Universidad Autónoma del Estado de Morelos

Facultad de Farmacia

BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR

Judith González Christen

Alzheimer.
El Alzheimer es la principal enfermedad causante de demencia en la población de
la tercera edad en nuestros días. Desde el punto de vista biológico esta
enfermedad presenta características neuropatológicas que incluyen la presencia
de ovillos neurofibrilares (NFT), placas seniles (SP), muerte neuronal y angiopatía
amiloide en el interior de las células.
El Alzheimer afecta de forma selectiva a ciertas regiones del cerebro,
principalmente a las áreas de Asociación cortical y del sistema límbico, mientras
que otras permanecen relativamente preservadas. La pérdida neuronal afecta
fundamentalmente a las grandes neuronas corticales (Mann y cols., 1988),
hipocampo, amígdala y corteza entorrinal. Histopatológicamente la enfermedad se
caracteriza por la formación de placas neuríticas o seniles, ovillos neurofibrilares
en el citoplasma de las neuronas y depósitos amiloideos en el endotelio vascular
de la corteza cerebral. Estas lesiones estructurales aparecen principalmente en las
zonas límbicas y en la corteza de asociación hetero modal, existiendo una menor
densidad de lesiones en las zonas sensoriales primarias, áreas motoras, ganglios
basales y cerebelo (DeKosky, 2002). Por otra parte, también se observa una cierta
vulnerabilidad selectiva de los sistemas neurotransmisores. El sistema colinérgico
es el más afectado, aunque también depende de la zona cerebral, como es el
caso de la pérdida de neuronas colinérgicas en la región anterior basal, pero no en
el tallo cerebral.
Las placas neuríticas, son acúmulos microscópicos extracelulares de diámetro
variable (entre 20 y 200 pm) que se asocian al daño de axones y dendritas en
ciertas áreas del cerebro como el área de asociación de la corteza, hipocampo y
amígdala (Morris y cols., 1996, McKhann y cols., 1984).
Se componen de un núcleo central de amiloide fibrilar, rodeado de neuritas
distróficas, que contienen restos de lisosomas y mitocondrias, y de astrocitos y
microglía. Las neuritas distróficas que forman parte de cada placa pueden derivar
de los distintos tipos de neuronas, colinérgicas, dopaminérgicas, etc. El tiempo de
generación de estas placas se desconoce, pero es probable que se desarrollen de
forma gradual en un margen de tiempo considerable, muchos meses o años.
La mayoría de las neuronas afectadas Alzheimer, presentan entramados u ovillos
neurofibrilares, muy poco solubles, que son acúmulos de filamentos proteicos
lineales de aproximadamente 10 nm y pares de filamentos que se enrollan
formando hélices con una periodicidad media de 160 nm (Selkoe 2001a). Estos
entramados son fácilmente distinguibles de otras estructuras filamentosas
normales, como los neurofilamentos o microtúbulos. La localización habitual de
estos ovillos es siempre intracelular, pero, ocasionalmente, se encuentran en el
parénquima, liberados por la célula como resultado de la muerte neuronal.
El Alzheimer:
Se genera por la transmisión autosómica dominante de alteraciones en los
cromosomas 1 (presenilina 2, PS2), 14 (presenilina 1, PSI) o 21 (proteína
Precursora de Amiloide, APP); Los genes de presenilina 1 y presenilina 2 se han
identificado como loci patógenos involucrados en la mayoría de la enfermedad de
Alzheimer autosómica dominante de inicio temprano. Se ha identificado una serie
de mutaciones (predominantemente) sin sentido en los dos genes que conducen a
la enfermedad. Las presenilinas son probablemente ocho proteínas de dominio
transmembrana con ambos extremos en el compartimento citoplasmático. Tienen
una distribución tisular amplia y se encuentran en el retículo endoplásmico y el
Golgi temprano. El mecanismo de patogénesis de las mutaciones no está claro,
aunque, tanto en pacientes como en sistemas in vitro, los efectos de las
mutaciones de presenilina recuerdan los efectos de las mutaciones patogénicas
en el gen de la proteína precursora amiloide (un componente importante de las
placas seniles) que conducen a aumentos en la cantidad de amiloide; Que se
produce a partir del metabolismo del precursor de la proteína amiloide. (Hardy,
Hutton, 1997) Esto sugiere que juegan un papel en el transporte o la clasificación
de proteínas en la célula.

