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Trastornos bipolares
eduard vieta1, Michael Berk2,3,4, Thomas G. Schulze5,6,7,8,9, André F. Carvalho10,11, Trisha
Suppes12,13, José R. Calabrese14,15, Keming Gao14,15, Kamilla W. Miskowiak16,17
e iria grande1
Resumen | Los trastornos bipolares son trastornos crónicos y recurrentes que afectan a >1% de la población mundial. Los
trastornos bipolares son las principales causas de discapacidad en los jóvenes, ya que pueden provocar un deterioro
cognitivo y funcional y un aumento de la mortalidad, en particular por suicidio y enfermedades cardiovasculares. Las
comorbilidades médicas psiquiátricas y no psiquiátricas son comunes en los pacientes y también pueden contribuir a una
mayor mortalidad. Los trastornos bipolares son algunos de los trastornos psiquiátricos más hereditarios, aunque se cree
que un modelo con interacciones gen-ambiente explica mejor la etiología. El diagnóstico temprano y preciso es difícil en la
práctica clínica, ya que el inicio del trastorno bipolar se caracteriza comúnmente por síntomas inespecíficos, labilidad del
estado de ánimo o un episodio depresivo, que puede ser similar en presentación a la depresión unipolar. Además, los
pacientes y sus familias no siempre entienden el significado de sus síntomas, especialmente con síntomas hipomaníacos o
maníacos. Dado que aún no se dispone de biomarcadores específicos para los trastornos bipolares, la evaluación clínica
cuidadosa sigue siendo la piedra angular del diagnóstico.
La detección de síntomas hipomaníacos y la evaluación clínica a largo plazo son cruciales para diferenciar un trastorno
bipolar de otras condiciones. Es necesario un tratamiento precoz óptimo de los pacientes con medicación basada en la
evidencia (típicamente estabilizadores del estado de ánimo y antipsicóticos) y estrategias psicosociales.

Correspondencia a EV
Unidad de Trastornos Bipolares,
Hospital Clínic, Instituto de
Neurociencias, Universidad de
Barcelona, IDIBAPS,
CIBERSAM, Barcelona,
Cataluña, España.
evieta@clinic.ub.es
Número de artículo: 18008
doi:10.1038/nrdp.2018.8 Publicado
en línea el 8 de marzo de 2018
Los trastornos bipolares incluyen varios trastornos de la emoción,
la energía y el pensamiento que se caracterizan por episodios
anímicos bifásicos de manía o hipomanía y depresión y se
expresan como episodios recurrentes de cambios en los niveles
de energía y el comportamiento. Los síntomas cognitivos,
especialmente el tiempo de reacción alterado, la memoria verbal
y visual y la función ejecutiva, son muy frecuentes en los
pacientes y contribuyen a la discapacidad.1.
Los trastornos bipolares se han clasificado tradicionalmente
como parte del espectro de las psicosis (especialmente como
parte del extremo más grave del espectro, que corresponde al
concepto clásico de psicosis maníaco-depresiva) o como un
trastorno del estado de ánimo (un trastorno afectivo),
potencialmente como un continuo de la depresión unipolar a la
enfermedad bipolar2. El Manual diagnóstico y estadístico de los
trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) creó una categoría
para 'Trastornos bipolares y relacionados'; por lo tanto, los
trastornos bipolares no se clasifican ni en trastornos psicóticos ni
en trastornos afectivos3. Sin embargo, el trastorno bipolar se
clasifica en el bloque de trastornos del estado de ánimo en la
Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª revisión (ICD-10)
4 . En el DSM‑5, los trastornos bipolares se subclasifican en
trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, ciclotimia y categorías
residuales de formas atípicas que no encajan en los subtipos
mencionados anteriormente. Esta subclasificación depende de la
gravedad y duración de los episodios maníacos (o hipomaníacos)
y depresivos.(HIGO. 1).
Durante los episodios maníacos, son comunes la hiperactividad, el
aumento de la autoestima, la grandiosidad, la reducción de la
necesidad de dormir, el estado de ánimo y el comportamiento
expansivos y los síntomas psicóticos, mientras que durante los
episodios depresivos son comunes la disminución de la energía, la
tristeza, el retraimiento social, la hipersomnia y la baja autoestima. las
características cardinales. La psicosis también puede ocurrir durante
los episodios depresivos, pero es más frecuente durante la manía. La
hipomanía es una forma de manía más leve y breve, y las personas con
hipomanía tienen un juicio relativamente intacto. A menudo, los
episodios agudos de alteraciones del estado de ánimo pueden incluir
síntomas en ambos polos (es decir, síntomas mixtos).
Los pacientes con trastornos bipolares podrían lograr
una remisión completa y tener períodos libres de síntomas,
durante los cuales se supone que el trastorno está latente,
con un manejo óptimo. Sin embargo, en muchos casos, los
síntomas residuales y subumbrales persisten de manera
generalizada, lo que dificulta la recuperación funcional,
especialmente después del segundo, tercer y posteriores
episodios. El manejo implica tratamientos farmacológicos y
no farmacológicos para las fases agudas de los episodios
maníacos (o hipomaníacos) y depresivos y terapia a largo
plazo para prevenir la recurrencia del episodio.
En este Manual, brindamos una descripción general del
estado actual del conocimiento de los trastornos bipolares,
incluida la epidemiología, la fisiopatología, el diagnóstico, el
curso de la enfermedad, el tratamiento, la prevención y el
resultado psicosocial de estos trastornos.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18008 |1

