- cognitivas; puede quedar
dad focal indemne la memoria
Abreviaturas: AD, enfermedad de Alzheimer; CBD, degeneración corticobasal; CJD, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; DLB, demencia por cuerpos de Lewy; FLAIR, recuperación de inversión
atenuada por líquido; FTD, demencia frontotemporal; MND, enfermedad de motoneurona; MRI, imagen por resonancia magnética; PSP, parálisis supranuclear progresiva; REM, movimiento
ocular rápido.
partida para buscar infecciones del sistema nervioso central, en parti-
cular VIH o sífilis.
El antecedente de traumatismo craneoencefálico puede denotar la
presencia de hematoma subdural crónico, encefalopatía traumática cró-
nica (demencia progresiva que se caracteriza en individuos que partici-
pan en deportes de contacto como boxeadores y en jugadores de fútbol
americano), hipotensión intracraneal o NPH. El inicio subagudo de
amnesia grave y psicosis con incremento de la señal en las regiones me-
diales del lóbulo temporal en las imágenes obtenidas por MR con pon-
deración T2 en el estudio FLAIR (recuperación de la inversión atenuada
del líquido) hace surgir la sospecha de la encefalitis límbica paraneoplá-
sica, en particular en fumadores empedernidos u otros individuos en
peligro de tener cáncer. Las enfermedades autoinmunitarias relacionadas
como la encefalopatía mediada por anticuerpos contra los receptores de
N-metil-d-aspartato (NMDA), o los conductos del potasio controlados
por voltaje (VGKC, voltaje-gated potassium channel) pueden manifestar-
se con imágenes y tiempo de evolución similares con o sin manifestacio-
nes motoras características como la miocimia (anticuerpos contra
VGKC) y crisis distónicas faciobraquiales (anticuerpos contra NMDA).
El alcoholismo genera el peligro de desnutrición y deficiencia de tiamina.
La dieta vegetariana estricta, la enteritis por radiación, pacientes inmu-
nocomprometidos o el antecedente de gastrectomía, y el tratamiento
antihistamínico crónico para dispepsia o reflujo gastroesofágico pueden
predisponer a la deficiencia de vitamina B12. Algunas actividades, como
trabajar en fábricas de acumuladores o sustancias químicas pudieran
denotar intoxicación por metales pesados. La revisión cuidadosa de fár-
macos ingeridos, en particular sedantes y analgésicos puede plantear la
posibilidad de intoxicación medicamentosa crónica. En la HD y en las
formas familiares de AD, FTD, DLB o trastornos inducidos por priones
se detecta el antecedente familiar dominante autosómico. El antecedente
de trastornos del estado de ánimo, fallecimiento reciente de un ser ama-
do o signos de depresión como insomnio o adelgazamiento plantea la
posibilidad de deficiencias cognitivas vinculadas con la depresión.
EXPLORACIÓN FÍSICA Y NEUROLÓGICA
Para documentar la demencia es esencial realizar exploración general
y neurológica detallada en busca de otros signos de afectación del sis-
tema nervioso y de indicios que sugieran la presencia de una enferme-
dad sistémica que pudiera causar el deterioro en los procesos
cognitivos. La enfermedad de Alzheimer típica afecta los sistemas
motores sólo en etapas ulteriores de su evolución. A diferencia de ello,
los sujetos con FTD suelen presentar rigidez axial, parálisis de la mira-
da supranuclear o una enfermedad de motoneurona que recuerda la
esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclerosis). En
la DLB, los primeros síntomas pueden incluir los del síndrome parkin-
soniano de aparición reciente (temblor en reposo, rigidez en rueda
dentada, bradicinesia, marcha en pasos cortos rápida e inclinada hacia
adelante), pero suele comenzar con alucinaciones visuales o demencia.
Años o incluso décadas antes de que ocurra parkinsonismo o demen-
扯潫獭敤楣潳⹯牧
173
Trastorno Manifestaciones
neuropsiquiátrico neurológicas Estudios de imágenes
Irritabilidad, ansiedad, Al inicio normal Atrofia de corteza entorrinal y
depresión de hipocampo
Apatía, desinhibición, Puede haber parálisis de Atrofia frontal, insular, temporal
comer en exceso, la mirada vertical, rigi- o ambas; casi siempre respeta
compulsividad dez axial, distonía, el lóbulo parietal posterior
mano ajena o MND
Alucinaciones visuales, Parkinsonismo Atrofia parietal posterior del
depresión, trastornos hipocampo, afecta mayor
del sueño, delirios volumen que en AD
CAPÍTULO 35
Depresión, ansiedad, psi- Mioclono, rigidez, parkin- Hiperintensidad “en cinta” corti-
cosis en algunos sonismo cal, ganglios basales o tálamo
en MRI de difusión/FLAIR
Apatía, delirios, ansiedad Mioclono, rigidez, parkin- Infartos corticales, subcorticales
sonismo o en ambos sitios; enferme-
dad confluyente de sustancia
blanca
Demencia
cia, pueden observarse manifestaciones atribuibles a la zona inferior
del tallo cerebral, enfermedades gastrointestinales (RBD), o alteracio-
nes del sistema autónomo. Entre los componentes del síndrome corti-
cobasal (CBS, corticobasal syndrome) están acinesia asimétrica, rigidez,
distonía, movimientos mioclónicos, fenómeno de miembro ajeno,
signos piramidales y déficit atribuible a la corteza prefrontal como
afasia no fluida con o sin afectación motora del lenguaje, disfunción
ejecutiva, apraxia y trastornos conductuales. La parálisis supranuclear
progresiva (PSP, progressive supranuclear palsy) se acompaña de caídas
repetidas e inexplicables, rigidez axial, disfagia y déficit de la mirada
vertical. La aparición de CJD es sugerida por la presencia de rigidez
difusa, un estado de mutismo acinético y, entre otros signos sobresa-
lientes, mioclono sensible al sentido de alerta.
La hemiparesia u otros déficits neurológicos focales sugieren demencia
de tipo vascular o un tumor cerebral. La demencia con una mielopatía y
una neuropatía periférica sugiere deficiencia de vitamina B12. La neuropa-
tía periférica podría denotar también la presencia de otra deficiencia de
vitaminas, intoxicación por metales pesados, disfunción tiroidea, enfer-
medad de Lyme o vasculitis. Manifestaciones que sugieren hipotiroidismo
son piel fría y seca, alopecia y bradicardia. La confusión fluctuante que se
acompaña de movimientos estereotípicos repetitivos puede denotar crisis
límbicas, temporales o frontales en evolución. En el anciano, la deficiencia
auditiva o visual puede causar confusión y desorientación interpretadas
erróneamente como demencia. Sin embargo, la hipoacusia bilateral sen-
sorineural profunda en un paciente joven con talla baja o miopatía, debe
hacer sospechar la posibilidad de enfermedad mitocondrial.
EXAMEN COGNITIVO Y NEUROPSIQUIÁTRICO
Las herramientas de detección rápida como el Examen Mínimo del
Estado Mental (MMSE, Mini-Mental State Examination), el Montreal
Cognitive Assessment (MOCA) y el Cognistat pueden utilizarse para
detectar y vigilar la progresión de la demencia. Ninguna de estas prue-
bas es muy sensible para la detección temprana de la demencia o dis-
crimina entre los síndromes de demencia. El MMSE es una prueba de
función cognitiva de 30 reactivos, cada una con una respuesta que se
califica con 1. Incluye pruebas en áreas de: orientación (p. ej., identifi-
car la estación/fecha/mes/año/piso/hospital/ciudad/estado/país); re-
gistro (p. ej., nombrar tres objetos); recordar (p. ej., recordar los
mismos tres objetos 5 min más tarde), y lenguaje (p. ej., nombrar y
repetir la palabra lápiz; repetir frases que incluyen “si condicional” o
conjunciones adversativas; seguir indicaciones en tres pasos; cálculo
o deletrear una palabra en orden inverso; obedecer una orden escrita
y escribir una oración y copiar un dibujo). En muchos pacientes con
MCI y otros con AD clínicamente manifiesta las pruebas pueden ser
normales y se necesitará un conjunto más riguroso de test neuropsico-
lógicos. Si hay duda del origen del síndrome de demencia habrá que
realizar una valoración especialmente “personalizada” que incluya ta-
reas de memoria funcional y episódica, función ejecutiva, lenguaje y
capacidades visuoespaciales y perceptivas. En la enfermedad de
 174 Alzheimer los déficits incipientes se localizan en la memoria episódica,
la generación de categorías (“nombre el mayor número de animales
que pueda en un minuto”) y la capacidad visuoconstructiva. Por lo
común las primeras anormalidades neuropsicológicas detectadas son
las alteraciones en la memoria verbal o episódica visual, y las tareas
que obligan al paciente a recordar una lista larga de términos (pala-
bras) o una serie de imágenes después de un retraso predeterminado,
presentarán déficit en muchos enfermos. En la FTD, los déficits inci-
pientes en las pruebas cognitivas comprenden la función ejecutiva o
del lenguaje (habla o asignación de nombres), pero algunos pacientes
presentan déficits emocionales y sociales graves. Los pacientes con
DLB o PDD tienen déficits más graves en la función visuoespacial,
pero no mejores en las tareas de memoria episódica que los sujetos con
AD. Los individuos con demencia de tipo vascular suelen mostrar una
PARTE 2

mezcla de déficits ejecutivos y visuoespaciales, y tienen disminución

psicomotora notable. En el delirio las alteraciones más sobresalientes
abarcan la atención, la memoria funcional y la función ejecutiva, de tal
forma que es muy difícil valorar otros dominios cognitivos y a menudo
no aportan información útil.
También se realiza una valoración funcional para ayudar al médico
a establecer la trascendencia que día a día tiene el trastorno en la me-
moria del sujeto, asuntos de la comunidad, distracciones, juicios de
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades
FIGURA 351. Enfermedad de Alzheimer (AD). MRI nuclear con ponderación T1,
axiales, de una persona sana de 71 años de edad (A) y de una persona de 64 años
de edad con AD (C). Obsérvese la reducción en el volumen del lóbulo temporal
medial en el paciente con AD. La CT por emisión de positrones con fluorodesoxi-
glucosa de los mismos individuos (B y D) muestran disminución del metabolismo
de glucosa en las regiones temporoparietales posteriores, en ambos lados, en el
caso de enfermedad de Alzheimer, un dato típico de esta alteración. HC, testigo

valor, vestido y el consumo de alimentos. El conocimiento de las fun- sano. (Imágenes cortesía de Gil Rabinovici, University of California, San Francisco y
ciones día a día permite al clínico y a la familia organizar una estrate- William Jagust, University of California, Berkeley.)
gia terapéutica.
La valoración neuropsiquiátrica es importante en el diagnóstico, el
pronóstico y el tratamiento. En las fases incipientes de AD, las altera-
ciones psiquiátricas más notables son manifestaciones depresivas le- se muestran en la figura 35-3 sugieren el diagnóstico de NPH. La CT
ves, retraimiento social e irritabilidad o ansiedad, pero por lo común por emisión de fotón único (SPECT, single photon emission computed
no se pierden las capacidades sociales básicas en la etapa media o ul- tomography) y la PET muestran hipoperfusión o hipometabolismo en
terior en que pueden surgir delirios, agitación y trastornos del sueño. las estructuras temporales y parietales en la AD y déficits frontotempo-
En la FTD surgen en fecha temprana y frecuente cambios impresio- rales en FTD, pero tales cambios suelen reflejar atrofia y por tal razón
nantes de la personalidad que incluyen apatía, consumo excesivo de se detectan con MRI en muchos pacientes. En fecha reciente se han
alimentos, compulsiones, anhedonia, euforia y pérdida de la empatía. utilizado las imágenes de las placas beta amiloides para el diagnóstico
La DLB se acompaña de alucinaciones visuales, delirios y somnolencia de AD, el procedimiento compuesto-B de Pittsburgh (PiB) (que no se
diurnos. Se observan fluctuaciones extraordinarias no sólo en los pro- encuentra disponible fuera del ámbito de la investigación) y el proce-
cesos cognitivos, sino también en el despertar primario. La demencia dimiento 18F-AV-45 (florbetapir; aprobado por la U.S. Food and Drug
de tipo vascular puede presentar síntomas psiquiátricos como depre- Administration en 2013) son radioligandos fiables para la detección de
sión, ansiedad, delirios, desinhibición o apatía. amiloide encefálico relacionado con angiopatía amiloide o con placas
neuríticas por enfermedad de Alzheimer (fig. 35-4).
ESTUDIOS DE LABORATORIO
La selección de los métodos de laboratorio para valorar a un sujeto con
demencia es una tarea compleja y debe adaptarse de manera indivi-
dual. El médico debe recurrir a todos los medios para no pasar por alto
una causa reversible o tratable, aunque es frecuente que haya varias
causas tratables. Por tal razón, se deben incluir múltiples estudios,
cada uno con un índice pequeño de confirmación. Es difícil valorar la
rentabilidad, y muchos algoritmos de detección para la demencia no
recomiendan el efectuar pruebas multiples. Sin embargo, incluso en
caso de que una prueba tenga una tasa positiva de 1 a 2%, es mejor
tratarla a pasar por alto una causa tratable de demencia. El cuadro 35-3
incluye muchos de los métodos de detección de la demencia. En
Estados Unidos la American Academy of Neurology recomienda bio-
metría hemática completa, electrólitos, la medición sistemática de la
función tiroidea y renal, la concentración de vitamina B12 y neuroimá-
genes (CT o MRI).
Los métodos de imagen, en especial las MRI, permiten descartar
anomalías como: neoplasias primarias o metastásicas, localizar áreas
de infarto e inflamación, detectar hematomas subdurales y sugerir la
presencia de NPH o enfermedad de la materia blanca. También son
útiles para definir un área de atrofia regional. La confirmación del
diagnóstico de AD incluye la presencia de atrofia del hipocampo ade-
más de atrofia cortical posterior predominante (fig. 35-1). La atrofia
focal frontal, insular, la temporal anterior, ambas, sugieren FTD (cap.
448). La DLB suele incluir manifestaciones como atrofia menos nota-
ble con mayor afectación de amígdalas, que de hipocampo. En la CJD,
la MRI de difusión ponderada revela difusión limitada dentro de la
franja cortical y ganglios basales en la mayor parte de los pacientes. Las
anormalidades extensas de la materia blanca guardan relación con una FIGURA 352. Enfermedad difusa de la sustancia blanca. Las MRI con recupe-
causa vascular de la demencia (fig. 35-2). La hidrocefalia comunican- ración de la inversión de líquido atenuado (FLAIR) a través de los ventrículos reve-
te con borradura del vértice (agrupamiento de las circunvoluciones o la múltiples áreas de hiperintensidad (flechas) que involucra la sustancia blanca
surcos de la convexidad dorsal) incrementa el espacio en la cisura de periventricular así como la corona radiada y el cuerpo estriado. Aunque se obser-
Silvio pese a atrofia cortical mínima y características adicionales que va en algunos individuos con estado cognitivo normal, este aspecto es más nota-
ble en pacientes con demencia de causa vascular.

