Farmacocinética de antibióticos en pacientes obesos

Pharmacokinetics of antibiotics in obese patients

Dra. Daniela Barrantes Araya

Farmacéutica.
Licenciatura en Farmacia, Universidad de Ciencias Médicas de Costa Rica (UCIMED). San José, Costa
Rica.
Miembro del Colegio de Farmacéuticos de Costa Rica.
daniela-barrantes3553@hotmail.com

Dra. Daniela Mesén Jiménez

Farmacéutica.
Licenciatura en Farmacia, Universidad de Ciencias Médicas de Costa Rica (UCIMED). San José, Costa
Rica.
Miembro del Colegio de Farmacéuticos de Costa Rica.
danimesenjimenez@gmail.com

Dr. Jorge Arturo Villalobos Madriz

Farmacéutico.
Licenciatura en Farmacia, Universidad de Ciencias Médicas de Costa Rica (UCIMED).
Profesor de la Universidad de Ciencias Médicas de Costa Rica (UCIMED). San José, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Farmacéuticos de Costa Rica.
joarvima17@gmail.com

Dr. José Pablo Díaz Madriz

Farmacéutico.
Licenciatura en Farmacia, Universidad de Costa Rica.
Profesor de la Universidad de Ciencias Médicas de Costa Rica (UCIMED). San José, Costa Rica.
Miembro del Colegio de Farmacéuticos de Costa Rica
jp.diazm27@gmail.com
Barrantes-Araya, D.; Mesén-Jiménez, D.; Villalobos-Madriz, J. Díaz-Madriz, J. Farmacocinética de
antibióticos en pacientes obesos. Crónicas Científicas. Vol. 17, N.º 17. Pág. 14-23. ISSN: 2215-5171

Fecha de recepción: 02-10-2020

Fecha de aceptación: 30-11-2020
Introducción

La palabra “obesidad” deriva del término en latín obesus y se define como un exceso de cantidad de
grasa corporal. Una persona puede ser considerada obesa cuando la cantidad de grasa corporal aumenta a
cierto punto en el cual la salud mental y física se ven afectadas y la expectativa de vida disminuye. Sin
embargo, la obesidad se calcula de manera cuantitativa, a partir del índice de masa corporal o en el
porcentaje de grasa corporal; el promedio de la masa corporal es de 25-30 % en las mujeres y 18-25 %
en los hombres. Si la obesidad y la sintomatología que conlleva se presentan antes de los 40 años, se
estima una disminución promedio de la expectativa de vida de 9 años (Medina-Gutiérrez y Lugo-Goytia,
2006).

La obesidad en el mundo casi se ha duplicado y ahora es muy común en países de alto ingreso y en
desarrollo. La Organización Mundial de la Salud estima que más de 1400 millones de adultos son obesos
(Pai y Bearden, 2007). A pesar de esto, la farmacocinética de los medicamentos todavía se evalúa
comúnmente en individuos con el peso corporal “normal”, aproximadamente de 70 kg (Pai, 2010).

La obesidad mórbida se asocia con varios cambios fisiopatológicos que pueden afectar la distribución y
el aclaramiento de los fármacos (Pai y Bearden, 2007), especialmente los que tienen un margen
terapéutico estrecho o los que requieren concentraciones plasmáticas mínimas para ser eficaces (Soler et
al.,2009).

Hay numerosos estudios y guías sobre la dosificación de fármacos en las edades extremas de la vida,
como en neonatos, niños y ancianos, también en determinadas situaciones fisiopatológicas, como la
insuficiencia renal y hepática. Sin embargo, son pocos los estudios realizados en pacientes obesos y,
especialmente, con obesidad mórbida (Soler et al.,2009). Actualmente, no hay recomendaciones de dosis
específicas para los antibióticos en pacientes obesos, por lo que las sugerencias sobre estas se basan
principalmente en las características farmacocinéticas de los medicamentos y las recomendaciones de
dosis en otros estados de enfermedad (Soler et al., 2008).

