A III - Ana M Cazorla - Presentacion

AREA 3: NORMATIVA DE CALIDAD DEL
SECTOR FARMACEUTICO
3.1 Buenas prácticas de Fabricación (GMP) de Medicamentos en la UE. Introducción.
3.2 Normas Correcta fabricación y distribución de principios activos.
Directrices sobre evaluacion de riesgos para determinar las normas de fabricación de excipientes de
3.3
medicamentos de uso humano (2015/C 95/02)
3.4 cGMP según FDA en EE.UU. Comparativa con las GMP de la UE.
3.5 Medicamentos de Terapia avanzada. Directrices sobre normas de correcta fabricación específica
3.6 ICH NORMATIVA. ISPE. PICs
3.7 ISO 9001 SISTEMAS DE GESTIÓN DE CALIDAD
3.8 ISO 13485 PRODUCTOS SANITARIOS. SISTEMAS DE GESTIÓN DE CALIDAD
3.9 ISO 22716 BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE PRODUCTOS COSMETICOS
3.10 GDP Buenas Prácticas de Distribución de Medicamentos en la UE
AUTORIZACIONES DE ACTIVIDADES DE FABRICACIÓN, IMPORTACIÓN Y/O ALMACENAMIENTO DE

3.11 BIOCIDAS (ANTISEPTICOS PARA PIEL SANA Y PLAGUICIDAS DE USO PERSONAL). Reglamento UE 528/2012
biocidas.
NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN
DE MEDICAMENTOS
ÍNDICE
I. DEFINICIÓN
II. ORGANIZACIÓN GENERAL
III. REVISIÓN DE LOS CAPÍTULOS

I. DEFINICIÓN
I. DEFINICIÓN
NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN (NCF) DE LA UNIÓN EUROPEA
Medicamentos de uso humano y uso veterinario y principios activos
Son las directrices fundamentales para definir los estándares de calidad en la
fabricación de medicamentos y principios activos, así como para asegurar que
su producción y control se realiza con las garantías adecuadas a su uso previsto
y según los requisitos de la autorización de comercialización del medicamento.
Todos los medicamentos y principios activos fabricados o

importados en la Unión Europea, incluidos los medicamentos
destinados a la exportación y aquellos destinados a la realización
de ensayos clínicos, deben fabricarse de conformidad con los
principios y directrices de las NCF.
Las NCF de medicamentos y de principios activos de la Unión Europea
se publican como volumen 4 de la legislación de la Unión Europea-
Eudralex
EudraLex – Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines
Periódicamente la AEMPS las traduce y las publica en su página:

guía de normas de correcta fabricación
Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los

medicamentos y productos sanitarios
Art. 64: los laboratorios farmacéuticos deben cumplir las Normas de Correcta Fabricación de medicamentos
conforme a las directrices establecidas en el marco europeo y que los fabricantes de sustancias activas utilizadas
en la fabricación de medicamentos deben cumplir las Normas de Correcta Fabricación de sustancias activas.
II. ORGANIZACIÓN
GENERAL
GUÍA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN DE LA UNIÓN
EUROPEA

https://www.aemps.gob.es/industria-farmaceutica/guia-de-normas-de-correcta-
fabricacion/?lang=en
PARTE I- REQUISITOS PARA MEDICAMENTOS
PARTE II- REQUISITOS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS
PARTE III- DOCUMENTOS RELACIONADOS CON LAS NCF
PARTE IV- DIRECTRICES PARA MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANZADA
ANEXOS
CAPITULO 3
CAPITULO 1 CAPITULO 2 CAPITULO 4 CAPITULO 5
LOCALES Y
SCF PERSONAL DOCUMENT. PRODUCCIÓN
EQUIPOS
CAPITULO 6 CAPITULO 8
CAPITULO 7 CAPITULO 9
CONTROL DE RECLAMACIONES
ACTIV. SUBCONT. AUTOINSPECCIONES
CALIDAD RETIRADAS
PARTE II- REQUISITOS BÁSICOS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS
USADAS COMO. MATERIALES DE PARTIDA
Gestión de la Calidad
Personal
Edificios e instalaciones
Equipos de proceso
Documentación y registros
Gestión de materiales
Controles de Producción y en proceso
Envasado y etiquetado
Almacenamiento y distribución
Controles de laboratorio
Validación
Control de cambios
Rechazo y reutilización de materiales
Reclamaciones y retiradas
Fabricantes y laboratorios contratados
Agentes intermedios
Consideraciones para APIs fabricados por cultivo o fermentación celular
Sustancias activas para uso en EC