扯潫獭敤楣潳⹯牧

A B
FIGURA 353. Hidrocefalia con presión normal. A. La MRI nuclear con pon-
deración T1 anteroposterior muestra dilatación de los ventrículos laterales y
compresión del cuerpo calloso (flechas), depresión del piso del tercer ventrículo
(punta de flecha aislada) y aumento de tamaño del acueducto (flechas doble).
Obsérvese la dilatación difusa de los ventrículos laterales, así como del tercero y
cuarto ventrículos con permeabilidad del acueducto, situación que es típica de la
hidrocefalia comunicante. B. La MRI con ponderación T2, axial, muestra dilatación
de los ventrículos laterales. Este paciente fue sometido a derivación ventrículo
peritoneal exitosa.
Sin embargo, como tales anomalías también se identifican en ancia-
nos con procesos cognitivos normales (~25% de las personas de 65
años), los estudios imagenológicos buscan la presencia de las placas
beta amiloides, ya que pueden detectar AD preclínica o incidental en
individuos que no tienen el síndrome de demencia similar a AD. A la
fecha, la principal utilidad clínica de los estudios de imagen de amiloi-
de es descartar enfermedad de Alzheimer como la causa probable de la
demencia en pacientes con estudios de imagen negativos. Una vez que
se cuente con tratamientos potentes para modificar la enfermedad, se
podrían usar biomarcadores para proponer tratamientos antes de que
se produzca lesión cerebral irreversible. Sin embargo, en el lapso inter-
medio, la importancia de detectar placas de beta amiloide en cerebro
en un anciano asintomático sigue siendo un tema de investigación. En
forma similar, están en fase de exploración los métodos de perfusión
en MRI y conectividad funcional/estructural como posibles estrategias
de vigilancia y terapéuticas.
No es necesario realizar sistemáticamente la punción lumbar en la
valoración de los pacientes con demencia, pero está indicada cuando
existe la posibilidad de infección o inflamación del SNC. Las concen-
traciones de proteína tau y Aβ42 en líquido cefalorraquídeo (LCR)
muestran diferentes patrones en las diversas demencias; y la presencia
de bajas concentraciones de Aβ42 y elevación leve de proteína tau en
líquido cefalorraquídeo sugiere fuertemente enfermedad de Alzheimer.
El uso sistemático de la punción lumbar en el diagnóstico de demencia
es motivo de debate, pero la sensibilidad y especificidad de las medidas
diagnósticas para enfermedad de Alzheimer no son suficientes para
indicar su uso sistemático. Las pruebas psicométricas permiten corro-
FIGURA 354. Tomografía por emisión de positrones (PET) obtenida con el compuesto B de Pittsburgh. ([11C]PIB) en un paciente normal (izquierda); tres pa-
cientes diferentes con deficiencia cognitiva leve (MCI, centro) y otro con AD leve (derecha). Algunos pacientes de MCI tienen concentraciones de proteínas beta
amiloides similares a los pacientes normales; otros tienen concentraciones de proteínas beta amiloides similares a AD y otros tienen niveles intermedios. AD, enferme-
dad de Alzheimer; MCI, deficiencia cognitiva leve. (Imágenes por cortesía de William Klunk y Chester Mathis, University of Pittsburgh.)
扯潫獭敤楣潳⹯牧
borar la intensidad de la alteración cognitiva, sugerir causas psicóge-
175
nas y aportar un método más formal para vigilar la evolución de la
enfermedad. El electroencefalograma (EEG) no se usa con regulari-
dad, excepto para sugerir CJD (descargas repetitivas de ondas puntia-
gudas de gran amplitud y difusas o “complejos periódicos”), o un
trastorno epiléptico no convulsivo (descargas epileptiformes). No es
recomendable la biopsia cerebral (incluidas las meninges), salvo para
diagnosticar vasculitis, neoplasias que puedan ser tratables o infeccio-
nes poco comunes, en casos en que no haya certeza del diagnóstico.
Los trastornos de orden general con manifestaciones en el SNC como
la sarcoidosis suelen confirmarse por la biopsia de ganglios linfáticos
o un órgano sólido, y no por tejido cerebral. Hay que pensar en la prác-
tica de angiografía por MR cuando entre las posibles causas de la de-
CAPÍTULO 35
mencia están la vasculitis cerebral o la trombosis venosa cerebral.
TRATAMIENTO DEMENCIA
Los objetivos principales del tratamiento de la demencia son combatir
las causas corregibles y lograr comodidad y apoyo para el paciente y
quienes lo cuidan. El tratamiento de causas primarias debe incluir la
Demencia
reposición de hormonas tiroideas para el hipotiroidismo; incluir vitami-
nas en caso de deficiencia de tiamina o de vitamina B12 o contra el in-
cremento de la homocisteína sérica; antibióticos para infecciones
oportunistas o uso de antirretrovirales para VIH; derivación ventricular
en caso de NPH o tratamiento operatorio adecuado, radiación, quimio-
terapia o ambas para neoplasias del SNC. El enfoque más útil que se
utiliza en una clínica de demencias es eliminar fármacos o drogas que
deterioran la función cognitiva. Si las manifestaciones cognitivas pro-
vienen de un trastorno psiquiátrico, el tratamiento intensivo del mismo
intentará eliminar el componente cognitivo o confirmar que persiste a
pesar de la resolución adecuada de los síntomas en el estado de ánimo
o la ansiedad. Los sujetos con enfermedades neurodegenerativas tam-
bién pueden mostrar depresión o ansiedad y tales aspectos de su pro-
blema pueden mejorar con el tratamiento. Los antidepresivos como
los SSRI o los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina
(cap. 465e) que poseen propiedades ansiolíticas pero pocos efectos
adversos en los procesos cognitivos, constituyen el elemento básico
del tratamiento cuando es necesario. Los fármacos antiepilépticos se
utilizan para controlar las crisis o convulsiones. El levetiracetam puede
ser en particular útil, pero no se cuenta con estudios clínicos con asig-
nación al azar para el tratamiento de convulsiones relacionadas con
enfermedad de Alzheimer.
La agitación, alucinaciones, delirios y la confusión son trastornos
difíciles de combatir; tales problemas conductuales constituyen causas
importantes para internar al anciano en asilos u otras instituciones de
cuidado a largo plazo. Antes de emplear fármacos para combatir tales
comportamientos el médico debe identificar factores ambientales o
metabólicos modificables. El hambre, la falta de ejercicio, la odontalgia,
el estreñimiento, la infección de vías urinarias, desequilibrio electrolíti-
co o los efectos tóxicos de fármacos constituyen causas que pueden
corregirse fácilmente, incluso sin psicoactivos. Los fármacos como las
 176 fenotiazinas y las benzodiazepinas pueden disminuir los problemas
conductuales, pero tienen efectos adversos como sedación, rigidez,
discinesia y a veces desinhibición paradójica (benzodiazepina). Pese a
su perfil desfavorable de efectos adversos, los antipsicóticos de la se-
gunda generación como la quetiapina (dosis inicial, 12.5 a 25 mg al día)
36 Afasia, amnesia y otros trastornos
cerebrales focales
M.-Marsel Mesulam
pueden ser usados en personas con agitación, agresivas y con psicosis,
aunque es notable el perfil de riesgo de tales fármacos. Si los pacientes
no mejoran con el tratamiento, por lo común no es adecuado incre-
mentar dosis o recurrir a anticolinérgicos o sedantes (como los barbitú- La corteza cerebral del ser humano contiene aproximadamente 20 mil mi-
ricos o las benzodiazepinas). Es importante identificar y tratar la llones de neuronas en un área de 2.5 m2. Las áreas sensitivas y motoras
depresión; el tratamiento inicia con dosis pequeñas de un SSRI (como primarias ocupan 10% de la corteza cerebral. El resto lo comprenden áreas
citalopram, 5 mg al día, hasta una dosis objetivo de 5 a 10 mg diarios), con modalidad selectiva, heteromodales, paralímbicas y límbicas conoci-
en tanto se vigila la eficacia y toxicidad. En ocasiones la apatía, las alu- das en conjunto como la corteza de asociación (fig. 36-1). La corteza recién
cinaciones visuales, la depresión y otros síntomas psiquiátricos mejo- mencionada es la que media los procesos de integración en que se basan
ran con inhibidores de la acetilcolinesterasa, en particular la DLB, funciones como cognición (capacidad intelectual), emociones y compor-
PARTE 2

obviando la necesidad de recurrir a otros fármacos más tóxicos.
Se están utilizando inhibidores de acetil colinesterasa (donepezilo,
rivastigmina y galantamina) para tratar AD y rivastigmina para PDD.
Investigaciones recientes se han dirigido al desarrollo de anticuerpos
contra Aβ42 como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer.
Aunque los estudios clínicos iniciales con asignación al azar y grupo
testigo fallaron, hay cierta evidencia de la eficacia en grupos de pacien-
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades
tamiento. Para el conocimiento clínico eficaz de la corteza de asociación y
las enfermedades que la afectan se necesita la valoración sistemática de las
funciones psíquicas señaladas.
Según los criterios actuales, no existen centros para “oír palabras”, “per-
cibir espacios”, ni “almacenar recuerdos”. Las funciones cognoscitivas y

tes con enfermedad leve. Por tanto, los investigadores han empezado a
enfocarse en pacientes con enfermedad muy leve e individuos asinto-
máticos con riesgo de AD, como aquellos que portan las mutaciones
genéticas hereditarias autosómica dominante o las personas de edad
avanzada sanas con evidencia con biomarcadores o estudios de imagen
de amiloide o en líquido cefalorraquídeo que apoyen AD asintomática.
La memantina ha demostrado su utilidad cuando se trata a algunos
pacientes con AD moderada a grave; su principal beneficio tiene rela-
ción con la disminución de la carga para el cuidador, con mayor proba-
bilidad por disminución de la resistencia a los cuidados para vestido y
limpieza personales. En la AD moderada a grave, la combinación de
memantina e inhibidores de la colinesterasa retrasa el ingreso a un asilo
según varios estudios clínicos, aunque otros estudios no han apoyado
la eficacia de añadir memantina al régimen terapéutico.
Una estrategia proactiva ha disminuido la aparición de delirio en
sujetos hospitalizados; dicha estrategia incluye orientación frecuente,
actividades de la esfera cognitiva, medidas para mejorar el sueño, pró-
tesis para la visión y audición, y corrección de la deshidratación.
La terapia conductual no farmacológica interviene en forma impor-
tante en el control de la demencia. Los objetivos primarios son hacer
que la vida del paciente sea cómoda, sin complicaciones y segura. En las
etapas iniciales son útiles medidas como listas preparatorias, planes o
calendarios y etiquetas. También es útil insistir en los actos acostumbra-
dos dentro del círculo familiar, tareas a corto plazo, caminatas y simples
ejercicios físicos. En muchos enfermos con demencia el recuerdo de
hechos es peor que el de actividades diarias y aun así la persona puede
tomar parte en actividades físicas como caminatas, boliche, baile y golf.
Los individuos con demencia suelen objetar la pérdida de control en
tareas familiares como conducir vehículos, cocinar y llevar registro de
finanzas. Los intentos de auxilio o delegación pueden ser recibidos con
quejas, depresión o ira. Las respuestas hostiles por parte del cuidador
no son útiles y a veces son dañinas. La tranquilización, distracción y
frases positivas son más productivas en esta situación. Finalmente, otras
personas deberán asumir las responsabilidades financieras y de trans-
porte y el paciente se manifestará conforme y tranquilo. La seguridad es
un aspecto importante que incluye no sólo la conducción de automóvi-
FIGURA 361. Caras externa (arriba) e interna (abajo) de los hemisferios cere-
les, sino el control en la cocina, baño y áreas de sueño, así como las es- brales. Los números señalan las zonas citoarquitectónicas de Brodmann. El área
caleras. Estas áreas deben vigilarse, supervisarse y hacerlas tan seguras 17 corresponde a la corteza visual primaria, las áreas 41 a 42 a la corteza auditiva
como sea posible. El desplazamiento a un centro de retiro, a un centro primaria, las áreas 1 a 3 a la corteza somatosensorial primaria y la 4, a la corteza
de residencia con asistencia o asilo pueden inicialmente crear confusión motora primaria. El resto de la corteza cerebral contiene áreas de asociación. AG,
y agitación. La tranquilización repetida, brindar orientación y la intro- Circunvolución angular (angular gyrus); B, área de Broca; CC, cuerpo calloso; CG,
ducción cuidadosa del nuevo personal ayudarán a facilitar el proceso. circunvolución del cíngulo (cingulate gyrus); DLPFC, corteza prefrontal dorsolateral
Proporcionar actividades que se sabe son motivo de disfrute para el (dorsolateral prefrontal cortex); FEF, campos oculares frontales (corteza premotora)
paciente puede brindar beneficios considerables. (frontal eye fields); FG, circunvolución fusiforme (fusiform gyrus); IPL, lóbulo parietal
inferior (inferior parietal lobule); ITG, circunvolución temporal inferior (inferior tempo-
El médico debe poner especial atención a la frustración y depresión
ral gyrus); LG, circunvolución lingual (lingual gyrus); MPFC, corteza prefrontal interna
entre los miembros de la familia y cuidadores. La culpa y el agotamien- (medial prefrontal cortex); MTG, circunvolución temporal media (middle temporal
to del cuidador son trastornos comunes. Los miembros de la familia a gyrus); OFC, corteza orbitofrontal (orbitofrontal cortex); PHG, circunvolución parahi-
menudo se sienten abrumados y desamparados y pueden ventilar sus pocámpica (parahippocampal gyrus); PPC, corteza parietal posterior (posterior parie-
frustraciones con el paciente, con terceras personas y con el personal tal cortex); PSC, corteza periestriada (peristriate cortex); SC, corteza estriada (striate
sanitario. Se debe alentar a los cuidadores para que tomen ventaja de cortex); SMG, circunvolución supramarginal (supramarginal gyrus); SPL, lóbulo pa-
las instalaciones de cuidado diurno y los servicios para apoyo. La ase- rietal superior (superior parietal lobule); STG, circunvolución temporal superior (su-
soría y educación sobre demencia son de gran importancia. perior temporal gyrus); STS, surco temporal superior (superior temporal sulcus); TP,
corteza temporopolar (temporopolar cortex); W, área de Wernicke.

