INSTITUTO TECNOLÓGICO DE

MINATITLÁN

INGENIERÍA AMBIENTAL

TOXICOLOGÍA

Biol. Ernesto R. Corona Romano

Objetivo general del curso:

Comprenderá los conceptos fundamentales sobre

toxicología, conocerá los mecanismos de generación,
acción y efectos de las sustancias tóxicas en el ambiente y
en los seres vivos.
 Aspectos importantes del Reglamento para
la acreditación de asignaturas

Si el alumno obtiene una calificación no aprobatoria, debe tener:

40% de unidades aprobadas para derecho a Regularización
70% de unidades aprobadas para derecho a Extraordinario
BIBLIOGRAFÍA

Albert Lilia A., (Ed.) Curso básico de toxicología ambiental. Instituto Nacional de
Investigaciones Sobre Recursos Bióticos (INIREB). 1985.

Cortinas de Nava C. (Ed.) Gestión ambientalmente racional de las sustancias químicas desde la
perspectiva de la industria. Instituto Nacional de Ecología. SEMARNAP, Capítulo: Evaluación de
riesgos ambientales de sustancias químicas: Introducción y visión panorámica., 1997. México.

Cortinas de Nava C. (Ed.) Promoción de la prevención y reducción de riesgos químicos

ambientales. Instituto Nacional de Ecología, SEMARNAP. Instituto Nacional de Ecología. 2000.
México.

De la lanza E. G., Hernández P. S., Carvajal P. J. Organismos indicadores de la calidad del agua y
de la contaminación (Bioindicadores). SEMARNAP, CNA, UNAM, Instituto Biología UNAM.
2000, México.

González F.E. Formaldehído: Toxicología e impacto ambiental. Instituto tecnológico de

seguridad, ITSEMAP. 1985. España.

INE, SEMARNAP, México. Gaceta ecológica. No. 45, 1997. No. 46, 1998. No. 48, 1998. No. 57,
2000.
 LaGrega M. D. Buckingham P. L. Gestión de residuos tóxicos, Tratamiento, eliminación y
recuperación de suelos. Capítulos 1, 4 y 5.

Moreno Grau, Ma. Dolores. Toxicología Ambiental. Evaluación de Riesgo para la Salud
Humana. España. McGraw Hill, 2003.

Pérez Z. A., Deleón R. I. La contaminación por plomo en Coatzacoalcos, un ejemplo de

deterioro ambiental. Instituto Politécnico Nacional. 1993. México.

Rivero S. O., Garfias V. M., Gonzáles M. S. (Ed.). Residuos Peligrosos. Programa Universitario
de Medio Ambiente., UNAM. 1996. México.

Rivero S. O., Ponciano R. G., González M. S. (Ed.). Los residuos peligrosos en México. Programa
Universitario de Medio Ambiente. UNAM. 1996. México.

Sawyer C. N., Parkin G.F. Química para ingeniería ambiental. Capítulo 5. McGraw-Hill,
2001. México.
 UNIDAD I

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGÍA
 1.1 Introducción

Contaminación y medio ambiente

El desarrollo tecnológico, el crecimiento demográfico, la
industrialización y el uso de nuevos métodos de agricultura
tecnificada son factores que contribuyen a que entren en el
ambiente, de manera continua, cantidades crecientes de un gran
número de sustancias químicas, sintéticas y naturales, cuyas
interacciones y efectos adversos, tanto sobre el ambiente mismo
como sobre los seres vivos, en general no se conocen o se conocen
insuficientemente.
 Principio de Lavoisier

La materia y la energía no se crean ni se destruyen,

solamente se transforman.

Cualquier forma o cantidad de materia o energía que entre a un sistema, por

ejemplo, un organismo vivo o un sustrato del ambiente, debe acumularse,
transformarse o salir de él. En el caso de cualquier sistema abierto la energía y la
materia que entran o salen de él provienen de otros sistemas abiertos con los que esta
en continuo intercambio.
Cuando las formas
de materia o energía
son de tal clase que
los seres vivos o el Situación estable
ambiente abiótico
los pueden asimilar,
transformar o
eliminar
continuamente.
Cuando se ha rebasado la
capacidad de los sistemas
para transformar las Alteración del
sustancias naturales, o bien, equilibrio
los sistemas carecen de la ambiental
capacidad para asimilar,
transformar o eliminar las
sustancias sintéticas.
 Se puede definir como un cambio indeseable en las
características físicas, químicas o biológicas del aire, el agua o
el suelo que puede afectar de manera adversa la salud, la
supervivencia o las actividades de los ecosistemas y de los
seres humanos.

Acumulación de materia o
energía en los sistemas
 ¿Cuándo aparecen los problemas graves?
Cuando la contaminación se extiende en el tiempo y en el espacio, es
decir cuando, el número y clase de los sistemas o sustratos
contaminados aumenta y permanecen así por periodos prolongados.
Se rompe entonces el equilibrio ecológico y se observan, de manera
aislada o simultánea, efectos adversos.
 Contaminantes tóxicos:
A las formas de materia que exceden las
concentraciones naturales en un momento y sistemas
dados y causan efectos adversos en él.
BIOLÓGICA FÍSICA

CLASES DE CONTAMINACIÓN

QUÍMICA
 Contaminación biológica
La contaminación biológica propiamente dicha requiere que un
microorganismo (bacteria, virus o protozoario) se encuentre en un
sustrato al que no pertenece o en uno al que sí pertenece, pero en
concentraciones que exceden a las naturales.
 Contaminación física
La contaminación física se debe a la presencia en un sustrato dado
de formas de energía que exceden a los niveles basales. La
contaminación térmica, la contaminación por ruido y la
contaminación radioactiva, son algunos ejemplos de ella.
 Contaminación química
Para que exista la contaminación química, se requiere que una
sustancia química definida se acumule en un sustrato dado en
concentraciones que exceden el nivel basal. Esta sustancia puede
ser natural o sintética.
La contaminación química puede ser de origen natural o
antropogénica.
 Sustancia natural:.
Si la sustancia existe en la naturaleza.

