Eritropoyesis normal y patológica en adultos: de la

regulación genética a los conceptos de tratamiento

dirigido
Resumen
La eritropoyesis patológica con la consiguiente anemia es una de las principales causas de
morbilidad sintomática en medicina interna. Las etiologías de la anemia son complejas e incluyen
afecciones tanto reactivas como neoplásicas. La expansión clonal de las células eritroides en la
médula ósea puede resultar en eritrocitosis periférica y policitemia, pero también puede resultar en
anemia cuando las células clonales son displásicas y tienen una detención de la maduración que
conduce a la apoptosis y dificulta la migración, una constelación que se observa típicamente en los
síndromes mielodisplásicos. En raras ocasiones, la expansión clonal de blastos eritroides inmaduros
da como resultado un cuadro clínico que se asemeja a la leucemia eritroide. Aunque en los últimos
años se han descifrado varios mecanismos subyacentes a la eritropoyesis normal y anormal y la
patogenia de trastornos relacionados, Se sabe poco acerca de los marcadores y objetivos específicos
a través de los cuales se podría mejorar el pronóstico y la terapia en pacientes anémicos o
policitemicos. Con el fin de discutir nuevos marcadores, dianas y enfoques terapéuticos novedosos
en los trastornos eritroides y las patologías relacionadas, se organizó un taller en Viena en abril de
2017. Los resultados de este taller se resumen en esta revisión, que incluye una discusión de nuevos
diagnósticos y pronósticos. marcadores, la clasificación actualizada de la OMS y una descripción
general de los nuevos medicamentos utilizados para estimular o interferir con la eritropoyesis en
diversas afecciones neoplásicas y reactivas. También se discuten el uso y la utilidad de agentes
estimulantes de la eritropoyesis establecidos y nuevos para diversas indicaciones, incluidos los
síndromes mielodisplásicos y otras neoplasias.

Introducción
La eritropoyesis es una de las funciones importantes de suministro fisiológico de la médula ósea. En
adultos sanos, se producen alrededor de 200 × 10 9 glóbulos rojos por día en la médula ósea y se
liberan a la sangre periférica. 1 Dependiendo de la demanda, la producción de glóbulos rojos se
puede ajustar y regular sustancialmente. Una compleja red de sensores de oxígeno, citocinas, como
la eritropoyetina, y otros factores, incluidos los reguladores del metabolismo del hierro, están
involucrados en el control de la eritropoyesis en estado estacionario e inducida por estrés, lo que
garantiza un suministro de oxígeno adecuado a los tejidos periféricos. 2 - 5Esta red reguladora puede
ajustarse a requisitos fisiológicos como la concentración de oxígeno (altitud) o el embarazo, así
como a condiciones patológicas como la pérdida de sangre. 2 - 5 Sin embargo, en algunas
condiciones patológicas esta red reguladora está desbordada o no es funcional, lo que resulta en
policitemia o anemia.
En los ancianos, la médula ósea y otros órganos sufren un envejecimiento. Como resultado, la
síntesis de eritropoyetina y la producción de glóbulos rojos pueden disminuir. 6 - 9 Sin embargo,
incluso en personas muy mayores, la producción de glóbulos rojos y la síntesis de eritropoyetina
suelen ser adecuadas para mantener los niveles de hemoglobina dentro de un rango razonable, a
menos que se hayan adquirido ciertas comorbilidades que conducen a una producción insuficiente
de glóbulos rojos. 6 - 9 Por lo tanto, estas otras etiologías deben descartarse cuando los niveles de
hemoglobina descienden en personas mayores. 7 - 9
La anemia es una de las principales causas de morbilidad sintomática en la práctica médica
diaria. Las etiologías que contribuyen a los estados anémicos son complejas. 6 - 14 Los trastornos
subyacentes incluyen traumatismos o coagulopatías con el consiguiente sangrado, reacciones
inmunológicas y otras reacciones inflamatorias, así como afecciones clonales (neoplásicas). La
expansión clonal de las células progenitoras eritroides en la médula ósea puede resultar en la
expansión central y periférica de la eritropoyesis y, por lo tanto, en el cuadro clínico de policitemia
vera (PV), pero también puede resultar en estados anémicos clonales como los síndromes
mielodisplásicos (MDS) o incluso leucemia eritroide, caracterizada por un bloqueo importante o
completo de diferenciación en la eritropoyesis temprana. 15 - 18Los SMD anémicos se caracterizan por
displasia de glóbulos rojos, eritropoyesis ineficaz, apoptosis de células precursoras eritroides tardíos
y la combinación paradójica de hiperplasia eritroide de la médula ósea y anemia periférica.
Aunque en los últimos años se han identificado varios mecanismos subyacentes a la producción
normal y patológica de glóbulos rojos en la médula ósea, se sabe poco acerca de los marcadores y
dianas relacionados con la enfermedad a través de los cuales se puede mejorar el pronóstico y la
terapia en pacientes anémicos o policitemicos. Con el fin de discutir nuevos marcadores, dianas y
mecanismos, así como nuevos enfoques y estrategias terapéuticas en diversos trastornos eritroides,
se organizó un taller en Viena en abril de 2017 (28-29 de abril). La discusión en esta reunión se
centró en la eritropoyesis patológica (neoplásica) en adultos. Los resultados de este taller se
resumen en esta revisión.

Eritropoyesis

Mecanismos moleculares que controlan la eritropoyesis en salud y enfermedad

Una red de vías y redes de comunicación fisiológica interconectadas es responsable de la
producción, distribución y renovación de glóbulos rojos en individuos sanos (Figura
1). 2 - 5 , 19 - 26 Estas redes mantienen las concentraciones de hemoglobina a un nivel notablemente
estable durante toda la vida. La eritropoyesis comienza en la médula ósea con compromiso de linaje
de células progenitoras mieloides pluripotentes y diferenciación de estas células en progenitores
eritroides inmaduros que retienen una cierta capacidad proliferativa. Posteriormente, estas células
progenitoras experimentan una mayor diferenciación y maduración. Una compleja red de factores
de transcripción y reguladores epigenéticos organiza este proceso. 22 - 31 GATA-1 es el principal
regulador del compromiso de linaje, diferenciación y supervivencia de los progenitores eritroides
(Figura 1). 20 , 22 , 27 - 30 En particular, GATA-1 desencadena la eritropoyesis al regular la transcripción
de varios genes relacionados con la diferenciación eritroide, incluidos los genes implicados en la
síntesis de hemo y / o globina, glucoforinas, genes antiapoptóticos de la familia BH-3 , genes
implicados en la regulación del ciclo celular y el gen del receptor de eritropoyetina
(EPOR). 20 , 22 , 28 Los principales actores moleculares en estas redes incluyen, entre otros, hormonas
clásicas (hormonas tiroideas, andrógenos, corticosteroides, activina / inhibina y otros), vitaminas
(por ejemplo, vitamina B12 y ácido fólico), hierro, reguladores del metabolismo del hierro como los
receptores de transferrina. 1 y -2, y factores de crecimiento hematopoyéticos de acción temprana
como el factor de células madre y la interleucina-3 (Figura 1A). 20 - 33
Figura 1.
Principales vías y moléculas implicadas en la regulación de la eritropoyesis. (A) Desarrollo de células
progenitoras eritropoyéticas y eritroblastos. Las primeras etapas del desarrollo eritropoyético incluyen
células eritroides primitivas (p) y más maduras (m) formadoras de ráfagas (BFU-E) y células eritroides
unitarias formadoras de colonias (CFU-E). La diferenciación y maduración de estas células están reguladas
por citocinas hematopoyéticas de acción amplia, que incluyen el factor de células madre (SCF) y la
interleucina-3 (IL-3) y sus receptores (R), el receptor de SCF KIT e IL-3-R.  Las etapas posteriores están
reguladas principalmente por eritropoyetina (EPO) y EPO-R y dependen del metabolismo del hierro y de la
interacción entre el receptor de muerte FAS y su ligando (FAS-L). La transferrina (Tf) y el receptor de Tf-1
(TfR-1) son reguladores importantes adicionales de la eritropoyesis. Es más, Se considera que el factor de
diferenciación del crecimiento 11 (GDF11) y la inmunoglobulina A polimérica (IgA) están implicados en la
regulación de determinadas etapas de la eritropoyesis. Las etapas posteriores de la eritropoyesis incluyen
proeritroblastos (ProEbl), eritroblastos basófilos (Baso) (tipo I y II), eritroblastos policromáticos (PolyC) y
eritroblastos acidófilos (Acido), también llamados eritroblastos tardíos (Barbara Bain, comunicación
personal a MCB). FAS-L y GDF11 están involucrados en la etapa de maduración final que conduce a la
generación de glóbulos rojos (RC). (B) Isla de sangre eritroide: macrófago rodeado de eritroblastos
inmaduros que expresan FAS y eritroblastos más maduros que expresan FAS-L. La unidad celular (isla)
actúa en conjunto para promover la diferenciación eritroide y la producción y maduración de glóbulos rojos
(rectángulo). (C) Activación de caspasa durante la diferenciación eritroide terminal: la activación de caspasa
dependiente de BID ocurre en las mitocondrias. Varios objetivos de caspasa se ven afectados, incluidos
Rock-1, Lamin B y Acinus. Sin embargo, GATA-1 está protegido de la escisión de caspasas por la proteína
de choque térmico 70 (HSP70). (D) Modelo de diferenciación eritroide terminal y apoptosis regulada por la
localización nuclear de HSP70. SCF y EPO desencadenan la proliferación y diferenciación de células
progenitoras eritroides (EPC). En los precursores de RC (CFU-E a través de eritroblastos), la EPO induce la
maduración a medida que HSP70 se transloca al núcleo para proteger a GATA-1 de la degradación inducida
por caspasa. En ausencia de EPO, la caspasa-3 induce la escisión de GATA-1 ya que HSP70 no se puede
trasladar al núcleo y, como resultado, se produce la apoptosis.

