HIPOXÍA Y

ANGIOGÉNESIS
CALDERÓN RIVERA JENNYFER
ITZEL
 ¿Qué es hipoxia?

Es una adaptación frente a la falta oxígeno, promueve la

inducción transcripcional de una serie de genes que participan
tanto en la angiogénesis, el metabolismo del hierro y la glucosa,
como en la supervivencia y la proliferación celular (Arvelo &
Cotte, 2009).
 ¿Dónde se presenta la hipoxia?
Ejercicio
Sepsis
Zonas de tejidos menos oxigenadas ocasionados
por las grandes alturas
Isquemia tisular
Insuficiencia cardíaca
Enfermedad pulmonar
Cáncer
(Arvelo & Cotte 2009).
Respuesta de las mitocondrias frente a la
hipoxia

Intercambio o la modificación de subunidades de la

cadena respiratoria
Disminución de la fosforilación oxidativa (OXPHOS)
Reducción de los intermediarios del ciclo del ácido
tricarboxílico (TCA)
Producción de especies reactivas de oxígeno (ROS)
Reducir la β-oxidación
Autofagia
Reducción de la biogénesis
(Infantino et. al. 2021).
Al provocar una baja en el potencial energético de las células,
hace que el oxigeno necesario para la fosforilación oxidativa
disminuya. Tal disminución será estabilizada por el “factor
inducible por hipoxia”, (HIF-1 en inglés), el cual estimulará la
expresión de un gran número de genes que harán posible la
adaptación de las células a las condiciones de hipoxia (Arvelo &
Cotte, 2009).

La producción de
Activa el factor
mtROS HIF
Genes que regulan el proceso de hipoxia
Genes HIF: Se encargan de regular la expresión de otros
genes implicados en la respuesta a la hipoxia, incluyendo el
factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y el
eritropoyetina (EPO).
Genes del ciclo celular: Los genes implicados en el control
del ciclo celular, como p53 y p21, pueden ser activados en
condiciones de hipoxia para detener la proliferación celular
y permitir que las células puedan adaptarse a la falta de
oxígeno.
Genes de la angiogénesis: Los genes implicados en la
formación de nuevos vasos sanguíneos, como VEGF, son
activados en situaciones de hipoxia para aumentar el
suministro de sangre y oxígeno a los tejidos afectados.
Genes de la glicólisis: Los genes implicados en la
producción de energía a través de la vía de la glicólisis,
como la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), pueden ser
inducidos en situaciones de hipoxia para proporcionar
energía a las células que no disponen de suficiente oxígeno
para generar energía a través de la respiración celular.
Inhibidores del proceso de hipoxia

NOS3 Se sabe que puede regular la respuesta a la

hipoxia asegurando que haya suficiente flujo
sanguíneo para llevar oxígeno a los tejidos
JNK es una proteína cinasa que puede inhibir la
respuesta a la hipoxia
HSP70 que actúan como chaperonas moleculares y
pueden ayudar a proteger las células de los efectos
negativos de la hipoxia.
 Papel de la hipoxia en el desarrollo del
cáncer
Las células cancerosas se adaptan a la hipoxia alterando
su metabolismo a través de una reprogramación de la
expresión génica y cambios proteómicos que afectan
varias funciones celulares y fisiológicas, incluido el
metabolismo energético, la vascularización, la invasión y
la metástasis, la inestabilidad genética, la inmortalización
celular, el mantenimiento de las células madre y la
resistencia a la quimioterapia (Infantino, 2021).
 Ejemplo
La troncalidad del cáncer de mama está mediada por
HIF-2α a través de la inducción de ROS mitocondriales en
condiciones de hipoxia. Se aumenta la capacidad
glucolítica (sello distintivo del cáncer), al elevar las
enzimas relacionadas con la glucólisis, como el
transportador de glucosa 1, y este desempeña un papel
en la supervivencia celular al actuar sobre la proteína
antiapoptótica Bcl-2 (Pranato et. al. 2023).

