P1: 4/5

P2: 4/5
P3: 5/5
P4: 3/5
P5: 2/5
P6: 3/5
P7: 5/5
Tota: 26/35
NOTA = 5.5

KMPLT-03

1.

A
B

Fig 1. BOILED-EGG y grafico radial de KMPLT-03. Cortesía de SwissADME [1]

parámetros cinéticos:
Vmax AUC, T1/2, Cmax, Vd etc..

Los gráficos presentados indican puntos relevantes para la cinética del fármaco.
El gráfico Radial (fig. 1.A) presenta en cada uno de sus ejes parámetros cinéticos
importantes para predecir las propiedades drug-like (tamaño, lipofilia, flexibilidad,
insaturación, insolubilidad y polaridad). Los puntos rojos indican los descriptores
moleculares de la molécula KMPLT-03. La zona delimitada en rojo indica la zona
en la cual deben estar los parámetros para que la molécula pueda presentar
propiedades tipo fármaco (Esto es un cálculo estadístico, por lo cual no es
completamente definitorio). El BOILED-EGG (fig. 1.B) es un gráfico de LogP vs
TPSA que posee una zona delimitada (basada en modelos estadísticos) que
predice la absorción gastrointestinal y de barrera hematoencefálica (BHE) [2]. La
zona en blanco (la clara del huevo) indica la zona en la cual es más probable
que un fármaco se absorba gastrointestinalmente, y la zona en amarillo (la yema)
indica la zona en la cual es más probable en la cual se absorba a la BHE.
falta mencionar glicoproteína-P

Con estas definiciones se puede predecir que nuestra molécula tiene

propiedades tipo fármaco, y además presentará una buena absorción
gastrointestinal. Atraviesa BHE, esto lo hace un buen candidato para ser fármaco
 4pts

de acción central, por esta razón es un candidato de interés que debería seguir
caracterizándose.

2.

En cuanto a los filtros farmacocinéticos, KMPLT-03 no presenta violaciones a

ningún filtro. El filtro de Weber y el de Ghose predicen propiedades tipo fármaco.
El filtro de Lipinski predice absorción gastrointestinal. Esto se condice con los
gráficos anteriormente vistos. Además, la molécula no presenta alertas de
toxicidad PAINS, que se refiere a la promiscuidad de la molécula, ni Brenk, que
se refiere a su toxicidad basado en estructuras conocidas. Debido a que no
presenta violaciones ni alertas, KMPLT-03 es buen candidato para ser un
fármaco. Es importante que la molécula cumpla los filtros, debido a que esto nos
da una predicción de sus propiedades drug-like. Es importante que no presente
alertas, debido a que esto ayuda a predecir su toxicidad para estudios
posteriores.
falta enunciar los filtros 4pts

3.

La molécula presenta un clorobenceno unido a un piperidin-4-ol, luego presenta

un linker propanona unido desde el N del piperidinol hasta un fluorobenceno. La
molécula presenta solo un pKa relevante en plasma, correspondiente al
nitrógeno de la piperidina, el cual estará alrededor de 9, debido a que es una
amina alicíclica. Es posible que el hidroxilo presente cierta actividad acida, sin
embargo, esta no es relevante en plasma. La molécula es una monobase y su
forma predominante en plasma es la protonada.

5pts

4.

Al ser necesario un compuesto de liberación prolongada, mi hipótesis es que

debe presentar una lipofilia mayor, para que la molécula quede atrapada en los
lípidos intramusculares. Basado en esto, los grupos sustituyentes en Y y en X
deben ser sustituyentes con un valor de constante de Hansch-Fujita (pi) positivo, 3pts
lo que aumentará el LogP de la molécula.

5.

Dopamina [3] KMPLT-03

Debido a que la dopamina presenta un NH2, es posible que para su unión a

receptor necesite un donor de puentes de hidrógeno en el espacio relativo al
2pts
nitrógeno en el receptor. Por esta razón, sería lógico esperar que la forma activa
de KMPLT-03 sea la forma protonada catiónica.
¿la necesidad de un DH sustenta la lógica de una forma iónica activa?
6.

3pts

El número de enlaces rotables según SwissADME [1] es 6, sin embargo, esto no

concuerda con mi análisis de la molécula, en la cual veo 7 enlaces rotables. Esto
puede ser debido a que SwissADME utiliza bases de datos para predecir
características, por lo que existen posibilidades de error en sus predicciones.
(eso, o me equivoqué yo, lo sabré después de la prueba)
7.
Se debe idear una serie homóloga que cambie los sustituyentes halógenos de
los anillos aromáticos. Se podría hacer un amplio espectro de densidad
electrónica, pasando desde un Hammett negativo hasta un Hammett positivo,
pasando por el hidrógeno, para establecer el 0. Teniendo la serie homóloga, se
sintetizan las moléculas y luego se analiza su actividad in vitro. Teniendo los 5pts
datos de actividad, se puede graficar la actividad con la variación en densidad
electrónica y llegar a una correlación. Si esta correlación tiene un R2 mayor a 0.8,
la ecuación que resulte de la correlación será estadísticamente relevante y podrá
ser utilizada para predecir otros sustituyentes en esas posiciones en moléculas
de igual farmacóforo y mecanismo de acción.
Bibliografía.
1. Daina, A., Michielin, O. & Zoete, V. SwissADME: a free web tool to
evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry
friendliness of small molecules. Sci Rep 7, 42717 (2017).
https://doi.org/10.1038/srep42717

2. Daina, A. & Zoete, V. A BOILED-Egg to predict gastrointestinal absorption

and brain penetration of small molecules. ChemMedChem (2016)
11(11):1117-1121. https://doi.org/10.1002/cmdc.201600182

3. Standard Reference Data Act. Dopamine CAS number 51-61-6