El principal regulador de citocinas de la producción de glóbulos rojos es la eritropoyetina, que actúa

a nivel de los progenitores eritroides tardíos a través de un receptor homodimérico que desencadena
la actividad de la quinasa JAK2 y, posteriormente, la activación de STAT5 (Figura
complementaria en línea S1). La eritropoyetina actúa principalmente sobre las células precursoras
mieloides para asegurar la supervivencia, permitiendo así que se produzca el programa de
diferenciación eritroide, inducido principalmente por GATA-1 (Figura 1A). 2 - 5 Se ha sugerido que
los precursores eritroides en la médula ósea exhiben una sensibilidad diferencial frente a la
eritropoyetina. Las células menos sensibles sufren apoptosis tras la activación de la caspasa cuando
el nivel de eritropoyetina es bajo, mientras que, a niveles más altos de eritropoyetina, la mayoría de
las células sobrevivirán y se diferenciarán (Figura 1). Además, en la médula ósea, dentro de las islas
de sangre eritroide, las células precursoras del eritroide tardío expresan el ligando FAS que puede
interactuar con los precursores eritroides tempranos que expresan FAS, lo que da como resultado la
activación de la caspasa, que a su vez desencadena la apoptosis y la detención de la maduración
(Figura 1). En el caso de una necesidad sustancial de producir más células eritroides (por ejemplo,
después de la pérdida de sangre por sangrado o hemólisis), la eritropoyetina contrarresta esta
activación permitiendo que las células sobrevivan y se diferencien, incluso si los precursores
eritroides tardíos son abundantes. En la eritropoyesis, las caspasas, al activarse, escinden no solo sus
principales objetivos naturales en el núcleo, sino también GATA-1, que amplifica la muerte celular
y bloquea la diferenciación eritroide (Figura 1). 30 la síntesis de eritropoyetina se regula en las
células peritubulares del riñón por el factor de transcripción inducible por hipoxia factor α, el
principal regulador de la transcripción del gen que codifica para la eritropoyetina (EPO). La
estabilidad del factor α inducible por hipoxia depende de la enzima prolilhidroxilasa y de la
concentración de oxígeno. 32Para asegurar un alto nivel de proliferación y síntesis de hemoglobina,
la absorción de hierro y la disponibilidad de hierro para las células eritroides están estrictamente
reguladas por una serie de moduladores del metabolismo y la absorción de hierro. Estos últimos
incluyen la transferrina y sus receptores (TfR-1 y TfR-2), así como la hepcidina y su ferroportina
diana, que permiten la exportación de hierro desde varios tipos de células, incluidos macrófagos y
enterocitos, y por lo tanto hacen que el hierro esté disponible para las células progenitoras
eritroides. 33 La eritroferona, que es sintetizada por las células progenitoras eritroides tempranas y
tardías, ha sido descrita recientemente como un importante regulador de la síntesis de hepcidina en
el hígado. 34Además de su papel en la captación de hierro, el receptor de transferrina-1 también es
capaz de desencadenar las vías MAP quinasa y fosfoinositido 3 quinasa / AKT inducidas por la
eritropoyetina y, por lo tanto, puede participar en la regulación de la eritropoyesis. 35
En el modelo de regulación de la producción de glóbulos rojos mediante la modulación de la
sensibilidad a la eritropoyetina y la tasa de apoptosis de las células precursoras y progenitoras
eritroides, las caspasas se consideran enzimas clave (Figura 1). 27 - 31 Para aumentar la complejidad
del sistema, se ha demostrado que las caspasas también se activan durante la diferenciación
eritroide y que esta activación es absolutamente necesaria para preparar las células para la
enucleación y, por lo tanto, la formación de glóbulos rojos maduros (Figura 1C, D). En este
proceso, las caspasas no escinden GATA-1, lo que garantiza que se conserve la maduración
eritroide. Para explicar esta aparente paradoja, se ha demostrado que la proteína de choque térmico
chaperona 70 (HSP70) juega un papel esencial en la protección de GATA-1 de la escisión de
caspasas (Figura 1C, D). 25 - 31 En efecto, durante la diferenciación eritroide HSP70 entra en el
núcleo en el momento de la activación de caspasa, y, a este nivel, interactúa con GATA-1 para
protegerlo frente a la escisión. Por el contrario, durante la apoptosis inducida por la privación de
eritropoyetina, HSP70 se exporta desde el núcleo y permite la escisión de GATA-1 en las células
progenitoras eritroides (Figura 1D). 25 - 31 Este modelo, en el que el destino de los precursores
eritroides se determina por la localización de HSP70 en el núcleo, se ha demostrado que ser alterado
en eritropoyesis ineficaz en diversas condiciones anémicas, tales como b-talasemia, MDS, 36 y
erythroblastopenia congénita, 37 y puede proporcionar una nueva base conceptual para mejorar la
anemia en estas enfermedades. 31
Además de estos reguladores establecidos de la eritropoyesis, en el taller se discutieron varios
nuevos agentes moleculares que regulan la eritropoyesis. Entre estos se encuentran miembros de la
familia BCL-2 como BID, que pueden desempeñar un papel fundamental en la regulación de la
despolarización mitocondrial y la activación de caspasas durante la diferenciación eritroide y la
apoptosis (Figura 1C), varios factores de transcripción, incluidos STAT5A y STAT5B (tabla 1),
citocinas como el factor de diferenciación del crecimiento 11 (GDF11) y reguladores de la
absorción y el metabolismo del hierro. 33 - 48 GDF11, un ligando del receptor de activina IIA
(ActRIIA) que se acumula en los eritroblastos en pacientes con b-talasemia, ha sido implicado en la
patogenia de la anemia en estos pacientes. 42

Tabla 1.
Reguladores seleccionados de la eritropoyesis.
También se ha descrito que la inmunoglobulina A (IgA) polimérica producida en la médula ósea
puede unirse al receptor de transferrina-1 para sensibilizar las células eritroides a la eritropoyetina
(Figura 1A). 35 De acuerdo con este papel como regulador de la eritropoyesis, la síntesis de IgA
polimérica aumenta durante la hipoxia. En condiciones patológicas, los pacientes con deficiencia de
IgA tienen niveles más altos de eritropoyetina y, por el contrario, recientemente se han reportado
pacientes con policitemia inexplicable asociada con un exceso de síntesis de IgA polimérica. 35 Por
último, recientemente se han identificado varios reguladores de la estabilidad de la membrana de los
eritrocitos. Uno de estos reguladores puede ser CDK6, un regulador del ciclo celular que
recientemente se ha demostrado que sirve como estabilizador de la membrana de los glóbulos rojos
en ratones. 49

Evaluación diagnóstica de eritropoyesis: marcadores nuevos y establecidos

En la mayoría de los pacientes anémicos, la etiología subyacente se puede identificar rápidamente a
través de la información obtenida de una historia clínica exhaustiva e investigaciones de laboratorio
detalladas. Varias etiologías diferentes pueden subyacer a la anemia, incluida la deficiencia de
hierro, la inflamación crónica, la hemólisis, los trastornos renales o la deficiencia de vitamina
B12. En cada caso, es importante seguir los principales algoritmos de diagnóstico para establecer el
diagnóstico correcto y tratar el trastorno subyacente (por ejemplo, una enfermedad
gastrointestinal). En la mayoría de estos casos, no se requiere la investigación de la médula ósea. En
otros pacientes, sin embargo, la etiología sigue siendo incierta después de los estudios iniciales, por
lo que deben realizarse investigaciones detalladas de la médula ósea. Estas investigaciones incluyen
un examen citológico completo,hibridación in situ) y estudios moleculares. 9 - 11 , 50 - 52 Dependiendo
de los recuentos sanguíneos y otros parámetros, los estudios de hibridación in situ con fluorescencia
se aplican para detectar la presencia de anomalías relacionadas con MDS. Nuestra facultad
recomienda que en cada caso se utilicen estudios morfológicos e inmunofenotípicos, incluida la
inmunohistoquímica y la citometría de flujo, para definir el porcentaje y el estadio de maduración
de las células eritroides en las muestras de médula ósea. 52
Para los diagnósticos de rutina, los marcadores inmunohistoquímicos recomendados son glicoforina
A, CD71 y E-cadherina (Tabla 2). Los marcadores inmunohistoquímicos adicionales incluyen
glucoforina C y hemoglobina A. E-cadherina tiene un valor especial para la detección de células
progenitoras eritropoyéticas inmaduras en pacientes con MDS y aquellos con eritroleucemia (Figura
2). Por el contrario, la hemoglobina A se expresa preferentemente en eritroblastos más maduros y,
por tanto, puede ser útil para distinguir entre células más maduras e inmaduras.
Tabla 2.
Marcadores utilizados para identificar y cuantificar células eritropoyéticas en la médula ósea.