Por lo tanto, no se dispone de modelos poblacionales que incluyan personas con sobrepeso y, a menudo,
se infieren datos a partir de la información disponible para los pacientes con peso normal (Fernández de
Gamarra Martínez et al., 2013). La importancia de la publicación de datos sobre tratamientos en
pacientes obesos y resultados clínicos es clave para ayudar a tomar decisiones; se insiste en que es muy
importante incluir enfermos obesos en los estudios y así generar un cambio para evitar la toxicidad y los
fracasos terapéuticos (Fernández de Gamarra Martínez et al., 2013).

Farmacocinética de antibióticos en obesos

Existen factores de riesgo para dosificar los cambios que presenta un fármaco al ser consumido por
pacientes obesos, ya que la condición de obesidad produce múltiples alteraciones que afectan la
farmacocinética y la farmacodinámica de los antibióticos (Al-Dorzi et al., 2013).
Absorción

Los estudios han demostrado que en personas obesas se puede generar un atraso en el vaciamiento
gástrico, esto puede generar una absorción más baja de antibióticos y una concentración en plasma. Sin
embargo, al haber más consumo de comidas grasas en este tipo de pacientes, la absorción podría ser
mayor para los antibióticos lipofílicos (Al-Dorzi et al., 2013).

Distribución

El volumen de distribución (Vd) es el volumen teórico en el que una cantidad de fármaco se va a

distribuir de manera uniforme para ocasionar la concentración plasmática deseada. Este se calcula
dividiendo la dosis de antibiótico por su concentración en plasma. Un Vd alto indica que el fármaco se
distribuye ampliamente a los tejidos y un Vd bajo indica que el fármaco está concentrado en el plasma
(Al-Dorzi et al., 2013).

El Vd se ve afectado por propiedades como la lipofilicidad, la hidrofilicidad, la unión a proteínas

plasmáticas y el peso molecular. Los medicamentos lipofílicos se asocian, generalmente, con mayor Vd,
mientras que los medicamentos hidrofílicos se encuentran relacionados con un menor Vd (Al-Dorzi et
al., 2013).

En el caso de la obesidad, el Vd aumenta, especialmente para los antibióticos lipofílicos, esto porque hay
un aumento de la masa corporal magra y del tejido adiposo, lo que puede generar una disminución en las
concentraciones deseadas de los antibióticos en plasma. Es importante destacar que el Vd se puede ver
aún más aumentado cuando la enfermedad se considera crítica (Al-Dorzi et al., 2013).

Unión a proteínas

El efecto de la obesidad no está claramente establecido a la hora de relacionarlo con la unión a proteínas
(UPP). La obesidad no afecta significativamente la unión a la albúmina, pero, debido a un aumento del
colesterol y de los triglicéridos, puede interferir en la UPP y aumentar la concentración de fármaco libre.
Aun así, el incremento de proteínas de fase aguda (como la α1-glicoproteína) puede aumentar la UPP y
producir el efecto contrario (Fernández de Gamarra Martínez et al., 2013).

Se asociaron altas concentraciones de ácidos grasos libres con una reducción importante en la unión a
proteínas de cefamandol, dicloxacilina y sulfametoxazol, pero con aumentos en la unión a proteínas de
bencilpenicilina, cefalotina y cefoxitina (Alobaid et al., 2016).
Metabolismo

En la obesidad se puede observar que la grasa en el hígado puede provocar disfunción hepática. Además,
los niveles de algunas enzimas pertenecientes al citocromo P450 aumentan y otras disminuyen o no
cambian, sin embargo, la influencia de la obesidad en el metabolismo de los antibióticos hepáticos es
bastante desconocida (Al-Dorzi et al., 2013).

Aclaramiento del fármaco

Los individuos obesos tienen un mayor aclaramiento de antibióticos de la circulación sistémica, esto
debido al aumento de la masa renal y la filtración glomerular. En una enfermedad crítica, esto puede ser
aún más relevante debido al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Es de suma importancia tener
en cuenta las variaciones en la función renal a la hora de ajustar las dosis de antibióticos en pacientes
obesos (Al-Dorzi et al., 2013).

El ajuste de la dosis en función del peso total o el peso ideal no puede ser utilizado para todos los
fármacos ni para todos los pacientes, ya que los cambios en la distribución o las actividades metabólicas
no cambian uniformemente en relación con el peso (Fernández de Gamarra Martínez et al., 2013).