Sustancia antropogénica:
El origen de su acumulación pueden ser las actividades del hombre.

Si el origen no son las actividades del hombre, se dice que existe una
contaminación química de origen natural, ejemplos de esto son la
contaminación de granos por micotoxinas y la contaminación de la
atmósfera por las erupciones volcánicas.
 Contaminación química
Natural
Puede ser limitada en el tiempo y
en el espacio, ya que está asociada
a circunstancias biogeoclimáticas
especiales. Por lo tanto, al existir
limites y origen bien definidos, se
puede identificar con facilidad y,
en algunos casos, se puede
eliminar.
Antropogénica
Puede ocurrir también por la entrada al
ambiente de sustancias sintéticas
(xenobióticas) y, por lo tanto, tiene una
gran variedad de causas. Por lo mismo,
ocasiona diversos problemas y efectos
adversos tanto a corto como a largo plazo.
 Causas antropogénicas de la contaminación

Las principales de estas causas son:

Las actividades productivas como la agricultura, la
industria o la explotación de recursos renovables y no
renovables
Las actividades no productivas, como el transporte,
actividades domésticas y servicios
Los procesos sociales, como la urbanización, movimientos
migratorios
Las alteraciones en el patrón cultural, como la economía
de consumo, alcoholismo, entre otros.
 Problemas que causa la contaminación

Los problemas que causa la contaminación son entre otros:

Biológicos
Ecológicos
Toxicológicos

No biológicos
Estéticos
Económicos
Físicos
 Panorama general de las Sustancias Químicas

Se conocen más de 8 millones de

productos químicos

100,000 son de uso común

(farmacéuticos, plaguicidas, etc.)

1,000 nuevos productos entran al

mercado cada año

Se generan entre 300 y 400 millones de

toneladas de desechos peligrosos por año
Son pocas las sustancias bien estudiadas en cuanto a sus
interacciones y efectos a corto y a largo plazo, y el número
aumenta con gran lentitud por la dificultad de los estudios,
su alto costo y las deficiencias en la cantidad de las
instalaciones y de los expertos necesarios.
 Panorama actual de las sustancias
químicas.
100,000 Sustancias primarias
4,000 Relativamente bien investigadas
toxicológicamente
2,000 Sospecha de ser carcinógenos
59 Confirmación carcinogénica en humanos
1,600 Evaluación teratogénica y fetotóxica
800 Teratógenos en animales
50 Teratógenos en humanos
1,200 Frecuentemente asociadas con accidentes
 Todas las sustancias sintéticas son
contaminantes tóxicos potenciales, puesto que
su concentración natural es cero.

Mientras la cantidad de estas sustancias no supere la

capacidad del ambiente para transformarlas, sus efectos
no sean adversos o estén restringidos en el tiempo y en el
espacio, se puede decir que hay una contaminación
temporal o parcial que aunque requiere atención puede
evitarse o eliminarse.
 Sustancias ambientales y sustancias xenobióticas

Sustancias ambientales:
Se llaman así todas las sustancias que se pueden encontrar en
el ambiente como resultado de las actividades del hombre.
Conforme a su origen se clasifican en naturales o sintéticas
(xenobióticas). Estas sustancias sintetizadas por el hombre han
aumentado de manera casi exponencial.
En 1980 las sustancias de uso cotidiano eran de 63 000,
de las cuales 1 500 son principios activos de plaguicidas,
4 000 son fármacos, 10 000 se emplean en cosméticos, y
otras 10 000 se utilizan en productos para uso doméstico.
(EPA; OMS)
El estudio de estas sustancias requiere un gran
número de datos previos:

1. Información general
¿Cómo se produce?
¿Dónde se produce?
¿Cuánto se produce?
¿Para qué se usa?
¿Cómo se usa?
¿Hay sustitutos?
¿Existen sustancias similares?
El estudio de estas sustancias requiere un gran número de datos previos (cont.):

2. Información química
Estructura, grupos funcionales,
polaridad.
Composición del producto técnico
(impurezas, isómeros, etc.)
Propiedades químicas, reactividad.
Propiedades fotoquímicas
El estudio de estas sustancias requiere un gran número de datos previos (cont.):

3. Información analítica
Obtención y caracteristicas de las muestras
Métodos de extracción y purificación
Metodos de cuantificación
Metodos de confirmación de la identidad
Metodos de control continuo
Metodos para el análisis de :
Impurezas
Productos de biotransformación
El estudio de estas sustancias requiere un gran número de datos previos (cont.):

4. Rutas por las que llegan al ambiente

Uso
Fugas y derrames
Desecho
El estudio de estas sustancias requiere un gran número de datos previos (cont.):

5. Transporte y distribución en el ambiente

6. Modificaciones en el ambiente
Químicas
Fotoquímicas
Bioquímicas
El estudio de estas sustancias requiere un gran número de datos previos (cont).:

7. Biotransformación e interacciones en:

Vegetales
Invertebrados
Fauna acuática
Aves
Otros animales inferiores
Mamíferos
Seres humanos
El estudio de estas sustancias requiere un gran número de datos previos (cont):

8. Efectos biológicos
Desequilibrio de los ecosistemas
Efectos a corto plazo en animales y vegetales
Efectos transgeneracionales
Efectos adversos en el hombre
Conocidos
Posibles
Una vez que se ha establecido que las sustancias causan un problema
ambiental , también es necesario conocer:

Acumulación en el medio
Agua
Aire
Suelos
Sedimentos
Vegetales
Animales
Alimentos
Seres humanos
 Parámetros que permiten definir el perfil de riesgo
potencial

Factores
Tendencias de producción y uso económicos y
sociales
Persistencia, bioconcentración y bioacumulación
Tendencia a la expansión Dependen de las
Propiedades
Transformaciones en el ambiente
de las sustancias
Efectos biológicos conocidos y calculados por
extrapolación
Población expuesta Factores
económicos y
sociales
Cuando una sustancia alcanza valores altos en
todos estos parámetros, o en muchos de ellos, se
considera que debe ser estudiada con mayor
urgencia que las otras.
La Toxicología es la ciencia que estudia los efectos
adversos de los agentes químicos sobre los organismos,
tanto desde un punto de vista cualitativo como
cuantitativo (Moreno Grau, 2003).
 Estudio cualitativo
Establece la naturaleza de los
efectos del agente químico,
incluyendo mecanismos de
acción (molecular, bioquímico o
celular).

Estudio cuantitativo
Determina la relación dosis-
respuesta, permitiendo establecer
la inferencia entre el nivel de
exposición y la extensión de los
efectos tóxicos en un determinado
organismo o en una población.
 ÁREAS DE LA
TOXICOLOGÍA

Alimentos Medicamentos Social Ambiental Ocupacional

Aspectos

Analítico Clínico Investigación Legal

 Algunos factores condicionantes
del avance de la Toxicología

Incremento en el número y variedad

de sustancias químicas

Cantidad excesiva de algunos productos

Mayor importancia de otros tipos de

cuadros de intoxicación, la crónica

Incremento de la población expuesta

Otros
 Conceptos fundamentales
Tóxico
Un compuesto tóxico es toda sustancia o compuesto de naturaleza
química la cual, dependiendo de la dosis, vía de ingreso, la
concentración que alcance en el organismo y el tiempo en que esto
suceda, va a actuar sobre un sistema biológico específico causando
alteraciones morfológicas y/o funcionales, que van a traducirse en
enfermedad, incluso la muerte.

Los tóxicos son los xenobióticos que producen efectos adversos en los
organismos vivos.
Un xenobiótico es cualquier substancia que no ha sido
producida por la biota, tales como los productos industriales,
drogas terapéuticas, aditivos de alimentos, compuestos
inorgánicos, etc.

La biota son todos los seres vivos, sean plantas o animales

superiores o microorganismos.

Una toxina es una sustancia peligrosa producida por la

biota.
Actividad de un compuesto tóxico

Sustancia
tóxica

Dosis

Vía de
ingreso

Daño
Conceptos fundamentales

Toxicidad y efecto tóxico

Toxicidad es la capacidad relativa de un tóxico para causar lesión o
daño a un organismo vivo mediante efectos biológicos adversos.

Efecto tóxico es cualquier efecto nocivo sobre el organismo,

reversible o irreversible, causado por el contacto con un tóxico, ya
sea por vía respiratoria, cutánea o digestiva.
Conceptos fundamentales

Agente tóxico es cualquier agente que pueda producir un efecto

biológico adverso. Puede ser de origen:

Físico: radiaciones electromagnéticas.

Químico: cianuro
Biológico: veneno de serpiente.

Veneno es también una sustancia con las mismas características que

el tóxico, pero su origen es botánico o se obtiene de las secreciones de
algunos animales.

Veneno Dosis Vía de Daño

ingreso
Conceptos fundamentales

Dosis letal (LD)

Es la cantidad de tóxico que puede provocar la muerte.

Dosis Letal Mínima es la cantidad más pequeña de tóxico

capaz de producir la muerte.

Dosis Tóxica Mínima (DTm)

Es la dosis menor capaz de producir efectos tóxicos.
Conceptos fundamentales

Dosis Aguda
Cuando el elemento tóxico ingresa al organismo
de una vez o en muy corto tiempo.

Dosis Crónica
Cuando el elemento tóxico ingresa al organismo
en veces repetidas.
Conceptos fundamentales

Máxima Concentración Admisible (MAC)

Máxima concentración que no debe ser sobrepasada en
ningún momento.

Valor umbral límite

(Threshold Limit Value: TLV)
Es el valor medio de la relación
concentración/peso/tiempo, considerada como
máximo admisible en exposición laboral, es decir:

8horas/día/por 5 días/semana
sin ocasionar ninguna alteración de la salud.
 DOSIS LETAL MEDIA (DL50)

Dosis Letal Media (LD50) es la dosis que estadísticamente

produce la muerte de la mitad de la población expuesta de forma
aguda a un compuesto.

Es el parámetro más utilizado para comparar los efectos tóxicos

de distintos compuestos.