扯潫獭敤楣潳⹯牧
 2598 cas craneales, la ausencia de factores desencadenantes cutáneos y un patrón
de recurrencia a intervalos irregulares (horas a días). El dolor se ha descri-
to como “dolor en picahielo” o “como pinchazos y toques eléctricos”. Son
más comunes en pacientes con otras cefaleas primarias como la migraña,
TAC y hemicránea continua.
PARTE 17
TRATAMIENTO CEFALEA PULSÁTIL PRIMARIA
La respuesta de la cefalea pulsátil primaria a la indometacina (25 a 50
mg c/8 a 12 h) suele ser excelente. Como regla general, los síntomas
presentan remisiones y exacerbaciones y después de un periodo de
Trastornos neurológicos
control con indometacina, es apropiado interrumpir el tratamiento y
observar los resultados.
Cefalea numular Este trastorno se percibe como una molestia redondeada
o elíptica en un lugar fijo, que varía de tamaño de 1 a 6 cm y que puede ser
continuo o intermitente. Con poca frecuencia puede ser multifocal. Puede
ser episódico, pero más a menudo es continuo durante las exacerbaciones.
Acompañando el dolor puede haber trastornos sensitivos locales como
alodinia o hiperestesia. Las lesiones óseas o dermatológicas locales deben
descartarse por exploración y estudios clínicos. Este trastorno puede ser
difícil de tratar; a menudo se utilizan compuestos tricíclicos como la ami-
triptilina o los anticonvulsivos, como el topiramato o valproato.
Cefalea hípnica Este síndrome de cefalea por lo general inicia unas cuan-
tas horas después del inicio del sueño. Las cefaleas duran de 15 a 30 min y
suelen ser moderadamente intensas y generalizadas, aunque pueden ser
unilaterales y de características pulsátiles. El paciente podría reportar que
se acuesta a dormir sólo para despertarse con una crisis dolorosa unas
cuantas horas más tarde; pueden ocurrir hasta tres repeticiones de este
patrón a lo largo de la noche. La mayor parte de los pacientes son del géne-
ro femenino y suele iniciar después de los 60 años de edad. La cefaleas son
bilaterales en la mayor parte de los casos, pero pueden ser unilaterales. No
suele haber fotofobia, fonofobia o náusea. La principal consideración secun-
daria en este tipo de cefalea es la hipertensión mal controlada; se reco-
mienda vigilar la presión de 24 h para detectar esta enfermedad susceptible
de tratamiento.
TRATAMIENTO CEFALEA HÍPNICA
Los pacientes con cefalea hípnica por lo general responden a una
dosis de carbonato de litio (200 a 600 mg) al ir a la cama por la noche.
Para las personas intolerantes al litio, estrategias alternativas consis-
ten en la administración de verapamilo (160 mg) o metisergida (1 a 4
mg al ir a la cama por la noche). Una a dos tazas de café o cafeína, 60
mg por vía oral al ir a la cama por las noches puede ser eficaz en casi
33% de los pacientes. Los reportes de casos también sugieren que la
flunarizina, 5 mg por la noche, puede ser eficaz.
Nueva cefalea diaria persistente (NDPH) Este trastorno ocurre en varones y
en mujeres. Puede ser de tipo migrañoso, con características de migraña o
puede carecer de características sobresalientes, comportándose como TTH
de inicio reciente. Las características migrañosas son comunes e incluyen
cefalea unilateral y dolor pulsátil; cada característica está presente en casi
33% de los pacientes. En 50% de los pacientes ocurre náusea, fotofobia,
fonofobia o combinaciones de estos síntomas. Algunos pacientes tienen
antecedente de migraña; sin embargo, la proporción de individuos que
sufren NDPH con migraña preexistente no es mayor que la frecuencia de
la migraña en la población general. A 24 meses, casi 86% de los pacientes
se encuentra sin cefalea. El tratamiento de la NDPH del tipo migrañoso
consiste en utilizar tratamientos preventivos eficaces en la migraña (véase
antes). La NDPH sin síntomas asociados es una de las cefaleas primarias
más resistentes al tratamiento. Puede ofrecerse tratamiento preventivo
estándar, pero a menudo es ineficaz. En el capítulo 21 de esta obra se revi-
sa la NDPH secundaria.
扯潫獭敤楣潳⹯牧
448 Enfermedad de Alzheimer
y otras demencias
William W. Seeley, Bruce L. Miller
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Alrededor de 10% de todas las personas >70 años de edad tienen una pér-
dida significativa de la memoria y en más de la mitad de ellos, la causa es
la enfermedad de Alzheimer (AD, Alzheimer disease). Se calcula que la
mediana anual del costo total por la atención de un solo paciente con AD
avanzada es mayor de 50 000 dólares, en tanto que el costo emocional para
los familiares y cuidadores es incalculable. La AD puede manifestarse des-
de el tercer decenio de vida, pero es la causa más frecuente de demencia en
el anciano. Por lo general, los pacientes se presentan con pérdida gradual
de la memoria episódica, seguida de demencia de progresión lenta que
evoluciona durante años. En la AD amnésica típica, las imágenes cerebra-
les revelan atrofia que inicia en la parte temporal de los lóbulos temporales
antes de extenderse a las partes lateral y medial de los lóbulos parietales y
temporales, y la parte lateral de la corteza frontal. En el examen micros-
cópico hay placas neuríticas que contienen amiloide β (Aβ), marañas
neurofibrilares (NFT) formadas por filamentos tau hiperfosforilados y
acumulación de Aβ en las paredes de los vasos sanguíneos de la corteza y
en las leptomeninges (véase “Patología”, más adelante). La identificación
de las mutaciones causales y los genes de susceptibilidad para AD sentó las
bases para avanzar con rapidez en la comprensión de la base biológica del
trastorno. El principal factor de riesgo de AD es la apolipoproteína ε4
(Apo ε4). La portación de un alelo E4 aumenta el riesgo de AD dos o tres
veces, en tanto que la presencia de dos alelos lo incrementa 16 veces.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los cambios cognitivos en la AD tienden a seguir un patrón característico
que comienza con alteración de la memoria y evoluciona a deficiencias del
lenguaje y visuoespaciales. Sin embargo, cerca de 20% de los pacientes con
AD se presentan con síntomas no relacionados con la memoria, como difi-
cultad para encontrar las palabras, de organización y de navegación. En
otros pacientes, las principales manifestaciones de la AD son disfunción del
procesamiento visual ascendente (referido como síndrome de atrofia corti-
cal posterior) o una afasia “logopénica” progresiva durante años antes que
haya afectación de la memoria y de otros dominios cognitivos. Otros pacien-
tes más se presentan con un síndrome acinético distónico asimétrico (“cor-
ticobasal”) o una “variante frontal” de la AD con problemas de ejecución.
En las etapas tempranas de la AD amnésica típica, la pérdida de la memo-
ria puede pasar inadvertida o adjudicarse a olvidos benignos del envejeci-
miento. Una vez que la pérdida de la memoria se vuelve notoria para el
paciente y el cónyuge, y desciende 1.5 desviaciones estándar por debajo de las
pruebas de memoria estandarizadas, se aplica el término daño cognitivo leve
(MCI, mild cognitive impairment). Este término proporciona información
pronóstica útil, ya que cerca de 50% de los pacientes con MCI (alrededor de
12% por año) evolucionará a AD en cuatro años. Cada vez más el término
MCI se sustituye por la noción de “AD sintomática temprana” para indicar
que la AD se considera la enfermedad subyacente (con base en evidencia
clínica o de biomarcadores) en un paciente que mantiene la compensación
clínica. Incluso en una etapa más temprana de la evolución, el término “AD
prodrómica” se usa para referirse a una persona con evidencia de biomarca-
dores de AD (imágenes de amiloide positivas en la tomografía por emisión
de positrones o concentración baja de Aβ42 en el líquido cefalorraquídeo y
aumento pequeño de tau) en ausencia de síntomas. Estas definiciones más
precisas se hicieron en anticipación a los estudios sobre el tratamiento y la
prevención en etapas tempranas que ya comenzaron en seres humanos. Los
nuevos datos sugieren que las convulsiones parciales y a veces generalizadas
anuncian la AD y pueden ocurrir incluso antes que comience la demencia.
Al final, con la AD los problemas cognitivos empiezan a interferir en las
actividades diarias, como manejar las finanzas personales, seguir instruccio-
nes en el trabajo, conducir un vehículo, hacer compras y realizar las labores
domésticas. Algunos pacientes no están conscientes de estas dificultades
(anosognosia), pero la mayoría perciben sus deficiencias. Los cambios en el
ambiente (viajes, cambios de domicilio, hospitalización) tienden a desesta-
bilizar al paciente. Con el tiempo, el paciente se pierde cuando sale a cami-
nar o cuando conduce. Las cortesías sociales, la conducta habitual y la
conversación superficial pueden mantenerse intactas, incluso en las etapas
avanzadas de la enfermedad, lo que resulta sorprendente.
 En las etapas intermedias de la AD, el paciente no está en condiciones de
trabajar, se pierde y confunde con facilidad y necesita supervisión diaria. El
lenguaje se deteriora, primero para nombrar objetos, luego la comprensión
y al final la fluidez. Las dificultades para encontrar las palabras y la circun-
locución pueden ser evidentes en las etapas tempranas, inclusive cuando
una prueba formal demuestra que la capacidad de asignar nombres y la
fluidez están intactas. Surge la apraxia y los pacientes tienen problemas
para realizar tareas motoras secuenciales aprendidas. Las deficiencias vi-
suoespaciales empiezan a interferir al momento de vestirse, comer e incluso
caminar, y los pacientes son incapaces de resolver rompecabezas sencillos o
copiar figuras geométricas. Los cálculos simples y la lectura del reloj se di-
ficultan de manera paralela.
En las etapas avanzadas, algunas personas conservan la capacidad para
deambular y vagabundean sin destino. La pérdida del criterio y del razona-
miento es inevitable. Las ideas delirantes son frecuentes, casi siempre senci-
llas, con temas comunes de robo, infidelidad o identificación errónea. Cerca
de 10% de los pacientes con AD padece síndrome de Capgras y creen que su
cuidador fue sustituido por un impostor. A diferencia de la demencia con
cuerpos de Lewy (DLB, dementia with Lewy bodies), en la que el síndrome
de Capgras es una manifestación temprana, en la AD este síndrome es tar-
dío. Puede haber desinhibición y la beligerancia poco característica, que se
alternan con pasividad y aislamiento. Los patrones de sueño y vigilia se
alteran y el vagabundeo nocturno se vuelve perturbador para la familia.
Algunos pacientes arrastran los pies cuando caminan, con rigidez muscular
generalizada relacionada con lentitud y torpeza de movimientos. Los enfer-
mos a menudo parecen de tipo parkinsoniano (cap. 449), pero rara vez tie-
nen temblor de gran amplitud y baja frecuencia en reposo. Hay una marcada
superposición entre la enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson disease) y la
AD, y algunos pacientes con AD tienen rasgos más típicos de PD.
En las etapas finales, los sujetos con AD se vuelven rígidos, mudos, in-
continentes y confinados a la cama; necesitan ayuda para comer, vestirse e
ir al baño. Los reflejos tendinosos hiperactivos y las sacudidas mioclónicas
(contracciones breves y súbitas de varios músculos o de todo el cuerpo)
pueden ocurrir de manera espontánea o como respuesta a los estímulos
físicos o auditivos. A menudo, la muerte se debe a desnutrición, infeccio-
nes secundarias, embolia pulmonar, cardiopatía o, más a menudo, a aspi-
ración. La duración típica de la AD es de ocho a 10 años, pero la evolución
varía de uno a 25 años. Por razones desconocidas, algunos pacientes con
AD muestran un declive funcional continuo, en tanto que otros tienen
mesetas prolongadas sin mayor deterioro.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En la etapa temprana de la enfermedad, deben descartarse otras causas de
demencia (cuadros 35-1, 35-3 y 35-4). Los estudios de neuroimágenes (to-
mografía computarizada [CT, computed tomography] e imagen por reso-
nancia magnética [MRI, magnetic resonance imaging]) no muestran un
patrón único específico en la AD y pueden ser normales en la fase tempra-
na de la enfermedad. A medida que la AD progresa, la atrofia cortical se
extiende más, pero por lo general predomina en la región posterior, junto
con atrofia de las estructuras mediales temporales de la memoria (cap. 35,
fig. 35-1). La finalidad principal de las imágenes es descartar otros trastor-
nos, como neoplasias primarias y secundarias, demencia vascular, enfer-
medad difusa de la sustancia blanca e hidrocefalia de presión normal
(NPH, normal-pressure hydrocephalus). Las imágenes también ayudan a
distinguir la AD de otros trastornos degenerativos, como la demencia fron-
totemporal (FTD, frontotemporal dementia) o la enfermedad de Creutz-
feldt-Jacob (CJD, Creutzfeldt-Jacob disease), que tiene patrones característi-
cos en las imágenes. Los estudios de imágenes funcionales, como la tomo-
grafía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography),
revelan hipometabolismo en la corteza temporal-parietal posterior en la
AD (fig. 35-1). La PET también puede servir para detectar la presencia de
amiloide fibrilar en el encéfalo (fig. 35-4) y cada vez se exige más la positi-
vidad para amiloide en la PET para ingresar a estudios terapéuticos de AD.
Sin embargo, las barreras para la interpretación siguen limitando el uso de
la PET de amiloide en la valoración clínica habitual. Si bien la unión de
amiloide con la PET es típica de la AD, muchas personas ancianas sanas y
asintomáticas muestran captación de amiloide y la probabilidad de que es-
tos sujetos padezcan AD clínica todavía está en estudio. De igual manera, la
demencia por un trastorno distinto a la AD puede ser la causa subyacente
en un paciente positivo para amiloide en las imágenes. El electroencefalo-
grama (EEG) es normal o muestra lentitud inespecífica; el EEG prolongado
puede usarse para buscar convulsiones “no convulsivas” intermitentes. El
examen habitual del líquido cefalorraquídeo (LCR) también es normal. La
concentración de Aβ42 en LCR es baja, en tanto que la proteína tau aumen-
扯潫獭敤楣潳⹯牧
ta, pero las características de estas pruebas todavía dificultan su interpreta- 2599
ción en cada paciente. El declive progresivo lento de la memoria y la
orientación, los resultados normales en las pruebas de laboratorio y una MRI
o CT que muestre sólo atrofia cortical distribuida o de predominio posterior y
CAPÍTULO 448
del hipocampo son muy indicativos de AD. El diagnóstico clínico de AD esta-
blecido después de la valoración cuidadosa se confirma en la necropsia en
casi 90% de las ocasiones; los casos de diagnóstico erróneo casi siempre re-
presentan uno de los otros trastornos con demencia descritos más adelante
en este capítulo, una combinación de AD con patología vascular o DLB.
Los indicios clínicos sencillos ayudan a establecer el diagnóstico diferen-
cial. Un trastorno temprano prominente en la marcha con pérdida sólo leve
de la memoria sugiere demencia vascular o, raras veces, NPH (véase más
Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
adelante). El temblor en reposo con postura encorvada, bradicinesia y facies
inexpresiva sugieren PD (cap. 449). Cuando la demencia ocurre después de
un diagnóstico bien establecido de PD, la demencia por PD (PDD) casi
siempre es el diagnóstico correcto, pero muchos pacientes con este diagnós-
tico presentarán una mezcla de AD y enfermedad por cuerpos de Lewy en la
necropsia. La aparición temprana de manifestaciones de parkinsonismo
acompañadas de estado de alerta fluctuante, alucinaciones visuales o ideas
delirantes con identificación errónea sugieren DLB. El alcoholismo crónico
exige descartar deficiencia vitamínica. La pérdida de la sensibilidad de la
posición de las articulaciones y a la vibración acompañadas de signo de Ba-
binski sugieren deficiencia de vitamina B12 (cap. 456). El inicio temprano de
una convulsión focal sugiere una neoplasia cerebral metastásica o primaria
(cap. 118). La depresión previa o vigente genera la sospecha de daño cogni-
tivo relacionado con la depresión, aunque la AD puede tener un pródromo
depresivo. Un antecedente de tratamiento para insomnio, ansiedad, trastor-
no psiquiátrico o epilepsia sugiere intoxicación crónica con fármacos. La
progresión rápida en unas cuantas semanas o meses acompañada de rigidez
y mioclono sugiere CJD (cap. 453e). Los cambios notorios en la conducta
con capacidad de navegación intacta y atrofia focal de predominio anterior
en las imágenes cerebrales son típicos de la FTD. Un antecedente familiar de
demencia sugiere una de las formas familiares de AD o uno de los demás
trastornos genéticos relacionados con demencia, como FTD (véase más
adelante), enfermedad de Huntington (véase más adelante), enfermedad
por priones (cap. 453e) o ataxias hereditarias raras (cap. 450).
EPIDEMIOLOGÍA
Los factores de riesgo más importantes para AD son la edad avanzada y un
antecedente familiar positivo. La prevalencia de AD aumenta con cada de-
cenio de la vida adulta y alcanza 20 a 40% en la población >85 años. Un
antecedente familiar de demencia sugiere una contribución genética a la
AD, aunque la herencia autosómica dominante ocurre sólo en 2% de los
pacientes. El sexo femenino es un factor de riesgo independiente de la ma-
yor longevidad de las mujeres, y las que portan un alelo de Apo ε4 son más
susceptibles que los varones portadores de ese alelo. Un antecedente de
traumatismo craneoencefálico con concusión aumenta el riesgo de AD. La
AD es más frecuente en grupos con bajo nivel educativo, pero la educación
influye en la capacidad para realizar pruebas y está claro que esta enferme-
dad afecta a personas de cualquier nivel intelectual. En un estudio se obser-
vó que la capacidad para expresar un lenguaje complejo por escrito al
comienzo de la edad adulta se relacionaba con un menor riesgo de AD. Se
han propuesto muchos factores ambientales, como el aluminio, mercurio y
virus, como causas de AD, pero los estudios rigurosos no pudieron demos-
trar una participación significativa de ninguna de estas exposiciones. De
igual manera, varios estudios sugieren que el uso de antiinflamatorios no
esteroideos se relaciona con menor riesgo de AD, pero esto no se ha confir-
mado en grandes estudios prospectivos. La enfermedad vascular, y la apo-
plejía en particular, parecen reducir el umbral para la expresión clínica de
la AD. Además, en muchos pacientes con este trastorno, la angiopatía ami-
loide puede causar microhemorragias; hemorragias lobulares grandes; in-
fartos isquémicos, más frecuentes en la sustancia blanca subcortical, y en
casos raros, una leucoencefalopatía inflamatoria. La diabetes aumenta tres
veces el riesgo de AD. Las concentraciones altas de homocisteína y coleste-
rol; la hipertensión; las concentraciones séricas bajas de ácido fólico; el con-
sumo alimentario bajo de frutas, verduras y vino tinto, y los niveles bajos de
ejercicio se han explorado como posibles factores de riesgo de AD.
PATOLOGÍA
En la necropsia, la degeneración más temprana y más grave casi siempre se
encuentra en el lóbulo temporal medial (corteza entorrinal/perirrinal e
hipocampo), corteza temporal lateral y núcleo basal de Meynert. Los ha-
llazgos microscópicos característicos son placas neuríticas y NFT (fig.
448-1). Estas lesiones pueden acumularse en pequeñas cantidades durante
 2600
PARTE 17
Trastornos neurológicos
A B
FIGURA 4481. Patología neurológica de la enfermedad de Alzheimer. A. Degeneración neurofibrilar temprana, consistente en marañas neurofibrilares y hebras de
neuropilos, con afectación preferente de la parte medial de los lóbulos temporales, en particular las neuronas piramidales estelares que componen las islas de la capa
2 de la corteza entorrinal, como se muestra. B. Una vista con mayor aumento revela la naturaleza fibrilar de las marañas (flechas) y la estructura compleja de las placas
neuríticas (puntas de flecha), cuyo principal componente es Aβ (el recuadro muestra la inmunohistoquímica para Aβ). Las barras de escala son de 500 μm en A, 50
μm en B y 20 μm en el recuadro de B.
el envejecimiento normal del encéfalo, pero en la AD dominan el cuadro.
Cada vez hay más evidencia que indica que las especies amiloides solubles
llamadas oligómeros pueden causar disfunción celular y representan la
molécula tóxica temprana en la AD. Al final, una mayor polimerización
amiloide y formación de fibrillas generan placas neuríticas, que contienen
un centro de amiloide, proteoglucanos, Apo ε4, antiquimotripsina α y
otras proteínas. Aβ es una proteína de 39 a 42 aminoácidos derivada de la
proteólisis de una proteína transmembranaria más grande, la proteína pre-
cursora de amiloide (APP, amyloid precursor protein), cuando la APP se
divide mediante secretasas β y γ (fig. 448-2). La función normal de los
Paso 1: división por acción de secretasa α o β
APP β α
Membrana
celular
γ
Producto de la secretasa β Producto de la secretasa α
Paso 2: división por acción de la secretasa γ
Aβ42 Aβ40 P3
Amiloidogénico, No tóxico No tóxico
tóxico
FIGURA 4482. La proteína precursora amiloide (APP) se cataboliza median-
te secretasas α, β y γ. Un paso inicial fundamental es la digestión mediante la
secretasa β (BASE) o la secretasa α (ADAM10 o ADAM17 [TACE]), que genera
productos más pequeños no tóxicos. La división del producto de la secretasa β
por efecto de la secretasa γ (paso 2) genera Aβ42 tóxica o el péptido Aβ40 no tóxi-
co; la división del producto de la secretasa α por acción de la secretasa γ genera
un péptido P3 no tóxico. La producción excesiva de Aβ42 es el iniciador clave del
daño celular en la enfermedad de Alzheimer (AD). El tratamiento para AD se ha
centrado en intentar reducir la acumulación de Aβ42 mediante el antagonismo de
las secretasas β y γ, promoción de la secretasa α o eliminación de Aβ42 que ya se
formó mediante anticuerpos específicos.
扯潫獭敤楣潳⹯牧
péptidos Aβ sigue sin conocerse. La APP tiene propiedades neurotróficas
y neuroprotectoras. El centro de la placa está rodeado por un halo que
contiene neuritas distróficas inmunorreactivas a tau y microglía activada.
La acumulación de Aβ en las arteriolas cerebrales se denomina angiopa-
tía amiloide. Las NFT se componen de fibrillas citoplásmicas neuronales
que se tiñen con plata, formadas por proteína tau fosforilada de manera
anormal; aparecen como filamentos helicoidales pares al microscopio
electrónico. Tau se une con los microtúbulos y los estabiliza, mantiene el
transporte axónico de organelos, glucoproteínas, neurotransmisores y
otras cargas importantes a través de la neurona. Una vez hiperfosforilada,
tau ya no puede unirse bien con los microtúbulos y se redistribuye del
axón por todo el citoplasma neuronal y las dendritas distales, lo que afecta
la función. Por último, los pacientes con AD a menudo muestran DLB
concomitante o patología vascular. En modelos animales de AD, la dismi-
nución de la tau neuronal aminora las deficiencias cognitivas y las convul-
siones, aunque continúa la acumulación de Aβ42, lo que podría generar
esperanzas sobre tratamientos reductores de tau en seres humanos. En
términos bioquímicos, la AD se relaciona con una disminución de la con-
centración cortical de varias proteínas y neurotransmisores, en particular
la acetilcolina, su enzima sintética la colina acetiltransferasa y los recepto-
res colinérgicos nicotínicos. La disminución de la acetilcolina refleja la
degeneración de las neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert
que se proyecta por toda la corteza. Hay deficiencia noradrenérgica y sero-
toninérgica por la degeneración de los núcleos del tronco del encéfalo,
como el locus cerúleo y el rafe dorsal, donde es posible identificar inclusio-
nes citoplásmicas neuronales inmunorreactivas a tau, incluso en personas
sin NFT en la corteza entorrinal.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
Varios genes tienen una función importante en la patogenia de la
AD. Uno es el gen APP en el cromosoma 21. Los adultos con triso-
mía 21 (síndrome de Down) siempre desarrollan los rasgos neuro-
patológicos típicos de AD si sobreviven >40 años, y muchos padecen una
demencia progresiva que se superpone a su retraso mental basal. La dosis
adicional del gen APP en el cromosoma 21 es la causa original de la AD en
el adulto con síndrome de Down y conduce a la producción excesiva de
amiloide cerebral. Como apoyo a esta hipótesis, algunas familias con AD
familiar (FAD) de inicio a edad temprana tienen mutaciones puntuales en
APP. Aunque es muy raro, estas familias fueron los primeros ejemplos de
transmisión autosómica dominante unigénica de AD.
 La investigación de familias grandes con FAD en múltiples generacio-
nes condujo al descubrimiento de otros dos genes causantes de AD, los de
las presenilinas. El de la presenilina 1 (PS-1) está en el cromosoma 14 y
codifica una proteína llamada S182. Las mutaciones de este gen causan
AD a edad temprana, con inicio antes de los 60 años de edad y a menudo
antes de los 50, transmitida en forma autosómica dominante, con marcada
penetrancia. Se han encontrado >100 mutaciones distintas en el gen PS-1
en familias de antecedentes étnicos muy diversos. El gen de la presenili-
na-2 (PS-2) está en el cromosoma 1 y codifica una proteína llamada STM2.
Primero se observó una mutación en el gen PS-2 en un grupo de familias
norteamericanas descendientes de los alemanes del Volga. Las mutaciones
en PS-1 son mucho más frecuentes que las de PS-2. Las presenilinas tienen
marcada homología y codifican proteínas similares que al principio pare-
cían tener siete dominios transmembranarios (de ahí la designación STM,
[seven transmembrane]), pero estudios posteriores sugirieron que había
ocho de estos dominios, con una novena región submembranaria. Tanto
S182 como STM2 son proteínas neuronales citoplásmicas con expresión
amplia en todo el sistema nervioso central. Son homólogas a una proteína
de tráfico celular, sel 12, que se encuentra en el nematodo Caenorhabditis
elegans. Los pacientes con mutaciones en los genes de la presenilina tienen
concentraciones plasmáticas altas de Aβ42 y las mutaciones en PS-1 pro-
ducen aumento de Aβ42 en el medio de cultivo celular. Hay evidencia de
que PS-1 participa en la división de APP en el sitio de la secretasa γ y las
mutaciones en cualquiera de los genes (PS-1 o APP) pueden alterar la di-
visión de la secretasa γ. Las mutaciones en PS-1 son la causa más frecuente
de FAD de inicio a edad temprana, y compone quizá 40 a 70% de todos los
casos. Las mutaciones en PS-1 tienden a ocasionar AD a una edad más
temprana (edad media de inicio, 45 años) y una evolución más corta de
progresión más rápida (duración media de seis a siete años) que la enfer-
medad causada por mutaciones en PS-2 (edad media de inicio 53 años;
duración 11 años). Si bien en algunos portadores de mutaciones en PS-2 la
demencia comienza después de los 70 años de edad, las mutaciones en las
presenilinas rara vez producen AD de inicio a edad avanzada. Hay pruebas
genéticas clínicas de estas mutaciones infrecuentes, pero es probable que
revelen sólo la FAD de inicio a edad temprana y deben realizarse en el
contexto de la asesoría genética formal.
El gen Apo ε en el cromosoma 19 participa en la patogenia de la AD. La
proteína, apolipoproteína E, participa en el transporte del colesterol (cap.
421) y el gen tiene tres alelos: ε2, ε3 y ε4. El alelo Apo ε4 confiere un mayor
riesgo de AD en la población general, incluidas las formas esporádicas y la
familiar de inicio tardío. Cerca de 24 a 30% de la población caucásica sin
demencia tiene al menos un alelo ε4 (frecuencia de alelo, 12-15%) y alre-
dedor de 2% es homocigótico ε4/ε4. Entre las personas con AD, 40 a 65%
tiene al menos un alelo ε4, un aumento muy significativo en comparación
con los testigos. Por el contrario, muchos pacientes con AD no tienen el
alelo ε4 y es factible que los portadores de ε4 nunca padezcan la enferme-
dad. Por tanto, el alelo Apo ε4 no es necesario ni suficiente para causar AD.
Sin embargo, este alelo es el principal factor de riesgo genético para la AD
esporádica y actúa como modificador de enfermedad dependiente de la
dosis; la edad más temprana de inicio guarda relación con la homocigosi-
dad de ε4. Todavía se desconocen los mecanismos por los que Apo ε4
confiere un riesgo o acelera el inicio de AD, pero ε4 hace que la elimina-
ción de amiloide sea menos eficiente y permite la producción de fragmen-
tos tóxicos procedentes de la división de la molécula. Apo ε4 puede
identificarse en placas neuríticas y es probable que también participe en la
formación de marañas neurofibrilares, ya que se une con la proteína tau.
Apo ε4 disminuye el crecimiento de neuritas en los cultivos de neuronas
de ganglio radicular dorsal, lo que quizá indique un efecto nocivo en la
respuesta del encéfalo a la lesión. Hay evidencias que sugieren que el alelo
ε2 puede reducir el riesgo de AD. El uso de la prueba para Apo ε en el
diagnóstico de AD todavía es motivo de controversia. No está indicada
como prueba de predicción en personas normales porque se desconoce su
valor pronóstico preciso y muchas personas con el alelo ε4 nunca padecen
demencia. Muchos heterocigotos y homocigotos para ε4 con función cog-
nitiva normal muestran una disminución de la función metabólica cere-
bral con PET, lo que sugiere anomalías presintomáticas por la AD o alguna
vulnerabilidad hereditaria en la red afectada por la enfermedad. En perso-
nas con demencia que cumplen los criterios clínicos para AD, el hallazgo
de un alelo ε4 aumenta la confiabilidad del diagnóstico, pero su ausencia
no se considera como evidencia en contra. Además, todos los pacientes
con demencia, incluidos los que tienen un alelo ε4, ameritan una búsque-
da de causas reversibles del deterioro cognitivo. No obstante, Apo ε4 se
mantiene como el marcador biológico más importante vinculado con el
riesgo de AD, y los estudios sobre la importancia funcional de ε4 y su uti-
扯潫獭敤楣潳⹯牧
lidad diagnóstica progresan con rapidez. El alelo ε4 no se relaciona con el 2601
riesgo de FTD, DLB o CJD, aunque hay datos que sugieren que ε4 podría