PARTE III- DOCUMENTOS RELACIONADOS
PLANTILLA
SMF ICH Q9 ENTRADA APIs EN
EUROPA
GUIDELINE
MRA BATCH
ICH Q10 CONTAMINACIÓN
CERTIFICATE
CRUZADA
GUIDELINE
APLICACIÓN NCF
EXCIPIENTES
PARTE IV- Directrices sobre normas de correcta fabricación
específicas para Medicamentos de Terapia Avanzada

ANEXOS
ANEXO 1: MEDICAMENTOS ESTÉRILES
ANEXO 2: APIS BIOLÓGICOS Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS DE USO HUMANO
ANEXO 3: RADIOFÁRMACOS
ANEXO 4: MEDICAMENTOS VETERINARIOS
ANEXO 5: MEDICAMENTOS INMUNOLÓGICOS VETERINARIOS
ANEXO 6: GASES MEDICINALES
ANEXO 7: MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS MEDICINALES
ANEXOS
ANEXO 8: TOMA DE MUESTRAS DE MATERIALES DE PARTIDA Y ALMACENAMIENTO
ANEXO 9: FABRICACIÓN DE LÍQUIDOS, CREMAS Y POMADAS
ANEXO 10: FABRICACIÓN MEDICAMENTOS EN AEROSOL
ANEXO 11: SISTEMAS INFORMATIZADOS
ANEXO 12: USO DE LAS RADIACIONES IONIZANTES
ANEXO 13: MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN
ANEXO 14: FABRICACIÓN DE PRODUCTOS DERIVADOS DE SANGRE O PLASMA HUMANO

ANEXOS
ANEXO 15: CUALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN
ANEXO 16: CERTIFICACIÓN DE UN LOTE Y

LIBERACIÓN QP
ANEXO 17: LIBERACIÓN PARAMÉTRICA
ANEXO 18: NCF SUSTANCIAS ACTIVAS (PARTE II)
ANEXO 19: MUESTRAS DE REFERENCIA Y DE

RETENCIÓN
III. NCF: REVISIÓN DE LOS

CAPÍTULOS
CAPÍTULO 1: SISTEMA DE CALIDAD

FARMACÉUTICO
LOS TITULARES DE UNA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN /
COMERCIALIZACIÓN DEBEN:
Asegurar que se fabrican medicamentos seguros, eficaces y de calidad y acordes
a las especificaciones de la autorización de comercialización.
Es responsabilidad de todo el personal de la compañía, distribuidores y proveedores.
Sistema de
Calidad
Gestión
NCF de
Riesgos
SISTEMA DE CALIDAD
A) Debe estar planificado, implantado, mantenido y sometido a mejora continua.
B) Aplica a toda la vida del producto desde su desarrollo hasta su fin de

comercialización.
C) Implica el cumplimiento de las NCF.
D) Todas las operaciones con implicación directa o indirecta sobre la calidad del
producto cumplen con las NCF.
E) Dirección es el máximo responsable.
F) Se asegura que las materias primas y materiales de acondicionamiento se fabrican y

suministran por proveedores controlados y aprobados.
G) Se gestionan las actividades subcontratadas por procedimiento.
H) Mediante los CONTROLES EN PROCESO se asegura la calidad del medicamento en

todas su fases.
I) Se controlan los PRODUCTOS INTERMEDIOS.
J) Se asegura que los equipos, instalaciones, servicios y procesos estén