Aunque es útil para establecer comparaciones entre distintos

compuestos, da idea del rango completo de efectos adversos que
un compuesto puede producir.
 Dosis letal media (DL50) de algunos
compuestos administrados por vía oral a ratas

Contaminante Dosis letal media, mg/kg

Etanol 10,000
Cloruro sódico 3,000
Sulfato de cobre 960
Cloroformo 908
Cafeína 192
DDT 113
Nicotina 53
Aflatoxina B1 5
2,3,7,8-TCDD 0.001
Toxina botulínica 0.00001

(Klaassen, 2000)
La Toxicología Ambiental estudia principalmente la
exposición a contaminantes en un rango de
concentraciones relativamente bajas, pero durante
largos periodos de tiempo.

Afortunadamente, en situaciones de exposición

medioambiental, rara vez se deben utilizar parámetros
propios de la toxicidad aguda, como la dosis letal media.
1.2 Clasificación de los agentes tóxicos

Los criterios de clasificación están basados en:

Propiedades físico-químicas
Composición química
Mecanismo de acción

La Comunidad Económica Europea establece 15 categorías de

peligrosidad, de las que la mayor parte hace referencia a
comportamientos tóxicos específicos.
 CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES TÓXICOS
Explosivos
Comburentes
Propiedades físico-químicas Extremadamente inflamables
Fácilmente inflamables
Inflamables
Muy tóxicos
Tóxicos
Nocivos
Comportamiento tóxico Corrosivos
Irritantes
Sensibilizantes
Cancerígenos
Mutagénicos
Teratogénicos
Tóxicos para la reproducción
Peligrosos para el ambiente
 Categoría basada en comportamiento tóxico

Muy tóxicos: aquellos que por ingestión, inhalación o penetración

cutánea en muy pequeña cantidad , pueden provocar efectos agudos
o crónicos e incluso la muerte.

Tóxicos: los que por ingestión, inhalación o penetración en

pequeñas cantidades , pueden provocar efectos agudos o crónicos,
incluso la muerte.

Nocivos: aquellos que por ingestión, inhalación o penetración

cutánea, pueden provocar efectos agudos o crónicos o incluso la
muerte.

Corrosivos: los que en contacto con tejidos vivos pueden ejercer una
acción destructiva de los mismos.
Continuación

Categoría basada en comportamiento tóxico

Irritantes: son aquellos no corrosivos que, en contacto breve,

prolongado o repetido con la piel o las mucosas, pueden provocar
una reacción inflamatoria.

Sensibilizantes: son los que, por inhalación o penetración cutánea,

pueden ocasionar una reacción de hipersensibilidad, de forma que
una exposición posterior dé lugar a efectos negativos
característicos.

Cancerígenos: aquellos que por ingestión, inhalación o

penetración cutánea, pueden producir cáncer o aumentar su
frecuencia.
Continuación

Categoría basada en comportamiento tóxico

Mutagénicos: los que por ingestión, inhalación o penetración

cutánea, pueden producir alteraciones genéticas hereditarias o
aumentar su frecuencia.

Tóxicos para la reproducción: los que, por ingestión, inhalación o

penetración cutánea, pueden producir efectos negativos no
hereditarios en la descendencia, o aumentar la frecuencia de éste, o
afectar de forma negativa a la función o capacidad reproductora.

Peligrosos para el medio ambiente: sustancias o preparados que

presentan o pueden presentar un peligro inmediato o futuro para
uno o más componentes del medio ambiente.
1.3 Tipos de exposición

La exposición ambiental a un contaminante se

caracteriza:

Ruta de administración

Dosis recibida, que dependen de la concentración

del contaminante, la frecuencia y la duración del
contacto.
 Ruta de administración
Las principales rutas de administración son: vía
oral, inhalación y la penetración cutánea.

Las rutas de administración pueden influir

considerablemente sobre la toxicidad del compuesto,
pues de ellas depende la concentración que éste
alcanza en el órgano diana (órgano en que ejerce sus
efectos tóxicos).

La ruta de administración afecta tanto al grado de

absorción como a la posible transformación del
contaminante.
Continuación
Ruta de administración
La comparación de la DL50 por distintas rutas de
administración para un mismo compuesto sirve para
identificar diferencias en el grado de absorción
correspondiente.

La vía de administración más efectiva es la ruta

intravenosa, de poca trascendencia medioambiental.

La comparación entre la dosis letal media

intravenosa y la dosis letal media por otras rutas con
significación medioambiental permite sacar
conclusiones sobre el grado de absorción.
 Vehículo de administración
Es el disolvente en el que se encuentra disuelto el
contaminante.

En las exposiciones medioambientales el vehículo

de administración es prácticamente siempre el agua.

En ensayos de toxicidad para caracterizar el

contaminante, es necesario tener en cuenta cuál es el
vehículo de administración, ya que las diferencias
entre vehículos pueden repercutir significativamente
sobre el grado de absorción.
 Tipos de exposición
Cuando la exposición se refiere a personas:

Exposición aguda: exposición correspondiente a un

hecho aislado.

Exposición crónica: exposición repetida en un

periodo de duración superior a siete años.

Exposición subcrónica: exposición repetida en un

periodo inferior a siete años.
 Duración inferior a 24 horas, consiste en una única
administración del compuesto. Según la ruta de
administración, pueden existir distintas modalidades
(de acuerdo a ensayos de laboratorio)

de exposición aguda. En la ruta por inhalación, la

Exposición aguda exposición aguda consiste en la administración
continua del compuesto durante un periodo inferior a
Tipos de exposición

24 horas (normalmente 4 horas). En la vía oral, la

exposición aguda consiste en la administración de
una sola dosis por alimentación forzada de animales
de ensayo; en la vía cutánea consiste en la aplicación
directa sobre la piel del agente estudiado.