exacerbar el fenotipo de trastornos degenerativos distintos de AD, trau-
matismo craneoencefálico y otras lesiones cerebrales. También es probable
CAPÍTULO 448
que otros genes participen en la AD, sobre todo como alelos de riesgo
menor para las formas esporádicas de la enfermedad. Los estudios de rela-
ción con el genoma completo implicaron a los genes de la clusterina
(CLU), la proteína de ensamble de la clatrina de unión con fosfatidilinosi-
tol (PICALM) y del receptor 1 para un componente del complemento
(3b/4b). Es posible que CLU participe en el recambio de sinapsis, que
PICALM participe en la endocitosis mediada por clatrina y que CR1 lo
haga en la eliminación de amiloide a través de la vía del complemento.
Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
TREM2 es un gen implicado con la inflamación que aumenta la probabili-
dad de demencia. Los portadores de una mutación homocigótica padecen
una demencia frontal con quistes óseos (enfermedad de Nasu-Hakola), en
tanto que los sujetos heterocigóticos están predispuestos a padecer AD.
TRATAMIENTO ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
El tratamiento de AD es difícil y gratificante, a pesar de no haber una
cura o un tratamiento farmacológico sólido. Se centra en el mejora-
miento a largo plazo de los problemas conductuales y neurológicos
relacionados, además de proporcionar el apoyo de un cuidador.
La construcción de una relación de confianza con el paciente, sus
familiares y otros cuidadores es esencial para lograr buenos resulta-
dos en su tratamiento. En las etapas iniciales de la enfermedad, son
útiles los auxiliares para la memoria, como cuadernos y recordatorios
diarios visibles. Los familiares deben poner énfasis en las actividades
placenteras, al tiempo que limitan las que aumentan el estrés para el
paciente. Es necesario que cocinas, baños, escaleras y dormitorios
sean lugares seguros, y al final, los pacientes tienen que dejar de con-
ducir. La pérdida de la independencia y el cambio de ambiente pueden
agravar la confusión, la agitación y el enojo. Es necesario comunicarse
y tranquilizar al paciente en repetidas ocasiones. El “agotamiento” del
cuidador es frecuente, lo que a menudo lleva a la colocación del pa-
ciente en un asilo o al surgimiento de nuevos problemas de salud
para el cuidador. Los periodos de descanso para el cuidador ayudan a
mantener un ambiente terapéutico exitoso en el largo plazo. Los cen-
tros de cuidado diurno de adultos pueden ser de utilidad. Los grupos
de apoyo locales y nacionales, como la Alzheimer’s Association y la
Family Caregiver Alliance, son recursos valiosos. Desde hace algunos
años ya es posible el acceso de médicos y familias a estos recursos por
Internet.
El donepezilo (dosis deseada, 10 mg al día), la rivastigmina (dosis
deseada, 6 mg c/12 h o parche de 9.5 mg c/24 h), la galantamina (do-
sis deseada, 24 mg al día, liberación extendida) y la remantina (dosis
deseada, 10 mg c/12 h) están aprobados por la Food and Drug
Administration (FDA) para el tratamiento de la AD. Debido a la hepato-
toxicidad, la tacrina ya no se usa. Los incrementos en las dosis de todos
estos fármacos deben hacerse durante cuatro a seis semanas para re-
ducir al mínimo los efectos secundarios. La acción farmacológica del
donepezilo, rivastigmina y galantamina consiste en inhibir las colines-
terasas, en particular la acetilcolinesterasa, con lo que aumenta la
concentración cerebral de acetilcolina. La memantina parece actuar
mediante el bloqueo de los receptores para N-metil-D-aspartato
(NMDA) glutamato hiperestimulados. Los estudios transversales, doble
ciego, con grupo testigo que recibió placebo con inhibidores de la co-
linesterasa y memantina en AD moderada a grave mostraron que se
relacionan con mejores calificaciones del cuidador acerca del funciona-
miento del paciente, y con un descenso evidente de la tasa de deterio-
ro en las calificaciones de pruebas cognitivas en periodos de hasta tres
años. El paciente promedio con un inhibidor de la colinesterasa man-
tiene su calificación en el miniexamen del estado mental (MMSE, mi-
ni-mental state examination) durante cerca de un año, en tanto que el
paciente tratado con placebo pierde dos a tres puntos en ese mismo
periodo. La memantina, usada sola o junto con inhibidores de la coli-
nesterasa, reduce el ritmo de deterioro cognitivo y aligera la carga para
el cuidador de pacientes con AD moderada a grave, pero no está apro-
bada para la AD leve. Todos estos fármacos sólo tienen eficacia mode-
rada para la AD. Los inhibidores de la colinesterasa son relativamente
fáciles de administrar y sus principales efectos secundarios son sínto-
mas gastrointestinales (náusea, diarrea, cólicos), alteración del sueño
con sueños desagradables o vívidos, bradicardia (casi siempre benig-
na) y calambres musculares.
 2602 En un estudio retrospectivo de observación, el tratamiento de sus-
titución de estrógenos pareció proteger, en cerca de 50%, a las muje-
res contra AD. Este estudio parecía confirmar los resultados de dos
estudios anteriores de casos y testigos. Tristemente, un estudio pros-
pectivo con grupo testigo con placebo de un tratamiento combinado
PARTE 17
de estrógenos y progesterona para posmenopáusicas asintomáticas
aumentó la prevalencia de demencia, en lugar de reducirla. Este estu-
dio apagó mucho el entusiasmo por los tratamientos hormonales
para prevenir la demencia. Además, no se observó beneficio alguno
en el tratamiento de la AD con estrógeno solo.
Un estudio con grupo testigo de un extracto de Ginkgo biloba ob-
servó una mejoría modesta en la función cognitiva de sujetos con AD
Trastornos neurológicos
y demencia vascular. Por desgracia, un estudio multicéntrico integral
de prevención durante seis años con esta planta no encontró una
disminución de la progresión de la demencia en el grupo tratado.
La vacunación contra Aβ42 ha sido muy eficaz en modelos de AD en
ratones; ayuda a eliminar la sustancia amiloide cerebral y previene su
acumulación adicional. En estudios con seres humanos, esta estrategia
condujo a complicaciones que pusieron en peligro la vida, como me-
ningoencefalitis, en una minoría de pacientes. Otro tratamiento expe-
rimental para la AD fue el uso de inhibidores de la secretasa β y γ que
disminuyen la síntesis de Aβ42, pero los primeros dos estudios con
grupo testigo con placebo de inhibidores de la secretasa γ, tarenflurbil
y semagacestat, resultaron negativos, y es posible que semagascestat
acelere el deterioro cognitivo en comparación con el placebo. Se ha
intentado la inmunización pasiva con anticuerpos monoclonales con-
tra Aβ42 en la AD leve a moderada. Estos estudios resultaron negativos,
lo que llevó a algunos a sugerir que los pacientes tratados tenían una
enfermedad demasiado avanzada para responder a tratamientos re-
ductores de amiloide. Por tanto, se iniciaron nuevos estudios en per-
sonas asintomáticas con AD leve, en las formas autosómicas
dominantes asintomáticas de AD y en ancianos con función cognitiva
normal que resultaron positivos para amiloide en la PET. Los fármacos
que modifican la fosforilación y agregación de tau, incluidos anticuer-
pos contra tau, empiezan a estudiarse como posibles tratamientos
para la AD y los trastornos relacionados con tau distintos a la AU, in-
cluida la FTD y la parálisis supranuclear progresiva.
Varios estudios retrospectivos sugieren que los antiinflamatorios
no esteroideos y los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzi-
ma A (HMG-CoA) reductasa (estatinas) podrían tener un efecto protec-
tor en la demencia si se usan antes del inicio de la enfermedad, pero
no influyen en la AD sintomática. Por último, ahora hay un fuerte in-
terés en la relación entre diabetes y AD, y se realizan estudios con
regulación de la insulina.
La depresión leve a moderada es frecuente en las etapas tempranas
de la AD y podría responder a los antidepresivos o inhibidores de la
colinesterasa. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotoni-
na (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) se usan a menudo debi-
do a sus efectos secundarios anticolinérgicos leves (p. ej., escitalopram,
dosis deseada, 5 a 10 mg al día). Las convulsiones pueden tratarse con
levetiracetam, a menos que el paciente tenga un régimen distinto que
fuera efectivo antes del inicio de la AD. La agitación, insomnio, aluci-
naciones y beligerancia son manifestaciones muy problemáticas de
algunos pacientes con AD; estos comportamientos pueden hacer que
se les traslade a un asilo. La nueva generación de antipsicóticos atípi-
cos, como la risperidona, quetiapina y olanzapina, se usan en dosis
bajas para tratar estos síntomas neuropsiquiátricos. Los pocos estu-
dios con grupo testigo que comparan los fármacos con la intervención
conductual para tratar la agitación sugieren una eficacia leve con
efectos secundarios importantes en el sueño y la marcha, además de
complicaciones cardiovasculares e incluso un mayor riesgo de muerte.
Todos los antipsicóticos tienen una advertencia de la FDA en recuadro
negro y deben usarse con cautela en el anciano con demencia. Sin
embargo, a menudo no se cuenta con un control conductual cuidado-
so, diario y no farmacológico, lo que hace que los medicamentos sean
necesarios en algunos pacientes. Por último, deben evitarse compues-
tos con efectos anticolinérgicos potentes, incluidos los auxiliares para
dormir de venta sin receta médica (p. ej., difenhidramina), así como
fármacos para la incontinencia (p. ej., oxibutinina).
DEMENCIA VASCULAR
La demencia relacionada con la enfermedad vascular cerebral puede divi-
dirse en dos categorías generales: demencia por infartos múltiples y enfer-
扯潫獭敤楣潳⹯牧
medad difusa de la sustancia blanca (también llamada leucoaraiosis,
leucoencefalopatía arteriosclerótica subcortical o enfermedad de Binswan-
ger). Parece que la enfermedad vascular cerebral es una causa más frecuen-
te de demencia en Asia que en Europa y Norteamérica, quizá por la mayor
prevalencia de aterosclerosis intracraneal. Las personas con apoplejía pue-
den padecer deficiencias cognitivas crónicas llamadas demencia por infar-
tos múltiples. Las apoplejías pueden ser grandes o pequeñas (a veces
lagunares) y por lo general afectan varias regiones cerebrales diferentes. La
presencia de demencia depende en parte del volumen total de corteza da-
ñada. Por lo general, los pacientes refieren episodios específicos previos de
deterioro neurológico súbito. Muchos pacientes con demencia por infar-
tos múltiples tienen antecedente de hipertensión, diabetes, coronariopatía
u otras manifestaciones de aterosclerosis diseminada. La exploración físi-
ca puede mostrar deficiencias neurológicas focales, como hemiparesia,
signo de Babinski unilateral, un defecto en el campo visual o parálisis pseu-
dobulbar. Las apoplejías recurrentes producen una progresión paulatina
de la enfermedad. Las imágenes neurológicas revelan múltiples áreas de
infarto. Por tanto, la anamnesis y los hallazgos de las imágenes permiten
distinguir este trastorno de la AD. Sin embargo, tanto la AD como los in-
fartos múltiples son frecuentes y a veces ocurren al mismo tiempo. Con el
envejecimiento normal, también se acumula amiloide en los vasos sanguí-
neos cerebrales, lo que da lugar a un trastorno llamado angiopatía amiloi-
de cerebral (sin demencia) que predispone a los ancianos a la hemorragia
lobular y microhemorragias cerebrales. Los pacientes con AD parecen te-
ner mayor riesgo de angiopatía amiloide, y es posible que esta relación
explique algunos de los vínculos observados entre la AD y la apoplejía.
En algunas personas con demencia, la MRI muestra zonas de hiperdensi-
dad de la señal T2 bilateral en la sustancia blanca subcortical, llamada enfer-
medad difusa de la sustancia blanca, a menudo en relación con infartos
lagunares (fig. 35-2). La demencia puede ser de inicio gradual y evolución
lenta, características que la distinguen de la demencia por infartos múltiples,
aunque otros pacientes muestran un deterioro paulatino más típico de la de-
mencia por infartos múltiples. Los síntomas tempranos incluyen confusión
leve, apatía, ansiedad, psicosis y deficiencias en la memoria, función espacial
y ejecutiva. Las dificultades graves en el juicio y la orientación, así como la
dependencia de otros para las actividades cotidianas aparecen más tarde. Son
frecuentes la euforia, el júbilo, la depresión o las conductas agresivas a medi-
da que la enfermedad avanza. Puede haber signos piramidales y cerebelares,
y al menos la mitad de estos pacientes padece un trastorno de la marcha. En
la enfermedad avanzada son frecuentes la incontinencia urinaria y disartria,
con o sin otras manifestaciones pseudobulbares (p. ej., disfagia, labilidad
emocional). Una minoría de pacientes padece convulsiones y sacudidas
mioclónicas. A menudo, este trastorno se debe a la isquemia crónica por la
oclusión de las pequeñas arterias y arteriolas cerebrales penetrantes (mi-
croangiopatía). Cualquier estenosis causante de enfermedad en los vasos
cerebrales pequeños puede ser el factor subyacente determinante, aunque la
hipertensión es la causa principal. El término enfermedad de Bisnwanger debe
usarse con cautela, ya que no identifica de manera clara una sola entidad.
Otras causas raras de enfermedad de la sustancia blanca también se ma-
nifiestan con demencia, como la leucodistrofia metacromática (deficiencia
de arilsulfatasa A) y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (cap.
164). Una forma hereditaria dominante de enfermedad de la sustancia
blanca se conoce como arteriopatía cerebral autosómica dominante con in-
fartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL, cerebral autosomal
dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy),
que se describe más adelante en “Otras causas de demencia”.
Los trastornos mitocondriales pueden manifestarse como episodios se-
mejantes a una apoplejía y pueden dañar de manera selectiva los ganglios
basales o la corteza. Muchos de estos pacientes tienen otros hallazgos indi-
cativos de un trastorno neurológico o sistémico, como oftalmoplejía, de-
generación retiniana, hipoacusia, miopatía, neuropatía o diabetes. El
diagnóstico es difícil, pero las concentraciones de lactato y piruvato en
suero o en LCR (sobre todo) pueden ser anormales, y la biopsia del tejido
afectado, de preferencia músculo, puede ser diagnóstica.
El tratamiento de la demencia vascular debe centrarse en prevenir una
nueva lesión isquémica mediante la estabilización o corrección de las cau-
sas subyacentes, como hipertensión, diabetes, tabaquismo o falta de ejerci-
cio. No es probable que se recupere la función cognitiva perdida, aunque
son frecuentes las fluctuaciones con periodos de mejoría.
ESPECTRO DE DEGENERACIÓN LOBULAR FRONTOTEMPORAL
La demencia frontotemporal (FTD) se refiere a un grupo de síndromes clí-
nicos vinculados por la degeneración lobular frontotemporal (FTLD, fron-
totemporal lobar degeneration) subyacente. Por lo general, la FTD comienza