CUALIFICADOS Y VALIDADOS.
J) A la hora de LIBERAR LOTES se tienen en cuenta todos los controles en proceso y

análisis de intermedios realizados así como las desviaciones surgidas.
K) Se promueve la MEJORA CONTINUA.
L) CONTROLES DE CAMBIOS: se evalúan prospectivamente los cambios

planificados y se aprueban antes de su implantación e incluso se notifican a las
autoridades regulatorias cuando sea necesario.
Tras la implantación del cambio, se confirma si se han obtenido los objetivos y que
no haya habido impacto negativo en la calidad del producto.
N) DESVIACIONES: en la investigación siempre se busca la CAUSA RAÍZ o las causas

más probables.
Si se determina un error humano, deberá justificarse que no se ha pasado por alto un

error de proceso, procedimiento o sistema.
O) CAPAS: deben establecer acciones para evitar que ocurran o se repitan

no conformidades
Ante una desviación tenemos:
Ejemplos:
ACCIONES
Revisar un PNT: reduce CORRECTIVAS CORRECCIONES
probabilidad Previene que se repita el Mitigan el efecto de una
Incorporar nuevas etapas problema de nuevo desviación. Arreglan las
consecuencias
de control: aumenta Evita la RECURRENCIA
detectabilidad
Ejemplo:
Ante una correcta evaluación del riesgo:

ICH Q10 Rechazo de un
lote
ACCIONES PREVENTIVAS
Previene de un riesgo
potencial
La efectividad de las Evita la OCURRENCIA
acciones debe
evaluarse!!!! Ejemplo: acción proactiva de doble
check de una etapa crítica
P) Ningún medicamento se vende o suministra sin la certificación de una
PERSONA CUALIFICADA que asegure que se ha fabricado y analizado
según la AUTORIZACIÓ DE COMERCIALIZACIÓN.
Q) Se asegura el cumplimiento de las GDP.
R) Se realizan AUTOINSPECCIONES O AUDITORÍAS INTERNAS.
DIRECCIÓN: responsable de aportar los

recursos necesarios, definir los roles y
asegurar el compromiso de todos los
empleados
REVISIÓN PERIÓDICA con la involucración

de la DIRECCIÓN: detectar mejoras
MANUAL DE CALIDAD: recoge el sistema

de calidad y las responsabilidades de la
DIRECCIÓN
NORMAS CORRECTA FABRICACIÓN

A) Los PROCESOS están definidos y dan lugar a medicamentos con la calidad
requerida y uniforme.
B) Se validan los pasos críticos de la fabricación y se evalúan los cambios.
C) Las instrucciones y procedimientos son claros sin ambigüedad.
D) Se registran las etapas de la fabricación para asegurar el cumplimiento de

los procedimientos.
E) Se documenta e investiga cualquier desviación.
F) Se dispone de un sistema de retiradas de lote eficaz.
G) Se evalúan e investigan las RECLAMACIONES.
H) Se proporcionan los medios para cumplir con las NCF:

9 Personal cualificado
9 Instalaciones, equipos y servicios adecuados
9 Materiales, envases y etiquetas correctos
9 Procedimientos aprobados
9 Almacenamiento y transporte adecuado
GESTIÓN DE RIESGOS PARA LA CALIDAD
ICH Q9
Su objetivo es identificar los peligros asociados con los productos, estimar y evaluar los riesgos,
controlar estos riesgos y monitorizar la efectividad de los controles implementados.
La gestión de riesgos es realizada por equipos multidisciplinarios, más un coordinador con

experiencia en el uso de herramientas de gestión de riesgos. Puede ser de aplicación prospectiva o
retrospectiva.
La Gestión de riesgos se aplica a todas las áreas incluyendo:
• Desviaciones, no conformidades, reclamaciones y OOS

• Nuevos procesos de fabricación.
• Evaluación de proveedores.
• Actividades de validación y control.
Normalmente Garantía de calidad es el responsable de garantizar de la política de análisis de riesgos

y la Dirección es la responsable de proporcionar recursos adecuados.
El resto de departamentos son responsables del cumplimiento de los procedimientos y controles

establecidos para minimizar la generación de peligros que puedan implicar un peligro potencial para
el producto. También serán responsables de comunicar cualquier peligro detectado.
DIAGRAMA DE QRM
Evaluación de riesgos
(siempre ligada a proteger al paciente):
- Identificación
- Análisis
- Evaluación del riesgo
Control de riesgos: decidir si el riesgo es

aceptable o hay que establecer acciones para
reducirlo (el esfuerzo debe ser proporcional al
riesgo)
Comunicación de riesgos: a los responsables de