Hay grupos farmacológicos que deben considerarse para ajustar la dosis en pacientes obesos, los
principales son los antibióticos, los anticoagulantes, los citostáticos, los antiepilépticos, los anestésicos,
los sedantes y los que se usan para tratar el sistema cardiovascular. Algunos de estos fármacos presentan
un margen terapéutico estrecho y otros son medicamentos para los cuales las dosis usadas pueden
determinar de manera importante la resolución de un cuadro clínico, como es el caso de los
antiinfecciosos (Fernández de Gamarra Martínez et al., 2013). Si lo que se quieren son valores de
concentraciones máximas que se puedan comparar para un antibiótico dependiente de la concentración
en todo el espectro del tamaño corporal, entonces la relación que existe entre el volumen de distribución
con el tamaño corporal es más importante. Pero si el objetivo es lograr valores de AUC comparables, la
relación que habrá entre el aclaramiento del fármaco y el tamaño corporal se considera más importante
(Pai, 2015).

Para los antibióticos que dependen del tiempo, la relación entre el aclaramiento y el Vd es importante
porque la vida media de eliminación predice T> MIC. Si se produce un aumento en el Vd de un fármaco
en una persona obesa sin un cambio resultante en el aclaramiento del fármaco, producirá una
disminución de la concentración plasmática máxima, pero no un cambio significativo en el AUC (Pai,
2015).
Dosis de antibióticos en pacientes obesos

A la hora de dosificar a un paciente obeso es muy importante tomar en cuenta las características
químicas que los fármacos presentan. Considerando lo anterior, parece apropiado dosificar los fármacos
lipofílicos en función del peso total, ya que en estos tienden a aumentar su volumen de distribución
debido al exceso de tejido adiposo; de igual manera parece lógico dosificar los fármacos hidrofílicos en
función del peso ideal. Sin embargo, se observó una infradosificación en los pacientes obesos al utilizar
el peso ideal para determinados fármacos hidrofílicos y por esto se utiliza el peso ajustado, pues toma en
cuenta la distribución extra en los fluidos extracelulares o en el exceso de tejido magro. En la literatura
médica, hay recomendaciones generales sobre cómo dosificar los medicamentos en los pacientes obesos
considerando los parámetros farmacocinéticos de volumen de distribución y de aclaramiento, o las
características químicas de los fármacos, pero se ha encontrado más útil individualizar las
recomendaciones para cada tipo de fármaco y ajustarlas a cada paciente, (Soler et al., 2008). Sin
embargo como resumen de las dosificaciones y sus respectivos ajustes pueden ser consultadas en la tabla
1 y en la tabla 2.
Beta lactámicos

Se presentan concentraciones menores en este tipo de pacientes que reciben dosis usuales de antibióticos
betalactámicos. Los betalactámicos pueden llegar a sufrir modificaciones tanto en el volumen de
distribución como en el aclaramiento general en pacientes obesos, lo que podría indicar que las dosis
estándar no son suficientes para alcanzar el objetivo.

Es importante que los médicos consideren una dosis más alta de antibióticos betalactámicos y, de esta
manera, tratar eficazmente las infecciones en pacientes obesos. Esta dosis se tiene que encontrar, al
menos, en el extremo superior de dosis recomendadas o la dosis efectiva más alta, administrada de forma
segura con efectos secundarios mínimos para así asegurar el logro del objetivo para infecciones
resistentes (Ho et al., 2012; Rich et al., 2012; Newman et al., 2007; Zakrison et al., 2012).

Vancomicina

Se establece que las dosis para pacientes obesos se basan en el peso corporal total y se ajustan en función
de las concentraciones séricas de vancomicina para alcanzar niveles terapéuticos. Es importante
reconocer que el peso corporal total y el aclaramiento de creatinina intervienen o influyen en el volumen
de distribución y el aclaramiento de vancomicina, ya que en pacientes obesos este aclaramiento se ve
aumentado. Además, es relevante controlar las concentraciones séricas de vancomicina para determinar
el logro dentro del rango terapéutico (Adane et al., 2015).
Aminiglucósidos

Es importante modificar la dosis de los fármacos en pacientes obesos, especialmente cuando se usan
medicamentos con índices terapéuticos estrechos. Las alteraciones de los parámetros farmacocinéticos
de los aminoglucósidos en la obesidad pueden requerir una desviación de las dosis que, generalmente, se
recomienda para individuos no obesos, pero el conocimiento sobre la influencia de la obesidad en la
farmacocinética es limitado (Velissaris et al., 2014).