Figura 2.
Visualización inmunofenotípica de eritroblastos leucémicos. Cortes de médula ósea de un paciente con
leucemia eritroide (eritroleucemia aguda) teñidos con (A) solución de Wright-Giemsa y anticuerpos contra
(B) glucoforina A y (C) E-cadherina. Tenga en cuenta que prácticamente todos los eritroblastos leucémicos
coexpresan cantidades abundantes de glicoforina A y E-cadherina, lo que confirma la etapa inmadura de
maduración de las células leucémicas (eritroides).
En los estudios de citometría de flujo, los marcadores recomendados son glicoforina A, CD71 y
CD105 (Tabla 2). 53 - 56 Entre estos, el CD105 tiene un valor especial para la detección de
progenitores eritropoyéticos inmaduros en la médula ósea de pacientes con SMD. La E-cadherina
también se expresa específicamente en la superficie de las células progenitoras eritropoyéticas en la
médula ósea humana. 57 Sin embargo, la E-cadherina no se usa de forma rutinaria como marcador
eritroide en estudios de citometría de flujo. Nuestra facultad es de la opinión de que CD105 y E-
cadherina deben validarse más como marcadores de diagnóstico de rutina en los trastornos
eritroides de la médula ósea. Otro aspecto interesante es que varios antígenos de la superficie
celular parecen estar regulados a la baja en las células progenitoras eritroides en pacientes con
MDS. 58Entre estos antígenos, el receptor de adenovirus coxsackie (CAR) es un antígeno bastante
específico: de hecho, una disminución o falta de este receptor en las células progenitoras eritroides
se observa típicamente en pacientes con SMD y en otras neoplasias de la médula ósea acompañadas
de displasia marcada. 58 Los estudios inmunofenotípicos también son de gran importancia para
identificar estadios inmaduros de eritropoyesis en pacientes con leucemia aguda (mieloide /
eritroide) en los que los estudios morfológicos y moleculares por sí solos son insuficientes para
establecer un diagnóstico correcto (Figura 2y Figura complementaria en línea S2 ). En estos casos
es fundamental el uso de estudios inmunohistoquímicos y citometría de flujo multiparamétrica.
Otro aspecto importante es que el desarrollo fisiológico y la maduración de los glóbulos rojos en la
médula ósea está regulado por el microambiente de soporte (que consiste en macrófagos y células
estromales) en las llamadas islas eritroides. 59 Se considera que estas islas, también conocidas como
islas eritroblásticas, representan unidades funcionales y son detectables mediante tinciones
convencionales y tinciones inmunológicas específicas (ver arriba) en biopsias de médula ósea. Con
la edad, el número de islas eritroides en la médula ósea disminuye, mientras que su tamaño
aumenta, lo que puede sugerir que la disminución en el número de células madre y progenitores
eritroides durante el envejecimiento podría compensarse con una mayor proliferación de
progenitores eritroides locales (figura 3). 60 En pacientes con SMD, también se han descrito
alteraciones en la formación de islas eritroides, así como anomalías estructurales dentro de estas
islas (figura 3). 60 En los MDS de bajo riesgo, la formación anormal de islas eritroides puede ser el
único cambio histopatológico encontrado en la médula ósea. Además, se ha descrito que la densidad
de islas eritroides se correlaciona inversamente con la supervivencia global en pacientes con
SMD. 60 Sin embargo, también se pueden detectar alteraciones de la configuración y el tamaño de
las islas (por ejemplo, aumento de tamaño) cuando se requiere un aumento en la producción de
glóbulos rojos en condiciones patológicas, como en la anemia hemolítica o la pérdida aguda de
sangre. En pacientes con anemia aplásica y otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea, en
los exámenes anatomopatológicos solo se encuentran unos pocos islotes eritroides o ninguno, lo que
consideramos relevante desde el punto de vista diagnóstico.
Figura 3.
Estructura y tamaño de los islotes eritroides en la médula ósea. (A) Islas eritroides en la médula ósea de un
varón sano de 16 años visualizadas mediante tinción para CD71. (B) Islotes eritroides en la médula ósea de
una mujer de 82 años sin neoplasia de médula ósea. Los islotes de eritroides se visualizaron mediante tinción
contra la hemoglobina A. Obsérvese la disminución del número y el tamaño aumentado de los islotes de
eritroides en la médula ósea del control sano más antiguo. (C) Islas eritroides en la médula ósea de un
paciente masculino de 73 años con síndrome mielodisplásico con exceso de blastos (5-9% de las células de la
médula ósea, MDS-EB-1) visualizados mediante tinción para CD71. En las imágenes de la derecha de 3A,
3B y 3C, los islotes eritroides se evidencian mediante círculos rosados. Nótese la disminución del número de
islas eritroides en este paciente. (D, panel izquierdo) Corte de médula ósea de un hombre de 78 años con
síndrome mielodisplásico con exceso de blastos (10-19% de células de la médula ósea, MDS-EB-2) teñido
para CD71. En este paciente, se observan numerosas islas eritroblásticas confluentes, parcialmente rotas y
poco separables. (D, panel derecho) Corte de médula ósea de un paciente adulto con anemia
hemolítica. Tenga en cuenta que las islas de eritroides aumentan, pero son claramente separables y tienen
una forma regular (en contraste con MDS). Ampliaciones originales: A, C, D: × 125; B: × 250. pero son
claramente separables y tienen una forma regular (en contraste con MDS). Ampliaciones originales: A, C, D:
× 125; B: × 250. pero son claramente separables y tienen una forma regular (en contraste con
MDS). Ampliaciones originales: A, C, D: × 125; B: × 250.
Hay una serie de parámetros periféricos establecidos a través de los cuales se puede evaluar
cuantitativamente la producción de glóbulos rojos. El enfoque más ampliamente aplicado es medir
el número de reticulocitos en la sangre periférica. Otro enfoque consiste en cuantificar el número de
células progenitoras eritroides circulantes, incluidos los progenitores formadores de colonias de
múltiples linajes (CFU-GEMM) y las unidades formadoras de ráfagas (BFU-E). Con este enfoque,
las citopenias clonales (MDS) y la anemia aplásica (en ambas condiciones, CFU-GEMM y BFU-E
están marcadamente reducidas o ausentes) son separables de las anemias 'reactivas' y 'por
deficiencia' en las que BFU-E y CFU-GEMM suelen estar dentro de los rangos
normales. 61 - 63Incluso en pacientes con SMD con 5q-, que pueden desarrollar trombocitosis, la
eritropoyesis y el crecimiento de BFU-E suelen estar suprimidos. El crecimiento de BFU-E
independiente del factor (eritropoyetina) e hiperrespuesta a la eritropoyetina es indicativo (casi
diagnóstico de) la presencia de PV o una neoplasia mieloproliferativa relacionada (MPN). 64 , 65 Sin
embargo, el ensayo de colonias es bastante complicado y su éxito depende de la experiencia del
equipo que realiza la prueba. Por tanto, aunque este ensayo tiene valor práctico (y anteriormente se
utilizaba como criterio para PV), hoy en día solo se emplea de forma rutinaria en unos pocos
centros especializados.

Anemia

Clasificación de la anemia: aspectos novedosos y etiologías

En general, la anemia se puede clasificar en función de la capacidad regenerativa de la médula ósea
(hipo o hiperregenerativa), el volumen de glóbulos rojos (micro, normo o macrocítico), la etiología
(sangrado, inducida por deficiencia, hemolítica, renal, inflamatoria, neoplásica, aplásica, otras) y la
dinámica con la que se desarrolla la anemia (aguda, crónica). 9 - 11 Para cada forma específica de
anemia, se ha acumulado una gran cantidad de datos publicados durante las últimas décadas. Una
descripción detallada está más allá del alcance de este artículo. También existen variantes especiales
de anemia que se desarrollan típicamente en el contexto de ciertas condiciones fisiológicas como el
embarazo o la edad avanzada. 8 , 9 , 66 , 67En estos casos, la pregunta principal es si la anemia es
indicativa de una patología no detectada y si y cuándo (en qué umbrales) se puede diagnosticar la
anemia. Por ejemplo, en mujeres embarazadas, la Organización Mundial de la Salud (OMS) todavía
considera que un nivel de hemoglobina de 11,0 g / dL está dentro del rango normal. En las personas
de edad avanzada, sin embargo, cualquier disminución de la hemoglobina por debajo de lo "normal"
se considera una anemia. 8 , 9 Por otro lado, existe una discusión en curso sobre la definición de
anemia en los ancianos y los umbrales de hemoglobina relacionados. 9 , 68 - 70Cuando no se encuentra
evidencia de una afección subyacente después de una investigación exhaustiva de todos los órganos
relevantes y etiologías potenciales, la afección se denomina citopenia (anemia) de importancia
desconocida (ICUS-A). 50 , 52 Así, el diagnóstico de ICUS-A implica que se realizó una investigación
detallada de la médula ósea, con estudios histológicos, morfológicos (citológicos),
inmunofenotípicos, citogenéticos y moleculares, sin evidencia concluyente de la presencia de SMD
o cualquier otro subyacente. neoplasia de médula ósea. 50 , 52En este sentido, vale la pena señalar que
la secuenciación de próxima generación a veces puede revelar mutaciones más o menos específicas
que pueden llevar a la reclasificación de los casos de ICUS-A en citopenia clonal de significado
indeterminado o SMD de bajo riesgo, respectivamente. 50 - 52 Otros diagnósticos diferenciales de
ICUS-A incluyen anemia de enfermedad crónica (anemia asociada a inflamación), hemodilución,
anemia renal, deficiencia de cobre y deficiencia de vitamina B12. 9 - 11 En algunos pacientes de edad
avanzada con ICUS-A, se encuentran niveles inadecuadamente bajos de eritropoyetina a pesar de
que la función excretora del riñón es normal. 71 , 72En tales casos, el riñón envejecido puede ser
responsable de la baja producción de eritropoyetina. Otro contribuyente igualmente importante a la
producción baja de glóbulos rojos y eritropoyetina en personas mayores (por lo demás sanas) puede
ser una disminución relacionada con la edad en la producción de hormonas hipofisarias y otras
hormonas esenciales, lo que resulta en una disminución del suministro de testosterona. 73 Sin
embargo, a menos que también esté presente una patología adicional (comorbilidad), estos
individuos solo tienen anemia leve y están libres de síntomas. Como se mencionó, sigue siendo
incierto si todas estas personas de edad avanzada deben ser diagnosticadas con anemia manifiesta.