las decisiones.
Revisión del riesgo: la gestión del riesgo debe

formar parte del proceso de gestión de la calidad
de una empresa. Como parte del sistema debe
revisarse y reevaluarse periódicamente, esta
es una forma de lograr un proceso de gestión de
riesgos más confiable y seguro, y más
conocimiento y experiencia sobre el producto.
CAPÍTULOS
CAPÍTULO 2: PERSONAL
9 El fabricante debe contar con nº adecuado de personal cualificado y con

experiencia.
9 Debe haber un organigrama donde quede claro la relación entre el

Responsable de Producción, Responsable de Control de Calidad y si aplica,
Responsable de Garantía de Calidad y Director técnico/Persona cualificada.
9 Descripción de puesto de trabajo del personal responsable: funciones,

responsabilidades y delegaciones.
9 PERSONAL RESPONSABLE:
Responsable de Producción
Responsable de Control de Calidad
Independientes entre sí
Y adicionalmente, si ninguno lo asume Director Técnico o Persona

Cualificada
Responsable de Garantía de calidad

ORGANIGRAMA TIPO
Dirección de Planta
GARANTIA DE CONTROL DE ALMACÉN Y DIRECCIÓN INGENIERIÁ Y

ADMINISTRACIÓN VALIDACIONES PRODUCCIÓN
CALIDAD CALIDAD LOGISTICA TÉCNICA MANTENIMIENTO
OPERACIONES LABT. FQ
SISTEMAS MICROBIOLOGÍA
RESPONSABILIDADES DEL RESPONSABLE DE PRODUCCIÓN
9 Asegurar que los productos se fabrican y almacenan con arreglo a la documentación

adecuada con el fin de obtener la calidad prevista.
9 Aprobar las instrucciones relativas a las operaciones de producción y garantizar su

estricto cumplimiento.
9 Asegurar que los registros de producción son evaluados y firmados por una persona
autorizada.
9 Asegurar la cualificación y el mantenimiento de su departamento, locales y equipos
9 Asegurar que se realizan las validaciones adecuadas.
9 Asegurar que se da la formación inicial y continua necesaria para el personal de su

departamento, y que dicha formación se adecua a las necesidades.
RESPONSABILIDADES DEL RESPONSABLE DE CONTROL DE CALIDAD
9 Aprobar o rechazar, según proceda, los materiales de partida, los materiales de

acondicionamiento, productos intermedios, a granel y terminados.
9 Asegurar que se realizan todas las pruebas necesarias y que se evalúan los registros
asociados.
9 Aprobar las especificaciones, las instrucciones de muestreo, los métodos de análisis, el

plan de muestroteca, el plan de estabilidades y los demás procedimientos de control
de calidad.
9 Aprobar y controlar los análisis por contrato.
9 Asegurar la correcta investigación de OOS y OOT.
9 Asegurar la cualificación y el mantenimiento de su departamento, locales y

equipos.
9 Asegurar que se realizan las validaciones adecuadas.
9 Asegurar que se da la formación inicial y continua necesaria para el personal

de su departamento y que dicha formación se adecua a las necesidades.
RESPONSABILIDADES DEL RESPONSABLE DE GARANTIA DE CALIDAD
9 La autorización de procedimientos escritos y otros documentos.
9 El seguimiento y control de las condiciones ambientales de la fabricación.
9 higiene industrial.
9 Formación.
9 Aprobación y control de proveedores de materiales.

9 La aprobación y control de los fabricantes contratados y proveedores de
otras actividades externalizadas.
9 La designación y control de las condiciones de almacenamiento de

materiales y productos.
9 La conservación de registros.
9 Participación en la revisión por la dirección del comportamiento de los

procesos, de la calidad del producto y del sistema de gestión de calidad, así
como participación en propuestas de mejora continua.
9 Asegurar que existe un proceso oportuno y eficaz de comunicación y
escalado para elevar los asuntos de calidad a los niveles de dirección
adecuados.
9 El control del cumplimiento de las NCF.
9 La inspección, la investigación y el muestreo con el fin de controlar los

factores que puedan afectar a la calidad del producto.
9 Gestión de Reclamaciones.
9 Gestión de desviaciones.
RESPONSABILIDADES DEL RESPONSABLE DE VALIDACIONES
9 Elaborar el PMV.
9 Generar anualmente los Planes de Validación, Cualificación y

Calibraciones.
9 Asegurar la correcta cualificación de equipos, instalaciones y servicios.
9 Gestionar las validaciones de proceso.
9 Gestionar las validaciones de limpieza.