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Direcciones de los autores
1Unidad de Trastornos Bipolares, Hospital Clinic, Instituto de Neurociencias, Universidad de
Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM, Barcelona, Cataluña, España.
2Centro de Investigación Estratégica IMPACT, Escuela de Medicina, Universidad Deakin, Barwon Health,
Geelong, Victoria, Australia.
3Orygen,Centro Nacional de Excelencia en Salud Mental Juvenil y Centro para la
Salud Mental Juvenil, Parkville, Victoria, Australia.
4 El Instituto Florey de Neurociencia y Salud Mental y el Departamento de Psiquiatría
de la Universidad de Melbourne, Parkville, Victoria, Australia.
5 Instituto de Genómica y Fenómica Psiquiátrica, Hospital Universitario, LMU Munich,
Munich, Alemania.
6 Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia, Centro Médico Universitario, Universidad Georg-
August de Göttingen, Göttingen, Alemania.
7Subdivisión de Genética Humana, Instituto Nacional de Salud Mental, NIH, Bethesda, MD, EE. UU.
8Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE.
UU.
9Departamento de Epidemiología Genética en Psiquiatría, Instituto Central de Salud Mental,
Universidad de Heidelberg, Mannheim, Alemania.
10Departamento de Psiquiatría, Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, Canadá.
11 Centro de Adicciones y Salud Mental (CAMH), Toronto, Ontario, Canadá.
12Programa de Investigación sobre Bipolaridad y Depresión, Departamento de Psiquiatría y Ciencias del
Comportamiento, Facultad de Medicina, Universidad de Stanford, Stanford, CA, EE. UU.
13Programa de Investigación sobre Bipolaridad y Depresión, VA Palo Alto Health Care System, Palo Alto, CA, EE.
UU.
Clínica de Ansiedad y Estado de Ánimo, Programa de Trastornos del Estado de Ánimo, Facultad de Medicina
14
de la Universidad Case Western Reserve, Cleveland, OH, EE. UU.
15Centro Médico del Hospital Universitario de Cleveland, Cleveland, OH, EE. UU.
dieciséisCentro de Investigación de Trastornos Afectivos de Copenhague, Centro Psiquiátrico de Copenhague,
Hospital Universitario de Copenhague, Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca.
17Departamento de Psicología, Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca.
Epidemiología
Los trastornos bipolares afectan a >1% de la población mundial5.
La prevalencia estimada a lo largo de la vida es del 0,6 % para el
trastorno bipolar I, del 0,4 % para el trastorno bipolar II, del 1,4 %
para las manifestaciones por debajo del umbral de los trastornos
bipolares y del 2,4 % para el espectro bipolar más amplio de los
trastornos bipolares.5. Algunos estudios han sugerido tasas más
altas: por ejemplo, se ha informado una prevalencia global de 12
meses del 1,5 % y una prevalencia de por vida del 2,1 % para el
trastorno bipolar I según los criterios del DSM-56. El inicio de los
trastornos bipolares es independiente de la etnia, la nacionalidad
y el nivel socioeconómico. La prevalencia del trastorno bipolar I
es similar en hombres y mujeres, pero el trastorno bipolar II es
más común en mujeres7.
Los trastornos bipolares comienzan en la juventud, con una edad
media de inicio de ~20 años2. Una edad de inicio más temprana se ha
asociado con una mayor comorbilidad y un inicio de depresión. El
diagnóstico y el manejo generalmente comienzan en la edad adulta
temprana.8. Sin embargo, en algunos estudios se ha demostrado un
retraso de 5 años en el diagnóstico desde el inicio de los síntomas,
aunque se han informado datos variables.8. Además, el tiempo hasta el
diagnóstico es mayor en pacientes con comorbilidades y polaridad de
aparición depresiva8. Es importante destacar que la duración de la
enfermedad no tratada (es decir, el tiempo entre el primer episodio y
el manejo adecuado) determina el pronóstico, y una mayor duración
de la enfermedad no tratada se ha asociado con un mayor número de
intentos de suicidio y una mayor duración de la enfermedad.9.
Las estimaciones de la carga mundial de morbilidad han demostrado que
5 de las 20 principales causas de discapacidad se deben a enfermedades
mentales10. Los trastornos bipolares son la decimoséptima causa principal
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de la carga global de enfermedad, después de la depresión, los
trastornos de ansiedad, la esquizofrenia y la distimia10. La enfermedad
mental representó el 32,4 % de los años vividos con discapacidad y el
13,0 % de los años de vida ajustados por discapacidad de todos los
trastornos incluidos en el Estudio de carga global de enfermedad10. De
hecho, como una enfermedad recurrente y de por vida, los trastornos
bipolares a menudo conducen a un deterioro funcional y una calidad
de vida reducida (consulte Calidad de vida).11. Esta carga se extiende a
los miembros de la familia, siendo comunes la carga del cuidador y la
depresión.12. Además, dado que los trastornos bipolares afectan a la
población económicamente activa, se incurre en altos costos para la
sociedad en términos de costos directos de atención médica y costos
de discapacidad, de los cuales predominan los costos de discapacidad.
13. Es probable que este impacto sea mayor en las personas más
jóvenes, ya que los trastornos bipolares interrumpen el logro de los
hitos del desarrollo, las relaciones, la educación y la ocupación
específicos de la edad.14.
comorbilidades
Los trastornos bipolares son comórbidos con otros trastornos
psiquiátricos (incluidos los trastornos de ansiedad, los trastornos
por consumo de sustancias, el trastorno por déficit de atención/
hiperactividad y los trastornos de la personalidad), lo que puede
dificultar el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos
bipolares; esta comorbilidad también se asocia con peores
resultados15. Las comorbilidades no psiquiátricas tienen una alta
prevalencia similar en pacientes con trastornos bipolares e
incluyen síndrome metabólico, diabetes mellitus, osteoporosis y
fibromialgia, así como otros trastornos endocrinos y
cardiovasculares.16–18. Con respecto al síndrome metabólico, los
principales impulsores incluyen un estilo de vida poco saludable y
el uso de medicamentos antipsicóticos en lugar de la enfermedad
en sí.19. La presencia de trastornos comórbidos se ha asociado
con un mayor riesgo de mortalidad prematura en pacientes con
trastorno bipolar que en la población general20. Además, la
obesidad comórbida se asocia con peores resultados de los
trastornos bipolares con tratamiento a base de litio o quetiapina
21 . Un inicio tardío de la manía podría sugerir una comorbilidad
médica subyacente22.
Suicidio
Entre los trastornos afectivos, los trastornos bipolares tienen la mayor
tasa de suicidio23, que es hasta 20 veces mayor que la tasa entre la
población general. Aproximadamente entre un tercio y la mitad de los
pacientes con trastornos bipolares intentarán suicidarse al menos una
vez, y ~15 a 20 % de los intentos de suicidio son letales24. Los factores
de riesgo para los intentos de suicidio incluyen una edad de inicio más
joven, el sexo femenino, la polaridad depresiva, la ansiedad, el abuso
de sustancias y la comorbilidad del trastorno de la personalidad; los
factores de riesgo para el suicidio consumado incluyen antecedentes
familiares de primer grado de suicidio y sexo masculino24. El riesgo de
suicidio es mayor en pacientes no tratados que en aquellos tratados
con fármacos antiepilépticos25.
Mecanismos/fisiopatología
Genética
Los trastornos bipolares son trastornos genéticamente complejos
con una génesis multifactorial: tanto los factores genéticos, como
las variantes comunes y raras, como los factores ambientales
contribuyen26,27. Se estima que la heredabilidad de los trastornos
bipolares es de hasta un 85%2, que es uno de los más altos
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estimaciones para los trastornos psiquiátricos, aunque se cree
que un modelo multifactorial de interacción gen-ambiente se
adapta mejor a este trastorno (HIGO. 2). Aunque los primeros
estudios de asociación se centraron en los genes candidatos, los
estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han
evaluado un gran número de variantes comunes (polimorfismos
de un solo nucleótido) en todo el genoma en busca de
asociaciones con enfermedades. Estos GWAS han producido
hallazgos robustos y reproducibles largamente esperados. Hasta
el momento, se han detectado asociaciones genéticas
significativas en 18 regiones a lo largo del genoma, muchas de
las cuales se han replicado.(TABLA 1). Como los alelos asociados
tienen efectos pequeños (con OR <1,3), se necesitan muestras de
casos y controles muy grandes para validar estos hallazgos. A
medida que el tamaño de las muestras continúa aumentando, en
particular a través de la formación de grandes consorcios
internacionales (como el Consorcio sobre Genética del Litio), se
esperan hallazgos más sólidos. Los primeros análisis de vías han
sugerido funciones importantes para la transmisión de señales
de calcio, el sistema glutamatérgico, la regulación hormonal, los
microARN y las histonas y las vías inmunitarias, aunque estos
datos son preliminares.28,29. Curiosamente, se sugirió que la
señalización del calcio intracelular tenía un papel en la
fisiopatología de los trastornos bipolares hace varias décadas.30.
Además de las variantes comunes detectadas en GWAS, las
variantes raras también pueden ser relevantes para el desarrollo
de la enfermedad si tienen una alta penetrancia y, por lo tanto,
conllevan un mayor riesgo de enfermedad. Las variantes raras se
clasifican según su tamaño genómico en mononucleótidos.
a bipolares y el trastorno depresivo mayor combinados, lo que
Manía Mezclado
características
hipomanía
eutimia
subumbral
depresión
Depresión mayor
B vez mayor. La farmacogenética es la influencia de la variación
Manía Mezclado
características
hipomanía
eutimia
subumbral
depresión
Depresión mayor
Hora
Figura 1 | Principales subtipos del trastorno bipolar. El trastorno bipolar I se caracteriza por al
menos un episodio de manía (parte a), mientras que el trastorno bipolar II se caracteriza por al
menos un episodio hipomaníaco y uno depresivo (parte B). Las características mixtas pueden
ocurrir en ambos trastornos.
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variantes, inserciones y deleciones más pequeñas y variantes con
mayor número de copias (CNV; deleciones o duplicaciones de
grandes secuencias de ADN de 1kb a 3Mb que a menudo afectan
a varios genes). Hasta el momento, los resultados más extensos
están disponibles para estudios de CNV, pero en comparación
con otras afecciones neuropsiquiátricas como la esquizofrenia, el
trastorno del espectro autista y la discapacidad intelectual, estos
estudios en trastornos bipolares no han producido resultados
sólidos. Algunos estudios mostraron la acumulación de CNV raras
en pacientes con trastornos bipolares, especialmente en aquellos
con enfermedad de inicio temprano31,32; sin embargo, estos
hallazgos no siempre se pudieron reproducir. Un metanálisis
informó una asociación entre tres CNV y trastornos bipolares
(duplicaciones en 1q21.1 y 16p11.2 y deleciones en 3q29).(ÁRBITRO.
33)) que se habían asociado previamente con la esquizofrenia.
Además de los estudios GWAS y CNV, se espera que los enfoques
de secuenciación de próxima generación para los trastornos
bipolares descubran nuevas variantes raras y corroboren
hallazgos anteriores.
Dos décadas de intensa investigación genética sobre los
trastornos bipolares se han centrado en mejorar nuestra
comprensión de la etiología y cómo los trastornos se superponen
con otros trastornos mentales como la esquizofrenia o el
trastorno depresivo mayor.34. En la actualidad, las variantes
genéticas que se han asociado con los trastornos bipolares no
pueden utilizarse para predecir el riesgo individual, el curso de
los trastornos o los efectos de la medicación. Además, la
naturaleza poligénica de estos trastornos hace que sea poco
probable que una predicción determinista sea posible en el
futuro.35. Teniendo en cuenta los estudios en curso, especulamos
que se identificarán ~100 loci de GWAS para los trastornos
reducirá la brecha entre estas afecciones y la esquizofrenia, para
la cual se han identificado >100 loci. Los GWAS se complementan
con estudios de CNV y enfoques de secuenciación de próxima
generación y, en conjunto, los datos de estos estudios deberían
mejorar nuestra comprensión de las vías y mecanismos
subyacentes a los trastornos bipolares y rasgos relacionados.
Además, estos datos podrían estimular potencialmente el
desarrollo de nuevos objetivos farmacológicos o conducir a
ensayos innovadores de reutilización de fármacos.
Aunque la mayoría de los estudios genéticos de los trastornos
bipolares se han centrado en la etiología, otra área de
investigación, la farmacogenética, ha atraído una atención cada
genética en la farmacocinética y la farmacodinámica de las
terapias farmacológicas y podría, en principio, contribuir a la
medicina personalizada. Los estudios de farmacogenética en los
trastornos bipolares han abarcado principalmente estudios de
genes candidatos con muestras pequeñas y se han centrado en la
respuesta al litio. Debido a los tamaños de muestra pequeños de
estos estudios y las diferentes definiciones fenotípicas aplicadas,
no se han producido hallazgos replicados sólidamente.36. El GWAS
más grande para la respuesta al litio incluyó a 2563 pacientes de
> 20 centros clínicos en 4 continentes, fue realizado por el
Consorcio de Genética del Litio e informó una asociación
significativa con un locus en el cromosoma 21, que codifica
los ARN largos no codificantes AL157359.3 y AL157359.4 (
ÁRBITRO. 37). Además, una peor respuesta al litio en pacientes
con trastornos bipolares que tienen
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Carga genética Epigenética Factores ambientales

Variantes en genes con funciones en: • mielinización • Trauma temprano
• transmisión de señal • Maduración • uso de sustancias
• sistema glutamatérgico • drogas
• Regulación hormonal • Eventos estresantes
• Vías inmunes
• Vías de histonas

cambios neuronales
• hiperexcitabilidad
• mal funcionamiento mitocondrial
• Pérdida de espinas dendríticas
• Permeabilidad de membrana alterada
• Estrés del retículo endoplásmico

Circuitos y materia cerebral

• Pérdida de materia gris fronto-temporal
• Patología axonal
Consecuencias sistémicas correlatos de comportamiento
• Error de desactivación de red en modo predeterminado
• Carga alostática •
• Procesamiento emocional perturbado
Síntomas del estado de ánimo

• Estrés oxidativo • Cambios en los niveles de

• Inflamación energía y actividad.
• Síndrome metabólico • pensamiento perturbado
y comportamiento

resultado funcional
• Deterioro cognitivo
• Mal ajuste psicosocial

Figura 2 |Modelo multifactorial de los trastornos bipolares.Aunque los trastornos bipolares se encuentran entre los trastornos
psiquiátricos más hereditarios, tanto los factores genéticos como los ambientales contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Las
interacciones gen-ambiente podrían estar mediadas por alteraciones epigenéticas. Los factores genéticos y ambientales podrían contribuir
al desarrollo de trastornos bipolares a través de cambios neuronales que modifican los circuitos cerebrales. Estos cambios afectan sistémica
y conductualmente al cuerpo, lo que lleva a un deterioro psicosocial y cognitivo.