Anemias refractarias: la clasificación actualizada de la Organización Mundial de la

Salud y nuevos marcadores moleculares y dianas utilizadas para graduar y
clasificar la enfermedad.
En la propuesta actual de la OMS (2017), el término anemia refractaria se eliminó y se reemplazó
por el término MDS con un apéndice explicativo adicional para definir el número de linajes
involucrados con la displasia (ejemplo: MDS con displasia de linaje único). 74 - 76 Es importante tener
en cuenta que los MDS con displasia de linaje único se pueden dividir en tipos anémicos,
neutropénicos y trombocitopénicos.Tabla 3muestra la propuesta actual de la OMS para clasificar los
SMD. Otro aspecto importante es que solo se utilizan unos pocos marcadores citogenéticos y
moleculares para definir el subtipo de MDS. Por ejemplo, el síndrome 5q- es reconocido como una
entidad separada por la OMS (MDS con 5q- aislado) y está asociado con una sensibilidad particular
a la lenalidomida. También se ha descrito que la mutación SF3B1 es muy indicativa de la presencia
de sideroblastos en anillo. 74 - 76 Por lo tanto, esta mutación, cuando está presente, sirve como
característica de diagnóstico. En particular, las variantes de MDS con sideroblastos en anillo se
pueden diagnosticar cuando los sideroblastos en anillo representan ≥15% de todos los glóbulos
rojos (definición anterior) o ≥5% en presencia de una mutación SF3B1 (nuevo
complemento). 74- 76 Para el morfólogo, esta definición implica que se deben contar más glóbulos
rojos en la tinción de hierro (al menos 100 glóbulos rojos) para llegar a un diagnóstico
correcto. 52 Esta individualización podría ser importante porque los pacientes con este trastorno
generalmente no responden a la eritropoyetina, pero pueden beneficiarse de un tratamiento
específico, como un inhibidor de GDF11. Otro cambio relevante en la clasificación actual de la
OMS (actualización de 2017) se relaciona con la definición de eritroleucemia. Los detalles se
analizan a continuación en la sección "Neoplasias de glóbulos rojos". Según la definición
modificada, un nuevo subconjunto de pacientes de riesgo bajo con MDS, anteriormente
diagnosticados con leucemia eritroide o leucemia mieloide aguda (LMA) M6 según la clasificación
franco-estadounidense-británica, requerirá atención.74 - 76 De hecho, estos pacientes a menudo se
comportan como pacientes con LMA, suelen ser resistentes a los agentes citorreductores y a la
quimioterapia, y se caracterizan por una eritropoyesis predominante (> 50% de las células de la
médula ósea). El mal pronóstico de estos pacientes también se refleja en su citogenética de bajo
riesgo, a menudo en forma de cariotipo complejo. Si es posible, se debe considerar la citorreducción
con poliquimioterapia (regímenes utilizados para la LMA) o agentes hipometilantes, y en pacientes
jóvenes y en buena forma, a menudo se recomienda una terapia intensiva posterior a la
citorreducción, preferiblemente en forma de trasplante de células madre hematopoyéticas
(TCMH). 77 - 79
Tabla 3.
Clasificación actualizada de la OMS de síndromes mielodisplásicos, 2017.

Tratamiento de las anemias: nuevos agentes y conceptos

Durante el taller, se discutieron los tratamientos estándar y los enfoques terapéuticos novedosos
para diversas formas de anemias. Con respecto a la eritropoyetina, las indicaciones estándar siguen
siendo la anemia renal y los pacientes anémicos con SMD en los que se ha documentado una
deficiencia relativa de eritropoyetina y se observa una respuesta a la eritropoyetina. 80 - 84 Para otras
indicaciones similares, como la anemia con niveles bajos de eritropoyetina endógena que
acompañan a los mielomas, linfomas o leucemias crónicas, también puede ser útil el tratamiento
con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). 85 , 86 Incluso en alguna forma de ICUS
(pacientes ancianos ICUS-A) o anemia de enfermedad crónica, el uso de eritropoyetina puede estar
justificado. 87 , 88Sin embargo, nuestra facultad es de la opinión de que, en todas estas indicaciones, se
debe documentar la producción "inadecuada" (insuficiente) de eritropoyetina antes de iniciar el
tratamiento con eritropoyetina. Además, opinamos que la terapia con eritropoyetina ya no está
justificada para pacientes con tumores sólidos u otros trastornos malignos después de la
quimioterapia (en ciertas neoplasias malignas, las células tumorales pueden expresar receptor de
eritropoyetina) y ya no debe considerarse para pacientes con niveles elevados de eritropoyetina
endógena (especialmente niveles> 500 U / L). Sin embargo, existen otras posibles indicaciones para
la eritropoyetina y otros AEE, como traumatismos o determinados trastornos
neurológicos. 89 - 91Aunque se han documentado los efectos beneficiosos de la eritropoyetina para
estas indicaciones, hasta ahora no se han dilucidado los mecanismos que contribuyen a estos efectos
beneficiosos.
Con respecto al tipo de preparación de eritropoyetina o ESA similar a la eritropoyetina, no se han
informado diferencias importantes en las respuestas. De hecho, varios metanálisis de pacientes con
SMD y otras indicaciones han demostrado que los fármacos basados en eritropoyetina de acción
corta y de acción prolongada ejercen todos efectos muy similares. 92 - 94 Sin embargo, la terapia con
eritropoyetina siempre debe administrarse con precaución, especialmente cuando los niveles de
hemoglobina aumentan. De hecho, se ha descrito que niveles de hemoglobina por encima de 12 g /
dL pueden incluso asociarse con complicaciones y una mala evolución en comparación con niveles
de hemoglobina por debajo de 12 g / dL, especialmente en pacientes con enfermedad renal
crónica. 95Por lo tanto, el nivel de hemoglobina objetivo debe ser de alrededor de 11 g / dl,
independientemente del AEE aplicado, la enfermedad subyacente o la edad. Para algunas
indicaciones, puede ser útil el uso de fármacos adicionales, junto con eritropoyetina / AEE. Por
ejemplo, en pacientes con enfermedad renal crónica o inflamación crónica, la adición de hierro
puede conducir a una corrección más rápida de la anemia. 96 - 98 En MDS, la adición de factor
estimulante de colonias de granulocitos o granulocitos-macrófagos puede funcionar y aumentar la
tasa de respuesta de los pacientes. 83 , 84 En otros pacientes, la síntesis bajo la eritropoyetina puede
estar acompañada de otras insuficiencias que necesitan ser corregidas, tal como una falta de
vitamina B12, deficiencia de hierro o deficiencia de folato.
También hay otros agentes emergentes (en parte novedosos) que pueden ser útiles en pacientes con
anemias. Estos fármacos incluyen, entre otros, compuestos estabilizadores de factores inducibles
por hipoxia, inhibidores de prolil hidroxilasa y agentes que atrapan activina / GDF11 como
sotatercept o luspatercept. 97 - 105 Este último incluso puede funcionar en los síndromes de
insuficiencia de la médula ósea. Además, los bloqueadores de GDF11 pueden contrarrestar la
anemia en pacientes con b-talasemia. 42 , 101
Sin embargo, en las neoplasias avanzadas de la médula ósea, como los MDS, o en la anemia
aplásica, la eficacia de los factores de crecimiento de acción amplia, AEE y otros fármacos
(mencionados anteriormente) es limitada. En estos pacientes, el uso de agentes modificadores de la
enfermedad, como agentes desmetilantes y / o quimioterapia en MDS o terapia inmunosupresora en
anemia aplásica, puede conducir a una mejora o incluso a la corrección de la anemia. En pacientes
con SMD de bajo riesgo con 5q- aislado, la terapia con lenalidomida generalmente funciona bien y,
a menudo, conduce a la independencia de la transfusión o incluso a una respuesta citogenética.  En
pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna, el uso de fármacos dirigidos al complemento ha
revolucionado el tratamiento de la anemia. Finalmente, actualmente se están probando varios
agentes nuevos en pacientes con anemia hemolítica, talasemia o anemia por inflamación crónica.

