Una guía para 

R : la métrica
incomprendida de la pandemia
Lo que el número de reproducción puede y no puede decirnos sobre el
manejo de COVID-19.
La nación, dijo Johnson, establecería un nivel de alerta de COVID-19, que será
"determinado principalmente" por el número de casos de coronavirus y por R ,
el número de reproducción.}
Para los expertos en enfermedades infecciosas, el enfoque de Johnson en el
número de reproducción como luz guía para la política fue preocupantemente
miope. Les preocupa poner demasiado peso en R , el número promedio de
personas que cada persona con una enfermedad infecta.
R es una estimación imprecisa que se basa en suposiciones, dice Jeremy
Rossman, virólogo de la Universidad de Kent, Reino Unido. No captura el estado
actual de una epidemia y puede subir y bajar cuando el número de casos es
bajo. También es un promedio para una población y, por lo tanto, puede ocultar
la variación local. Demasiada atención podría oscurecer la importancia de otras
medidas, como las tendencias en el número de nuevas infecciones, muertes y
admisiones hospitalarias, y encuestas de cohortes para ver cuántas personas en
una población tienen actualmente la enfermedad o ya la han tenido.
Utilizado por primera vez hace casi un siglo en demografía, R originalmente
medía la reproducción de las personas, ya sea que una población creciera o
no. En epidemiología, se aplica el mismo principio, pero mide la propagación de
la infección en una población. Si R es dos, dos personas infectadas infectarán, en
promedio, a otras cuatro, que infectarán a otras ocho, y así sucesivamente. La
medida permite a los modeladores calcular el alcance de la propagación, pero
no la velocidad a la que crece la infección.
 Por lo tanto, generalmente se estima de forma retrospectiva: los modeladores
de enfermedades observan los números actuales y anteriores de casos y
muertes, hacen algunas suposiciones para encontrar números de infección que
podrían haber explicado la tendencia y luego derivan R de estos.
Una variante de R , R  0 , asume que todos en una población son susceptibles a la
infección. Por lo general, eso no es cierto, pero podría serlo cuando surge un
nuevo virus, como el SARS-CoV-2. Al comienzo de la epidemia, evaluar R  0 (y
otras métricas) fue crucial para que los epidemiólogos construyeran modelos de
cómo podría propagarse la enfermedad. Pero cuando los políticos y los
científicos hablan de R , por lo general se refieren a otra variante llamada R  t (a
veces llamada R  e , o ' R efectiva'), que se calcula a lo largo del tiempo a medida
que avanza un brote y considera cómo algunas personas podrían haber ganado
inmunidad, tal vez porque sobrevivieron a la infección o fueron vacunadas.
} anto R  t como R  0 varían con la dinámica social de una población: incluso un
virus de fácil transmisión tendrá problemas para propagarse en una región
donde la gente rara vez se encuentra. En enero, se calculó que el COVID-
19 R  0 en Wuhan, China, estaba entre dos y tres; después del cierre, las
estimaciones sitúan el R  t allí en poco más de uno 1 .
La elaboración de R  t implica compensaciones y compromisos. Los casos
confirmados y las cifras de mortalidad se pueden usar para inferir el número
total de infecciones, pero ambos vienen con un retraso significativo, que los
científicos estiman que podría ser de una semana a tres semanas o más. "Si
tiene su estimación de R  t con un retraso de al menos diez días, posiblemente
dos semanas, entonces no será tan útil como herramienta para la toma de
decisiones en tiempo real", dice Gabriel Leung, científico de salud pública de la
Universidad. de Hong Kong
Otros datos sobre el progreso de la pandemia pueden incorporarse a las
estimaciones de R  t sirviendo como indicadores indirectos de las infecciones y el
comportamiento social. Uno son las admisiones hospitalarias y de cuidados
intensivos. Otro son los resultados de pruebas aleatorias de una población para
ver cuántas personas tienen actualmente COVID-19 o lo han tenido. Los
investigadores también realizan encuestas de contactos, que preguntan a las
personas con quién se relacionan, y pueden usarse para inferir cambios
en R sobre la base de estimaciones de cuántas personas más podría conocer una
persona infectada, aunque esto requiere mucho tiempo y podría cubrir solo
grupos pequeños. de la gente. Las encuestas de contacto en China mostraron
que los contactos diarios se redujeron entre siete y ocho veces durante el
período de distanciamiento social de COVID-19, cuando la mayoría de las
interacciones se restringieron al hogar 2. Otra forma de observar las tendencias
en los movimientos de las personas es utilizar datos de ubicación basados en las
señales de los teléfonos móviles, publicados por Facebook y Google.
Otra sutileza no capturada por R  t es que muchas personas nunca infectan a
otras, pero algunos 'superpropagadores' transmiten la enfermedad muchas más
veces que el promedio, tal vez porque se mezclan en eventos cerrados llenos de
gente donde el virus se propaga más fácilmente: servicios religiosos, prácticas
corales, clubes nocturnos y fiestas de cumpleaños, por ejemplo. Tan solo entre
el 10 y el 20 % de las personas infectadas parecen causar el 80 % de los nuevos
casos de COVID-19, dice Leung. (Los epidemiólogos describen esto usando un
parámetro de 'dispersión', k ', que representa la variación en la transmisión viral
entre huéspedes infectados). Eso significa que las prohibiciones de ciertas
actividades en interiores llenas de gente podrían tener más beneficios que las
restricciones generales introducidas cada vez que el valor R  t llega a uno.

El concepto de tasa reproductiva básica de una infección (o de un

parásito), R 0 , es fundamental para comprender la biología de la
población de agentes de enfermedades infecciosas. Este parámetro, R 0 ,
mide la capacidad de una infección (o parásito) para dar lugar a casos
secundarios (o parásitos de segunda generación), y su valor está
determinado por una variedad de factores específicos de la biología del
agente de la enfermedad y la de su anfitrión La condición, R 0 = 1, define
un umbral de transmisión por debajo del cual una enfermedad no puede
mantenerse dentro de la comunidad humana. El valor de R 0puede
estimarse a partir de estudios epidemiológicos horizontales o
longitudinales de la prevalencia e intensidad de la infección en diversas
clases de edad de la población. La medición de este parámetro
proporciona un medio para estimar la proporción de la comunidad que
debe vacunarse o recibir tratamiento quimioterapéutico, ya sea para
erradicar una infección o para reducir su prevalencia a un nivel definido.