El Consorcio sobre Genética del Litio ha informado una
mayor carga genética para la esquizofrenia.38. A pesar de
estos datos, la investigación en farmacogenética aún
está en pañales; son necesarios más estudios de
replicación y deben evaluarse las asociaciones causales
entre los marcadores asociados y su expresión.
Factores de riesgo ambientales y médicos Aunque los
trastornos bipolares tienen una alta heredabilidad, también
se deben tener en cuenta los factores ambientales que
pueden modificar el inicio y el curso de los trastornos. En
general, la literatura sobre el papel de los factores
ambientales en los trastornos bipolares es limitada, aunque
se han identificado varios factores ambientales. Por ejemplo,
los factores de riesgo perinatales como el parto por cesárea
39 , infección materna por influenza40, tabaquismo materno
durante el embarazo41 y alta edad paterna42
se han implicado en el aumento del riesgo de trastornos bipolares. Los
acontecimientos vitales, en particular los acontecimientos adversos en
la infancia, se han descrito clásicamente como factores de riesgo de los
trastornos bipolares, así como predictores de un curso más tórpido.43,44
. El uso indebido de drogas tiene el mismo papel. De hecho, el
consumo de cannabis u otras drogas durante la adolescencia podría
conducir a la aparición temprana de trastornos bipolares y a un curso
más severo.45. Además, como la mayoría de los pacientes con trastorno
bipolar presentan un episodio depresivo, reciben tratamiento con
antidepresivos sin estabilizadores del estado de ánimo, que pueden
inducir hipomanía o depresión.
episodios maníacos46. Por lo tanto, el uso de antidepresivos
podría 'desenmascarar' los trastornos bipolares. Otras terapias
que se han asociado con cambios de humor en los trastornos
bipolares son los corticosteroides, los andrógenos, la terapia
electroconvulsiva (TEC), la isoniazida y la cloroquina.2. Las
condiciones médicas que se han asociado con el riesgo de
trastornos bipolares son la esclerosis múltiple, el accidente
cerebrovascular, el lupus eritematoso sistémico y los trastornos
endocrinos (como el síndrome de Cushing y la enfermedad de
Addison).2. De hecho, el hipotiroidismo por debajo del umbral se
ha asociado estrechamente con los trastornos bipolares de ciclo
rápido.47. Además, el cambio de estación, en particular de
invierno a primavera y de verano a otoño48y mayor exposición a
la luz49también se han descrito como desencadenantes de
trastornos bipolares, así como predictores de curso.
Fisiopatología
El conocimiento de la patogenia y la fisiopatología de los
trastornos bipolares ha progresado rápidamente con los avances
en las tecnologías moleculares. Históricamente, se pensaba que
los trastornos del estado de ánimo eran el resultado de un
desequilibrio en los sistemas de neurotransmisores de
monoamina, incluidas las vías serotoninérgica, noradrenérgica y,
en particular, dopaminérgica.2. Sin embargo, no se ha
identificado ninguna disfunción singular en estos sistemas.2. Las
funciones endocrinas alteradas han sido ampliamente estudiadas
en los trastornos del estado de ánimo, incluido el análisis de los
niveles hormonales en la sangre y la orina y la evaluación de la

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sistemas neuroendocrinos, particularmente el eje hipotálamo- corteza frontal media rostral izquierda y el hipocampo
pituitario-tiroideo y el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal2 ( 63,64. Se han propuesto modelos de estadificación según

HIGO. 2). El rebote temprano de cortisol en la prueba de supresión el modelo de neuroprogresión basado en el número de
con dexametasona generalmente se ha informado en recaídas y deterioro funcional, aunque actualmente no
enfermedades afectivas.50. se utilizan en la práctica clínica65,66.
Los estudios actuales se centran más en la modulación
de la plasticidad sináptica y neural en regiones del cerebro, Diagnóstico, tamizaje y prevención
como la corteza prefrontal, el hipocampo, la amígdala y otras El trastorno bipolar clásico y fácilmente reconocible es el
regiones del sistema límbico, en el trastorno bipolar.51,52 trastorno bipolar I, que se caracteriza por episodios de
(FIGURA 2). De hecho, se ha informado pérdida de espinas dendríticas en manía. Otros trastornos bipolares incluyen el trastorno
la corteza prefrontal en tejido post-mortem de pacientes con bipolar II y la ciclotimia. El diagnóstico de cada trastorno se
trastornos bipolares.53. Las alteraciones celulares y moleculares que basa en diferentes conjuntos de comportamiento y
pueden alterar la interconectividad neuronal también se están pensamiento, que se dividen de manera un tanto arbitraria
estudiando en los trastornos bipolares, incluida la disfunción según el grado de alteración en estas áreas. Otras
mitocondrial, el estrés del retículo endoplásmico, la neuroinflamación, características incluyen el desarrollo de síntomas psicóticos.
la oxidación, la apoptosis y los cambios epigenéticos.54(HIGO. 2). Sin En general, se utilizan dos conjuntos de criterios de
embargo, dado que esta línea de investigación aún se encuentra en diagnóstico: el DSM-5 de la Asociación Americana de
sus primeras etapas, se desconoce si la disfunción de estas vías Psiquiatría y el ICD-10 de la OMS4. Se esperan actualizaciones
contribuye al desarrollo del trastorno bipolar. Otros campos de de la CIE‑10 (es decir, la CIE‑11) en un futuro próximo; por lo
investigación incluyen aquellos que utilizan células madre tanto, quedan por determinar las diferencias relativas y la
pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes con trastornos utilidad de la CIE-11 y el DSM-5. A los efectos de este Manual,
bipolares, que se han utilizado para examinar la hiperexcitabilidad en nos centramos en el DSM‑5.
neuronas derivadas de iPSC.55, o estudios que examinan el posible
papel del eje intestino-cerebro56,57. De hecho, las alteraciones en la Clasificación
composición o concentración de la microbiota intestinal podrían Trastorno bipolar I. Como se mencionó anteriormente, el trastorno
activar procesos inmunoinflamatorios, cambios en la permeabilidad de bipolar I se caracteriza por episodios de manía67 (RECUADRO 1). En el
la membrana neuronal y estrés oxidativo54. Dado que el fenotipo DSM-5, el trastorno bipolar I cumplía el doble de los criterios mínimos
central de los trastornos es un cambio de energía bifásico, el necesarios para ser reconocido como un trastorno separado, y el
seguimiento correspondiente de la desregulación fásica en el estado diagnóstico de trastorno bipolar I se encontraba entre los trastornos
de ánimo, el sueño y el comportamiento está atrayendo la atención. con mayor confiabilidad entre evaluadores en los ensayos de campo.
68,69 .
Estas líneas de investigación neurobiológicas están alineadas
con la noción de curso progresivo de los trastornos bipolares,
que fue descrita por primera vez por Kraepelin58
Tabla 1 | Hallazgos GWAS en el trastorno bipolar
y recientemente englobado por el concepto de neuroprogresión59. El
Genea Lugar reproducido
acortamiento del intervalo entre episodios después de la recurrencia
de cada episodio y la reducción de la probabilidad de respuesta al PTGFR 1p31.1 No
tratamiento con progresión en un subconjunto de pacientes LMAN2L 2q11.2 sí
supuestamente son el resultado de procesos neurobiológicos
varios genes 3p21 sí
interrelacionados en el cerebro.60. Se han propuesto varias hipótesis
para explicar este concepto de progresión de los trastornos bipolares.
TRAMO1 3p22.2 sí
Por ejemplo, la hipótesis del kindling especula que las alteraciones en ADCY2 5p15.31 No
la plasticidad cerebral conducen a una sensibilización gradual a los MIR2113 y POU3F2 6q16.1 sí
factores estresantes, lo que aumenta la vulnerabilidad a la recurrencia
SYNE1 6q25.2 sí
del episodio.61. Además, la hipótesis alostática propone que el estrés
neurobiológico repetido, como durante un episodio, requiere ajustes MAD1L1 7p22.3 No
biológicos que pueden aumentar la carga alostática.62, aumentando el ELAVL2 9p21.3 No
riesgo de nuevos episodios y precipitando y acelerando la progresión
AÑADIR3 10q25.1 No
de la enfermedad. La neuroprogresión abarca el 'recableado'
ANK3 10q21.2 sí
patológico del cerebro que ocurre en paralelo al deterioro clínico y
neurocognitivo durante el curso de los trastornos bipolares. Varias TENM4 11q14.1 sí
alteraciones, que incluyen el aumento de la neurodegeneración, la CACNA1C 12p13.33 sí
apoptosis neuronal, la susceptibilidad neurotóxica y la
RHEBL1 y DHH 12q13.12 sí
neuroplasticidad alterada, que son impulsadas por cambios en las
citocinas inflamatorias, los corticosteroides, las neurotrofinas, la
DGKH 13q14.11 No
generación de energía mitocondrial, el estrés oxidativo y la ERBB2 17q12 No
neurogénesis, se han implicado en la neuroprogresión.59. Los cambios NCAN 19p13.11 No
de neuroimagen en los trastornos bipolares son progresivos e incluyen
TRPC4AP 20q11.2 No
pérdida de materia gris en la pars opercularis izquierda, giro fusiforme
aLospolimorfismos de un solo nucleótido estudiados se encuentran
izquierdo, dentro o cerca del gen. Modificado de Budde et al.34. GWAS, estudio
de asociación del genoma completo.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18008 |5

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o condiciones médicas. El curso de la enfermedad suele

Caja 1 | Diagnóstico de un episodio maníaco o hipomaníaco según el DSM‑5
caracterizarse por períodos sustanciales ya menudo
Manía prolongados de depresión y síntomas hipomaníacos
• La manía se define como un período definido de estado de ánimo expansivo o irritable periódicos. Tal vez debido a esta carga de depresión, el
anormal y persistentemente elevado y actividad o energía anormal y grado general de deterioro funcional y el riesgo de suicidio
persistentemente aumentada dirigida a un objetivo. El período dura ≥1 semana y está es casi el mismo para los pacientes con trastorno bipolar II
presente la mayor parte del día, casi todos los días (o durante cualquier período de
que para aquellos con trastorno bipolar I.5. El diagnóstico
tiempo si es necesaria la hospitalización). El trastorno del estado de ánimo debe ser lo
diferencial del trastorno bipolar II a menudo se complica por
suficientemente grave como para causar un deterioro marcado en el funcionamiento
el predominio de las características depresivas. Varios
social o laboral o para necesitar hospitalización para evitar daño a sí mismo oa otros,
o hay características psicóticas. Además, el episodio no se puede atribuir a los efectos estudios longitudinales han sugerido que el trastorno
fisiológicos de una sustancia (por ejemplo, una droga de abuso, un medicamento u bipolar II es un diagnóstico estable que persiste a lo largo de
otro tratamiento) ni a otra afección médica. Durante el período maníaco, al menos la vida de un individuo71,72.
tres de los siguientes síntomas (o al menos cuatro síntomas, Los síntomas psicóticos pueden ocurrir durante los episodios

• Autoestima inflada o grandiosidad depresivos bipolares II y se han informado en hasta el 50% de los

• Disminución de la necesidad de dormir (por ejemplo, sentirse descansado después de solo 3 horas de sueño) pacientes.2. En un estudio de seguimiento a largo plazo de 13 años, los
pacientes con trastorno bipolar II estaban sintomáticamente enfermos
• Más hablador de lo habitual o sintiendo presión para seguir hablando
en el 53,9 % de las semanas de seguimiento. Los pacientes
• Fuga de ideas o experiencia subjetiva de que los pensamientos están 'acelerados'
presentaron síntomas de depresión en el 50,3 % de las semanas de
• Distracción (es decir, la atención se dirige con demasiada facilidad a estímulos externos sin importancia o
seguimiento e hipomanía en el 1,3 % de las semanas de seguimiento.
irrelevantes), tal como se informó u observó
Los síntomas subsindrómicos fueron tres veces más frecuentes que los
• Aumento de la actividad dirigida a un objetivo (ya sea socialmente, en el trabajo, en la escuela o
síntomas depresivos mayores73.
sexualmente) o agitación psicomotora (es decir, actividad sin propósito, no dirigida a un objetivo)

• Participación excesiva en actividades que tienen un alto potencial de consecuencias dolorosas (por
Ciclotimia.La ciclotimia es un diagnóstico históricamente
ejemplo, participar en compras desenfrenadas, indiscreciones sexuales o inversiones comerciales
importante que describe todo, desde el temperamento hasta un
tontas)
pródromo de trastornos bipolares. La ciclotimia se define como
hipomanía inestabilidad del estado de ánimo durante más de 2 años con
La hipomanía se define como anteriormente para la manía, aunque con un umbral más bajo para los
síntomas hipomaníacos y depresivos que no cumplen los criterios
síntomas de menor gravedad; es decir, los síntomas no causan deterioro laboral o social.
de episodios hipomaníacos o depresivos. Algunos estudios
Por definición, los síntomas no son lo suficientemente graves como para requerir hospitalización y no
estiman que ≥30% de las personas diagnosticadas con ciclotimia
son de naturaleza psicótica. La duración requerida para cumplir con los criterios del episodio es ≥4
días con un cambio observable por otros del funcionamiento habitual. La presentación de síntomas desarrollan un trastorno bipolar, predominantemente trastorno
psicóticos durante la hipomanía (aunque no la depresión) clasifica el episodio como maníaco. bipolar II74.