FTD variante PPA variante
conductual
FIGURA 4483. Tres principales síndromes clínicos de demencia frontotemporal (FTD). Cortes de la imagen por resonancia magnética coronal de pacientes re-
presentativos con FTD variante conductual (izquierda), demencia semántica (centro) y afasia no fluida progresiva (derecha). Están resaltadas las áreas de atrofia
temprana y grave en cada síndrome (puntas de flecha blancas). La variante conductual presenta atrofia del cíngulo anterior y frontoinsular, con diseminación a la
corteza orbitaria y dorsolateral. La afasia progresiva primaria (PPA) variante semántica muestra atrofia prominente del polo temporal, más a menudo del lado izquierdo.
La PPA variante no fluida/agramática guarda relación con degeneración opercular frontal y de la ínsula dorsal.
en el quinto a séptimo decenios de vida y es casi tan prevalente como la AD
en este grupo de edad. Los estudios iniciales sugirieron que la FTD puede
ser más frecuente en varones, aunque los informes más recientes hacen du-
dar de ese hallazgo. Aunque es frecuente que haya un antecedente familiar
de demencia, la herencia autosómica dominante sólo se observa en 10 a
20% de todos los casos de FTD.
La heterogeneidad clínica observada en la FTD familiar y esporádica es
notoria. Se han descrito tres síndromes clínicos centrales (fig. 448-3). En
la variante conductual (bvFTD), el síndrome de FTD más frecuente, la
disfunción social y emocional se manifiesta como apatía, desinhibición,
compulsividad, pérdida de la empatía e ingestión excesiva de alimento,
muchas veces acompañados de deficiencias en el control ejecutivo. La
FTLD a menudo causa dos formas de afasia progresiva primaria (PPA,
primary progressive aphasia), la variante semántica y la no fluida/agramá-
tica, y se incluyen en el espectro de la FTLD. En la variante semántica, los
pacientes pierden poco a poco la capacidad para decodificar el significado
de palabras, objetos, personas específicas y emociones; por su parte, los
enfermos con la variante no fluida/agramática desarrollan una marcada
incapacidad para generar palabras, a menudo con daño motor prominente
del habla. Cualquiera de estos tres síndromes clínicos, aunque con más
frecuencia la bvFTD, pueden acompañarse de enfermedad de motoneuro-
nas (MND, motor neuron disease), en cuyo caso se aplica el término FTD-
MND. Además, el síndrome corticobasal (CBS, corticobasal syndrome) y el
síndrome de parálisis supranuclear progresiva (PSP-S, progressive supra-
nuclear palsy syndrome) pueden considerarse parte del espectro clínico de
FTLD. Asimismo, es posible que los pacientes evolucionen de cualquiera
de los síndromes motores descritos a manifestaciones prominentes de otro
síndrome.
Los hallazgos clínicos dependen de la localización anatómica del tras-
torno. La degeneración con predominio del hemisferio derecho o la simé-
trica del cíngulo anterior/prefrontal medial, orbitaria e insular anterior
predice la bvFTD. Los pacientes con PPA no fluida/agramática muestran
degeneración opercular frontal izquierda (dominante) y del giro precental,
en tanto que en la variante semántica de la PPA hay atrofia temporal ante-
rior izquierda. La capacidad visuoconstructiva, los cálculos matemáticos y
la navegación pueden mantenerse normales hasta la etapa avanzada de
cualquier síndrome de FTD. Muchos pacientes con afasia no fluida o
bvFTD padecen después PSP-S, a medida que la enfermedad se extiende a
las estructuras diencefálicas y del tronco del encéfalo, o tienen manifesta-
ciones semejantes al CBS si la afectación avanza hacia la corteza perirro-
lándica dorsal y lateral.
Las mutaciones autosómicas dominantes hereditarias más frecuentes
causantes de FTD afectan los genes C9ORF72 (cromosoma 9), GRN (cro-
mosoma 17) y MAPT (cromosoma 17). Las expansiones de hexanucleótido
(GGGGCC) en la porción no codificante de C9ORF72 son las identificadas
en fecha más reciente y son la causa genética más frecuente de la FTD fa-
miliar o esporádica (casi siempre se manifiesta como bvFTD con o sin
MND) y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclero-
sis). La expansión se relaciona con menor expresión del mRNA de
C9ORF72; focos de mRNA nuclear que contienen porciones trascritas de
la expansión y otros mRNA; inclusiones citoplásmicas neuronales que
contienen proteínas con repetición de dipéptidos traducidos del mRNA
repetido, e inclusiones citoplásmicas neuronales y gliales de una proteína
de unión con DNA de respuesta transactiva de 43 kDa (TDP-43). El signi-
扯潫獭敤楣潳⹯牧
2603
CAPÍTULO 448
PPA variante no
semántica fluida/agramática
Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
ficado patogénico de estas diversas manifestaciones es un tema de investi-
gación activa. Las mutaciones en MAPT inducen un cambio en el corte y
empalme alternado de tau o inducen la pérdida de la función de la molé-
cula tau, lo que altera la unión del microtúbulo. Con GRN, las mutaciones
en la secuencia codificante del gen de la proteína progranulina producen
degradación del mRNA por deterioro mediado por una mutación termi-
nadora, lo que representa un raro ejemplo de una mutación autosómica
dominante que causa haploinsuficiencia y produce una reducción de alre-
dedor de 50% en las concentraciones de la proteína progranulina circulan-
te. Curiosamente, en fecha reciente se informó de un paciente con
mutaciones en GRN en ambos cromosomas que desarrolló lipofuscinosis
ceroidea neuronal, lo que hizo que los investigadores se centraran en el
lisosoma como un sitio de disfunción molecular en la FTD relacionada
con GRN. La progranulina es un factor de crecimiento que se une con re-
ceptores para el factor de necrosis tumoral (TNF) y participa en la repara-
ción hística y el crecimiento tumoral. Se desconoce cómo es que las
mutaciones en la progranulina causan FTD, pero los mecanismos más
probables incluyen disfunción lisosómica y aumento de la inflamación
neurológica. Las mutaciones en MAPT y en GRN se relacionan con mani-
festaciones de parkinsonismo, en tanto que la ALS es rara. Pocas veces, las
mutaciones en los genes de la proteína que contiene valosina (VCP, cro-
mosoma 9) y la proteína 2b del cuerpo multivesicular cargado (CHMP2b,
cromosoma 3) también ocasionan FTD familiar autosómica dominante.
Las mutaciones en los genes TARDBP (codifica TDP-43) y FUS (codifica
fusionado en sarcoma [FUS]) (véase más adelante) causan ALS familiar, a
veces en relación con un síndrome FTD, aunque se ha informado sobre
unos cuantos pacientes con FTD sola.
La marca distintiva patológica macroscópica de la FTLD es la atrofia
focal de la corteza frontal, insular o temporal, que puede visualizarse en las
neuroimágenes (fig. 448-3) y a menudo es muy marcada en la necropsia.
Sin embargo, a pesar del aspecto de la enfermedad avanzada, los estudios
de imágenes sugieren que la atrofia a menudo comienza de manera focal
en un hemisferio, antes de extenderse a regiones con interconexiones ana-
tómicas, incluidos los ganglios basales. En muchos pacientes se observa
pérdida de la inervación serotoninérgica cortical. A diferencia de la AD, el
sistema colinérgico queda casi intacto en la FTD, lo que explica la escasa
eficacia de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en este grupo.
Si bien los primeros estudios sugerían que 15 a 30% de los individuos
con FTD tenían AD subyacente en la necropsia, el perfeccionamiento pro-
gresivo en el diagnóstico clínico ha mejorado la exactitud de la predicción
patológica y la mayoría de los pacientes diagnosticados con FTD en una
clínica para demencia con experiencia en esta enfermedad mostrarán
FTLD en el examen patológico. Los hallazgos microscópicos en todos los
enfermos con FTLD incluyen gliosis, microvacuolación y pérdida neuro-
nal, pero la enfermedad se subdivide según la composición proteínica de
las inclusiones neuronales y gliales, que contienen tau o TDP-43 en cerca
de 90% de los pacientes, 10% restante muestra inclusiones que contienen
FUS (fig. 448-4).
La toxicidad y capacidad de diseminación de los agregados de tau expli-
can la patogenia de muchos casos familiares y cada vez se consideran más
como factor esencial en las taupatías esporádicas, aunque es probable que
también participe la pérdida de la función estabilizadora del microtúbulo
de tau. Por el contrario, TDP-43 y FUS son proteínas de unión con RNA/
DNA cuya importancia en la función neuronal todavía se investiga, pero
 2604 bvFTD svPPA nfvPPA FTD-MND CBS PSPS
PARTE 17