INTRODUCCIÓN
Desde principios de este siglo se han producido
enormes progresos
realizados en el desarrollo de métodos para el
control de enfermedades infecciosas (10,18,19,26).
Hoy, sin embargo, queda
una necesidad de una mejor comprensión de las
formas óptimas y más rentables de emplear estas
técnicas, no al nivel
del paciente individual, sino dentro de la comunidad
como un todo.
150 R. M. anderson
Una prioridad en el control de enfermedades es
claramente el desarrollo de
medicamentos y vacunas seguras, eficaces y
baratas. Sin embargo, una vez
Esto se ha logrado, como lo ha hecho con muchas
de las principales enfermedades del hombre, quedan
por resolver importantes cuestiones
epidemiológicas.
resolverse (11,15). En el caso de las vacunas, una de
esas preguntas es qué proporción de la población
debe ser inmunizada para
erradicar una infección o reducir su prevalencia a un
nivel definido
¿nivel? Para el tratamiento de parásitos intestinales
con quimioterapia, una pregunta relacionada es qué
proporción de la población debe tratarse para lograr
una reducción definida en la abundancia de
parásitos y con qué frecuencia. Para responder a
este tipo de preguntas, requerimos un conocimiento
no solo del curso típico
de infección dentro de un individuo, sino también
del conjunto
biología de la población y dinámica de transmisión
de la enfermedad
agente dentro de la comunidad (10).
En la discusión que sigue, la atención se centra en
cómo
una comprensión de la dinámica de la población
puede ayudar en el diseño
de políticas de control para una amplia variedad de
agentes patógenos que van desde virus hasta
helmintos. Se pone especial énfasis
sobre el control mediante inmunización y
quimioterapia.
CONCEPTOS BÁSICOS
Se hace una distinción entre microparásitos (virus,
bacterias y protozoos) y macroparásitos (helmintos
y artrópodos) en gran parte de la literatura
relacionada con la población.
comportamiento de los agentes de enfermedades
infecciosas. Los microparásitos son
caracterizada por su tamaño pequeño, tiempos de
generación cortos y la
capacidad de multiplicarse directa y rápidamente
dentro del huésped.
Tales infecciones, que incluyen muchas de las
enfermedades infantiles comunes
enfermedades del hombre (p. ej., sarampión), por lo
general son de naturaleza transitoria y tienden a
inducir una inmunidad duradera en esos individuos
quien se recupera. Por lo tanto, podemos considerar
a la población de acogida como
consistente en una serie de compartimentos que
contienen, por ejemplo,
Individuos susceptibles, infectados o inmunes. El
comportamiento de la población y la epidemiología
de la enfermedad pueden estudiarse mediante el
seguimiento
cambios en la proporción de huéspedes en cada uno
de estos compartimentos,
Dinámica y control de la transmisión 151
sin referencia a la abundancia del parásito dentro de
cualquier
un anfitrión Hay, por supuesto, algunas excepciones
a estas generalizaciones, de las cuales los virus
lentos y ciertos protozoos
infecciones (como la malaria) son de particular
importancia.
Por el contrario, los macroparásitos, como los
anquilostomas humanos o los gusanos redondos,
tienden a inducir infecciones persistentes en los
huéspedes.
continuamente reinfectado. La tasa de producción
de las etapas de transmisión, las respuestas
inmunitarias provocadas por estos metazoos,
y la patología de la infección por lo general
dependen de la
carga (número) de parásitos albergados por el
huésped. Una descripción del comportamiento de la
población de parásitos, por lo tanto, debe tomar
en cuenta la distribución de probabilidad completa
de los parásitos
dentro de la población de acogida. No puede basarse
simplemente en una
división cruda de la población huésped en unas
pocas categorías amplias, como susceptibles e
infectados (1, 23).
Umbrales de transmisión
La noción de reproducción o transmisión de un
agente patológico
El éxito es fundamental para comprender el impacto
de las medidas de control, ya sean vacunación,
quimioterapia o
higiene mejorada (2,3,9,13). Un parámetro,
denominado el básico
tasa reproductiva (comúnmente denotada por el
símbolo Ro )' es
ampliamente utilizado para medir el éxito
reproductivo. este parámetro
se define en términos del tiempo de generación de
una infección o
un parásito Para microparásitos, Ro registra el
número esperado de casos secundarios producidos
por un individuo infeccioso en
una población de susceptibles de una densidad
definida (X). Este
cantidad también se ha denominado número de
infectados, o simplemente
la tasa reproductiva. En el caso de los
macroparásitos, Ro es
definida como el número promedio de crías
hembras producidas
a lo largo de la vida de un parásito hembra maduro,
que alcanzan la madurez reproductiva en ausencia
de limitaciones inmunológicas u otras limitaciones
dependientes de la densidad. Para microparásitos,
Ro mide la producción de individuos infectados,
mientras que para los macroparásitos registra la
producción de
parásitos femeninos.
152 R. M. anderson
En ambos casos, la condición Ro = 1 define una
transmisión
umbral por debajo del cual el agente de la
enfermedad es incapaz de mantener
dentro de la población de acogida. En el contexto de
la enfermedad
control, cualquier reducción en el valor de Ro
actuará para reducir
prevalencia e intensidad de la enfermedad. Para
erradicar una enfermedad,
las medidas de control deben apuntar a reducir y
mantener el valor de
la tasa reproductiva efectiva, R, por debajo de la
unidad. Si una infección alcanza un estado
endémico estable, la tasa reproductiva efectiva (R)
es igual a la unidad.
Muchos parámetros determinan el valor de Ro para
cualquier agente patógeno dado. Algunos son
específicos del parásito, como el
duración típica del período de latencia y la duración
de
infectividad (en el caso de microparásitos), o la tasa
en el que se producen las etapas infecciosas y la
vida típica
extensión del parásito dentro de su huésped (en el
caso de los macroparásitos). Otros componentes de
Ro' como la densidad de
susceptibles y el componente de transmisión que
concierne
el comportamiento del huésped, varían mucho de
una comunidad humana a otra.
a continuación, dependiendo de las condiciones
ambientales y sociales prevalecientes
condiciones. Una característica del trabajo reciente
sobre aspectos cuantitativos
de la epidemiología de la enfermedad es el
desarrollo de métodos para estimar Ro, basados en
datos de encuestas horizontales o longitudinales de
prevalencia e intensidad de la enfermedad (2,3,13)
(ver Tabla 1).