DSM-5, Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Quinta Edición3.

El diagnóstico de trastorno bipolar I requiere solo
antecedentes de manía o la presencia de manía.(RECUADRO 1); no se
requieren episodios de depresión mayor(RECUADRO 2). De hecho, se
estima que ~5% de los pacientes con trastorno bipolar I
experimentan solo episodios maníacos (manía unipolar), aunque
algunos de estos pacientes pueden desarrollar episodios de
depresión mayor más adelante en la vida y pueden tener
depresión subclínica. Los síntomas hipomaníacos pueden ocurrir
en pacientes con trastorno bipolar I(RECUADRO 1)y podría
representar una inestabilidad creciente para el paciente e indicar
que se necesita más intervención para mejorar la estabilidad (por
ejemplo, cambio de medicación). La psicosis también puede
ocurrir en individuos con trastorno bipolar I y se estima que
ocurre en hasta el 75% de los pacientes con un episodio maníaco
agudo.2. En un estudio de seguimiento a largo plazo de casi 13
años, se encontró que los pacientes con trastorno bipolar I
estaban sintomáticamente enfermos en el 47,3 % de las semanas
de seguimiento; los pacientes presentaron síntomas depresivos
durante el 31,9 % de las semanas de seguimiento y los pacientes
presentaron síntomas maníacos o hipomaníacos durante el 8,9 %
de las semanas de seguimiento70. Los síntomas subsindrómicos
fueron tres veces más frecuentes que los episodios sindrómicos70.
Trastorno bipolar II.El trastorno bipolar II se caracteriza por al
menos un episodio hipomaníaco y un episodio depresivo mayor.(
CAJAS 1,2). Los síntomas no deben deberse al uso de sustancias o
medicamentos, ni a otros trastornos psiquiátricos.
Otros trastornos bipolares y relacionados especificados y
bipolares no especificados.Estas categorías reemplazan la
categoría 'no especificado de otro modo' en el DSM-IV75. Los otros
trastornos bipolares y relacionados especificados son episodios
hipomaníacos de corta duración (2 a 3 días) y episodios
depresivos mayores, episodios hipomaníacos con síntomas
insuficientes y episodios depresivos mayores, episodios
hipomaníacos sin episodio depresivo mayor previo y episodios de
depresión mayor de corta duración. ciclotimia (<2 años). Se debe
realizar un seguimiento de las personas con episodios
hipomaníacos de corta duración y episodios depresivos mayores.
Por el contrario, la categoría 'trastornos bipolares y relacionados
no especificados' está pensada para un uso temporal, como en
salas de urgencias en las que no se dispone de pruebas ni de
información suficientes, pero el comportamiento y la historia del
individuo sugieren un diagnóstico que cae dentro del trastorno
bipolar y relacionado. categoría de trastornos3.
Trastornos bipolares y relacionados inducidos por
sustancias e inducidos por medicamentos. Esta categoría
incluye síntomas de trastornos bipolares como inestabilidad
del estado de ánimo y manía que son causados por
cualquier sustancia, medicamento o condición médica. Los
ejemplos incluyen un episodio maníaco inducido por cocaína
o anfetamina o una condición médica (como el
hipertiroidismo) que causa síntomas maníacos. La diferencia
entre este grupo de diagnósticos y las otras categorías es
que cuando se elimina el elemento causal, los síntomas
bipolares no deberían reaparecer.

6| NÚMERO DE ARTÍCULO 18008 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

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especificadores.Los especificadores se utilizan para
proporcionar detalles adicionales sobre la naturaleza de los
síntomas de un episodio o durante el curso del trastorno. (
RECUADRO 3). Las nuevas incorporaciones a la categoría de
trastornos bipolares y relacionados del DSM-5 incluyen los
especificadores 'con angustia ansiosa' y 'con características
mixtas'. Se continuaron otros especificadores del DSM‑IV al
DSM‑5, como 'con ciclos rápidos', 'con rasgos melancólicos' o 'con
rasgos atípicos' durante episodios depresivos y 'con rasgos
psicóticos'. Otros especificadores incluyen 'con inicio periparto' y
'con patrón estacional', que pueden usarse para síntomas
depresivos e hipomaníacos o maníacos. Los especificadores que
se considerarán para su inclusión en futuras actualizaciones del
DSM incluyen la polaridad predominante (es decir, polaridad
maníaca o depresiva), la presencia de deterioro cognitivo,
antecedentes familiares de trastornos bipolares y la edad de
inicio (por ejemplo, usando 18 años). de edad como punto de
corte para definir el inicio temprano).
El especificador 'con características mixtas' se puede utilizar,
por primera vez, para los síntomas del trastorno depresivo mayor
o del trastorno bipolar. Este especificador se refiere a la
posibilidad de que los individuos en un episodio maníaco puedan
experimentar simultáneamente síntomas de depresión o, por el
contrario, que los pacientes puedan experimentar síntomas
hipomaníacos durante un episodio depresivo.(RECUADRO 3). La
posibilidad de síntomas mixtos es importante para el diagnóstico
y el tratamiento por varias razones, una de las cuales es que los
síntomas mixtos se asocian con un curso más aletargado de la
enfermedad y una mayor probabilidad de suicidio.2. Sin embargo,
este especificador, que reemplazó
Caja 2 |Diagnóstico de un episodio depresivo mayor según el DSM‑5
Un episodio depresivo mayor, por definición, afecta a varios ámbitos diferentes del comportamiento
y el pensamiento humanos. Los síntomas causan malestar clínicamente significativo o deterioro
social, laboral u otras áreas importantes del funcionamiento, y el episodio no es atribuible a los
efectos fisiológicos de una sustancia u otra afección médica. Durante un episodio depresivo mayor,
al menos uno de los síntomas es un estado de ánimo depresivo o pérdida de interés o placer, y al
menos cinco de los siguientes síntomas están presentes durante el mismo período de 2 semanas y
representan un cambio con respecto al funcionamiento anterior:
• Estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, casi todos los días, como lo indica un informe subjetivo
(por ejemplo, se siente triste, vacío o desesperanzado) o la observación hecha por otros (por ejemplo,
parece lloroso); en niños y adolescentes, el estado de ánimo puede ser irritable
• Interés o placer notablemente disminuido en todas, o casi todas, las actividades la mayor parte del
día, casi todos los días (como lo indica el relato subjetivo o la observación)
• Pérdida de peso significativa cuando no se está a dieta, aumento de peso (por ejemplo, un cambio de >5 %
del peso corporal en 1 mes) o disminución o aumento del apetito casi todos los días;
en los niños, se puede considerar que no se logra el aumento de peso esperado
• Insomnio o hipersomnia casi todos los días
• Agitación o retraso psicomotor casi todos los días (observable por otros;
no solo sentimientos subjetivos de inquietud o ralentización)
• Fatiga o pérdida de energía casi todos los días
• Sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada (que puede ser delirante) casi
todos los días (y no simplemente auto-reproche o culpa por estar enfermo)
• Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisión, casi todos
los días (como lo indica el relato subjetivo o la observación)
• Pensamientos recurrentes de muerte (no solo miedo a morir), ideación suicida recurrente sin
un plan específico, un intento de suicidio o un plan específico para suicidarse
DSM-5, Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Quinta Edición3.
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la 'categoría de episodio mixto' del DSM-IV que requería la ocurrencia
simultánea de un episodio maníaco completo y un episodio depresivo
completo, no ha estado libre de controversia76. De hecho, aunque la
literatura europea y norteamericana reconoce que los síntomas mixtos
pueden ocurrir en toda la gama de síntomas del estado de ánimo que
experimentan los pacientes con trastornos bipolares, sigue existiendo
un debate sobre cómo definir las características mixtas.77.
trabajo de diagnostico
Posiblemente, uno de los factores más importantes en el diagnóstico
de los trastornos bipolares es que las personas suelen ser muy
conscientes y sensibles a sus síntomas depresivos, pero no reconocen
sus síntomas hipomaníacos o maníacos. Una pregunta que se debe
hacer a los pacientes es si tienen períodos de síntomas depresivos en
los que tienen un exceso de energía o períodos de extrema irritabilidad
y alta actividad, ya que esta pregunta puede ayudar al paciente a
reconocer otros síntomas además de la depresión. De hecho, la
identificación de síntomas maníacos o hipomaníacos pasados o
actuales en pacientes que presentan depresión es de vital importancia.
También es importante preguntar a las personas sobre los cambios en
los niveles de actividad y energía, no solo en el estado de ánimo, ya
que los cambios en los niveles de energía y actividad pueden ser más
un indicador de los trastornos bipolares que los cambios en el estado
de ánimo.78,79. En este sentido, en realidad se requiere aumentar la
actividad o la energía para los diagnósticos de manía bipolar en el
DSM‑5. Además de preguntar a los pacientes sobre antecedentes de
depresión y otros tipos de episodios, la inclusión de familiares o
parejas en la evaluación es crucial, dado que es posible que el paciente
no pueda observar o identificar de manera efectiva los cambios en su
propio comportamiento, energía o estado de ánimo. Debido al alto
potencial de suicidio a lo largo de la vida en pacientes con trastornos
bipolares, es muy importante evaluar a los pacientes para detectar
intenciones o planes de suicidio.24.
Varios instrumentos de detección que pueden ser de posible
beneficio incluyen gráficos de vida80(que se puede usar para la manía,
la hipomanía y la depresión), la escala de calificación de manía joven81y
la Lista de verificación de síntomas de hipomanía/manía (HCL‑32)82,83.
Las herramientas de detección para los trastornos bipolares, como el
Cuestionario de trastornos del estado de ánimo y el HCL-32, se utilizan
a menudo, pero tienen una sensibilidad y especificidad bajas,
especialmente en el entorno comunitario.84. Los episodios depresivos
mayores son similares en los trastornos bipolares y el trastorno
depresivo mayor, aunque las características mixtas son más comunes
en pacientes con trastornos bipolares que en aquellos con depresión
mayor.85. Están disponibles varios cuestionarios de autoinforme para la
evaluación de la depresión, incluido el Cuestionario de salud del
paciente-9 (PHQ-9) o el Inventario de sintomatología depresiva (IDS)86.
Además, se encuentran disponibles formularios dirigidos por médicos,
incluida la escala de calificación de Hamilton para la depresión y la
versión clínica de la IDS.87. Como se discutió anteriormente, los
pacientes tienden a ser más conscientes de los síntomas depresivos
que de los síntomas maníacos; por lo tanto, el uso de formularios de
autoinforme y dirigidos por médicos para la manía y la hipomanía es
clave para evaluar estos síntomas.
Prevención
Algunos estudios han sugerido que las intervenciones tempranas
en niños y adolescentes de alto riesgo alteran el curso y
VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18008 |7
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desarrollo de trastornos bipolares88. Estas intervenciones Gestión