Enfermedad de
Degeneración lobular frontotemporal (FTLD)
Alzheimer

FTLD-3
FTLD-tau FTLD-TDP* FTLD-FUS
CHMP2B
Trastornos neurológicos

de Pick CBD PSP Tipo A Tipo B

Tipo C aFTLD-U BIBD
3R tau 4R tau 4R tau (PGRN) (C9ORF72)
(C9ORF72)

FTDP-17 Otra: CTE, AGD, Tipo D Tipo U NIFID/ FUS NOS

MAPT MST, GGT VCP (C9ORF72) NIBD FUS
(TARDBP)

FIGURA 4484. Los síndromes de demencia frontotemporal se unen por la patología de degeneración lobular frontotemporal, que puede dividirse según la
presencia de inclusiones con tau, TDP-43 o FUS en las neuronas y la glía. Las relaciones entre los síndromes clínicos y las principales clases moleculares se muestran
con sombreado de color. A pesar de las mejorías en el diagnóstico clínico de los síndromes, un pequeño porcentaje de pacientes con algunos síndromes de demen-
cia frontotemporal muestran la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer en la necropsia (sombreado gris). aFTLD-U, degeneración lobular frontotemporal
atípica con inclusiones positivas para ubiquitina; AGD, enfermedad de granos argirófilos; BIBD, enfermedad con cuerpos de inclusión basófilos; bvFTD, demencia
frontotemporal variante conductual; CBD, degeneración corticobasal; CBS, síndrome corticobasal; CTE, encefalopatía traumática crónica; FTD-MND, demencia fronto-
temporal con enfermedad de neurona motora; FTDP-17, demencia frontotemporal con parkinsonismo vinculado con el cromosoma 17; FUS, fusionado en sarcoma;
GGT, taupatía glial globular; MST, taupatía multisistémica; nfvPPA, afasia progresiva primaria variante no fluida/agramática; PSPS, síndrome de parálisis supranuclear
progresiva; svPPA, afasia primaria progresiva variante semántica; tipo U, tipo inclasificable.

una función esencial podría ser el de ser chaperonas de moléculas de
mRNA y llevarlas a la parte distal de la neurona para la traducción depen-
diente de la actividad en las espinas dendríticas. Como estas proteínas
también forman agregados intracelulares y producen progresión anatómi-
ca similar, la toxicidad y diseminación proteínica también puede ser un
factor en la patogenia de estas FTLD-TDP y FTLD-FUS.
Cada vez se reconoce más que las proteínas mal plegadas tienen propie-
dades “semejantes a priones” en las enfermedades neurodegenerativas, ya
que actúan como plantilla para el plegamiento anómalo de sus contrapar-
tes proteínicas plegadas originales, un proceso que crea una amplificación
exponencial de plegamiento anormal de proteínas entre las células. Esta
hipótesis proporciona una explicación unificadora para los patrones este-
reotípicos de diseminación de la enfermedad observados en todos los sín-
dromes (cap. 444e).
Aunque alguna vez se utilizó el término enfermedad de Pick para descri-
bir un trastorno degenerativo progresivo caracterizado por afectación se-
lectiva de la neocorteza frontal anterior y temporal y, en el examen
patológico, por inclusiones citoplásmicas (cuerpos de Pick), ahora sólo se
usa para referirse a una entidad histopatológica FTLD-tau específica. Los
cuerpos de Pick típicos son argirófilos, se tiñen de manera positiva con el
método de plata de Bielschowsky (pero no con el método de Gallya) y
también con la inmunotinción para tau hiperfosforilada. La identificación
de las tres clases moleculares principales de FTLD permitió definir los dis-
tintos subtipos de FTLD en cada clase. Estos subtipos, basados en la mor-
fología y distribución de las inclusiones neuronales y gliales (fig. 448-5),
explican la gran mayoría de los casos, y algunos subtipos muestran marca-
das relaciones clínicas o genéticas (fig. 448-4). A pesar de este avance, los
datos disponibles no permiten hacer una predicción confiable del subtipo
de FTLD subyacente, ni siquiera su clase molecular principal, con base
sólo en las manifestaciones clínicas. Las imágenes moleculares por PET,
con ligandos elegidos para unirse con la proteína tau mal plegada parecen
muy prometedoras y ya se aplica para estudiar a los pacientes con AD y
FTD. Como la FTLD-tau y FTLD-TDP representan 90% de los casos de
FTLD, la capacidad para detectar el depósito patológico de proteína tau in
vivo mejorará mucho la exactitud de predicción, sobre todo cuando las
imágenes en la PET para amiloide resultan negativas.
La carga para los cuidadores de los pacientes con FTD es extrema, sobre
todo cuando la enfermedad altera las funciones centrales emocionales y de
personalidad de la persona amada. El tratamiento es sintomático y por
ahora no se conoce un recurso para reducir el ritmo de progresión o me-
jorar los síntomas. Muchas de las conductas que acompañan a la FTD,
como depresión, hiperoralidad, compulsiones e irritabilidad, pueden ami-
norarse con antidepresivos, en particular SSRI. La relación con trastornos
motores como el parkinsonismo obliga a que el uso de antipsicóticos sea
cuidadoso, ya que pueden exacerbar este problema.
El síndrome de parálisis supranuclear progresiva (PSP-S, también llama-
do síndrome de Steele-Richardson-Olzewski) es un trastorno degenerati-
vo que afecta el tronco del encéfalo, ganglios basales, estructuras límbicas
y áreas específicas de la corteza. El cuadro clínico del PSP-S comienza con
caídas y cambios en la ejecución o modificaciones sutiles en la personali-
dad (como rigidez mental, impulsividad o apatía). Poco después aparece
un síndrome oculomotor progresivo que inicia con sacudidas de onda
cuadrada, seguidas por movimientos sacádicos lentos (peor en la vertical
que la horizontal) antes de llegar a la oftalmoparesia supranuclear progre-
siva. La disartria, disfagia y rigidez axial simétrica pueden ser manifesta-
ciones sobresalientes que aparecen en cualquier etapa de la enfermedad.
Son características una postura rígida e inestable con hiperextensión del
cuello y una marcha lenta, con sacudidas y tambaleos. Las caídas inexpli-
cables frecuentes y a veces espectaculares son habituales por la combina-
ción de rigidez axial, incapacidad para mirar hacia abajo y falta de criterio.
Incluso una vez que los pacientes tienen movimientos voluntarios ocula-
res muy limitados, conservan los reflejos oculocefálicos (demostrados con
la maniobra vertical de ojos de muñeca); por tanto, el trastorno oculomo-
tor es supranuclear. La demencia se superpone con la bvFTD, lo que causa
apatía, disfunción ejecutiva frontal, falta de juicio, procesos del pensa-
miento lentos, alteración de la fluidez verbal y dificultad para las activida-
des secuenciales y el cambio de una tarea a otra. Estas manifestaciones son
frecuentes en la valoración inicial y a menudo preceden al síndrome mo-
tor. Algunos pacientes con diagnóstico patológico de PSP comienzan con
afasia no fluida o un trastorno motor del habla y evolucionan hasta el
PSP-S típico. La respuesta a l-dopa es limitada o nula; no hay otros trata-
mientos. La muerte ocurre cinco a 10 años después del inicio. Como la
enfermedad de Pick, cada vez se usa más el término PSP para referirse a
una entidad histopatológica específica en la clase de FTLD-tau. En la PSP
se observa acumulación de tau de cuatro repeticiones hiperfosforilada
dentro de las neuronas y células gliales. Las inclusiones neuronales a me-
nudo adquieren la forma de NFT, que pueden ser grandes, esféricas (“glo-
bosas”) y gruesas en el tronco del encéfalo, núcleo dentado cerebelar y
neuronas diencefálicas. El depósito de tau no es prominente en las estruc-
turas subcorticales (incluido el núcleo subtalámico, el globo pálido, locus

扯潫獭敤楣潳⹯牧
 2605

CAPÍTULO 448
Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
A B C

D E F

FIGURA 4485. Neuropatología en la degeneración lobular frontotemporal (FTLD). FTLD-tau (A-C) y FTLD-TDP (D-F) representan más de 90% de los pacientes
con FTLD, y la prueba inmunohistoquímica muestra lesiones características en cada uno de los subtipos histopatológicos en cada clase; (A) cuerpos de Pick en la en-
fermedad de Pick; (B) un astrocito en penacho en la parálisis supranuclear progresiva; (C) una placa astrocítica en la degeneración corticobasal; (D) inclusiones citoplás-
micas neuronales compactas pequeñas o semilunares y hebras cortas, luego neuropilos en FTLD-TDP, tipo A; (E) inclusiones citoplásmicas neuronales difusas/granu-
lares (con escasez relativa de hebras de neuropilos) en FTLD-TDP, tipo B, y (F) neuritas distróficas largas y tortuosas en la FTLD-TDP, tipo C. La TDP puede verse en el
núcleo de las neuronas que no tienen inclusiones, pero se localiza mal en el citoplasma y forma inclusiones en FTLD-TDP. Las tinciones inmunitarias son tau 3-repeti-
ciones (A), fosfo-tau (B y C) y TDP-43 (D-F). Los cortes están contrateñidos con hematoxilina. La barra de escala se aplica a todos los paneles y representa 50 μm en A,
B, C y E, y 100 μm en D y F.