Puntos de interrupción de transmisión
Muchos parásitos humanos importantes, como los
esquistosomas, los anquilostomas y las filarias, son
dioicos. La producción de
las etapas de transmisión dependen de la
distribución estadística del número de parásitos por
huésped (9,10). existe un
carga media crítica de gusanos, denominada punto
de interrupción de la transmisión, por debajo del
cual la frecuencia de apareamiento es demasiado
baja para mantenerla
el parásito El nivel exacto de este valor crítico es
determinado, en parte, por el grado de contagio o
agregación de gusanos dentro de la población
humana. El punto de ruptura denota
un equilibrio inestable por debajo del cual el estado
de atracción es
extinción de parásitos; este concepto es distinto del
de
umbral de transmisión Ro = 1.
La existencia de puntos críticos en la dinámica de
las poblaciones de parásitos helmintos sugiere que
las medidas de control (ya sea quimioterapia o
mejora de la higiene y el saneamiento) deben
apuntar a reducir la carga promedio de gusanos por
debajo del punto crítico crítico.
tal que la población de parásitos es "atraída" al
establo
estado de extinción. Desafortunadamente, sin
embargo, estudios recientes
(3) de los parásitos anquilostomiasis y lombrices
intestinales indican que el valor del punto de corte
suele ser muy bajo, estando en el orden
de 0,3 - 0,5 gusanos por huésped. Esta es una
consecuencia directa de
los altos grados de agregación de parásitos
típicamente asociados
con infecciones por helmintos en comunidades
humanas. La mayoría de la gente
albergan cargas bajas de gusanos, mientras que unos
pocos albergan cantidades muy grandes
de parásitos El concepto de punto de quiebre parece
haber
poca importancia práctica para la población general
estabilidad de helmintos parásitos o el diseño de
programas de control de enfermedades.
154 R. M. anderson
INFECCIONES POR MICROPARASITARIOS
Los microparásitos pueden completar su ciclo de
vida pasando de
un host al siguiente, ya sea directa o indirectamente
a través de uno o
más especies hospedadoras intermedias. La
transmisión directa por procesos horizontales puede
ser por contacto entre huéspedes (p. ej., gonorrea) o
por etapas de transmisión que se adquieren por
inhalación (p. ej., influenza), ingestión (p. ej., fiebre
tifoidea) o penetración del tejido epitelial del
huésped a través de una herida (p. ej., rabia del
zorro).
La transmisión indirecta suele implicar la
mordedura de artrópodos.
vectores que sirven como huéspedes intermediarios
(p. ej., malaria). A
Un caso especial de transmisión directa,
denominado transmisión vertical, surge cuando la
infección es transmitida por uno de los padres a su
descendencia por nacer, como puede ocurrir en la
rubéola o la sífilis.
El mecanismo por el cual se logra la transmisión es
un determinante importante del comportamiento
observado de la población. Las suposiciones hechas
con respecto a la tasa de transmisión entre hosts
por lo tanto, son de importancia central en los
estudios teóricos de
dinámica de la enfermedad.
Transmisión Directa
Se supone comúnmente para las infecciones de
transmisión directa,
como el sarampión y la tos ferina, que la tasa neta a
la que
susceptibles (de densidad X) se infectan (en una
comunidad
de densidad N) es igual al producto del número de
contactos que experimentan por unidad de tiempo,
~XN, por la proporción de esos contactos que son
con individuos infecciosos
(de densidad Y); es decir, ~XN(Y/N), donde ~ es
una transmisión
coeficiente. Este coeficiente se compone de dos
componentes,
uno que representa la frecuencia de contacto
(depende del host
comportamiento), y el otro que representa la
probabilidad de que un
el contacto da como resultado una infección
(depende de la biología del
agente patógeno y la susceptibilidad del huésped a
la infección).
Esto es claramente una simplificación excesiva de
lo que en realidad
ocurre en la mayoría de las comunidades humanas.
155
Para aquellas enfermedades que inducen inmunidad
de por vida en recuperados
individuos (es decir, sarampión), la suposición de
acción masiva da
lugar a la siguiente expresión para la reproducción
efectiva
tasa, R,
R = (I3Xa) / [(a+].J.) (Y+].J.) J. (1)
Aquí X es la densidad de susceptibles (en una
comunidad de tamaño constante N), 13 es un
coeficiente de transmisión (como se define
anterior), 1/a denota el período de latencia promedio
de la infección (el
período de tiempo que transcurre desde la
adquisición de la infección hasta
el comienzo del período infeccioso), 1/y es el
promedio
duración de la infecciosidad, y 1/].J. denota la
esperanza de vida del anfitrión. La ecuación 1
simplemente establece que la secundaria
las infecciones se producen a una tasa, I3X, a lo
largo del tiempo esperado
vida, 1/(y+).J.), del individuo infeccioso. Del mar
proporción, a/(a+].J.), sobrevivirá al período de
latencia para convertirse en
la segunda generación de individuos infecciosos. En
una población libre de enfermedad (o cohorte de
individuos recién nacidos), X = N
y el parámetro R se conoce como el parámetro
reproductivo básico.
tasa, Ro' Los criterios, Ro ~ 1, para la persistencia
de la
enfermedad puede expresarse de manera
equivalente como el requisito de que
la población de susceptibles supera una "densidad
umbral",
X > NT' con la definición
Por lo tanto, la ecuación 1 se puede expresar como
R
Ro = N/NT·
(2)
La medición directa de Ro suele ser imposible
debido a
las dificultades inherentes a la estimación del
parámetro de transmisión 13. Sin embargo, Dietz
(13) ha demostrado que Ro puede estimarse
aproximadamente a partir de la relación,
RO = 1 + L/A, (3)
156 R. M. anderson
donde L es la esperanza de vida humana (1/~), y A
es el promedio
edad a la que los individuos adquieren
A puede estimarse a partir de datos serológicos o
notificación de casos
registros, registrando la proporción en cada clase de
edad que tienen
experimentó la infección (A = 1/A, donde A es la
fuerza de
infección en modelos catalíticos) (24). La
derivación de la ecuación. 3
asume que los parámetros de tasa, como las tasas de
infección (a) y mortalidad (~), son constantes e
independientes de
años. Puede demostrarse, sin embargo, que sigue
siendo razonable
aproximación incluso cuando los parámetros de la
tasa son dependientes de la edad.