La literatura disponible actualmente apoya la necesidad de modificar la dosis de aminoglucósidos en

pacientes obesos críticamente enfermos. Los médicos deben tomar todas las medidas posibles para
garantizar que la dosis de aminoglucósidos sea adecuada y segura. Debido a que los cambios
fisiopatológicos en la obesidad pueden resultar en concentraciones subterapéuticas o supraterapéuticas,
hay que evaluar las dosis de aminoglucósidos diariamente en pacientes obesos en estado crítico
(Velissaris et al., 2014).

A la hora de utilizar aminoglucósidos como gentamicina, tobramicina o amikacina, se observa que los
volúmenes medios de distribución y los espacios libres en pacientes con obesidad mórbida fueron
mayores que en pacientes con peso normal. Los pacientes que presentan obesidad mórbida requieren de
dosis medias significativamente mayores en comparación con los pacientes de peso normal para lograr
concentraciones séricas comparables (Bauer et al., 1983).

Linezolid

Las concentraciones séricas de linezolid vía oral han sido medidas en pacientes obesos, que se
encuentran un 50 % sobre su peso corporal ideal calculado. Estas concentraciones disminuyeron en
comparación con las de pacientes sanos, que no presentan obesidad, pero de igual manera
proporcionaron una actividad inhibitoria sérica prolongada contra patógenos comunes (Dryden, 2011).

Varios estudios pequeños han valorado la eficacia del linezolid en pacientes obesos. A partir de estos, se
observaron menores concentraciones séricas en pacientes obesos; de igual manera, la eficacia no se vio
afectada (Stein et al., 2005).

El linezolid es considerado un antibiótico moderadamente lipófilo y presenta una penetración bastante

buena en lugares tales como hueso, pulmón, músculo y tejido adiposo; sin embargo, para aislamientos
con aumento de la concentración mínima inhibitoria o infecciones profundas como lesiones cavitarias
pulmonares o infecciones intraabdominales, la eficacia puede comprometerse si las concentraciones de
fármaco son bajas (Muzevich y Lee, 2013; Blouin et al., 1985).

En un principio, se pensó que los cambios presentados en el aclaramiento del fármaco y el Vd eran
mínimos, pero las concentraciones máximas revelaron ser más bajas en los pacientes obesos. La
propiedad farmacodinámica de suma importancia a la hora de evaluar la actividad de linezolid es la
proporción AUC: MIC; por lo tanto, asegurar una adecuada exposición al fármaco es fundamental para
el éxito del tratamiento. Este fármaco se distribuye de manera inmediata en los tejidos después de la
administración alrededor de cuatro veces más que en la sangre, lo que muestra que las concentraciones
séricas pueden no ser indicativas de concentraciones de fármaco en el sitio de la infección (Tsuji et al.,
2012).

Las concentraciones séricas bajas de linezolid van fuertemente de la mano con el fracaso del tratamiento
en pacientes que presentan neumonía y, además, tienen obesidad mórbida (Muzevich y Lee, 2013).

Conclusiones

El no dosificar de manera correcta a un paciente que presenta obesidad puede llegar a presentar
situaciones de toxicidad o fracaso terapéutico, especialmente con los fármacos que presentan un índice
terapéutico bajo. Igualmente, en los pacientes con sobrepeso u obesidad se pueden producir errores de
medicación, principalmente si se utilizan infusiones continuas con un cálculo de dosis en función del
peso. Por esta razón, es importante contar con un registro de pesos actualizado y preciso de los
pacientes. Realizar una buena prescripción implica conocer cómo se calcula la dosis para un paciente
obeso, en relación con el fármaco en cuestión. Normalmente, en cuanto a la dosificación en pacientes
con sobrepeso, la información disponible en la ficha técnica de los medicamentos es escasa (Fernández
de Gamarra Martínez et al., 2013). Para determinados fármacos las variaciones que presentan en la
farmacocinética y la farmacodinámica pueden ser relevantes, por lo tanto, el abordaje terapéutico de
estos pacientes es un reto al cual los profesionales deben enfrentarse.

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