cerúleo, sustancia gris periacueductal, techo, núcleos oculomotores y nú-
cleo dentado del cerebelo). Las NFT neocorticales, como las de la AD, a
menudo adquieren una morfología en flama, pero al microscopio electró-
nico, puede demostrarse que las marañas de la PSP consisten en túbulos
rectos, en lugar de los filamentos helicoidales pareados que se encuentran
en la AD. Además, la PSP se relaciona con prominentes rasgos patológicos
gliales positivos a tau, como astrocitos en penacho (fig. 448-5), astrocitos
espinosos e inclusiones oligodendrogliales helicoidales (“cuerpos helicoi-
dales”). En la mayoría de los pacientes con PSP-S se demuestra la PSP en
la necropsia, aunque un pequeño porcentaje muestra otra taupatía (dege-
neración corticobasal [CBD, corticobasal degeneration] o enfermedad de
Pick; fig. 448-4).
Además de su superposición con FTD y CBS (véase más adelante), PSP
a menudo se confunde con enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson’s di-
sease) idiopática. Aunque los pacientes ancianos con PD pueden tener li-
mitación para la mirada superior, no desarrollan paresia para la mirada
inferior ni las otras alteraciones de los movimientos oculares voluntarios
típicos de la PSP. Existe demencia en ~20% de los pacientes con PD, a
menudo por desarrollo de un síndrome completo semejante a DLB. Ade-
más, los síndromes conductuales observados con DLB difieren de la PSP
(véase más adelante). La demencia en la PD se vuelve más probable con la
edad, lo que agrava los signos extrapiramidales, hace que la duración de la
enfermedad sea prolongada y causa depresión. Los pacientes con PD que
padecen demencia también tienen atrofia cortical en las imágenes cerebra-
les. En el examen neuropatológico puede haber cambios corticales relacio-
nados con AD; inclusiones de sinucleína α relacionadas con LBD en el
sistema límbico y la corteza; o ningún cambio microscópico específico apar-
te de la gliosis y la pérdida neuronal. La PD se describe con detalle en el
capítulo 449.
El síndrome corticobasal (CBS) es un trastorno del movimiento y de-
mencia de progresión lenta relacionado con la atrofia grave de la corteza
perirrolándica y de los ganglios basales (sustancia negra y estriado-pálido).
Lo habitual es que el paciente se presente con inicio asimétrico de rigidez,
distonía, mioclono y apraxia de una extremidad, a veces con fenómenos de
extremidad ajena, en el que la extremidad tiene actividad motora no inten-
cional, como la de sujetar, tocar, mover sin rumbo o deshacer. Al final, el
CBS se vuelve bilateral y causa disartria, marcha lenta, temblor de acción y
casi siempre, demencia de predominio frontal. En tanto que el CBS se re-
fiere al síndrome clínico, CBD se refiere a una entidad FTLD-tau con ras-
gos histopatológicos específicos (fig. 448-4). Aunque antes se pensaba que
el CBS era patognomónico de CBD, cada vez se reconoce más que el CBS
puede deberse a CBD, PSP, FTLD-TDP e incluso a AD. En la CBD, las
manifestaciones microscópicas incluyen neuronas globosas, acromáticas y
positivas para tau; placas astrocíticas (fig. 448-5), y otras morfologías pa-
tológicas gliales distróficas de tau que se superponen con las observadas
en PSP. En particular, la CBD ocasiona una carga grave de taupatía en la
sustancia blanca subcortical, consistente en hebras de cuerpos oligoden-
drogliales helicoidales. Como se muestra en la figura 448-4, los pacientes
con bvFTD, PPA no fluida/agramática y PSP-S también pueden tener CBD
en la necropsia, lo que subraya la importancia de la diferenciación entre
los constructos y la terminología clínicos y patológicos. El tratamiento del
CBS es sintomático; no se cuenta con tratamientos modificadores de la
enfermedad.
DEMENCIA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Y DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY
Cada vez se estudian más los síndromes de demencia parkinsoniana, mu-
chos casos se unifican en la patología de cuerpos de Lewy y neuritas de
Lewy que asciende del tronco del encéfalo por la sustancia negra, el siste-
ma límbico y la corteza. El síndrome clínico de DLB se caracteriza por
alucinaciones visuales, parkinsonismo, estado de alerta fluctuante, caídas
y, a menudo, trastornos conductuales durante el sueño de movimientos
oculares rápidos (REM, rapid eye movement) (RBD, REM behaviour disor-
der). La demencia puede preceder o seguir a la aparición del parkinsonis-
mo. Por tanto, existe una vía en pacientes con PD de larga evolución sin
daño cognitivo, que padecen poco a poco una demencia relacionada con
alucinaciones visuales y variación en el estado de alerta. Cuando esto ocu-

扯潫獭敤楣潳⹯牧
 2606 rre después del diagnóstico establecido de PD, muchos usan el término
demencia de la enfermedad de Parkinson (PDD). En otros, la demencia y el
síndrome neuropsiquiátrico preceden o surgen junto con el parkinsonis-
mo y este cuadro se denomina DLB. Tanto la PDD como la DLB pueden
acompañarse o ir precedidas de síntomas referibles a alteraciones en el
PARTE 17
tronco del encéfalo inferior a la sustancia negra que incluyen estreñimien-
to, o mareo ortostático o RBD, y muchos investigadores consideran estos
trastornos como puntos en un espectro de patología de la sinucleína α.
Los pacientes con PDD y DLB son muy sensibles a las alteraciones me-
tabólicas y, en algunos casos, la primera manifestación de enfermedad es
el delirio, a menudo desencadenado por una infección, un nuevo fármaco
u otra perturbación sistémica. Un delirio alucinatorio causado por l-dopa,
Trastornos neurológicos
administrada para síntomas parkinsonianos atribuidos a PD, puede ser el
primer indicio para el diagnóstico de PPD o DLB. Por el contrario, los
pacientes con deficiencias cognitivas leves y alucinaciones pueden recibir
antipsicóticos típicos o atípicos, que causan parkinsonismo marcado en
dosis bajas debido a la pérdida subclínica de neuronas dopaminérgicas
nigrales relacionada con la DLB. Incluso sin un factor desencadenante
subyacente, en la DLB las fluctuaciones pueden ser pronunciadas, con
confusión episódica e incluso con estupor combinado con intervalos de
lucidez. Sin embargo, a pesar del patrón fluctuante, las manifestaciones
clínicas centrales persisten, a diferencia del delirio, que se resuelve después
de corregir el factor desencadenante. En cuanto a la cognición, la DLB
permite la conservación relativa de la memoria, pero con deficiencias vi-
suoespaciales y ejecutivas más graves que en pacientes con AD temprana.
La característica neuropatológica fundamental en la DLB es la presen-
cia de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en núcleos específicos del tron-
co del encéfalo, sustancia negra, amígdala, giro del cíngulo y, al final, de la
neocorteza. Los cuerpos de Lewy son inclusiones citoplásmicas intraneu-
ronales que se tiñen con ácido peryódico de Schiff (PAS) y ubiquitina,
pero ahora se identifican con anticuerpos dirigidos contra la proteína pre-
sináptica sinucleína α. Los cuerpos de Lewy están compuestos por neuro-
filamentos rectos de 7 a 20 nm de largo, con material amorfo circundante
y contienen epítopos reconocidos por anticuerpos dirigidos contra proteí-
nas del neurofilamento fosforiladas y no fosforiladas, ubiquitina y sinu-
cleína α. Los cuerpos de Lewy casi siempre se encuentran en la sustancia
negra de pacientes con PD idiopática, donde pueden observarse con faci-
lidad mediante tinción de hematoxilina y eosina. En muchos pacientes
con DLB se observa una deficiencia colinérgica profunda, debida a la afec-
tación del prosencéfalo basal y del núcleo pedunculopontino, y puede ser
un factor causante de las fluctuaciones, la falta de atención y las alucinacio-
nes visuales.
Debido a la morbilidad concomitante a la AD y la deficiencia colinérgi-
ca en DLB, los inhibidores de la colinesterasa a menudo producen un be-
neficio significativo, reducen las alucinaciones, estabilizan los síntomas
delirantes e incluso ayudan con la RBD en algunos casos. Los programas
de ejercicio aumentan al máximo la función motora y protegen contra le-
siones por caídas. A menudo son necesarios los antidepresivos. En ocasio-
nes se necesitan antipsicóticos atípicos para la psicosis, aunque pueden
agravar los síndromes extrapiramidales, incluso en dosis bajas, y aumen-
tan el riesgo de muerte. Los pacientes con DLB tienen una sensibilidad
extrema a los fármacos dopaminérgicos, que deben ajustarse con cuidado;
la tolerabilidad mejora con el uso concomitante de un inhibidor de la co-
linesterasa.
OTRAS CAUSAS DE DEMENCIA
Las enfermedades priónicas como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
(CJD) son trastornos neurodegenerativos raros (prevalencia ~1 por mi-
llón) que ocasionan demencia. La CJD es un trastorno de progresión rápi-
da que se acompaña de demencia, signos corticales focales, rigidez y
mioclono, lo que causa la muerte <1 año después de los primeros sínto-
mas. La AD casi nunca progresa con la rapidez de la CJD, por lo que la
diferenciación entre ambas enfermedades es sencilla. Es más probable que
la CBD y la DLB, demencias degenerativas más rápidas con alteraciones
prominentes del movimiento, se confundan con CJD. El diagnóstico dife-
rencial para la CJD incluye otros trastornos con demencia de progresión
rápida, como encefalitis virales o bacterianas, encefalopatía de Hashimoto,
vasculitis del sistema nervioso central (SNC), linfoma o síndromes para-
neoplásicos o autoinmunitarios. Los complejos periódicos muy alterados
en el EEG y las zonas de hiperdensidad en listón y en los ganglios basales
observadas en la MRI con recuperación de inversión atenuada por líquido
son rasgos diagnósticos de la CJD, aunque en casos raros las convulsiones
focales prolongadas o generalizadas pueden producir una imagen similar.
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Las enfermedades priónicas se describen con detalle en el capítulo
453e.
La enfermedad de Huntington (HD) (cap. 449) es un trastorno cerebral
degenerativo autosómico dominante. Las manifestaciones clínicas típicas
de la HD incluyen corea, trastorno conductual y daño en las funciones
ejecutivas. Por lo general, los síntomas comienzan en el cuarto o quinto
decenios de edad, aunque el intervalo es amplio, va desde la infancia hasta
>70 años. Con frecuencia, la memoria se conserva hasta la enfermedad
avanzada, pero la atención, juicio, conciencia de sí mismo y funciones eje-
cutivas a menudo se alteran desde una etapa temprana. Son frecuentes la
depresión, apatía, aislamiento social, irritabilidad y desinhibición intermi-
tente. Puede haber delirio y comportamiento obsesivo compulsivo. La du-
ración de la enfermedad es variable, pero por lo general dura alrededor de
15 años.
La hidrocefalia de presión normal (NPH) es un síndrome relativamente
infrecuente, pero tratable. Las características clínicas, fisiológicas e image-
nológicas de la NPH deben distinguirse con cuidado de las de otras de-
mencias que se acompañan de deterioro de la marcha. Muchos pacientes
que han sido tratados por NPH han tenido otras demencias, en particular
AD, demencia vascular, DLB y PSP. La tríada clínica de la NPH incluye
marcha anormal (atáxica o apráxica), demencia (por lo general leve a mo-
derada, con énfasis en daño de las funciones ejecutivas) y urgencia o in-
continencia urinarias. Las imágenes revelan crecimiento de los ventrículos
laterales (hidrocefalia) con poca o ninguna atrofia cortical, aunque las fi-
suras de Silvio pueden verse abiertas (llamada “acumulación”), que puede
confundirse con atrofia perisilviana. Este síndrome es una hidrocefalia
comunicante con acueducto de Silvio permeable (fig. 35-3), a diferencia
de la estenosis del acueducto, en la que el acueducto es pequeño. La pre-
sión de apertura en la punción lumbar desciende en el intervalo normal
alto, y las cifras de proteína, glucosa y recuentos celulares en LCR son nor-
males. La NPH puede deberse a la obstrucción al flujo normal de LCR
sobre las convexidades cerebrales y resorción tardía en el sistema venoso.
La naturaleza gradual del proceso produce crecimiento de los ventrículos
laterales con un aumento relativamente pequeño de la presión del LCR. El
edema, estiramiento y distorsión supuestos de los tractos de sustancia
blanca subfrontal puede generar síntomas clínicos, pero todavía se desco-
noce la fisiopatología subyacente. Algunos pacientes refieren el anteceden-
te de trastornos que producen cicatrización meníngea (obstrucción a la
resorción del LCR), como meningitis, hemorragia subaracnoidea o trau-
matismo craneoencefálico. Otros sujetos con hidrocefalia congénita pro-
longada, pero asintomática, pueden tener deterioro de la marcha o la
memoria que inicia en el adulto y se confunde con NPH. A diferencia de
la AD, el paciente con NPH se queja de un trastorno de la marcha tempra-
no y prominente, sin atrofia cortical en la CT o la MRI.
Se han hecho muchos intentos por mejorar el diagnóstico de NPH con
varios estudios especiales y para predecir el éxito de la derivación ventri-
cular. Estas pruebas incluyen cisternografía con radionúclido (muestra el
retraso en la absorción del LCR sobre la convexidad), además de varios
esfuerzos para vigilar y modificar la dinámica del flujo de LCR, incluida
una prueba de infusión con presión constante. Ninguno ha sido específico
ni ha tenido utilidad consistente. Puede haber una mejoría transitoria en
la marcha o la función cognitiva después de la punción lumbar (o puncio-
nes en serie) con la extracción de 30 a 50 mL de LCR, pero este hallazgo no
tiene un valor pronóstico consistente de mejoría posterior a la derivación.
Quizá la estrategia más confiable es un periodo de valoración cuidadosa
en el hospital antes, durante y después del drenaje lumbar de LCR. En
ocasiones, cuando un paciente con AD presenta un trastorno de la marcha
(a veces por lesión vascular subfrontal concomitante) y atrofia cortical au-
sente o sólo leve en la CT o MRI, es difícil distinguir la NPH de la AD. La
atrofia del hipocampo en la MRI favorece el diagnóstico de AD, en tanto
que una marcha “magnética” característica con rotación externa de la ca-
dera, elevación baja del pie y pasos cortos, junto con un balanceo promi-
nente o inestabilidad del tronco, favorece el diagnóstico de NPH. El
diagnóstico de NPH debe evitarse cuando no se detecta hidrocefalia en los
estudios de imágenes, incluso si los síntomas coinciden. Entre 30 y 50% de
los pacientes en los que se identifica NPH mediante diagnóstico cuidadoso
mejoran con la derivación ventricular. Es probable que la marcha mejore
más que la función cognitiva, pero es posible que muchas de las faltas de
mejoría cognitiva publicadas se deban a AD concomitante. Es frecuente
que la mejoría dure poco tiempo. Los pacientes para la derivación deben
seleccionarse con cuidado, ya que el hematoma subdural, infección y falla
de la derivación son complicaciones conocidas y pueden ser causa del in-
greso temprano a un asilo de un paciente anciano que antes tenía demen-
cia leve.