 Relación entre la angiogénesis y la hipoxia

A menudo la hipoxia es un impulsor angiogénico, a través del factor de

transcripción HIF1A (subunidad alfa del factor 1 inducible por hipoxia)
que estimula la expresión de VEGFA y su principal receptor KDR
(receptor de dominio de inserción de quinasa) (Arvelo & Cotte, 2009).
 ¿Qué es angiogénesis?
La angiogénesis es el proceso por el cual se forman
nuevos vasos sanguíneos a partir de los ya existentes.
En adultos sanos solo se encuentra en la cicatrización de
heridas y en el ciclo menstrual femenino (Carlberg &
Velleuer,, 2021).
 Inducción de la angiogénesis en el cáncer

Las células tumorales malignas tienen que inducir una

angiogénesis permanente en el microentorno que las rodea
para crear nuevos vasos sanguíneos intratumorales (Carlberg &
Velleuer, 2021).
En las primeras etapas premalignas de la tumorigénesis,
como la hiperplasia y el carcinoma in situ, una membrana
basal separa el tumor de los tejidos vascularizados en el
microambiente. En estas etapas los vasos sanguíneos rara
vez se infiltran en las lesiones tempranas (Carlberg &
Velleuer, 2021).
 Los vasos sanguíneos asociados con el cáncer muestran
principalmente anomalías estructurales:

Ramificación excesiva
Protuberancias
Extremos ciegos
Revestimiento celular endotelial discontinuo
Membrana basal defectuosa
Vasculatura escasa y defectuosa
(Carlberg & Velleuer, 2021).
 Genes que activan el proceso de
angiogénesis
Algunas de las señales proangiogénicas se producen como
resultado de la activación de oncogenes comunes, como MYC y
KRAS, directamente por las células cancerosas, mientras que
otras se originan en células inmunitarias del microambiente,
como los mastocitos y los neutrófilos (Carlberg & Velleuer, 2021).
 Proteínas que activan el proceso de
angiogénesis
Se clasifican en dos grupos principales clásicas y no clásicas.
Clásicas
Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)
Factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2)
Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
Factor de crecimiento de células endoteliales derivadas de
plaquetas factor de crecimiento/timidina fosforilasa (PD-
ECGF/TP)
Angiopoyetinas (Ang)
No clasicas
Factor de células madre (SCF)
Triptasa
Quimasa
 VEGF
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una
proteína que estimula el crecimiento y la proliferación de células
endoteliales, que recubren la superficie interior de los vasos
sanguíneos, y también aumenta la permeabilidad vascular,
permitiendo que las células inmunitarias y los nutrientes
accedan al tejido circundante.
 FGF
El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) promueve la proliferación
y migración de células endoteliales a través de la activación de
receptores específicos de FGF.
Los FGF también pueden actuar en conjunto con otros factores de
crecimiento como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)
para mejorar la angiogénesis.
Factor de Crecimiento de Células Endoteliales
Derivadas de Plaquetas (PD-ECGF)
El Factor de Crecimiento de Células Endoteliales Derivadas de
Plaquetas (PD-ECGF) también conocido como Timidina Fosforilasa
(TP), es una proteína que puede actuar tanto como factor de
crecimiento como enzima, catalizando la conversión de la timidina
a la timidina monofosfato. Estimula directamente la proliferación
y migración de las células endoteliales y trabaja en conjunto con
VEGF.
 TGF-β Factor de crecimiento
transformante beta
TGF-β factor de crecimiento transformante beta tiene un
papel dual, como un estimulador de la angiogénesis puede
inducir la producción de otras proteínas angiogénicas, como
la Fibronectina y el Factor de Crecimiento de Endotelio
Vascular Placentario (PlGF). Además, puede actuar sobre las
células pericitarias, que son células musculares lisas que
rodean los vasos sanguíneos y que se ha demostrado que
juegan un papel importante en la estabilización de los vasos
sanguíneos.
 Proteínas que inhiben el proceso de la
angiogénesis
Las preteínas reguladoras VEGFA, THBS1 y THBS2, al igual que las
proteínas angiostatina y endostatina son inhibidores endógenos de la
angiogénesis (Carlberg & Velleuer, 2021).

TGF-β en el caso de la inhibición, reduce la producción de factores de

crecimiento angiogénicos, como el Factor de Crecimiento Endotelial
Vascular (VEGF), y aumentar la producción de factores inhibidores de la
angiogénesis, como el Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF-2).
GRACIAS
 BIBLIOGRAFÍA
Arvelo, F., & Cotte, C. (2009). Hipoxia en la malignidad del cáncer. Revisión..
Investigación Clínica, 50(4),529-546.[fecha de Consulta 4 de Marzo de 2023].
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Carlberg, C., Velleuer, E. (2021). Tumor Microenvironment. In: Cancer Biology:

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Infantino V, Santarsiero A, Convertini P, Todisco S, Iacobazzi V. (2021) Cancer Cell

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International Journal of Molecular Sciences. Volume 22(11):5703.
https://doi.org/10.3390/ijms22115703