Una predicción importante que surge del supuesto
de transmisión de acción de masas (aXY) es que el
valor de Ro debería aumentar linealmente a medida
que aumenta el tamaño de la comunidad, N.
Observado
Sin embargo, las tendencias no respaldan esta
predicción. Como se representa
en la Fig. 1, la relación entre Ro y N es solo lineal,
siempre que ambas variables se representen en una
escala logarítmica.
Una forma de capturar esta observación empírica es
reemplazar
la tasa de contacto, a, en el supuesto de acción de
masas por algunos
función del tamaño de la comunidad; a saber, a(N).
las observaciones
registrados en la Fig. 1 sugieren que una forma
adecuada sería
a(N) = eNc, donde el parámetro c puede adoptar
valores entre
o y 1. Si c = 1, recuperamos el término de acción de
masas, mientras que si
C = 0, la transmisión es independiente del tamaño
de la comunidad N.
Dada la forma funcional anterior de a(N), el sistema
reproductivo básico
la tasa se convierte en
RO = (eNco) I [(~+o) (~+y)] • (4)
Esto puede implicar (ver Fig. 1) que la tasa de
transmisión de enfermedades es virtualmente
independiente del tamaño de la comunidad, siendo
simplemente proporcional a la densidad de
susceptibles, X, veces
la proporción de individuos infecciosos, yiN.
La suposición de que c = 0 se emplea comúnmente
en modelos de
la dinámica de las infecciones de transmisión sexual
como la gonorrea (25). En las sociedades cuyos
miembros suelen tener sólo una
pequeño número, s, de parejas sexuales por unidad
de tiempo (un número
independiente del tamaño de la población), la tasa a
la que un infectado
persona propaga la infección es proporcional no al
número total de susceptibles, sino a s veces la
probabilidad
que un determinado socio es susceptible; a saber,
~sXY/N. La condición, Ro ~ 1, para el
mantenimiento de tales enfermedades es
independiente del tamaño de la comunidad. En el
caso de la gonorrea, parece que el valor de Ro es
típicamente menor que la unidad.
en la mayoría de las comunidades. La infección es
mantenida por un pequeño "núcleo"
de individuos altamente activos sexualmente (Ro »
1) que constantemente
reintroducir la enfermedad en el resto de la
población. A
ser eficaces, las medidas de control deben por lo
tanto centrarse en la
identificación (mediante vigilancia constante) y
tratamiento de
este grupo central (26).
158 R. M. anderson
Puede surgir una dependencia débil entre la tasa de
transmisión y el tamaño de la comunidad si una
infección se transmite directamente
entre anfitriones por una etapa infectiva de corta
duración (con una vida
expectativa de tapa en el ambiente externo). Por
ejemplo,
si los huéspedes infecciosos producen estadios
infecciosos a un promedio por
cápita, A, y la tasa de contacto entre infectivos
etapas y huéspedes es ~, entonces la tasa
reproductiva básica se vuelve

A medida que el tamaño de la comunidad, N,

aumenta (el término (d+~N) 7 ~N),
la tasa reproductiva básica, Ro, será virtualmente
independiente
de la magnitud de N ya que Ro 7 ~ol [(1-L+O) (1-
L+Y)] .
La inclusión de una dependencia de poder sobre el
tamaño de la población en el
El término de transmisión tiene poco efecto en la
dinámica general.
propiedades de los modelos de población
convencionales, ya que el total
el tamaño de la comunidad se asume
invariablemente como una constante.
En concreto, la relación entre Ro y la edad media
en la infección A definida en la ecuación. 3 aún se
mantiene, siempre que el valor de A se estime
directamente a partir de datos epidemiológicos
observados.
datos (que captura cualquier dependencia de la
transmisión en el tamaño de la comunidad).
También vale la pena señalar que la falta de
dependencia de la transmisión en el tamaño de la
comunidad puede ser en cierta medida
explicado por la formulación de modelos que
describen temporal
Cambios en las proporciones, en oposición al
número, de individuos en los estados susceptible, en
incubación, infeccioso e inmune.
clases (13).
Para las infecciones de transmisión sexual, la
independencia entre
la tasa de transmisión de enfermedades y el tamaño
de la comunidad ha
sido reconocido El resultado sorprendente, sin
embargo, es que este
la independencia también parece operar para
muchos niños comunes
enfermedades como el sarampión y la tos ferina
(Fig. 1). Esta observación tiene muchas
implicaciones para el trabajo futuro en la población.
teoría de la dinámica de la enfermedad, y también
para el diseño de control
programas basados en la inmunización.
Transmisión indirecta
Muchas enfermedades microparasitarias
importantes del hombre son indirectamente
transmitida por medio de artrópodos mordedores (es
decir, malaria y
fiebre amarilla). Los vectores artrópodos tienden a
formar un número fijo
de bocados por unidad de tiempo, independiente de
la densidad de personas
para alimentarse La tasa de transmisión de
artrópodos infectados a
personas (y desde personas infectadas hasta
artrópodos susceptibles)
por lo tanto, tiende a ser proporcional a la tasa de
mordida multiplicada por el
probabilidad de que un ser humano dado sea
susceptible (o infectado),
y no simplemente proporcional al número de
susceptibles (o
gente contagiada. El valor de la tasa reproductiva
básica,
Ro' es, por lo tanto, directamente proporcional a la
relación del vector
densidad, N, dividido por la densidad de personas,
N. Existe
una densidad crítica de vectores relativa a la
densidad humana, NIN,
por debajo del cual la enfermedad no podrá
mantenerse.
Este concepto subyace en la filosofía del control de
vectores en
intentos de erradicar enfermedades como la malaria
(9). Desafortunadamente, sin embargo, en regiones
de malaria endémica, el promedio
La edad a la que los niños adquieren la infección
por primera vez suele ser muy
bajo, siendo del orden de 6 meses a 1 año de edad.
En
estas áreas, el valor de Ro es, por lo tanto,
extremadamente alto (ver
Tabla 1), y una reducción muy sustancial en la
densidad del vector,
mantenido durante muchos años, sería necesario
reducir la transmisión por debajo del nivel umbral
(Ro = 1).
Tarifas en función de la edad
Gran parte de la teoría relacionada con el
comportamiento de la población de
enfermedades infecciosas se basa en el supuesto de
que las tasas
de infección y la mortalidad del huésped son
independientes de la edad del huésped.