tempranas representan un campo emergente, y aquellas
personas con mayor riesgo, como niños o adolescentes con
síntomas maníacos subsindrómicos o hijos de pacientes con
trastornos bipolares, están proporcionando nueva información
importante. El posible papel de los factores ambientales (como la
dieta, la actividad física y el tabaquismo, así como el estrés, el
abuso de sustancias o el daño neurológico) en el desarrollo de los
trastornos bipolares se aprecia cada vez más.43. Sin embargo,
este trabajo aún se encuentra en una etapa muy temprana de su
desarrollo. Algunos grupos están tratando de identificar los
primeros síntomas biológicos de los trastornos bipolares y las
intervenciones que podrían cambiar el curso de la enfermedad.
Los trastornos bipolares son muy recurrentes, incluso cuando se
diagnostican y tratan correctamente. El tratamiento eficaz de los
síntomas depresivos agudos e hipomaníacos o maníacos y la
prevención de las recaídas son esenciales de acuerdo con varias
pautas internacionales, incluida la Red Canadiense para el
Tratamiento del Estado de Ánimo y la Ansiedad, el Colegio
Internacional de Neuropsicofarmacología y la Asociación
Británica de Psicofarmacología.89–91. En consecuencia, el manejo
de pacientes con trastornos bipolares implica el tratamiento
agudo de episodios maníacos o hipomaníacos además de la
terapia de mantenimiento para prevenir recaídas y nuevos
episodios.

Caja 3 |Especificadores para trastornos bipolares y relacionados en el DSM‑5

Para episodios de humor con características mixtas Para episodios de humor con catatonia
Para mayor claridad, el comité de trastornos del estado de ánimo del Manual diagnóstico y La presencia de al menos tres de los siguientes síntomas:
estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) eligió excluir los síntomas • Estupor
superpuestos que podrían ocurrir en cualquiera de los polos de manía o depresión, que
• Catalepsia
incluyen irritabilidad, distracción o agitación.172. En cambio, el especificador de 'características
mixtas' se define por síntomas que ocurren solo durante episodios hipomaníacos, maníacos o
• flexibilidad cerosa

depresivos. Es importante destacar que los síntomas del especificador no necesariamente se • Mutismo

presentan a lo largo del día, sino que pueden ocurrir entremezclados con los síntomas • Negativismo
necesarios para cumplir con los criterios del episodio. Sin embargo, estos síntomas mixtos
• Posturas
ocurren solo en el contexto de un episodio porque, cuando ocurren separados de un episodio,
• Manierismo
el diagnóstico cambiaría.
• estereotipia
Para un episodio hipomaníaco o maníaco con características mixtas, tres de los • Agitación
siguientes deben estar presentes durante la mayoría de los días durante el episodio: • haciendo muecas

• Sentimiento de tristeza o depresión • ecolalia

• Disminución del interés o el placer. • ecopraxia
• Enlentecimiento psicomotor
Para episodios del estado de ánimo con inicio periparto
• Disminución de la energía o fatiga marcada Este especificador describe cuándo el inicio de los síntomas del estado de ánimo ocurre
• Sentimientos de extrema culpa o inutilidad durante el embarazo o en las 4 semanas posteriores al parto.

• Pensamientos recurrentes de plan de suicidio o incluso intento

Para episodios depresivos mayores con rasgos melancólicos
Durante un episodio depresivo con características mixtas, tres de los siguientes Este especificador describe la pérdida de placer o falta de reactividad a estímulos

deben estar presentes la mayoría de los días: generalmente placenteros y ocurre en presencia de al menos tres de los siguientes
síntomas:
• Estado de ánimo expansivo o eufórico
• Profundo abatimiento, desesperación y/o mal humor o estado de ánimo vacío
• Mayor grandiosidad o autoestima.
• Depresión que suele empeorar por la mañana
• Discurso presionado o presión para seguir hablando
• Despertar temprano en la mañana
• Pensamientos 'carreras' o fuga de ideas
• Marcada agitación o retraso psicomotor
• Aumento de la actividad o agitación dirigida a un objetivo
• Anorexia significativa o pérdida de peso
• Participación excesiva en actividades con posibles consecuencias
dolorosas • Culpa excesiva o inapropiada
• Disminución de la necesidad de dormir. Para episodios depresivos mayores con características atípicas

Para episodios del estado de ánimo con angustia ansiosa • Reactividad del estado de ánimo

La presencia de al menos dos de los siguientes síntomas durante la • La presencia de al menos dos de los siguientes síntomas:
mayoría de los días del episodio: - Aumento significativo de peso o aumento del apetito
• Sentirse nervioso o tenso - Hipersomnia
• Sentirse inusualmente inquieto
- Parálisis de plomo
- Un patrón de larga data de sensibilidad al rechazo interpersonal.
• Dificultad para concentrarse debido a la preocupación.

• Miedo a que algo terrible pueda pasar Especificador de curso 'con ciclismo rápido'

• Sentir que el individuo podría perder el control de sí • Se puede aplicar al trastorno bipolar I o bipolar II
mismo • Describe la presencia de al menos cuatro episodios del estado de ánimo en los últimos
12 meses
Para episodios del estado de ánimo con rasgos psicóticos

• Delirios o alucinaciones presentes en cualquier momento Especificador de curso 'con patrón estacional'

• Las características psicóticas pueden ser congruentes con el estado de ánimo o incongruentes con el estado de ánimo. • Patrón estacional regular de al menos un tipo de episodio

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Tabla 2 | Agentes aprobados por la FDA de EE. UU. para la manía bipolar aguda, la depresión bipolar y el mantenimiento

Droga manía o Depresión Mantenimiento Comentarios Efectos adversos

caracteristicas mixtas

Estabilizadores del estado de ánimo

Litio sía No sí Tiene propiedades anti-suicidas. Función renal reducida

Carbamazepina sí No No Útil para el tratamiento de pacientes inductor CYP450
(liberación prolongada) con características no clásicas

Divalproex (liberación retardada) sí No No Útil para el tratamiento de estados inhibidor de CYP450;

mixtos teratogénico (por ejemplo,
Divalproex (liberación prolongada) sí No No puede causar espina bífida)

lamotrigina No No sí polaridad predominante depresiva; Síndrome de Steven Johnson

requiere una titulación lenta

Antipsicóticos
aripiprazol sía No sí Polaridad predominante maníaca; Acatisia (inquietud e incapacidad
buen perfil metabólico para permanecer quieto)

asenapina sí No No Posiblemente eficaz para los síntomas Metabólico moderado

depresivos síndrome
cariprazina sí NoB No Buen perfil metabólico Acatisia
clorpromazina sí No No Tiene una eficacia rápida Riesgo de cambio a la depresión;
síntomas extrapiramidales

lurasidona No síC No Falta de efectos anticolinérgicos; Acatisia y sedación

eficacia relacionada con la alimentación

Olanzapina síC.A No sí Eficacia rápida Síndrome metabólico severo

Olanzapina-fluoxetina No sí No
Quetiapina (liberación inmediata) síC.A síD sími Antipsicótico con indicaciones para Sedación
el tratamiento de episodios
Quetiapina (liberación prolongada) sí síD No maníacos y depresivos agudos y
mantenimiento

risperidona síC.A No No Administración intramuscular Riesgo de cambio a la depresión;

mensual síntomas extrapiramidales

Ziprasidona sí No sími Polaridad predominante maníaca; buen perfil Hipotensión

metabólico; la eficacia está relacionada con la
alimentación

CYP450, citocromo p450.aAprobado para niños o adolescentes.BLa cariprazina fue superior al placebo en la reducción de los síntomas depresivos en pacientes con
trastorno bipolar I en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo.CTambién aprobado para terapia adyuvante a litio o valproato.DIncluyendo pacientes
con trastorno bipolar II.miAprobado para terapia combinada con litio o valproato.

El litio fue el primer medicamento aprobado por la FDA de EE.
UU. para el tratamiento de la manía aguda y, desde entonces,
para adultos, la FDA ha aprobado diez medicamentos para el
tratamiento de la manía aguda, tres para el tratamiento de la
depresión bipolar y seis para la terapia de mantenimiento.
(TABLA 2). Para niños y adolescentes, la FDA aprueba cinco medicamentos para
la manía aguda(TABLA 2). Las aprobaciones de la mayoría de estas terapias se
basaron en los resultados de estudios aleatorizados, doble ciego, controlados
A pesar de las terapias disponibles para los trastornos
bipolares, el tratamiento pierde efectividad cuando la adherencia
es incierta. Por tanto, mejorar la adherencia es uno de los pilares
en el manejo de los pacientes con trastorno bipolar. Además, es
esencial equilibrar la eficacia y la seguridad a corto y largo plazo
de todos los medicamentos en pacientes con trastornos
bipolares.94.

con placebo que utilizaron los criterios de diagnóstico del DSM‑IV, aunque
también se han usado o estudiado algunos medicamentos para el
tratamiento sin la aprobación de la FDA. Sin embargo, lo que es más
importante, los resultados de los ensayos clínicos fundamentales no son
necesariamente generalizables a la población del mundo real porque la
mayoría de los pacientes con comorbilidades, especialmente aquellos con
trastornos por uso de sustancias, fueron excluidos de estos ensayos.92. De
hecho, un ejemplo de esta limitación es la falta de superioridad de la
quetiapina (de liberación prolongada) en comparación con el placebo para
reducir los síntomas depresivos en pacientes con múltiples comorbilidades.93.
Las comorbilidades en los trastornos bipolares son frecuentes, y los
tratamientos apropiados para estas condiciones representan una necesidad
urgente no satisfecha.
Tratamiento de la manía aguda
La terapia farmacológica es la piedra angular del tratamiento de
la manía aguda(TABLA 2), aunque se pueden utilizar tratamientos
no farmacológicos en pacientes con manía severa y resistente al
tratamiento. Apenas se ha abordado el tratamiento de la
hipomanía y se han asumido abordajes farmacológicos para la
manía. Las diferencias en la eficacia informada de las terapias
aprobadas por la FDA para el tratamiento de la manía en adultos
son pequeñas, especialmente sobre la base de los datos de los
estudios comparativos directos, aunque algunos metanálisis de
redes de tratamientos múltiples han sugerido una eficacia más
sólida. de algunas terapias95,96. Por el contrario, los perfiles de
efectos adversos de las terapias para la manía son muy variables.
97 (TABLA 2).