Corresponde a la repetición de la exposición de la

sustancia de ensayo durante un periodo de tiempo
relativamente breve, de una duración de un mes o
inferior.
Exposición
Exposición subcrónica: tiene lugar durante un
repetida periodo de 1 a 3 meses.
Exposición crónica: tiene una duración superior a 3
meses.
 Frecuencia de la exposición

Determina, junto con la velocidad de eliminación del

compuesto, si se produce o no acumulación, con el
correspondiente aumento en la concentración de la
sustancia en el organismo en el tiempo.
¿La dosis administrada en
cada exposición es ≤ a la SÍ La concentración del
velocidad media de compuesto se anula antes
eliminación del compuesto de cada nueva exposición
multiplicada por el tiempo y NO HAY
transcurrido desde la ACUMULACIÓN
última exposición?

Va aumentando
progresivamente en el
organismo la concentración del
NO compuesto administrado (HAY
ACUMULACIÓN
 250.00
Tiempo de vida media, 24 horas
Tiempo de vida media, 2 horas
200.00
Concentración, ng/kg

150.00

100.00

50.00

0.00

1 25 49 73 97
Tiempo, horas
Administración de un compuesto en dosis iguales repetidas a intervalos
regulares, con acumulación (línea sólida) y sin acumulación en el
organismos (línea punteada)
 Reversibilidad de los efectos
¿Los efectos tóxicos son
reversibles y la frecuencia SÍ NO SE PRODUCEN
de exposición es
adecuada para permitir MANIFESTACIONES
la recuperación del TÓXICAS
órgano o tejido diana?

NO

Si la frecuencia de exposición SE PRODUCEN LESIONES

aumenta, se alcanzará un EN EL ORGANISMO
momento en el que el tiempo EXPUESTO
de recuperación es insuficiente
El conocimiento de la duración y frecuencia de
la exposición, junto con los niveles de
concentración del contaminante, son las
magnitudes fundamentales para cuantificar la
dosis recibida.
 1.4 Interacción de compuestos tóxicos

La mayor parte de los contaminantes se presenta en

forma de mezclas complejas, como el aire contaminado
por emisiones industriales y el tráfico.

Es inevitable la exposición simultánea a compuestos

químicos por distintas vías, como pueden ser la ingestión
y la inhalación.
Interacción de compuestos tóxicos

La presencia simultánea de varios

compuestos es característica de la
exposición ambiental. La mayor
parte de los contaminantes se
presentan en forma de mezclas
complejas, como el aire
contaminado por emisiones
industriales y el tráfico.
Es inevitable la exposición
simultanea a compuestos
químicos por distintas vías,
como puede ser la ingestión y la
inhalación.

Una vez absorbidos, los

compuestos químicos se
distribuyen en el organismos
alcanzando sus órganos diana,
donde ejercen sus efectos
tóxicos.
 Interacción de compuestos tóxicos

La administración simultánea de dos o más compuestos

tóxicos puede dar lugar a una respuesta aditiva, en la
que se suman los efectos tóxicos individuales
correspondientes a la dosis recibida de cada uno de ellos,
o puede desviarse de esta situación, con efectos tóxicos
muy superiores o inferiores a la simple adición de los
efectos individuales.

La observación de las interacciones entre compuestos

tóxicos puede resultar muy útil para dilucidar su
mecanismo de acción.
 Interacción de compuestos tóxicos

El efecto combinado de la
Efectos aditivos administración de dos o más agentes
es la suma de sus efectos individuales.

La administración conjunta de dos o

más compuestos da lugar a un efecto
Efectos sinérgicos
superior a la suma de sus efectos
individuales. Caso especial:
potenciación.

Potenciación: cuando la administración conjunta de un compuesto

tóxico y otro carente de efectos tóxicos (cuando éste se administra
individualmente) produce un aumento de los efectos tóxicos del
primero
 Antagonismo entre compuestos tóxicos

El antagonismo entre compuestos tóxicos que se

administran conjuntamente se produce cuando existe
una mitigación final de sus efectos tóxicos, en relación
con la suma de sus efectos individuales.

Es la base de del uso de muchos antídotos.

 Antagonismo funcional

Antagonismo toxicocinético
Antagonismo
Antagonismo de receptor

Antagonismo químico
(inactivación química)
 Antagonismo funcional

Se produce cuando dos compuestos administrados

simultáneamente ejercen efectos contrarios sobre la
misma función fisiológica.

Por ejemplo: la presión sanguínea puede caer

bruscamente en presencia de barbitúricos, lo cual puede
ser antagonizado por la administración intravenosa de
un agente vasopresor como la norepinefrina.
 Antagonismo toxicocinético

Es consecuencia de las interferencias mutuas entre los

agentes administrados en los procesos de absorción,
distribución, biotransformación o excreción, con el
resultado de un descenso en la concentración o el
tiempo de vida media del agente o agentes tóxicos en el
órgano diana.

Ejemplo: administración de etanol tras la ingestión

accidental de etilenglicol.
El etilenglicol se utiliza como anticongelante; su
ingestión provoca lesiones renales e incluso la muerte,
causada por la necrosis de los túbulos inducida por la
acumulación de uno de sus metabolitos: oxalato cálcico.
 Ejemplo de antagonismo toxicocinético

Metabolismo Metabolismo de
Vía metabólica
de Etanol
Etilenglicol Enzima alcohol
Oxalato de calcio deshidrogenasa
Metabolitos
secundarios

La administración alta de etanol satura la enzima, impidiendo la

biotransformación del etilenglicol por esta vía y, por consiguiente,
sus efectos tóxicos.
 Antagonismo de receptor
Es el resultado de la competencia que se establece entre
dos compuestos que actúan a través de un único receptor,
de tal forma que su administración conjunta da lugar a
un descenso de los efectos tóxicos en relación con la suma
de los efectos individuales.