Neoplasias de glóbulos rojos

Neoplasias de glóbulos rojos: clasificación y criterios.

Las neoplasias de glóbulos rojos se pueden clasificar según su etiología (de novo o secundaria, es
decir, después de un MDS o un evento mutagénico), los criterios de la OMS y la presencia o
ausencia de ciertos marcadores moleculares. Neoplasias eritroides incluyen PV (JAK2 -mutated o
de tipo salvaje JAK2), MDS con un compartimiento prominente eritroide (anteriormente AML M6)
y leucemia eritroide (puro) (Cuadro 4). Según la actualización de 2017 de la clasificación de la
OMS, se han reclasificado las neoplasias eritroides. 74 , 75 , 106 En la definición anterior proporcionada
por el grupo franco-estadounidense-británico y posteriormente por la OMS, un porcentaje de
blastocitos ≥20% en el compartimento no eritroide junto con predominio eritroide (≥50% de médula
ósea nucleada células) era indicativo de AML (AML M6). En la actualización de 2017 de la
clasificación de la OMS, estos casos se reclasifican como MDS (generalmente MDS con exceso de
blastos) a menos que el porcentaje total de blastos (sin restar células eritroides) sea ≥20%. 74 - 76En el
caso de un porcentaje total de blastocitos ≥ 20% y predominio eritroide, el diagnóstico final es
LMA [LMA no especificada de otra manera (NOS), leucemia eritroide aguda de tipo eritroide /
mieloide] a menos que los marcadores moleculares o citogenéticos identifiquen otro subtipo de
LMA. 74 - 76 En aquellos con> 80% de precursores eritroides inmaduros, ≥ 30% de proeritroblastos y
un porcentaje total de blastocitos <20%, el diagnóstico final es leucemia eritroide aguda (LMA, tipo
eritroide puro). En una revisión actualizada, AML NOS, la leucemia eritroide aguda (tipo eritroide /
mieloide) fue reemplazada por AML NOS (subtipo eritroide). 106 En general, las leucemias eritroides
parecen comprender un grupo heterogéneo de neoplasias malignas. Por ejemplo, las leucemias
eritroides pueden ocurrir como primarias (de novo) leucemia o como una forma secundaria de
leucemia, por ejemplo, después de MDS o MPN (Tabla complementaria en línea S1). En casos
raros, incluso la fase blástica de la leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo
puede tener un cuadro clínico y patológico indistinguible del de la eritroleucemia (Figura
complementaria en línea S2). También es importante señalar que la eritroleucemia puede
desarrollarse como una enfermedad aguda y rápidamente progresiva o como una forma más crónica
de leucemia. Las formas agudas de leucemias eritroides representan un desafío diagnóstico y
pueden pasarse por alto. En raras ocasiones, la eritroleucemia aguda se presenta como una neoplasia
anaplásica de células grandes que imita una neoplasia maligna histiocítica o incluso un carcinoma
de células pequeñas; estos casos también pueden pasarse por alto fácilmente a menos que se
realicen estudios fenotípicos apropiados con anticuerpos contra glicoforina A / C o CD71 (H-
PH, observación no publicada). La forma crónica de eritroleucemia debe distinguirse de la PV y la
eritrocitosis reactiva (poliglobulia), por ejemplo, en casos con un tumor productor de eritropoyetina.

Cuadro 4.
Descripción general de las neoplasias de glóbulos rojos.

Los criterios de diagnóstico para PV también han cambiado. Mientras que la expresión de

la mutación JAK2 V617F todavía se considera un criterio importante de PV, los niveles umbral de
hemoglobina se cambiaron: en la definición de la OMS de 2008, los límites fueron 16,5 g / dL para
mujeres y 18,5 g / dL para hombres, mientras que en el En la revisión de 2017, los límites de
hemoglobina fueron de 16,0 g / dL para las mujeres y 16,5 g / dL para los hombres. 74 , 75 Aunque
son bastante específicas para MPN y se encuentran a menudo en pacientes con
PV, las mutaciones CALR aún no se consideran criterios de diagnóstico de MPN / PV. Se
proporciona un resumen de las neoplasias eritroides en Cuadro 4.
Mecanismos moleculares que regulan las neoplasias de glóbulos rojos
En muchos casos, los mecanismos moleculares que subyacen a la expansión de los eritrocitos en las
leucemias eritroides o MPN siguen siendo desconocidos. En la MPN clásica, incluida la PV, se
considera que la mutación puntual V617F de JAK2 y las mutaciones CALR actúan como impulsores
de la enfermedad. Un aspecto crítico es que estas formas mutantes inician redes complejas de
cascadas de señalización que impulsan a la célula afectada y desencadenan la independencia del
factor de crecimiento. Una descripción detallada de estas redes está más allá del alcance de esta
revisión. Algunas de las redes más importantes se muestran en la Figura S1
complementaria en línea. La facultad también discutió nuevos modelos preclínicos de neoplasias de
glóbulos rojos. Sobre la base de conocimientos moleculares recientes sobre la etiología de la PV y
las leucemias eritroides, se han establecido varios modelos de ratón. En el campo de PV / MPN,
estos modelos se basan principalmente en la mutación JAK2 V617F y mutaciones CALR. 107 - 110 De
hecho, los ratones que expresan un Jak2 mutado y por lo tanto hiperactivo pueden desarrollar una
condición similar a MPN con el tiempo. 107 - 110 Sin embargo, se requieren factores adicionales
(mutaciones o moléculas de señalización) para convertir la afección en una neoplasia maligna en
toda regla. De hecho, estas anomalías adicionales se encuentran en pacientes con MPN / PV o LMA
secundaria y, por lo tanto, tienen importancia clínica. 111 - 116 Se incluyen mutaciones enTP53y en
varios genes conductor. 112 - 116 Varios de estos cambios conducen a una señalización hiperactiva en
redes de señalización pro-oncogénicas clínicamente relevantes. Por ejemplo, los cambios
moleculares que conducen a una mayor producción y acumulación de STAT5 fosforilado en
tirosina (un factor de transcripción aguas abajo crítico de JAK2) pueden transformar una condición
indolente similar a la MPN en una enfermedad altamente fatal con tromboembolismo importante en
ratones (RM y PV, observación inédita).
A diferencia de la PV y otras NMP, se sabe muy poco sobre los mecanismos moleculares que
subyacen a la evolución y progresión de los MDS ricos en eritroides y la leucemia eritroide. De
hecho, a pesar de una lista creciente de mutaciones asociadas con la leucemia eritroide, su papel en
el inicio y / o mantenimiento del fenotipo eritroide sigue siendo en gran parte
desconocido. 115 - 118 Considerando que los estudios anteriores mostraron que los virus particulares,
tales como el virus de la eritroblastosis aviar y el virus de enfoque de formación de amigo bazo,
pueden inducir neoplasias asemejan leucemia eritroide en diversos modelos animales, no hay
evidencia de una etiología viral de la enfermedad humana ha sido identificado hasta lejos. Con todo,
la facultad concluyó que se necesita más investigación para descifrar los jugadores moleculares y
los objetivos en estas neoplasias altamente mortales.

Terapia de neoplasias de glóbulos rojos

A pesar de las nuevas opciones de tratamiento, las neoplasias eritroides tempranas y avanzadas
todavía se consideran malignidades incurables. La mayoría de los pacientes con PV se pueden tratar
bastante bien con flebotomía. Si la flebotomía por sí sola no es suficiente para controlar el recuento
de eritrocitos (hematocrito objetivo: <45%) o se producen episodios tromboembólicos, se
recomienda una terapia citorreductora adicional. Dependiendo de la edad, los factores de riesgo y
los efectos secundarios adversos esperados, se puede prescribir interferón-α o hidroxiurea. En casos
muy sintomáticos, se puede considerar el uso de ruxolitinib. Para los pacientes cuya enfermedad se
transforma en LMA secundaria, se debe considerar la poliquimioterapia o, en algunos casos,
agentes hipometilantes, más el TCMH.77 , 78 En estos pacientes, los agentes hipometilantes (5
azacitidina o decitabina) o la poliquimioterapia (regímenes de LMA) deben considerarse para la
citorreducción antes del TCMH.
Sin embargo, lamentablemente, el TCMH solo se puede ofrecer a un grupo restringido de pacientes
jóvenes y en buena forma. En todos los pacientes, el riesgo de mortalidad y morbilidad relacionadas
con el TCMH debe sopesarse con el beneficio potencial. La probabilidad de supervivencia libre de
enfermedad a largo plazo después de un TCMH probablemente se encuentre en el mismo rango que
la observada en la LMA secundaria después de un SMD. En algunos de estos pacientes, los agentes
hipometilantes pueden ejercer efectos antineoplásicos clínicamente significativos. 79Especialmente
en pacientes mayores o aquellos que no pueden tolerar la quimioterapia intensiva, a menudo se
recomienda el tratamiento con agentes hipometilantes como terapia de primera línea. Los agentes
hipometilantes también pueden considerarse para pacientes que son refractarios o recaen después de
la poliquimioterapia. Cuando los agentes hipometilantes fallan y el paciente está en forma, se debe
considerar la poliquimioterapia o los fármacos experimentales. La hidroxiurea es el fármaco
paliativo de elección en pacientes multirresistentes y ancianos que rechazan la terapia intensiva o
experimental.