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Un metanálisis más reciente respalda que cuando un paciente no
responde después de 1 a 2 semanas, se debe considerar una
medicación diferente98. La combinación de un estabilizador del
estado de ánimo y un antipsicótico, especialmente para
enfermedades más graves, puede ser una mejor opción que
cualquiera de los medicamentos por separado.99. En niños y
adolescentes, el antipsicótico risperidona tuvo una mayor eficacia
que el litio y el divalproato de sodio, pero se asoció con efectos
adversos metabólicos más graves.100.
A pesar de que varios antipsicóticos mostraron superioridad
al placebo para reducir los síntomas maníacos (como la
monoterapia con haloperidol y paliperidona), ninguno ha sido
aprobado para esta indicación.95. Varias otras terapias
investigadas, como la monoterapia con lamotrigina,
eslicarbazepina y topiramato o la combinación de gabapentina y
estabilizador del estado de ánimo, no fueron superiores al
placebo.95. Otras clases de fármacos, incluidos los AINE
(celecoxib), los agonistas de la dopamina (bromocriptina), los
inhibidores de la proteína quinasa C (tamoxifeno) y los
inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol), también se han
estudiado en la manía aguda como monoterapia o terapia
adyuvante.99. Los tamaños de muestra de esos estudios fueron
pequeños y los resultados, en general, no fueron concluyentes.
La TEC como monoterapia o terapia adjunta a los
tratamientos farmacológicos también se puede utilizar para
el tratamiento de la manía aguda, especialmente en
pacientes con manía refractaria o con comportamiento
agresivo y/o psicosis.101. Dos estudios demostraron la eficacia
de la estimulación magnética transcraneal repetitiva de la
corteza prefrontal derecha para el tratamiento de la manía
aguda en adultos, aunque un estudio en adolescentes fue
ineficaz.102,103. Además, se cree que la disfunción del sistema
circadiano es un factor principal para la aparición de la
manía y, en consecuencia, un estudio mostró un efecto de
los anteojos que bloquean la luz azul (cuando se usan como
un aditivo al tratamiento farmacológico estándar) en la
reducción síntomas maníacos en comparación con el
tratamiento estándar solo104. Se sugirió la terapia cognitivo-
conductual (TCC) para mejorar la gravedad de los síntomas
maníacos en un metanálisis105.
Tratamientos para la depresión aguda
Aunque los pacientes con trastornos bipolares pasan más tiempo en
depresión que en manía o hipomanía, menos estudios se enfocan en la
depresión y solo tres medicamentos, todos antipsicóticos, han sido
aprobados por la FDA para la depresión bipolar. Los pacientes con
depresión son más sensibles, pero menos tolerantes, a los
tratamientos farmacológicos, especialmente a los antipsicóticos, que
durante la manía.106. En consecuencia, podría ser necesaria una dosis
inicial más baja y una titulación más lenta para los pacientes con
depresión. Además, las anomalías metabólicas inducidas por
antipsicóticos se han convertido en una preocupación importante, y el
control de los cambios de peso y los perfiles metabólicos en cada visita
de atención médica debe ser una rutina. En particular, el aumento de
peso a corto plazo no puede predecir con precisión el aumento de
peso a largo plazo97 y el cambio de peso autoinformado no es confiable
107.
Dado el número limitado de medicamentos aprobados para la
depresión bipolar, es común el uso de terapias fuera de etiqueta
o terapia combinada. En este contexto, algunos tratamientos,
incluidos los anticonvulsivos (como el divalproex
10| NÚMERO DE ARTÍCULO 18008 | VOLUMEN 4
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y lamotrigina), la monoterapia con olanzapina y la terapia
combinada de litio y lamotrigina, fueron superiores al
placebo en la reducción de la gravedad de los síntomas
depresivos en pacientes con trastornos bipolares108. Además,
la combinación de quetiapina y lamotrigina fue superior a la
quetiapina sola.109. La lurasidona, que está aprobada por la
FDA para el tratamiento de la depresión bipolar en adultos,
ha mostrado resultados convincentes en la depresión aguda
en ensayos en niños y adolescentes con trastornos bipolares.
110.
Hay poca evidencia que respalde los posibles beneficios de
los anticonvulsivos (como levetiracetam, topiramato y
gabapentina), la hormona tiroidea, los inhibidores de la
acetilcolinesterasa, la acetil‑l‑carnitina, la pregnenolona, la
naltrex‑ona o la lisdexanfetamina, ya sea como terapia adyuvante
o monoterapia, para la depresión bipolar. Sin embargo, estudios
con un tamaño de muestra pequeño han demostrado la eficacia
de pramipexol, ketamina y escopolamina para la depresión
bipolar. Agentes antiinflamatorios como los AINE, norteLa
acetilcisteína, los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y la
pioglitazona también pueden tener efectos antidepresivos en la
depresión bipolar cuando se usan junto con la terapia
convencional.111.
La controversia en torno a la eficacia de los antidepresivos en
la depresión bipolar aguda y el riesgo de cambios de humor a
episodios hipomaníacos, episodios maníacos o estados mixtos,
en particular con la monoterapia, sigue sin resolverse.46. Un
metanálisis de 15 ensayos que incluyó un total de 2373 pacientes
mostró que los antidepresivos no eran superiores al tratamiento
con placebo112, aunque otro metanálisis que se centró en los
antidepresivos complementarios de segunda generación informó
solo efectos positivos113,114. Sin embargo, el tratamiento con
agomelatina no fue superior al placebo en pacientes con
depresión bipolar.115. Además, se ha notificado un mayor riesgo
de cambio a manía o hipomanía y aceleración del ciclo con
agentes similares a los estimulantes y pramipexol. Primero se
debe iniciar un estabilizador del estado de ánimo tradicional,
antes de los antidepresivos u otras drogas que pueden inducir el
cambio a la manía, y el cambio maníaco o hipomaníaco debe
controlarse de cerca cuando se usan agentes que provocan la
manía.
Los tratamientos no farmacológicos para la depresión bipolar
incluyen TEC, estimulación magnética transcraneal repetitiva,
estimulación cerebral profunda, estimulación del nervio vago,
intervenciones en el estilo de vida y psicoterapias. La TEC se usa
comúnmente para la depresión refractaria al tratamiento y es
efectiva para el tratamiento de la depresión bipolar y la depresión
unipolar.116. De hecho, la TEC tuvo una tasa de respuesta
significativamente más alta que los tratamientos farmacológicos
basados en algoritmos en pacientes con depresión bipolar
resistente al tratamiento.117. La psicoterapia, como la
psicoeducación, la TCC, la terapia centrada en la familia, la terapia
conductual dialéctica, la TCC basada en la atención plena y la
terapia interpersonal y de ritmo social, podrían ser útiles
principalmente como tratamientos complementarios para
controlar la depresión bipolar.118. Sin embargo, la utilidad de cada
intervención se ha estudiado solo en pacientes específicos con
síntomas específicos de trastornos bipolares.105,119. En niños y
adolescentes, la psicoeducación familiar, además del desarrollo
de habilidades y la TCC, podría ser eficaz para la depresión
bipolar120.
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lurasidona quetiapina asenapina Ziprasidona risperidona paliperidona

lamotrigina
Litio Olanzapina aripiprazol paliperidona

0.1 1 15

antidepresivo Eficacia relativa similar antimaníaco

predominio en la prevención de la manía y la depresión predominio

Figura 3 |Índice de polaridad.El índice de polaridad de los fármacos utilizados para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con
trastornos bipolares es la relación entre el número de pacientes necesarios a tratar para la prevención de la depresión y el número de
pacientes necesarios a tratar para la prevención de la manía sobre la base de los resultados de un placebo aleatorizado. -Pruebas controladas
173. Este índice clasifica las terapias en aquellas con efecto profiláctico antimaníaco y aquellas con efecto profiláctico antidepresivo. Un índice de
polaridad de 1 refleja una eficacia igual en la prevención de episodios maníacos y depresivos.