Este es raramente el caso en las comunidades
humanas. La mortalidad es
claramente dependiente de la edad, al igual que las
tasas a las que los niños y
los adultos jóvenes adquieren muchas infecciones
bacterianas y virales comunes. En el caso del
sarampión y la tos ferina en Inglaterra y
En Gales, por ejemplo, la tasa o la fuerza de la
infección aumenta
160 RM anderson
aproximadamente linealmente con la edad entre el
intervalo de 6
meses a 10 años de edad (2).
No hay gran dificultad involucrada en incorporar tal
efectos en modelos de la dinámica de la
enfermedad. Estudios recientes, por
ejemplo, demuestre que las relaciones entre Ro y A
pueden
derivarse de modelos estructurados por edades que
suponen que el tamaño de la población es constante
y que la distribución por edades es
estable (2). La simple relación esbozada
anteriormente entre
Ro y A (ecuación 3) es una buena aproximación del
resultado más exacto, siempre que los métodos
empleados para estimar A tengan en cuenta
cuenta la dependencia de la edad. Se requiere más
trabajo en esta área,
particularmente cuando la enfermedad en sí es una
causa de enfermedad dependiente de la edad.
mortalidad (por ejemplo, sarampión y malaria en los
países en desarrollo).
Sin embargo, vale la pena señalar que dentro de una
población que es
aumentando de tamaño, y en el que la enfermedad
es una causa de
mortalidad, la relación entre Ro y la edad media al
que se adquiere una infección, A, (Ec. 3) es
Ro = 1 + L/A. (7)
El parámetro L denota la edad promedio dentro de
la población.
y reemplaza la esperanza de vida, L, en la ecuación.
3 «4), y Thieme,
comunicación personal). La edad promedio, L, está
determinada por
las magnitudes relativas de la tasa de natalidad y la
edad
tasas de supervivencia. Claramente, en una
población de tamaño constante y
distribución de edad estable, con una muerte
constante independiente de la edad
tasa, L = L.
El período interepidémico
Muchas infecciones infantiles comunes exhiben
marcadas fluctuaciones
en incidencia de un año a otro. Estas fluctuaciones
son a menudo
de carácter regular, los ciclos de dos a tres años de
sarampión
en Europa y América del Norte siendo
particularmente notable. En
En el caso de enfermedades que inducen inmunidad
duradera a la reinfección, tales patrones de
comportamiento de la población son, en parte, un
consecuencia del agotamiento (por la adquisición de
inmunidad)
y renovación (por nacimientos) de la oferta de
individuos susceptibles.
Modelos simples de comportamiento epidémico
recurrente predicen que las principales
epidemias de tales infecciones aparecerán dentro de
un período, T,
aproximadamente dado por
1
T = 2TI(AD)Z, (8)
donde A es la edad promedio de la primera
infección y D es el
suma de los periodos latente e infeccioso. para el
sarampión en
Inglaterra y Gales, el valor de D es de
aproximadamente 10-16 días
(teniendo en cuenta el hecho de que los niños suelen
ser retraídos
de la circulación una vez que aparecen los
síntomas). El valor de A está en
la región de 5-6 años de edad. La inserción de estos
valores
en la ecuación 8 arroja un período interepidémico
previsto de entre
2-3 años, valor en precisa concordancia con lo
observado.
Se obtiene un buen acuerdo entre la observación y
la teoría para
una variedad de enfermedades infantiles comunes.
La teoría también predice que las oscilaciones en la
incidencia de la enfermedad serán amortiguadas en
la naturaleza de tal manera que un estado de
estabilidad
eventualmente se alcanzará la enfermedad endémica
(el
Sin embargo, el tiempo de amortiguamiento es
largo, del orden de 150-200
años). Esta predicción está claramente en
desacuerdo con lo observado
tendencias longitudinales (en ausencia de
vacunación). Está
importante notar, sin embargo, que los eventos
fortuitos en la enfermedad
transmisión, crecimiento y disminución de la
población, además de la estacionalidad
en la fuerza de la infección (una característica
ampliamente observada para muchos
infecciones virales y bacterianas comunes), pueden
perpetuar la
oscilaciones indefinidamente (13,20,28).
Una conclusión importante que surge de los
modelos deterministas simples
del comportamiento epidémico recurrente se refiere
al impacto del valor de Ro (y por lo tanto el valor de
A) en el inter-epidemia
período. Infecciones con valores altos de Ro
(promedio de edad bajo al
infección) tenderá a ser de carácter epidémico con
grandes
fluctuaciones de amplitud en la incidencia que
ocurren con frecuencia intervalos Para una
enfermedad dada, los valores altos de Ro pueden
surgir como un
consecuencia de las altas tasas de natalidad en
comunidades densamente pobladas.
control por Vacunación
La inmunización ha sido durante mucho tiempo una
herramienta básica en el control de las
enfermedades transmisibles (14,17,25). Los estudios
teóricos sugieren
que el nivel de inmunidad colectiva inducida
artificialmente (como
consecuencia de los programas de inmunización)
necesarios para erradicar
una infección depende del valor de la reproducción
tasa, Ro ' y, por tanto, sobre la edad media, A, a la
que los individuos
adquirir la infección antes de instigar la vacunación
(Fig.
2). La proporción de la población que debe ser
inmunizada
en o cerca del nacimiento para reducir el valor de
Ro por debajo de la unidad viene dado por (ver Fig.
2)
P > [1 - 1 IRo]. (9)
De forma más general, si la edad media a la que se
vacuna a los niños es V y A sigue siendo la edad
media de infección en
la población prevacunada, entonces la fracción de la
población a proteger, p, viene dada
aproximadamente por
[ 1 + V/L] P > 1 + AIL • (10)
Aquí L denota la esperanza de vida humana. Como
p no puede exceder
la unidad, es claro a partir de la Ec. 10 que la edad
media en el momento de la vacunación debe ser
inferior a la edad media en el momento de la
infección para
sea posible la erradicación. Si la erradicación es la
meta, el
El valor de V debe mantenerse lo más bajo posible,
teniendo en cuenta, sin embargo, la duración de la
protección proporcionada por los anticuerpos
maternos.
A medida que aumenta el nivel de inmunidad
colectiva durante el curso de una
programa de inmunización, la tasa reproductiva
efectiva, R, de
la enfermedad disminuirá. Esto actúa tanto para
aumentar la
período interepidémico, T, y elevar la edad
promedio, A, al
que se adquiere la infección. Este último efecto
puede tener implicaciones importantes si la
patología de la enfermedad se correlaciona
positivamente con la edad de la infección (p. ej.,
sarampión).