Observaciones finales
La producción, supervivencia y recambio de glóbulos rojos en la salud y la enfermedad, y los
mecanismos que regulan estos procesos, han atraído la atención de médicos y científicos en las
últimas cinco décadas y se han descubierto muchos mecanismos y moléculas diferentes
involucrados en la regulación de la producción y supervivencia de glóbulos rojos. Además, se han
identificado varios marcadores y dianas moleculares e inmunológicas en los glóbulos rojos y sus
progenitores. Varios de estos nuevos antígenos pueden servir como marcadores de diagnóstico o
como dianas terapéuticas. Las nuevas estrategias de diagnóstico y los conceptos de tratamiento
novedosos resultantes deberían hacer avanzar el campo y conducir a un diagnóstico más preciso,
mejores terapias y un mejor pronóstico en los trastornos eritroides reactivos y clonales.

References
1. Palis J. Primitive and definitive erythropoiesis in mammals. Front Physiol. 2014; 5:3. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]

2. Hattangadi SM, Wong P, Zhang L, Flygare J, Lodish HF. From stem cell to red cell: regulation of
erythropoiesis at multiple levels by multiple proteins, RNAs, and chromatin modifications. Blood.
2011; 118(24):6258–6268. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

3. Kuhrt D, Wojchowski DM. Emerging EPO and EPO receptor regulators and signal transducers. Blood.
2015; 125(23):3536–3541. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

4. Liang R, Ghaffari S. Advances in understanding the mechanisms of erythropoiesis in homeostasis and

disease. Br J Haematol. 2016; 174(5):661–673. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

5. Oburoglu L, Romano M, Taylor N, Kinet S. Metabolic regulation of hematopoietic stem cell commitment
and erythroid differentiation. Curr Opin Hematol. 2016; 23(3):198–205. [PubMed] [Google Scholar]

6. Carmel R. Anemia and aging: an overview of clinical, diagnostic and biological issues. Blood Rev.
2001; 15(1):9–18. [PubMed] [Google Scholar]

7. Steensma DP, Tefferi A. Anemia in the elderly: how should we define it, when does it matter, and what
can be done? Mayo Clin Proc. 2007;82(8):958–966. [PubMed] [Google Scholar]

8. Halawi R, Moukhadder H, Taher A. Anemia in the elderly: a consequence of aging? Expert Rev Hematol.
2017; 10(4):327–335. [PubMed] [Google Scholar]

9. Stauder R, Valent P, Theurl I. Anemia at older age: etiologies, clinical implications and
management. Blood. 2018;131(5):505–514. [PubMed] [Google Scholar]

10. Guidi GC, Lechi Santonastaso C. Advancements in anemias related to chronic conditions. Clin Chem Lab
Med. 2010; 48(9): 1217–1226. [PubMed] [Google Scholar]
11. Valent P. Low blood counts: immune mediated, idiopathic, or myelodysplasia. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2012; 2012:485–491. [PubMed] [Google Scholar]

12. Guillaud C, Loustau V, Michel M. Hemolytic anemia in adults: main causes and diagnostic
procedures. Expert Rev Hematol. 2012;5(2): 229–241. [PubMed] [Google Scholar]

13. Camaschella C, Nai A. Ineffective erythropoiesis and regulation of iron status in iron loading
anaemias. Br J Haematol. 2016; 172(4):512–523. [PubMed] [Google Scholar]

14. Shimamura A. Aplastic anemia and clonal evolution: germ line and somatic genetics. Hematology Am
Soc Hematol Educ Program. 2016; 2016(1):74–82. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

15. Hasserjian RP, Howard J, Wood A, Henry K, Bain B. Acute erythremic myelosis (true erythroleukaemia):
a variant of AML FAB-M6. J Clin Pathol. 2001; 54(3):205–209. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

16. Prchal JT. Polycythemia vera and other primary polycythemias. Curr Opin Hematol. 2005; 12(2):112–
116. [PubMed] [Google Scholar]

17. Wang SA, Hasserjian RP. Erythroid proliferations in myeloid neoplasms. Hum Pathol. 2012; 43(2):153–

164. [PubMed] [Google Scholar]

18. Wang W, Wang SA, Medeiros LJ, Khoury JD. Pure erythroid leukemia. Am J Hematol. 2017; 92(3):292–
296. [PubMed] [Google Scholar]

19. Wu H, Liu X, Jaenisch R, Lodish HF. Generation of committed erythroid BFU-E and CFU-E progenitors
does not require erythropoietin or the erythropoietin receptor. Cell. 1995; 83(1):59–67. [PubMed] [Google
Scholar]

20. Cantor AB, Orkin SH. Transcriptional regulation of erythropoiesis: an affair involving multiple

partners. Oncogene. 2002; 21(21): 3368–3376. [PubMed] [Google Scholar]

21. Donovan A, Andrews NC. The molecular regulation of iron metabolism. Hematol J. 2004; 5(5):373–380.

[PubMed] [Google Scholar]

22. Kim SI, Bresnick EH. Transcriptional control of erythropoiesis: emerging mechanisms and

principles. Oncogene. 2007;26(47):6777–6794. [PubMed] [Google Scholar]

23. Semenza GL. Regulation of oxygen homeostasis by hypoxia-inducible factor 1. Physiology (Bethesda).

2009; 24:97–106. [PubMed] [Google Scholar]

24. Haase VH. Regulation of erythropoiesis by hypoxia-inducible factors. Blood Rev. 2013; 27(1):41–

53. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

25. Hermine O, Arlet JB, Ribeil JA, Guillerm F, Vandekerkhove J, Courtois G. HSP70, an erythropoiesis
regulator that determines the fate of erythroblasts between death and differentiation. Transfus Clin Biol.
2013; 20(2): 144–147. [PubMed] [Google Scholar]

26. Kautz L, Nemeth E. Molecular liaisons between erythropoiesis and iron metabolism. Blood.

2014;124(4):479–482. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

27. Simon MC, Pevny L, Wiles MV, Keller G, Costantini F, Orkin SH. Rescue of erythroid development in gene
targeted GATA-1-mouse embryonic stem cells. Nat Genet. 1992;1(2):92–98. [PubMed] [Google Scholar]

28. Simon MC. Transcription factor GATA-1 and erythroid development. Proc Soc Exp Biol Med.
1993; 202(2):115–121. [PubMed] [Google Scholar]

29. Kaneko H, Shimizu R, Yamamoto M. GATA factor switching during erythroid differentiation. Curr Opin
Hematol. 2010;17(3):163–168. [PubMed] [Google Scholar]
30. Ribeil JA, Zermati Y, Vandekerckhove J, et al. Hsp70 regulates erythropoiesis by preventing caspase-3-
mediated cleavage of GATA-1. Nature. 2007; 445(7123):102–105. [PubMed] [Google Scholar]

31. Arlet JB, Ribeil JA, Guillem F, et al. HSP70 sequestration by free b-globin promotes ineffective
erythropoiesis in b-thalassaemia. Nature. 2014; 514(7521):242–246 [PubMed] [Google Scholar]

32. Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ. The human side of hypoxia-inducible factor. Br J Haematol.
2008; 141(3):325–334. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

33. Muckenthaler MU, Rivella S, Hentze MW, Galy B. A red carpet for iron metabolism. Cell.
2017; 168(3):344–361. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

34. Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T. Identification of erythroferrone as an erythroid
regulator of iron metabolism. Nat Genet. 2014;46(7):678–684. [PMC free article] [PubMed] [Google
Scholar]

35. Coulon S, Dussiot M, Grapton D, et al. Polymeric IgA1 controls erythroblast proliferation and accelerates
erythropoiesis recovery in anemia. Nat Med. 2011;17(11):1456–1465. [PubMed] [Google Scholar]

36. Frisan E, Vandekerckhove J, de Thonel A, et al. Defective nuclear localization of Hsp70 is associated with

dyserythropoiesis and GATA-1 cleavage in myelodysplastic syndromes. Blood. 2012; 119(6):1532–1542.
[PubMed] [Google Scholar]

37. Gastou M, Rio S, Dussiot M, et al. The severe phenotype of Diamond-Blackfan anemia is modulated by

heat shock protein 70. Blood Adv. 2017; 1(22):1959–1976. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

38. Maguer-Satta V, Bartholin L, Jeanpierre S, et al. Regulation of human erythropoiesis by activin A, BMP2,

and BMP4, members of the TGFbeta family. Exp Cell Res. 2003; 282(2):110–120. [PubMed] [Google Scholar]