Tratamiento de mantenimiento
Teniendo en cuenta la naturaleza recurrente y crónica de los
trastornos bipolares, el manejo óptimo a largo plazo requiere una
estrategia preventiva que incluya tratamientos farmacológicos,
terapias psicológicas y enfoques de estilo de vida.121
poco después del inicio122. Farmacoterapia (por lo general, un
estabilizador del estado de ánimo solo o en combinación con un
antipsicótico o un antidepresivo)123) además de las intervenciones
psicosociales personalizadas pueden disminuir el riesgo de
recaída, mejorar la adherencia al tratamiento y reducir el número
y la duración de las hospitalizaciones90.
El litio sigue siendo uno de los fármacos más eficaces para la
prevención de episodios tanto maníacos como depresivos, y un
metanálisis en red informó un cociente de riesgos de 0,62
(intervalo creíble del 95 %: 0,53–0,72) para el riesgo de recaída o
recurrencia del estado de ánimo en comparación con el placebo
124 . Además, se encontró que la monoterapia con litio y la terapia
combinada con litio y valproato tenían más probabilidades de
prevenir recaídas en pacientes con trastorno bipolar I que la
monoterapia con valproato, independientemente de la gravedad
de la enfermedad en el estudio BALANCE125. Sin embargo, el litio
adyuvante al tratamiento personalizado optimizado no tuvo
ningún beneficio adicional en comparación con el tratamiento
personalizado optimizado solo.126. Sin embargo, el grupo de
tratamiento personalizado optimizado con litio más tuvo menos
exposición a los antipsicóticos de segunda generación y los
efectos adversos posteriores126. A pesar de la eficacia del litio,
este fármaco se ha asociado con una disminución de la función
renal y el desarrollo de hipotiroidismo e hipercalcemia tras su uso
a largo plazo.124,127. La quetiapina y la terapia combinada de
quetiapina-litio y quetiapina-divalproato también se han sugerido
como terapias adecuadas para el tratamiento de mantenimiento
de pacientes con trastornos bipolares sobre la base de datos de
metanálisis.124,128. De hecho, no se encontraron diferencias
clínicamente significativas entre el tratamiento con litio o el
tratamiento con quetiapina y el tratamiento personalizado
adyuvante en el estudio CHOICE129. Sin embargo, estos datos
deben interpretarse con cautela, ya que los tratamientos se
iniciaron durante un episodio agudo en la mayoría de los ensayos
(principalmente durante un episodio maníaco agudo) y la
polaridad del episodio afecta el potencial del tratamiento para
prevenir episodios adicionales de la misma. polaridad130. Además,
muchos ensayos dirigidos por la industria
fueron diseños enriquecidos, lo que puede inflar la eficacia del
fármaco estudiado91. La evidencia de las terapias farmacológicas
de mantenimiento en niños y adolescentes está prácticamente
limitada al tratamiento agudo de los episodios maníacos y mixtos
108 .
El tratamiento farmacológico de mantenimiento debe estar
alineado con la polaridad predominante del paciente, que se
define como el polo en el que un paciente tiene al menos el doble
de episodios que en el otro polo. Sin embargo, la polaridad no se
observa en todos los pacientes. La polaridad predominante tiene
valor pronóstico e implicaciones clínicas y terapéuticas131. El
índice de polaridad es una métrica utilizada para clasificar las
terapias de mantenimiento y categoriza las terapias como
aquellas con un perfil profiláctico antimaníaco predominante y
aquellas con un perfil profiláctico antidepresivo(HIGO. 3). Por
ejemplo, los pacientes con una polaridad predominantemente
depresiva (principalmente aquellos con trastorno bipolar II)
pueden tener una mejor respuesta a lamotrigina y es más
probable que requieran antidepresivos adyuvantes. Por el
contrario, los pacientes con una polaridad predominantemente
maníaca (principalmente aquellos con trastorno bipolar I) tienen
una mejor respuesta a los antipsicóticos atípicos como la
risperidona.92,132,133. La quetiapina y el litio tienen un índice de
polaridad cercano a 1, lo que refleja una eficacia casi igual en la
prevención de episodios maníacos y depresivos.
Para el tratamiento no farmacológico, la psicoeducación ha
mostrado efectos profilácticos duraderos en personas con trastorno
bipolar que asistieron a psicoeducación grupal durante 6 meses134. De
hecho, a los 5 años de seguimiento, los pacientes que recibieron
psicoeducación tuvieron más tiempo hasta la recurrencia, tuvieron
menos recurrencias, pasaron menos tiempo en un episodio y tuvieron
una menor duración de la hospitalización.135. TCC136, terapia
interpersonal y del ritmo social137y terapia centrada en la familia138
también han informado eficacia para la terapia de mantenimiento
bipolar. Recientemente, la remediación funcional (una terapia
psicosocial restauradora que utiliza técnicas neurocognitivas
ecológicas) ha mejorado el funcionamiento en pacientes con trastorno
bipolar I.139y pacientes con trastorno bipolar II140con deterioro
funcional psicosocial. Además, se ha demostrado que la mejora en el
funcionamiento psicosocial se mantiene después de un año de
seguimiento.141. Los enfoques y aplicaciones basados en Internet
están cobrando fuerza y están comenzando a usarse en las clínicas
13,142 . En general, la TCC, la terapia centrada en la familia

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18008 |11

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Deterioro cognitivo primario Deterioro cognitivo secundario
• Neurodesarrollo • Síntomas depresivos por debajo del umbral
• Complicaciones obstétricas • Presencia de comorbilidades
• Carga alostática (neuroprogresión) • Efectos adversos de los medicamentos
Deficits cognitivos
Deterioro funcional y de la calidad de vida.
Figura 4 | Fuentes de la disfunción cognitiva. El deterioro cognitivo es común en pacientes con
trastornos bipolares y puede ser de origen primario o secundario. De cualquier manera, el deterioro
cognitivo afecta fuertemente el deterioro funcional y de la calidad de vida de los pacientes.
y la psicoeducación tienen un efecto profiláctico más
antidepresivo que antimaníaco, mientras que la psicoeducación
grupal del cuidador tiene un efecto más antimaníaco143.
El valproato y la carbamazepina no se recomiendan para el
tratamiento de mujeres en edad fértil, ya que aumentan los
riesgos de espina bífida y bajo coeficiente intelectual en los hijos.
89 . En esta subpoblación, el asesoramiento y la planificación
preconcepcionales son cruciales para evitar los efectos
teratogénicos de los fármacos, en particular durante el primer
trimestre, y la suspensión brusca de un tratamiento, que implican
un riesgo innegable de recurrencias de un episodio anímico en la
madre.
Calidad de vida
Los trastornos bipolares se asocian con una calidad de vida reducida
que puede ser más grave que la que se produce en otros trastornos
del estado de ánimo o de ansiedad.144. La mala calidad de vida se
correlaciona más con los síntomas depresivos que con los síntomas
maníacos o hipomaníacos144. Además, la mala calidad de vida se asocia
con síntomas depresivos residuales que pueden ocurrir durante la
remisión.145 y la alta comorbilidad de los trastornos bipolares con los
trastornos de ansiedad146. La calidad de vida también comprende las
percepciones de los individuos sobre su posición en la vida en el
contexto de su cultura, sistema de valores, metas personales,
expectativas y estándares.147. Así, la calidad de vida depende no solo
de la remisión clínica sino también de la recuperación funcional148. En
consecuencia, la mala calidad de vida está estrechamente relacionada
con la discapacidad sociolaboral, incluida la reducción de los logros
académicos y la capacidad laboral.149 y dificultades con las actividades
de la vida diaria150, situación laboral y relaciones personales. De hecho,
la tasa de desempleo es de 4 a 10 veces mayor151
y la tasa de divorcio y separación es de 2 a 3 veces mayor en
pacientes con trastornos bipolares que en la población general152.
El inicio frecuente de los trastornos bipolares alrededor de los 20
años de edad interfiere con las tareas educativas, sociales y de
desarrollo apropiadas para la edad, así como con el desarrollo de
un sentido de identidad y de uno mismo.153. Por lo tanto, el inicio
bastante temprano es una razón clave para el bajo rendimiento
académico y la pobre integración laboral.108.
Otros factores que contribuyen a los resultados
ocupacionales deficientes en pacientes con trastornos bipolares
incluyen la presencia de deterioro cognitivo persistente, incluidos
los deterioros en la memoria y la función ejecutiva, a pesar de
que las personas con el funcionamiento intelectual premórbido
más alto corren el mayor riesgo de desarrollar el trastorno.154 (
HIGO. 4). El deterioro cognitivo sustancial tiene
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se ha informado en el 50-70% de los pacientes durante los
períodos de remisión155,156. Los pacientes con deterioro cognitivo
tienen peor calidad de vida, mayor estrés y menor capacidad de
trabajo que los pacientes cognitivamente intactos, a pesar de
niveles comparables de síntomas subsindrómicos del estado de
ánimo.155,156. De hecho, los metanálisis han indicado que las
deficiencias en la memoria y la función ejecutiva contribuyen más
a los resultados laborales deficientes que los síntomas residuales
del estado de ánimo.157.
La remediación funcional es una intervención psicológica
desarrollada recientemente que tiene como objetivo restaurar el
funcionamiento psicosocial en pacientes con varios trastornos y
ha mostrado efectos beneficiosos sobre la capacidad funcional
que persisten durante ≥1 año después de completar el
tratamiento en pacientes con trastornos bipolares.139,141.
Actualmente no hay tratamientos clínicamente disponibles para
la disfunción cognitiva en pacientes con trastornos bipolares,
aunque la evidencia preliminar apunta a la posible superioridad
del litio en comparación con otras alternativas.158. Varios
tratamientos candidatos, que incluyen eritropoyetina,
mifepristona, norte‑acetilcisteína159, terapia de remediación
cognitiva160y lurasidona, se han estudiado y han mostrado efectos
beneficiosos, principalmente para el tratamiento del deterioro
cognitivo161. Los tratamientos dirigidos a las deficiencias
cognitivas y funcionales podrían mejorar la calidad de vida de los
pacientes con trastornos bipolares al mejorar los logros
académicos, la capacidad laboral y las relaciones sociales, y son
un enfoque estratégico importante para la próxima década.
panorama
Durante los últimos 30 años, el concepto tradicional de 'trastorno
bipolar' ha evolucionado hacia una variedad de condiciones
interconectadas que varían en términos de gravedad, frecuencia
y polaridad de los cambios de humor. Las psicosis afectivas
graves y los síndromes más leves, como la ciclotimia, ahora se
reconocen bajo el término genérico de bipolaridad y pueden
compartir algunos aspectos comunes de su fisiopatología y
respuesta a los tratamientos.108. Además, ahora se reconoce el
inicio general en la adolescencia (y, en casos raros, antes de la
pubertad), aunque existe una controversia en curso con respecto
al infradiagnóstico frente al sobrediagnóstico de los trastornos
bipolares en niños en ciertos países.162.
Diseño del estudio y técnicas
experimentales En cuanto a la genética y la
patogenia de los trastornos bipolares,
necesitamos ampliar nuestro horizonte y utilizar
nuevas técnicas y estrategias. Aún deben
estudiarse los criterios de diagnóstico,
centrándose en la biología subyacente al curso, el
resultado y la recuperación de estos trastornos.
Se debe aumentar el tamaño de las muestras de
los estudios de farmacogenética y se deben
complementar los enfoques genómicos con otras
técnicas, como la epigenómica, la proteómica, la
transcriptómica y la metabolómica. Además, la
investigación debe incluir poblaciones de todo el
mundo para desarrollar una visión global de los
factores genéticos y ambientales de
responsabilidad de los trastornos bipolares. El
análisis de grandes actimétricos (es decir,
www.nature.com/nrdp
 CEBADOR