Una de las principales conclusiones de estudios
recientes sobre la epidemiología de
diversas infecciones virales y bacterianas infantiles
es que muy
Se requieren altos niveles de inmunidad colectiva
para erradicar
la infección o reducir la incidencia a niveles muy
bajos (21). Para
ejemplo, se ha estimado recientemente que en
Inglaterra y
Gales, aproximadamente el 95% - 96% de los niños
deben ser vacunados
durante los primeros 2 a 3 años de vida para
erradicar el sarampión y
tos ferina (2).
Una evaluación cuantitativa de la medida en que
las infecciones pueden ser controladas por la
inmunización masiva requiere
164 R. M. anderson
encuestas serológicas para medir la edad media a la
que
se adquiere la infección. Para aquellas infecciones
para las cuales las vacunas
están, o pronto estarán, disponibles (por ejemplo,
citomegalovirus, virus de la hepatitis B y virus de la
rubéola), parecería prudente
adquirir esta información a nivel local, regional y
nacional, antes de que se introduzcan los
calendarios de vacunación. Con el
entusiasmo actual en torno a las posibilidades de
producir
una vacuna para las infecciones palúdicas, tal
enfoque parecería
particularmente relevante a la luz de los hechos de
que el valor de
Ro tiende a ser muy alto en regiones endémicas
(Cuadro 1) y que
la inmunidad adquirida naturalmente parece ser de
naturaleza transitoria
y depender de la fuerza de transmisión dentro de la
población. La teoría sugiere que incluso con una
vacuna que induce
protección de por vida, el nivel de inmunidad
colectiva para la erradicación se acercaría al 10
Heterogeneidad dentro de la población
Un área en la que se requieren mejoras en la teoría
marco actualmente empleado para investigar la
dinámica de la enfermedad
se refiere a la existencia de diferentes niveles de
"susceptibilidad"
a la infección (o medidas de control) en varios
segmentos del
población. Como se señaló anteriormente, las
infecciones de transmisión sexual proporcionan un
ejemplo de la importancia de tales efectos.
En esta área se han logrado algunos avances en el
desarrollo de modelos
que captan los diferentes hábitos sexuales del
"núcleo" y
segmentos "no centrales" de la población (26). Estos
modelos destacan la importancia del tratamiento y
la vigilancia del núcleo
segmento de individuos sexualmente muy activos.
El progreso también ha
realizado en el estudio poblacional de las
diferencias relacionadas con el sexo
ya sea en el curso de la infección en un individuo
(p. ej., gonorrea) o en la estrategia de inmunización
empleada en el control (p. ej.,
rubéola). En este último caso, cierta controversia
actualmente
existe sobre la forma óptima de controlar las
infecciones por rubéola (21). Por ejemplo, en Gran
Bretaña la evidencia disponible sugiere que la edad
promedio a la que las personas contraen la rubéola
se encuentra entre 10 a 12 años. La política
adoptada es vacunar sólo a las niñas de 11 a 15
años. Tal política, combinado con vacunación
posparto selectiva en mujeres encontradas
no tener anticuerpos durante el control prenatal,
protege claramente
las personas con mayor riesgo (niños por nacer). Sin
embargo, desde
la edad media de vacunación, V, es mayor que la
media
edad en el momento de la infección, A, Eq. 10
sugiere que esta política tendrá
poco impacto en la incidencia general de la rubéola
en Gran Bretaña.
Esta predicción concuerda con las tendencias
actuales y con la experiencia.
en los EE. UU., donde se ha observado una mayor
reducción de la incidencia de la rubéola.
se ha logrado vacunando a niños y niñas en edad
preescolar.
Sin embargo, es importante señalar que los méritos
relativos de
los enfoques británico y estadounidense para el
control de la incidencia del síndrome de rubéola
congénita dependen críticamente de
factores de costo, así como en la duración de la
protección proporcionada
por la vacuna (actualmente desconocido).
También de gran importancia en la epidemiología
de las enfermedades es el papel
interpretado por infecciones "inaparentes". Para
algunas enfermedades, como
gonorrea y fiebre tifoidea, ciertos individuos de la
población
pueden estar infectados y ser altamente infecciosos
durante largos períodos de
tiempo, pero puede que no muestre signos
manifiestos de enfermedad. Tales portadores de
infección asintomáticos y persistentes pueden jugar
un papel extremadamente
papel importante en el mantenimiento endémico de
la enfermedad dentro de una comunidad (12). Por
ejemplo, si una fracción, f, de la
población susceptible pasa al estado de portador (o
estado "superpropagador") una vez infectado, el
sistema reproductivo básico
tasa, Ro' está dada por
(11)
donde Ro es la tasa reproductiva básica en ausencia
de portadores y Ro es la tasa reproductiva básica si
todos los infectados
convertirse en portadores. Es claro a partir de la Ec.
11 que Ro puede mantenerse por encima de la
unidad en valor incluso cuando Ro < 1, siempre que
persistan suficientes portadores (o
"superpropagadores") en la población
(Rof > 1). Para examinar la dinámica poblacional de
estas infecciones (que incluyen importantes
enfermedades bacterianas como la fiebre tifoidea y
el cólera), es necesario dividir la población
en muchas más categorías de lo que es la costumbre
para muchos comunes infecciones virales (por
ejemplo, sarampión). Se han hecho algunos avances
en el desarrollo de modelos de simulación
compartimentales de tiempo discreto,
pero queda mucho trabajo de naturaleza analítica
por hacer (13).
Parece como si se pudiera lograr un progreso
considerable mediante
tomando nota de las escalas de tiempo típicas en las
que la dinámica
de los diversos segmentos de la población operan
(es decir, el
duración típica de la estancia de un individuo en
cualquier compartimento de la población).
Los portadores o súper propagadores de la infección
se asocian más comúnmente con enfermedades
bacterianas. Sin embargo, un problema importante
asociado con una variedad mucho más amplia de
infecciones es
el de la heterogeneidad en la tasa de contacto (el
parámetro, a,
en la tasa reproductiva básica, Ro). Por ejemplo,
recientemente se ha demostrado (14) que si a es el
promedio y s2S es el
variación de la tasa de contacto, entonces para
transmisión directa
infecciones (en ausencia de portadores), el sistema
reproductivo básico
la tasa es
(12)
Simplemente asumiendo algún valor promedio para
la población total
sin tener en cuenta el grado de variabilidad puede
por lo tanto producir una subestimación del
verdadero valor de Ro si el
la varianza de a es grande. Este resultado es
importante en el diseño.
de programas de vacunación a gran escala (ver Eq.