39. Socolovsky M, Murrell M, Liu Y, Pop R, Porpiglia E, Levchenko A. Negative autoregulation by FAS

mediates robust fetal erythropoiesis. PLoS Biol. 2007; 5(10):e252. [PMC free article] [PubMed] [Google
Scholar]

40. Liu Y, Pop R, Sadegh C, Brugnara C, Haase VH, Socolovsky M. Suppression of Fas-FasL coexpression by
erythropoietin mediates erythroblast expansion during the erythropoietic stress response in vivo. Blood.
2006; 108(1):123–133. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

41. Wang Q, Huang Z, Xue H, et al. MicroRNA miR-24 inhibits erythropoiesis by targeting activin type I
receptor ALK4. Blood. 2008; 111(2):588–595. [PubMed] [Google Scholar]

42. Dussiot M, Maciel TT, Fricot A, et al. An activin receptor IIA ligand trap corrects ineffective
erythropoiesis in b-thalassemia. Nat Med. 2014; 20(4):398–407. [PMC free article] [PubMed] [Google
Scholar]

43. Koulnis M, Porpiglia E, Hidalgo D, Socolovsky M. Erythropoiesis: from molecular pathways to system

properties. Adv Exp Med Biol. 2014; 844:37–58. [PubMed] [Google Scholar]

44. Vlahakos DV, Marathias KP, Madias NE. The role of the renin-angiotensin system in the regulation of
erythropoiesis. Am J Kidney Dis. 2010; 56(3):558–565. [PubMed] [Google Scholar]

45. Kim YC, Mungunsukh O, Day RM. Erythropoietin regulation by angiotensin II. Vitam Horm.

2017; 105:57–77. [PubMed] [Google Scholar]

46. Lee PL, Beutler E. Regulation of hepcidin and iron-overload disease. Annu Rev Pathol. 2009; 4:489–515.
[PubMed] [Google Scholar]
47. Silva B, Faustino P. An overview of molecular basis of iron metabolism regulation and the associated
pathologies. Biochim Biophys Acta. 2015; 1852(7):1347–1359. [PubMed] [Google Scholar]

48. Wang CY, Babitt JL. Hepcidin regulation in the anemia of inflammation. Curr Opin Hematol.
2016; 23(3):189–197. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

49. Uras IZ, Scheicher RM, Kollmann K, et al. Cdk6 contributes to cytoskeletal stability in erythroid
cells. Haematologica. 2017; 102(6):995–1005. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

50. Valent P, Horny HP, Bennett JM, et al. Definitions and standards in the diagnosis and treatment of the
myelodysplastic syndromes: consensus statements and report from a working conference. Leuk Res.
2007; 31(6):727–736. [PubMed] [Google Scholar]

51. Steensma DP, Bejar R, Jaiswal S, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its
distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. 2015; 126(1):9–16. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]

52. Valent P, Orazi A, Steensma DP, et al. Proposed minimal diagnostic criteria for myelodysplastic
syndromes (MDS) and potential pre-MDS conditions. Oncotarget 2017:8(43):73483–73500. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]

53. Malcovati L, Della Porta MG, Lunghi M, et al. Flow cytometry evaluation of erythroid and myeloid
dysplasia in patients with myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2005;19(5):776–783. [PubMed] [Google
Scholar]

54. Della Porta MG, Malcovati L, Invernizzi R, et al. Flow cytometry evaluation of erythroid dysplasia in
patients with myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2006; 20(4):549–555. [PubMed] [Google Scholar]

55. Xu F, Wu L, He Q, Zhang Z, Chang C, Li X. Immunophenotypic analysis of erythroid dysplasia and its

diagnostic application in myelodysplastic syndromes. Intern Med J. 2012; 42(4):401–411. [PubMed] [Google
Scholar]

56. Eidenschink Brodersen L, Menssen AJ, et al. Assessment of erythroid dysplasia by “difference from

normal” in routine clinical flow cytometry workup. Cytometry B Clin Cytom. 2015; 88(2):125–135.
[PubMed] [Google Scholar]

57. Bühring HJ, Müller T, Herbst R, et al. The adhesion molecule E-cadherin and a surface antigen
recognized by the antibody 9C4 are selectively expressed on erythroid cells of defined maturational
stages. Leukemia. 1996; 10(1):106–116. [PubMed] [Google Scholar]

58. Bauer K, Machherndl-Spandl S, Suessner S, et al. Identification of CAR as a novel mediator of erythroid

differentiation and migration that is specifically downregulated in erythropoietic progenitor cells in patients
with MDS. Blood. 2014; 124(21):1570. [Google Scholar]

59. Chasis JA, Mohandas N. Erythroblastic islands: niches for erythropoiesis. Blood. 2008; 112(3):470–

478. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

60. Buesche G, Teoman H, Giagounidis A, et al. Impaired formation of erythroblastic islands is associated

with erythroid failure and poor prognosis in a significant proportion of patients with myelodysplastic
syndromes. Haematologica. 2016; 101(5):e177–e181. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

61. Moriyama Y, Sato M, Kinoshita Y. Studies on hematopoietic stem cells: XI. Lack of erythroid burst-
forming units (BFU-E) in patients with aplastic anemia. Am J Hematol. 1979; 6(1):11–16. [PubMed] [Google
Scholar]

62. Amato D, Khan NR. Erythroid burst formation in cultures of bone marrow and peripheral blood from
patients with refractory anemia. Acta Haematol. 1983; 70(1):1–10. [PubMed] [Google Scholar]
63. Geissler K, Hinterberger W, Jäger U, et al. Deficiency of pluripotent hemopoietic progenitor cells
in myelodysplastic syndromes. Blut. 1988; 57(1):45–49. [PubMed] [Google Scholar]

64. Manor D, Rachmilewitz EA, Fibach E. Improved method for diagnosis of polycythemia vera based on
flow cytometric analysis of autonomous growth of erythroid precursors in liquid culture. Am J Hematol.
1997;54(1):47–52. [PubMed] [Google Scholar]

65. Geissler K, Ohler L, Födinger M, et al. Interleukin-10 inhibits erythropoietin-independent growth of

erythroid bursts in patients with polycythemia vera. Blood. 1998; 92(6):1967–1972. [PubMed] [Google
Scholar]

66. Sifakis S, Pharmakides G. Anemia in pregnancy. Ann N Y Acad Sci. 2000; 900:125–136.

[PubMed] [Google Scholar]

67. Milman N. Postpartum anemia I: definition, prevalence, causes, and consequences. Ann Hematol.

2011; 90(11):1247–1253. [PubMed] [Google Scholar]

68. Zakai NA, Katz R, Hirsch C, Shlipak MG, Chaves PH, Newman AB, Cushman M. A prospective study of
anemia status, hemoglobin concentration, and mortality in an elderly cohort: the Cardiovascular Health
Study. Arch Intern Med. 2005;165(19):2214–2220. [PubMed] [Google Scholar]

69. Chaves PH, Xue QL, Guralnik JM, Ferrucci L, Volpato S, Fried LP. What constitutes normal hemoglobin
concentration in community-dwelling disabled older women? J Am Geriatr Soc. 2004; 52(11):1811–1816.
[PubMed] [Google Scholar]

70. Steensma DP, Tefferi A. Anemia in the elderly: how should we define it, when does it matter, and what
can be done? Mayo Clin Proc. 2007; 82(8):958–966. [PubMed] [Google Scholar]

71. Valent P, Horny HP. Minimal diagnostic criteria for myelodysplastic syndromes and separation from
ICUS and IDUS: update and open questions. Eur J Clin Invest. 2009;39 (7):548–553. [PubMed] [Google
Scholar]

72. Valent P. Anemia of the elderly (AOE): does it exist and does it matter in clinical practice? Eur J Clin
Invest. 2008; 38(10):782–783. [PubMed] [Google Scholar]

73. Bachman E, Travison TG, Basaria S, et al. Testosterone induces erythrocytosis via increased

erythropoietin and suppressed hepcidin: evidence for a new erythropoietin/hemoglobin set point. J
Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014; 69(6):725–735. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

74. Arber DA, Hasserjian RP. Reclassifying myelodysplastic syndromes: what’s where in the new WHO and
why. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015; 2015:294–298. [PubMed] [Google Scholar]

75. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification
of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127(20):2391–405. [PubMed] [Google Scholar]

76. Strupp C, Nachtkamp K, Hildebrandt B, et al. New proposals of the WHO working group (2016) for the
diagnosis of myelodysplastic syndromes (MDS): characteristics of refined MDS types. Leuk Res.
2017; 57:78–84. [PubMed] [Google Scholar]

77. Fouillard L, Labopin M, Gorin NC, et al. ; Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Hematopoietic
stem cell transplantation for de novo erythroleukemia: a study of the European Group for Blood and
Marrow Transplantation (EBMT). Blood. 2002;100(9):3135–3140. [PubMed] [Google Scholar]

78. Ishiyama K, Yamaguchi T, Eto T, et al. Acute megakaryoblastic leukemia, unlike acute erythroid

leukemia, predicts an unfavorable outcome after allogeneic HSCT. Leuk Res. 2016; 47:47–53.
[PubMed] [Google Scholar]
79. Almeida AM, Prebet T, Itzykson R, et al. Clinical outcomes of 217 patients with acute erythroleukemia
according to treatment type and line: a retrospective multinational study. Int J Mol Sci. 2017; 18(4). [PMC
free article] [PubMed] [Google Scholar]