manejado por un médico solo. La psiquiatría estará cada vez más
informatizada, lo que podría ser particularmente útil para los
trastornos bipolares, ya que el curso de la enfermedad puede ser
aparentemente caótico e impredecible para el ojo humano. Sobre
todo, estos esfuerzos deben adherirse a la idea de compartir
datos, fomentando la colaboración entre médicos y científicos
básicos que deberían ofrecer esperanza y potencialmente curar a
millones de pacientes.
Estadificación y tratamientos específicos de la etapa Cada vez
hay más conciencia sobre la importancia de la estadificación de los
trastornos bipolares, lo que permitirá establecer tratamientos
farmacológicos y psicológicos más personalizados. El interés en la
intervención temprana también está aumentando. La intervención
temprana debe ser mínimamente invasiva y casi libre de efectos
adversos, dados los síntomas prodrómicos inespecíficos y el alto riesgo
de falsos positivos163. Después de un diagnóstico confirmado, es
importante hablar abiertamente sobre la enfermedad con los
pacientes y sus familias, al igual que implementar estrategias de
tratamiento a largo plazo y psicoeducación. Para los pacientes en las
últimas etapas de estos trastornos, las intervenciones utilizadas para
pacientes refractarios al tratamiento podrían ser las más efectivas.
.
117,164,165
Nuevas terapias y trato personalizado Se esperan mejoras en
nuestra comprensión de la fisiopatología de los trastornos bipolares y
deberían conducir a un diagnóstico más preciso y mejores
tratamientos. El paradigma tradicional de los ensayos aleatorizados
controlados con placebo debe ser desafiado si queremos avanzar hacia
la psiquiatría de precisión.166,167. Este progreso requiere mejorar
nuestra capacidad para definir una condición a través de la
psicopatología molecular.168y biomarcadores específicos; actualmente,
la mayoría de los biomarcadores disponibles son correlatos
aproximados de estrés sistémico o daño cerebral crónico54. La
estratificación de los pacientes utilizando otros especificadores (como
la polaridad predominante o el inicio temprano), que están ausentes
en el DSM‑5(ÁRBITRO. 169), también podría ayudar a diseñar regímenes de
tratamiento personalizados. En las próximas décadas, se prestará más
atención a las complicaciones de la enfermedad bipolar, incluidas las
comorbilidades (diabetes mellitus, osteoporosis,
síndrome metabólico e hipertensión), suicidio y deterioro
cognitivo. Se pueden diseñar nuevos tratamientos basados en
paradigmas químicos, físicos y psicológicos para abordar
dimensiones específicas de la enfermedad. 'Grande' y 'grueso' '
los datos serán igualmente importantes para ese esfuerzo.
Los estudios observacionales grandes y los registros de pacientes
grandes y de buena calidad pueden ser particularmente importantes
para aumentar la validez externa de los datos recopilados de los
estudios controlados, ya que las pautas de tratamiento se basan en
ensayos que se llevan a cabo en cohortes que representan <5% de la
población real con trastornos bipolares (como pacientes sin
comorbilidades, sin riesgo de suicidio, que utilizan medidas
anticonceptivas y que están dispuestas a participar en ensayos, entre
otros)90,91. De los fármacos en fase de desarrollo actual, el 50 % se
derivan de las terapias actualmente disponibles que se basan en
dianas tradicionales, como los antagonistas de los receptores de
dopamina y serotonina o la inhibición del transporte de monoaminas,
entre otros.89. Las formulaciones de acción prolongada de los fármacos
actualmente disponibles están infrautilizadas en el trastorno bipolar I
con polaridad maníaca predominante. Sin embargo, algunos enfoques
innovadores están en curso, como los medicamentos que actúan a
través de vías glutamatérgicas, como la ketamina, la esketamina y el
rapastinel, algunos de los cuales se encuentran en ensayos clínicos en
etapas posteriores, para el tratamiento de la depresión bipolar. Estos
medicamentos podrían brindar un alivio rápido a la depresión bipolar y
las tendencias suicidas y, en última instancia, podrían cambiar nuestro
enfoque para el tratamiento de la depresión bipolar, aunque aún no se
han establecido los riesgos de dependencia, otros efectos adversos y la
efectividad a largo plazo.170. Por último, también se están estudiando
nuevas técnicas de estimulación cerebral que podrían mejorar el
tratamiento de casos difíciles171.
Finalmente, la prevención de los trastornos bipolares será
primordial, incluyendo la prevención primaria mediante la promoción
de hábitos físicos y emocionales saludables, el aumento de la reserva
cognitiva, el manejo del estrés y las nuevas políticas de consumo de
sustancias. Paralelamente, una mejor comprensión de los mecanismos
subyacentes a la regulación de las emociones, la maduración y la
función cerebral en individuos sanos ayudará a identificar circuitos y
vías específicos como objetivos para enfoques terapéuticos novedosos.

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En este estudio, el consorcio internacional ENIGMA en
neuroimagen revela regiones cerebrales que pueden verse
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reducida en esta condición.
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Los autores de este artículo discuten los conocimientos más
avanzados sobre la clasificación de la estadificación en los
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nuevos criterios para definir los episodios maníacos e
hipomaníacos. Los criterios especificadores de bipolaridad en
comparación con los criterios de revisión de texto del DSM-IV
identificaron un 31 % adicional de pacientes con episodios
depresivos mayores que obtuvieron una puntuación positiva
en los criterios de bipolaridad.
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Este artículo presenta uno de los primeros metanálisis en red
sobre el tratamiento de los trastornos bipolares, en este caso
centrado en el tratamiento de la manía aguda. En general, los
fármacos antipsicóticos fueron significativamente más
efectivos que los estabilizadores del estado de ánimo.
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©2018MacmillanPublishersLimited, parte de SpringerNature.Todos los derechos reservados.
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Este artículo presenta un metanálisis de los efectos de los
antidepresivos adyuvantes de segunda generación sobre los
estabilizadores del estado de ánimo o los tratamientos
antipsicóticos atípicos. Los autores encuentran un pequeño
beneficio en la reducción de los síntomas depresivos a corto
plazo, pero un mayor riesgo de manía o hipomanía emergente
del tratamiento a largo plazo.
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VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18008 |15
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Este artículo es una revisión del controvertido
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dieciséis| NÚMERO DE ARTÍCULO 18008 | VOLUMEN 4
©2018MacmillanPublishersLimited, parte de SpringerNature.Todos los derechos reservados.
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Este estudio presenta el concepto del índice de polaridad,
que mide qué tan antidepresivo versus antimaníaco es un
fármaco en la profilaxis del trastorno bipolar.
Agradecimientos
EV agradece el apoyo recibido del Instituto de Salud Carlos III,
Ministerio de Economía y Competitividad de España (PI
12/00912), integrado en el Plan Nacional de I+D+I y
cofinanciado por el ISCIII-Subdirección General de Evaluación y
Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER); Centro para la
Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM),
Secretaria d'Universitats i Recerca del Departament
d'Economia i Coneixement (2014_ SGR 398), el Séptimo
Programa Marco Europeo (ENBREC); y el Instituto de
Investigación Médica Stanley. MB cuenta con el apoyo de una
beca de investigación principal sénior del Consejo Nacional de
Investigación Médica y de Salud de Australia (GNT1059660) y
ha recibido subvenciones del NIH de EE. la Fundación de
Investigación Médica Stanley, la Fundación de Beneficios
Médicos, Beyond Blue, Rotary Health y la Fundación de
Investigación Médica Geelong. TGS recibe fondos de Deutsche
Forschungsgemeinschaft (DFG; SCHU 1603/5‑1 y SCHU
1603/7‑1), el Ministerio Federal de Educación e Investigación
de Alemania (BMBF; 01ZX1314K, 01EE1404H y 01EE1404H) y la
Fundación Dr. Lisa Oehler (Alemania). ). AFC cuenta con el
apoyo de una beca de investigación del Conselho Nacional de
Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq; Brasil). TS ha
recibido subvenciones del Instituto de Investigación Médica de
Stanley y los Servicios de Ciencias de la Salud de Palo Alto. JRC
ha recibido financiación federal del Departamento de Defensa
de EE. UU., la Administración de Servicios de Recursos de Salud
de EE. UU. y el Instituto Nacional de Salud Mental de EE. UU.
KG ha recibido subvenciones de la Brain and Behavior
Research Foundation y la Cleveland Foundation. KWM cuenta
con el apoyo de Lundbeck
Beca de Fundación (R21520154121). IG cuenta con el apoyo del
Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Economía y
Competitividad de España (Contrato Juan Rodés (JR15/00012) y
una subvención (PI16/00187)), integrado en el Plan Nacional de
I+ D+I y cofinanciado por ISCIII-Subdirección General de
Evaluación y FEDER.
Contribuciones de autor
Introducción (VE); Epidemiología (MB); Mecanismos/
fisiopatología (TGS, AFC e IG); Diagnóstico, tamizaje y
prevención (TS); Gestión (JRC, KG e IG); Calidad de vida (KWM);
Perspectiva (EV); y Resumen de Primer (EV).
Conflicto de intereses
EV ha recibido subvenciones y honorarios de AstraZeneca,
Ferrer, Forest Research Institute, Gedeon Richter,
GlaxoSmithKline, H. Lundbeck, Janssen, Otsuka, Pfizer,
Sanofi‑Aventis, Sunovion y Takeda. MB ha recibido becas de
investigación de Bristol‑Myers Squibb, Eli Lilly,
GlaxoSmithKline, Meat and Livestock Board, Mayne Pharma,
Novartis, Organon, Servier y Woolworths. MB también ha
actuado como ponente para AstraZeneca, Bristol‑Myers
Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, H. Lundbeck, Janssen‑ Cilag,
Merck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay y Wyeth y ha
sido consultor de AstraZeneca, Bioadvantex Pharma,
Bristol‑Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, H. Lundbeck,
Janssen‑Cilag, Merck y Servier. TS ha recibido subvenciones de
Elan Pharma International, Merck y Sunovion y ha recibido
honorarios personales de AstraZeneca, CMEology, Global
Medication Education, H. Lundbeck, Medscape Education,
Merck y Sunovion, y ha recibido regalías de Jones & Bartlett
Learning y UpToDate. JRC ha recibido subvenciones de Abbott
Laboratories, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon
(ahora Teva Pharmaceutical Industries), Dainippon Sumitomo
Pharma, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, H. Lundbeck, Intra-Cellular
Therapies, Janssen, Pfizer, Sunovion y Takeda . JRC también se
ha desempeñado como consultor, miembro del consejo asesor
y orador de Abbott Laboratories, Allergan, AstraZeneca,
Bristol‑Myers Squibb, Cephalon (ahora Teva Pharmaceutical
Industries), Dainippon Sumitomo Pharma, GlaxoSmithKline, H.
Lundbeck, Janssen, Merck & Co. , Otsuka, Pfizer, Repligen,
Servier, Solvay, Sunovion y Takeda. KG ha estado en una
oficina de oradores y en un consejo asesor de Sunovion y ha
recibido subvenciones de AstraZeneca. KWM ha recibido
honorarios de consultoría en los últimos 3 años de Allergan y
H. Lundbeck. IG ha sido consultor de Ferrer y ha sido ponente
para Ferrer y Janssen‑Cilag. TGS y AFC declaran no tener
intereses en competencia.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Información del revisor
Nature Reviews Cartilla de enfermedadesagradece a T. Kato, M.
Leboyer, I. Melle y a los demás revisores anónimos por su
contribución a la revisión por pares de este trabajo.
Cómo citar este artículo
Vieta, E. et al. Trastornos bipolares.Nat. Dis. rev. imprimaciones4,
18008 (2018).
www.nature.com/nrdp