9).
Modelos estocásticos
Los elementos de azar y variación son
determinantes importantes
de propagación de enfermedades, y existe un gran y
sofisticado
literatura matemática relacionada con la teoría
estocástica
de procesos epidémicos (5). Con algunas
excepciones notables,
sin embargo, esta literatura ha tenido un impacto
relativamente pequeño en
política de salud pública (27). Esto puede deberse,
en parte, a la
naturaleza abstractamente matemática de gran parte
de esta investigación y
su falta de contacto con datos epidemiológicos
De los conceptos que han surgido de tales estudios,
dos son
de especial relevancia. El primero de ellos se refiere
a la importancia de los eventos fortuitos como
determinantes de la probabilidad de que
una enfermedad persistirá endémicamente dentro de
comunidades de tamaño variable. En el caso del
sarampión en Gran Bretaña y América del Norte,
el tamaño necesario de la comunidad para el
mantenimiento endémico sin
el desvanecimiento periódico parece ser de
alrededor de 200.000 a 300.000 personas (6). Para
las enfermedades que exhiben brotes epidémicos
recurrentes de infección, los eventos fortuitos
juegan un papel importante durante los valles de
incidencia entre las principales epidemias. los
el mantenimiento de la infección durante estos
períodos depende críticamente de la tasa neta de
natalidad de la comunidad y, por lo tanto, de
tamaño de la comunidad. Estos efectos se ven
acentuados por la estacionalidad.
cambios en la tasa de transmisión de enfermedades
(determinada por tales
factores como periodos de vacaciones escolares).
El segundo concepto se refiere a la importancia de
los eventos fortuitos en
el mantenimiento del comportamiento epidémico
cíclico. Como se señaló anteriormente, los modelos
deterministas predicen que el comportamiento
oscilatorio
tenderá a amortiguarse durante largos períodos de
tiempo. Tiene
Sin embargo, se ha demostrado que un modelo
totalmente estocástico de enfermedad
transmisión, con renovación de la población
susceptible y
inmigración de nuevos infectivos, generará una
sucesión no amortiguada de brotes (6,7).
Curiosamente, el período medio
entre las principales epidemias predichas por la
simulación Monte Carlo
estudios de modelos estocásticos reflejan de cerca lo
que sugería
por teoría determinista simple (Ec. 8).
Los modelos estocásticos pueden desempeñar un
papel importante para ayudar a evaluar el posible
impacto de los programas de vacunación en la
biología de la población de enfermedades
infecciosas. En particular Monte
Los experimentos de simulación de Carlo pueden
proporcionar una gran cantidad de información
sobre la probabilidad de que la enfermedad
desaparezca en las comunidades de
diferentes tamaños (o con diferentes tasas de
natalidad), o el impacto
de diferentes niveles de inmunización en la edad
promedio en la que
se adquiere una infección, y en el período promedio
entre
grandes epidemias.
Estudios de este tipo sugieren que las predicciones
deterministas de
la proporción de la población que debe ser
inmunizada para erradicar una infección (Ec. 9)
sobrestimar ligeramente la requerida
nivel de inmunidad colectiva. Sin embargo, es
importante señalar que
el restablecimiento de muchas enfermedades
infantiles comunes, como
sarampión y tos ferina, siempre será un riesgo en
comunidades grandes, a menos que el grado de
inmunidad colectiva permanezca cerca del
altos niveles predichos por modelos deterministas.
INFECCIONES MACROPARASITARIAS
En contraste con muchas enfermedades virales y
bacterianas, las poblaciones de helmintos
(infecciones por macroparásitos) exhiben un notable
grado de estabilidad temporal dentro de las
comunidades humanas. Estas
parásitos, que se encuentran entre las más
frecuentes de todas las enfermedades infecciosas
humanas, tienden a ser resistentes a la perturbación,
ya sea
resultantes de cambios estacionales en el clima o de
la introducción de medidas de control. Esto es, en
parte, una consecuencia
de la incapacidad del huésped humano para adquirir
inmunidad protectora contra
reinfección por helmintos.
A pesar del volumen de trabajo publicado sobre la
biología y epidemiología de las infecciones por
helmintos, se han realizado muy pocos intentos
realizado para analizar la dinámica poblacional de
estos parásitos (3).
Sólo muy recientemente se han hecho intentos de
extender el trabajo pionero en este campo de
Macdonald (9).
Escalas de tiempo
Las escalas de tiempo en las que la dinámica del
huésped humano, el huésped intermedio (si la
transmisión es indirecta) y el parásito
las poblaciones operan son de importancia central
en la comprensión
patrones observados de comportamiento de la
población. Estos están determinados principalmente
por la esperanza de vida de los huéspedes y la
varias etapas de desarrollo del parásito. El huésped
humano
normalmente tiene una vida útil de un orden de
magnitud o más superior a cualquiera de las etapas
parasitarias o huéspedes intermedios.
Los gusanos adultos en el huésped humano tienen
vidas que van desde
a 16 años, dependiendo de la especie de parásito (la
Sin embargo, la medición de este parámetro está
plagada de muchos problemas prácticos). Los
parásitos adultos de infecciones de transmisión
indirecta, como los gusanos filariales, tienden a
tener mucho más tiempo.
promedio de vida que los de los parásitos
transmitidos directamente
como anquilostomas y ascárides. Etapas infecciosas
de vida libre
(huevos o larvas) más huéspedes intermedios o
vectores infectados
(caracoles o artrópodos) tienen una esperanza de
vida mucho más corta que
las del parásito adulto. Estas observaciones
permiten ciertas
simplificaciones a realizar en el análisis de la
dinámica de transmisión. La variable de interés es el
tamaño de la población de parásitos adultos, porque
es esta etapa de desarrollo la que suele ser la causa
de los síntomas de la enfermedad en el hombre (con
la gravedad de
los síntomas dependen de la carga de gusanos). Por
lo tanto, podemos examinar con sensatez la
dinámica de la población del parásito adulto en
hombre, bajo el supuesto de que la población
huésped es efectivamente de tamaño constante (en
una escala de tiempo apropiada a los cambios en
tamaño de la población de parásitos adultos), y que
las poblaciones de
las etapas infecciosas o vectores están
esencialmente en equilibrio
debido a la rapidez con la que ocurren los cambios
en estas poblaciones en comparación con las
poblaciones de gusanos adultos.