Tabla 1 Genes que determinan una enfermedad de Alzheimer de tipo familiar

Las proteínas han evolucionado para plegarse en una forma funcional, o en los
casos en que se necesita una correa flexible, para permanecer desplegadas de
manera consistente. No obstante, “Algunas proteínas aparentemente inocentes
tienen alter egos malvados. La proteína precursora beta-amiloide es un ejemplo
importante. Es una proteína de membrana grande que normalmente juega un
papel esencial en el crecimiento y reparación neural. Sin embargo, más adelante
en la vida, una forma corrupta puede destruir las células nerviosas, lo que lleva a
la pérdida de pensamiento y memoria en la enfermedad de Alzheimer.” (Dr. Jekyll
y el Sr. Hyde)
La proteína precursora beta amiloide (APP) es una
proteína complicada con muchas funciones. Se
encuentra en la superficie de las células en todo el
cuerpo. Al igual que muchas proteínas unidas a la
membrana, está compuesta de varios dominios
conectados por conectores flexibles, lo que dificulta
su estudio como una pieza intacta. Mirando hacia la
ilustración 1, podemos encontrar cuatro APP,
incluidos tres dominios que se extienden en el
exterior de la celda (de arriba a abajo en azul), y un
péptido especial que cruza la membrana (en verde),
también hay un pequeño dominio dentro de la celda,
que se muestra esquemáticamente aquí en la parte
inferior con un círculo.
La APP desempeña funciones tanto como una
proteína de membrana intacta como cuando se
rompe en pedazos. Parece jugar un papel central en
varios procesos, por lo que ha sido difícil descifrar
todos los detalles y muchas de las funciones de APP
todavía se están descubriendo y estudiando. La
proteína intacta es una proteína receptora que envía
señales a través del sistema de G-proteína. También
se une a muchas moléculas estructurales fuera de las
células, como la heparina y la laminina, por lo que
puede desempeñar un papel en la adhesión celular.
La APP también se divide en varios fragmentos
funcionales mediante un conjunto de proteasas
dedicadas, denominadas secretasas. Estas proteasas
cortan a ambos lados del péptido pequeño que se
Ilustración 1. Proteína precursora beta
muestra aquí en verde. La pieza grande en la parte amiloide
superior se libera fuera de la célula, donde ayuda a
controlar el crecimiento nervioso, y la pieza pequeña en la parte inferior se libera
dentro de la célula, donde interactúa con la maquinaria de síntesis de proteínas en
el núcleo. El pequeño péptido que queda en el medio es la porción que ha recibido
más estudio, ya que es un jugador central en la enfermedad de Alzheimer.
Este pequeño péptido se denomina péptido β-amiloides, estos péptidos (Aβ)
forman fibrillas polimórficas, con estructuras moleculares que dependen de las
condiciones de crecimiento, además de varios agregados oligoméricos y
protofibrilares, los cuales causan daños fuera de proporción a su pequeño tamaño.
En la proteína de longitud completa, se extiende a través de la membrana,
anclando la proteína. Pero como péptido libre, abandona la membrana, cambia de
forma y se agrega a fibrillas largas. Estas fibrillas resistentes forman placas
densas en las células nerviosas. La acumulación gradual de estas placas, junto
con la acumulación de una segunda proteína dentro de las células nerviosas,
conduce a la aparición de demencia a medida que el cerebro pierde lentamente la
función normal.

Citas.
 DeKosky ST. Neurobiología y biología molecular de la enfermedad de
Alzheimer. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12402229?dopt=Abstract
 Selkoe DJ. Presenilin, Notch, and the genesis and treatment of Alzheimer's
disease. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC58679/
 Morris JC, Storandt M, McKeel DW Jr, Rubin EH, Price JL, Grant EA, Berg
L. Cerebral amyloid deposition and diffuse plaques in "normal" aging:
Evidence for presymptomatic and very mild Alzheimer's disease. Neurology.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8618671
 ilustración 1 https://www.rcsb.org/structure/2m4j
  PDB101: Molecule of the Month: Amyloids. (2020). Retrieved 18 May 2020,
from https://pdb101.rcsb.org/motm/189
 Tabla 1: (2020). Retrieved 18 May 2020, from http://aeeh.es/wp-
content/uploads/2012/05/v5n4a348pdf001.pdf
 WA, S. (2020). [Presenilins as a marker of Alzheimer's disease]. - PubMed -
NCBI. Retrieved 18 May 2020, from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9749296