Los antagonistas de receptor reciben el nombre de

agentes bloqueadores.
Ejemplo: el uso de tamoxifén en el tratamiento del
cáncer de mama descansa en su acción como bloqueador
de los receptores estrogénicos, impidiendo así los efectos
promotores hormonales.
 Antagonismo de receptor

Este tipo de antagonismo ocurre cuando dos agentes

químicos compiten por el mismo receptor y producen un
efecto menor que si se hubieran administrado por
separado. A este tipo de antagonistas se les considera
“bloqueadores”.

Ejemplo: efecto benéfico de la administración de

oxígeno en la intoxicación con monóxido de carbono.
 Antagonismo químico o inactivación

Los agentes químicos reaccionan entre sí y dan como

resultado un producto menos tóxico.

Es la reacción química entre los dos compuestos que se

administran conjuntamente, con el correspondiente
descenso en su concentración.
 Antagonismo químico o inactivación

Ejemplo 1: el mercurio reacciona con el selenio y el

teluro, de manera que su administración conjunta
presenta una toxicidad muy inferior al efecto aditivo de
la correspondiente administración separada de estos
metales.

Ejemplo 2: el dimercaprol (BAL) tiene la capacidad de

formar quelatos con varios metales como mercurio,
arsénico o plomo, lo que disminuye la toxicidad de
dichos metales y facilita su eliminación del organismo.
 Tipos de interacciones

Aditivos

La administración simultánea de dos o mas sustancias tóxicas

puede dar lugar a una respuesta aditiva, en la que se suman los
efectos tóxicos individuales correspondientes a la dosis recibida de cada
uno de ellos, o puede desviarse considerablemente de esta situación, con
efectos tóxicos muy superiores o inferiores a la simple adición de los
efectos individuales. La observación de las interacciones entre
compuestos tóxicos puede resultar muy útil para dilucidar su
mecanismo de acción.

1 1 2
Los efectos son aditivos cuando el efecto combinado de la
administración de dos o mas agentes es la suma de sus efectos
individuales. Esta es la situación mas habitual en la
administración conjunta de compuestos químicos.
Efectos sinérgicos

Es cuando la administración conjunta de dos o más compuestos

da lugar a un efecto superior o a la suma de sus efectos
individuales.

1 1 4
Potenciación

Cuando la administración conjunta de un compuesto tóxico y

otro carente de efectos tóxicos (cuando éste se administra
individualmente) produce un aumento de los efectos tóxicos del
primero.
0 1 5
Antagonismo

El antagonismo entre compuestos tóxicos que se administran

conjuntamente se produce cuando existe una mitigación final de
sus efectos tóxicos, en relación con la suma de sus efectos
individuales.

El antagonismo es la base del uso de muchos antídotos.

1 1 0
Dependiendo del mecanismo por el que se produce la acción
antagónica, se distingue entre:

• El antagonismo funcional se produce cuando los dos

compuestos administrados simultáneamente ejercen efectos
contrapuestos sobre la misma función fisiológica.

• El antagonismo toxicocinético es consecuencia de las

interferencias mutuas entre los agentes administrados en los
procesos de absorción, distribución, biotransformación o
excreción, con el resultado de un descenso en la concentración o
el tiempo de vida media del agente o agentes tóxicos en el
órgano diana.
• El antagonismo de receptor es el resultado de la competencia
que se establece entre dos compuestos que actúan a través de un
único receptor, de tal forma que su administración conjunta da
lugar a un descenso de los efectos tóxicos en relación con la
suma de los efectos individuales. Los antagonistas de receptor
reciben el nombre de agentes bloqueadores.
• La inactivación o antagonismo químico es la reacción química
entre los dos compuestos que se administran conjuntamente,
con el correspondiente descenso en su concentración.
Tolerancia

Es el descenso que se observa en los

efectos tóxicos de un compuesto químico
cuando se expone previamente el
organismo a dicho compuesto o a otros
con similar estructura química.

Puede deberse a fenómenos

toxicocinéticos, es decir, a
modificaciones en la absorción,
biotransformación, distribución o
excreción, propiciados por la exposición
al compuesto químico, que provocan
una disminución de la concentración en
el órgano diana cuando se produce una
nueva exposición.
1.5 Curva dosis-respuesta

La relación dosis respuesta es

la medida de la proporción o
porcentaje de una población
que experimenta efectos
adversos como consecuencia
de la exposición a un
compuesto tóxico.
Esta relación se obtiene
habitualmente en forma
gráfica, representando el % de
la población afectada en
ordenadas, frente a la dosis en
abscisas.
Relación dosis-
respuesta obtenida
en un ensayo de
letalidad realizado
exponiendo 6
grupos de animales
de laboratorio a
dosis crecientes de
un compuesto
tóxico.
 Respuesta porcentual frente a la dosis
Las ordenadas 40

Porcentaje de respuesta
representan el % de
animales muertos 30

para cada una de las

dosis utilizadas, 20

mientras que las

abscisas representan 10

el logaritmo de la
0
dosis medida en 1 1.5 2 2.5
mg/kg. Log (dosis)
Dosis:
Es la cantidad de sustancia
que entra al cuerpo.