80. Schmid H, Schiffl H. Erythropoiesis stimulating agents and anaemia of end-stage renal

disease. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2010;8(3):164–172. [PubMed] [Google Scholar]

81. Ramanath V, Gupta D, Jain J, Chaudhary K, Nistala R. Anemia and chronic kidney disease: making sense
of the recent trials. Rev Recent Clin Trials. 2012;7(3):187–196. [PubMed] [Google Scholar]

82. Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. How the target hemoglobin of renal anemia should be. Nephron.
2015; 131(3):202–209. [PubMed] [Google Scholar]

83. Hellström-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al. ; Scandinavian MDS Group. A validated decision

model for treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-
stimulating factor: significant effects on quality of life. Br J Haematol. 2003;120 (6):1037–1046.
[PubMed] [Google Scholar]

84. Hellström-Lindberg E, van de Loosdrecht A. Erythropoiesis stimulating agents and other growth factors
in low-risk MDS. Best Pract Res Clin Haematol. 2013; 26(4):401–410. [PubMed] [Google Scholar]

85. Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, Höcker P, Gisslinger H, Barnas U. Erythropoietin treatment of anemia

associated with multiple myeloma. N Engl J Med. 1990; 322(24):1693–1699. [PubMed] [Google Scholar]

86. San Miguel JF, García-Sanz R. Recombinant human erythropoietin in the anaemia of multiple myeloma
and non-Hodgkin’s lymphoma. Med Oncol. 1998; 15:S29–S34. [PubMed] [Google Scholar]

87. Agnihotri P, Telfer M, Butt Z, et al. Chronic anemia and fatigue in elderly patients: results of a
randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover exploratory study with epoetin alfa. J Am Geriatr
Soc. 2007; 55(10):1557–1565. [PubMed] [Google Scholar]

88. Agarwal N, Prchal JT. Erythropoietic agents and the elderly. Semin Hematol. 2008;45(4): 267–275. [PMC
free article] [PubMed] [Google Scholar]

89. Hasselblatt M, Ehrenreich H, Sirén AL. The brain erythropoietin system and its potential for therapeutic
exploitation in brain disease. J Neurosurg Anesthesiol. 2006;18(2):132–138. [PubMed] [Google Scholar]

90. Westenbrink BD, Voors AA, Ruifrok WP, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Therapeutic potential of
erythropoietin in cardiovascular disease: erythropoiesis and beyond. Curr Heart Fail Rep. 2007; 4(3):127–
133. [PubMed] [Google Scholar]

91. Brines M. The therapeutic potential of erythropoiesis-stimulating agents for tissue protection: a tale of
two receptors. Blood Purif. 2010;29(2):86–92. [PubMed] [Google Scholar]

92. Wilhelm-Leen ER, Winkelmayer WC. Mortality risk of darbepoetin alfa versus epoetin alfa in patients
with CKD: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2015;66(1):69–74. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]

93. Pérez-Ruixo JJ, Cucala-Ramos M, García-Gonzalo E, Del Val Romero B, Valveny N. Between subjects
variability in haemoglobin and dose are not associated with the erythropoiesis-stimulating agent used to
treat anaemia in dialysis: a meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2013; 75(1):15–25. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]

94. Park S, Fenaux P, Greenberg P, et al. Efficacy and safety of darbepoetin alpha in patients with
myelodysplastic syndromes: a systematic review and meta-analysis. Br J Haematol. 2016;174(5):730–
747. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
95. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al. ; TREAT Investigators. A trial of darbepoetin alfa in type 2
diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med. 2009;361(21):2019–2032. [PubMed] [Google Scholar]

96. Shirazian S, Grant C, Miller I, Fishbane S. How can erythropoeitin-stimulating agent use be reduced in
chronic dialysis patients?: The use of iron supplementation to reduce ESA dosing in hemodialysis. Semin
Dial. 2013; 26(5):534–536. [PubMed] [Google Scholar]

97. Del Vecchio L, Locatelli F. New treatment approaches in chronic kidney disease-associated

anaemia. Expert Opin Biol Ther. 2014;14(5):687–696. [PubMed] [Google Scholar]

98. Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. New treatment approaches for the anemia of CKD. Am J
Kidney Dis. 2016; 67(1):133–142. [PubMed] [Google Scholar]

99. Macdougall IC, Ashenden M. Current and upcoming erythropoiesis-stimulating agents, iron products,
and other novel anemia medications. Adv Chronic Kidney Dis. 2009; 16(2):117–130. [PubMed] [Google
Scholar]

100. Raje N, Vallet S. Sotatercept, a soluble activin receptor type 2A IgG-Fc fusion protein for the treatment
of anemia and bone loss. Curr Opin Mol Ther. 2010; 12(5):586–597 [PubMed] [Google Scholar]

101. Arlet JB, Dussiot M, Moura IC, Hermine O, Courtois G. Novel players in b-thalassemia dyserythropoiesis
and new therapeutic strategies. Curr Opin Hematol. 2016;23 (3):181–188. [PubMed] [Google Scholar]

102. Jelkmann W. The ESA scenario gets complex: from biosimilar epoetins to activin traps. Nephrol Dial
Transplant. 2015; 30(4): 553–559. [PubMed] [Google Scholar]

103. Liu J, Sun B, Yin H, Liu S. Hepcidin: A promising therapeutic target for iron disorders: a systematic
review. Medicine (Baltimore). 2016; 95(14):e3150. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

104. Sugahara M, Tanaka T, Nangaku M. Prolyl hydroxylase domain inhibitors as a novel therapeutic

approach against anemia in chronic kidney disease. Kidney Int. 2017; 92(2):306–312. [PubMed] [Google
Scholar]

105. Almeida A, Fenaux P, List AF, Raza A, Platzbecker U, Santini V. Recent advances in the treatment of
lower-risk non-del(5q) myelodysplastic syndromes (MDS). Leuk Res. 2017; 52:50–57 [PubMed] [Google
Scholar]

106. Arber DA. Revisiting erythroleukemia. Curr Opin Hematol. 2017; 24(2):146–151. [PubMed] [Google

Scholar]

107. Lacout C, Pisani DF, Tulliez M, Gachelin FM, Vainchenker W, Villeval JL. JAK2V617F expression in
murine hematopoietic cells leads to MPD mimicking human PV with secondary myelofibrosis. Blood.
2006; 108(5):1652–1660. [PubMed] [Google Scholar]

108. Akada H, Yan D, Zou H, Fiering S, Hutchison RE, Mohi MG. Conditional expression of heterozygous or
homozygous Jak2V617F from its endogenous promoter induces a polycythemia vera-like disease. Blood.
2010; 115(17):3589–357. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

109. Marty C, Pecquet C, Nivarthi H, et al. Calreticulin mutants in mice induce an MPL-dependent

thrombocytosis with frequent progression to myelofibrosis. Blood. 2016; 127(10):1317–1324.
[PubMed] [Google Scholar]

110. Shide K, Kameda T, Yamaji T, et al. Calreticulin mutant mice develop essential thrombocythemia that is
ameliorated by the JAK inhibitor ruxolitinib. Leukemia. 2017; 31(5):1136–1144. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
111. Rumi E, Harutyunyan A, Elena C, et al. Identification of genomic aberrations associated with disease
transformation by means of high-resolution SNP array analysis in patients with myeloproliferative
neoplasm. Am J Hematol. 2011; 86(12):974–979. [PubMed] [Google Scholar]

112. Cerquozzi S, Tefferi A. Blast transformation and fibrotic progression in polycythemia vera and essential
thrombocythemia: a literature review of incidence and risk factors. Blood Cancer J. 2015; 5:e366. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]

113. Alvarez-Larrán A, Senín A, Fernández-Rodríguez C, et al. Impact of genotype on leukaemic

transformation in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. Br J Haematol. 2017; 178(5):764–
771. [PubMed] [Google Scholar]

114. Hidalgo López JE, Carballo-Zarate A, et al. Bone marrow findings in blast phase of polycythemia
vera. Ann Hematol. 2018; 97(3):425–434. [PubMed] [Google Scholar]

115. Grossmann V, Bacher U, Haferlach C, et al. Acute erythroid leukemia (AEL) can be separated into
distinct prognostic subsets based on cytogenetic and molecular genetic characteristics. Leukemia.
2013; 27(9):1940–1943. [PubMed] [Google Scholar]

116. Cervera N, Carbuccia N, Garnier S, et al. Molecular characterization of acute erythroid leukemia (M6-

AML) using targeted next-generation sequencing. Leukemia. 2016; 30(4):966–970. [PubMed] [Google
Scholar]

117. Ping N, Sun A, Song Y, et al. Exome sequencing identifies highly recurrent somatic GATA2 and CEBPA
mutations in acute erythroid leukemia. Leukemia. 2017; 31(1):195–202. [PubMed] [Google Scholar]

118. Montalban-Bravo G, Benton CB, Wang SA, et al. More than 1 TP53 abnormality is a dominant
characteristic of pure erythroid leukemia. Blood. 2017; 129(18):2584–2587. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]