Por lo tanto, los detalles de la transmisión entre
huéspedes humanos pueden
a menudo colapsar en un solo término de
transmisión que incorpora los procesos biológicos
que ocurren en las poblaciones
de etapas y/o vectores infecciosos de vida libre. La
Apropiada
parámetro para encapsular estos detalles es el
reproductivo básico
tasa, ro.
Regulación del crecimiento de la población de
parásitos
El hombre es capaz de montar respuestas
inmunológicas e inespecíficas a
la invasión de parásitos helmintos que actúan para
reducir el gusano
supervivencia, establecimiento y fecundidad de
manera dependiente de
la densidad de parásitos dentro del huésped (3).
Estas respuestas dependientes de la densidad actúan
para regular el crecimiento de la población de
parásitos.
dentro de huéspedes individuales y, por lo tanto,
dentro de la comunidad humana
como un todo.
Distribución estadística del número de parásitos por
huésped
La severidad neta de estas restricciones
dependientes de la densidad dentro
una comunidad humana depende críticamente de las
estadísticas
distribución del número de gusanos por huésped.
Por lo general, tales distribuciones tienen una forma
muy agrupada o agregada. No lo es
inusual que más del 65% de la población de gusanos
se albergue
por el 15% de la comunidad humana. Cuanto mayor
sea la gravedad de la
grado de agregación, mayor será el impacto
regulatorio de las restricciones dependientes de la
densidad en la población de parásitos
crecimiento. La distribución de probabilidad
binomial negativa tiene
demostró ser un buen modelo empírico de los
patrones observados. Este
la distribución está definida por dos parámetros: la
carga media de gusanos
por host, M, y un parámetro, k, que varía
inversamente dentro
el grado de aglomeración de parásitos.
Biología reproductiva y éxito de la transmisión
Como se mencionó anteriormente, los principales
helmintos humanos son dioicos,
y, por lo tanto, la probabilidad de que un gusano se
aparee depende de la
distribución estadística del número de parásitos por
huésped. los
la carga media de gusanos del punto de corte (el
nivel por debajo del cual la frecuencia de
apareamiento es demasiado baja para mantener el
parásito) parece ser muy
bajo como consecuencia de la distribución
altamente agregada de
parásitos, tales como Ascaris, anquilostomiasis y
especies de esquistosomas.
El concepto de punto de ruptura descrito por
primera vez por Macdonald aparece así
tener poca importancia para el diseño del control de
parásitos
programas (9,22).
El valor de la tasa reproductiva básica, Ro' para
directa y
infecciones de transmisión indirecta está
determinada por muchos componentes individuales
que representan las tasas de nacimiento, muerte y
transmisión de las diversas etapas de desarrollo en
el parásito.
ciclo vital. Sin embargo, las estimaciones de Ro se
pueden obtener directamente
a partir de datos epidemiológicos que registren la
prevalencia e intensidad
de infección en diferentes clases de edad de la
comunidad humana
(estudios horizontales). Queda mucho trabajo por
hacer, sin embargo, en
refinar estos procedimientos de estimación,
particularmente cuando el
la fuerza de la infección depende de la edad.
CONCLUSIONES
Existe una discrepancia entre nuestro conocimiento
de cómo
tratar a un individuo y cómo controlar la infección
dentro de un
comunidad. Las vacunas y los medicamentos están
actualmente disponibles para el
tratamiento profiláctico y terapéutico de la mayoría
de las principales infecciones del hombre y, sin
embargo, muchas de las microparasitarias y
las enfermedades macroparasitarias siguen siendo
endémicas en grandes regiones
del mundo.
174 RM anderson
El trabajo reciente sobre la dinámica de la población
de los agentes de enfermedades sugiere que la
comprensión de la mejor manera de controlar una
infección
a nivel de la comunidad puede basarse en un
conocimiento cuantitativo
del potencial reproductivo del parásito (o de la
infección) (el
parámetro Ro). La medida de este parámetro
poblacional,
una cantidad que encapsula los detalles de la
transmisión entre huéspedes y el curso típico de una
infección dentro del
individuo, puede facilitar mucho el diseño de
programas de control comunitario. Su magnitud
proporciona una indicación de cómo
difícil será controlar una enfermedad específica.
Otro
en igualdad de condiciones, las infecciones con
valores altos de Ro serán más
difíciles de controlar que aquellos con valores bajos.
La importancia de este parámetro como
determinante de la población observada
el comportamiento no es muy apreciado por los
epidemiólogos. Ahí
Es urgente la necesidad de más datos
epidemiológicos de tipo cuantitativo para facilitar
su estimación. Concomitante
con esta necesidad está el requerimiento de mejores
técnicas de estimación, dadas las limitaciones
impuestas por el tipo de datos epidemiológicos
horizontales y longitudinales que pueden ser
fácilmente
obtenido. Debe prestarse mucha más atención a la
problemas impuestos a la estimación de parámetros
por complicaciones tales
como cambios relacionados con la edad en la fuerza
de la infección (debido, por ejemplo, a cambios en
los factores de comportamiento). Además, futuros
estudios epidemiológicos teóricos y empíricos
deberían
poner mayor énfasis en factores como la
heterogeneidad en
tasas de contacto y el papel que juega en la
transmisión de enfermedades
dentro de una comunidad por portadores o
"superpropagadores".
En última instancia, el éxito o el fracaso de las
políticas de control depende
en gran medida de la disponibilidad de recursos
para la educación primaria
cuidado de la salud. Los fondos son claramente
limitados, particularmente en el
países menos desarrollados. Esto explica, en parte,
por qué muchos
importantes enfermedades tropicales siguen siendo
endémicas en grandes
regiones del mundo. La importancia de los factores
económicos,
sin embargo, no resta valor a la importancia general
de
Adquirir una comprensión detallada de la dinámica
de la población.
y epidemiología de los agentes de enfermedades
infecciosas. De hecho, tal
Dinámica y control de la transmisión 175
una comprensión proporciona una plantilla no solo
para el diseño
de programas de control, sino también para el
análisis costo-beneficio de
diversas estrategias de control alternativas.