Incluye:
 Cantidad de exposición
a un compuesto
 Medida cuantitativa de
la exposición relacionada
con el individuo.
 Cantidad de material
relacionada con el peso del
individuo.
Dosis oral:
Cantidad de material
consumido (mg)/peso de
individuo (kg)

Dosis inhalada:
Concentración del
compuesto en el aire
(mg/ml) X volumen de
aire inhalado por hora
(ml/hr)X duración de la
exposición (hr)/peso (Kg).
Respuesta: Factores que afectan la
Efecto que se produce en relación dosis-respuesta:
un organismo vivo.
• Duración de la
Tipos de respuesta: exposición
• Aguda • Frecuencia de la
exposición
• Crónica • Tiempo de exposición
Forma de las curvas dosis-respuesta

• Forma de U o J

• Hipérbole

• Sigmoidea

• Gaussiana
 Forma de U

En el caso de las sustancias

fundamentales para las funciones
fisiológicas (vitaminas, nutrientes
esenciales, etc.) la curva dosis-
respuesta tiene forma de “U”. Esto
indica que a muy bajas
concentraciones aparecen efectos
adversos (incluso la muerte), que
disminuyen al aumentar las
concentraciones; esta región de la
curva correspondería a una situación
de “deficiencia”. Al aumentar la
dosis se llega a una zona donde no
existen efectos adversos, que
corresponde a una situación de
“homeostasis”.
 Forma de U

Sin embargo un aumento excesivo en

la dosis nos sitúa de nuevo en la zona
donde aparecen efectos tóxicos. No
obstante, los efectos adversos
observados en una situación de
sobredosis suelen ser
cualitativamente diferentes de los
que aparecen en la situación de
deficiencia. Sí, por ejemplo, altas
dosis de vitamina A producen
toxicidad hepática y alteraciones en
el recién nacido, altas dosis de
selenio pueden afectar al cerebro y
altas dosis de estrógenos pueden
aumentar el riesgo de cáncer de
mama. Sin embargo, estas sustancias
son esenciales para la vida, aunque
en dosis bajas.
Homeostasis. Situación de equilibrio interno con mantenimiento
de las constantes fisiológicas normales.
En los casos extremos, la
deficiencia de vitamina A ataca
los ojos, lo cual lleva a la
ceguera permanente. El tipo de
deficiencia de vitamina A que no
tiene síntoma exterior, pero que
abre la puerta a la enfermedad y
lleva a más de un millón de
niños a la muerte, cada año, es
mucho más generalizado.
Fotografía: Jorgen Schytte.
Se puede encontrar vitamina A
en muchas frutas y verduras,
aceites, huevos, productos
lácteos, comidas enriquecidas,
leche materna o suplementos de
vitamina A.
Deficiencia de la vitamina B12
 Forma Hiperbólica

La representación gráfica de la
relación dosis-respuesta generalmente
es una nube de puntos, pero
idealmente se aproxima a una
hipérbola que muestra cómo al
aumentar la dosis se incrementa el
efecto hasta llegar a una dosis (Dm) en
que se alcanza un efecto máximo, y la
curva se hace asintótica. Pero en
ocasiones, la correlación fluctúa y
gráficamente se obtiene una curva
sigmoidea, que es lo que ocurre con
mayor frecuencia cuando se
representan los datos correspondientes
a muchos individuos y varias dosis.
 Curva Sigmoidea

Si se utiliza un gran número de dosis

con un gran número de animales para
cada dosis, se obtiene una curva dosis-
respuesta sigmoidea, como se ve en la
figura. Esta curva sigmoidea se
aproxima a una respuesta del 0% a
medida que disminuye la dosis y al
100% cuando aumenta, aunque
teóricamente nunca pasa por los
puntos 0 y 100%.
 Curva Sigmoidea

Sin embargo, la dosis mínima efectiva

que produce una respuesta del tipo
todo o nada se llama dosis umbral,
aunque no puede determinarse
experimentalmente. La curva
sigmoidea tiene una porción lineal
entre 16 y 84%. Estos valores
representan los límites de una
desviación estándar (S.D.) de la media
en una población que presenta una
distribución normal o gaussiana.
 Forma Gaussiana

La relación cuantal (todo o nada) de la

dosis-respuesta, como es el caso de la
mortalidad, muestra una distribución
normal en el histograma de
frecuencias (curva gaussiana). Los
datos son los mismos que en la figura
anterior, pero ahora cada barra
representa el porcentaje de animales
que mueren a cada dosis menos el
porcentaje de los que mueren a la
dosis inmediatamente inferiores. Por el
contrario, en la gráfica sigmoidea se
representan las frecuencias
acumuladas.
 Forma Gaussiana

Se observa con claridad que sólo unos

pocos animales responden a las dosis
más bajas así como a las más altas. La
mayoría de los animales responden a
dosis intermedias entre ambos
extremos, y la máxima frecuencia
corresponde a la porción media del
rango de dosis utilizadas.
 Forma Gaussiana

La razón de esta distribución normal

(gaussiana, simétrica o no) está en la
diferente sensibilidad de los animales
frente al tóxico, lo que se conoce como
variabilidad biológica. Aquellos
animales que responden a las dosis
más bajas son los llamados
hipersensibles y los que responde a las
más altas dosis serían los resistentes.
La mayoría de los animales responden
a dosis intermedias entre ambos
extremos y la máxima frecuencia
corresponde a la zona media del rango
de dosis utilizadas.
Variabilidad de los efectos tóxicos

La relación dosis respuesta es

la medida de la proporción o
porcentaje de una población
que experimenta efectos
adversos como consecuencia
de la exposición a un
compuesto tóxico.
Esta relación se obtiene
habitualmente en forma
gráfica, representando el % de
la población afectada en
ordenadas, frente a la dosis en
abscisas.
 Tolerancia
Tolerancia es el descenso que se observa en los efectos
tóxicos de un compuesto químico cuando se expone
previamente el organismo a dicho compuesto o a otros
con similar estructura química.

Puede deberse a fenómenos toxicocinéticos, es decir, a

modificaciones en la absorción, biotransformación,
distribución o excreción, propiciados por la exposición al
compuesto químico, que provocan una disminución de la
concentración en el órgano diana cuando se produce una
nueva exposición.
 Tolerancia

Puede producirse también tolerancia por un descenso en

la susceptibilidad de los tejidos del órgano diana a la
toxicidad del compuesto.

Por ejemplo, se ha observado en numerosos ensayos en

animales el fenómeno de tolerancia al ozono, que se
manifiesta en un descenso de la actividad tóxica de este
compuesto en animales expuestos previamente a bajas
concentraciones del mismo.
 Curva dosis-respuesta

La relación dosis-respuesta es la medida de la

proporción o porcentaje de una población que
experimenta efectos adversos como consecuencia de la
exposición a un compuesto tóxico.

Esta relación se obtiene habitualmente en forma gráfica,

representando el porcentaje de población afectada en
ordenadas, frente a la dosis en abcisas.
1.4 Bioindicadores y biomarcadores

Los marcadores biológicos o biomarcadores son los cambios medibles, ya sean

estos bioquímicos, fisiológicos o morfológicos, que se asocian a la exposición a
un tóxico.

Por ejemplo: el nivel de colinesterasa en sangre se cambia por la exposición a

plaguicidas. Un nivel anormalmente bajo de colinesterasa es un biomarcador
de la exposición a plaguicidas organofosforados.
Los biomarcadores se utilizan para:

detectar la presencia de una exposición

determinar las consecuencias biológicas de la exposición
detectar los estados iniciales e intermedios de un proceso patológico
identificar a los individuos sensibles de una población
fundamentar la decisión de intervenir, tanto a nivel individual como
ambiental

Los biomarcadores más útiles son los que se pueden obtener menos
invasivamente, por eso es que se prefieren los que se encuentran en
sangre.
Tipos de biomarcadores

Marcadores internos de datos.

Marcadores de dosis biológicamente efectivas.

Marcadores de respuesta biológica.

Marcadores de enfermedad.

Marcadores de susceptibilidad
 Marcadores internos de datos

Indican que el tóxico ha entrado al organismo.

Proporcionan información cuantitativa sobre la exposición

y corroboran el ingreso de tóxicos al organismo.

Son los resultados de la dosimetría interna, o sea la

concentración de los xenobióticos y sus metabolitos en los
medios biológicos.
 Marcadores de dosis biológicamente efectivas

Indican que el tóxico ya ha producido daños en el organismo.

Son los compuestos de adición estables que forman el tóxico o sus

productos de bioactivación con los ácidos nucleicos y proteínas.

Cuando se encuentran compuestos de adición del ADN se puede

concluir lo siguiente:

que el tóxico ha llegado a su blanco

que ha reaccionado con él y que probablemente ha producido

una lesión la cual puede ser reparada o conducir a un daño
permanente.
 Marcadores de dosis biológicamente efectivas (cont.)

Los productos de la bioactivación normalmente tienen una vida media

muy corta y es difícil medir directamente su concentración. En este
caso se determinan los marcadores de dosis biológicamente efectivas
que producen.

Los compuestos de adición de hemoglobina y albúmina son

biomarcadores de dosis biológicamente efectivas muy convenientes
debido a que se pueden obtener fácilmente de la sangre.
 Marcadores de respuesta biológica

Representan estados avanzados del proceso de daño.

Son más persistentes y a menudo representan

alteraciones genéticas. Ejemplos de estos son las
mutaciones de ciertos oncogenes y los intercambios entre
cromatinas hermanas.
 Marcadores de enfermedades

Son manifestaciones preclínicas o tempranas de

enfermedades, representan el último paso antes de que se
establezca la enfermedad que produce la exposición.

Los pólipos en el colon son un marcador de enfermedad ya

que la continuación de la exposición puede conducir a la
generación de un cáncer.
 Marcadores de susceptibilidad

Se utilizan para identificar a los individuos más

susceptibles a daños en una población.

Algunos individuos tienen probabilidades más altas que

otros de recorrer completo el camino exposición-
enfermedad.

Esto se puede deber a que tienen más activos los procesos

de bioactivación o a que tienen disminuidas sus
capacidades de destoxificar, de excretar o de reparar
daños.
 Marcadores de susceptibilidad (cont.)

Ejemplo de un marcador de susceptibilidad es la actividad

de la N-acetiltransferasa (NAT).

Los individuos con una alta actividad NAT tienen un riesgo

más alto si son expuestos a los compuestos que son
bioactivados por NAT (por ejemplo: 2-aminofluoreno).
 En resumen:

Los biomarcadores son muy útiles, pero es necesario

validar la relación entre el nivel del biomarcador y la
exposición.

Los marcadores de respuesta biológica y de enfermedad

no pueden identificar el tóxico que produjo el daño, pero
sí indican al investigador qué el daño ha ocurrido y es
necesario iniciar la intervención.