RESPONSABILIDADES DEL RESPONSABLE DE INGENIERIA Y
MANTENIMIENTO
9 Elaborar y gestionar el Plan Maestro de Mantenimiento Preventivo.
9 Asegurar el correcto funcionamiento de las instalaciones y servicios.
9 Establecer las pautas para realizar el mantenimiento correctivo de forma

segura para la calidad de los productos.
9 Gestionar el inventario de piezas de repuesto para asegurar el correcto

funcionamiento de la fábrica.
RESPONSABILIDES DEL RESPONSABLE DE ALMACÉN
9 Recepcionar, identificar y ubicar los materiales.
9 Gestionar el stock de los materiales y el estado de los mismos.
9 Proporcionar los materiales de partida a producción siguiendo las metódicas

FEFO (First Expires, First Out) / FIFO (First In, First Out).
9 Gestionar las expediciones de producto terminado.
RESPONSABILIDES DEL DIRECTOR TÉCNICO O PERSONA CUALIFICADA
¾ Para medicamentos fabricados en España, certificará que cada lote se ha

fabricado acorde a las NCF y según las especificaciones de la MA.
¾ Si el medicamento se ha fabricado fuera de España, verificará que en un
estado miembro se ha realizado un análisis cualitativo completo y
cuantitativo de todos los APIS.
¾ Deberá auxiliar a las autoridades inspectoras y ser el interlocutor del
laboratorio.
Características a tener en cuenta:
¾ Cada planta de fabricación debe tener un DT de forma permanente y

continua y al menos un DTS. Si existen varias planta, uno será el interlocutor
con la AEMPS.
¾ El DT y DTS debe ser autorizado por la AEMPS (declaración de no incurrir
en incompatibilidades y acreditación de relación laboral con el laboratorio).
¾ Si se cuenta con almacén no ubicado en la planta de fabricación, se contará
con un TÉCNICO RESPONSABLE.
¾ Si se queda vacante el cargo de DT, se debe comunicar inmediatamente a la
AEMPS. El nuevo DT deberá ser designado en los 4 meses posteriores.
Requerimientos de cualificación: Directiva europea 2001/83/CE, Art. 49
Real Decreto 824/2010, Art. 17
FORMACIÓN
Todo el personal involucrado en alguno de los procesos que impacten
directamente o indirectamente en la calidad del producto, deberá estar
formado y cualificado para llevar a cabo las funciones y responsabilidades que
se les hayan asignado.
La compañía debe contar con un Procedimiento de Formación que recoja lo

siguiente:
Formación
inicial
Plan de
Capacitación
Plan Anual
Para todo el personal.
Formación
inicial • Introducción a la empresa: descripción general
y política de la empresa. Organización de la
planta, roles y responsabilidades.
• Introducción a la planta farmacéutica: buenas
prácticas de fabricación e higiene (NCF) y
estándares del sistema de calidad.
• Normas de seguridad y medio ambiente.
Firma de la descripción del puesto de trabajo: cada trabajador

deberá firmar su descripción de puesto de trabajo donde se
reflejan sus funciones, sus responsabilidades y su posición en el
organigrama.
Registro de firma
Cada puesto de trabajo tendrá asociado un Plan de

Plan de Capacitación específico que permita al trabajador
Capacitación formarse de forma adecuada para el desarrollo de sus
funciones. Debe evaluarse su eficacia periódicamente.
Adicional al plan de capacitación de cada puesto de trabajo,

anualmente se establecerá un Plan de Formación en el que se recojan
Plan Anual las formaciones específicas que deben implementarse durante el año.
Debe ser aprobado por los Responsables de los diferentes
departamentos implicados.
abiertas o enfermedades infecciosas.

Para determinar las necesidades de formación, se revisarán:
Observaciones de auditorías de calidad: internas, regulatorias, de

clientes.
Desviaciones.
Reclamaciones.
Cambios en la legislación.
Los requisitos específicos de las diferentes áreas de la planta (zonas
con riesgo de contaminación, zonas de manejo de sustancias de alta
actividad, etc.)
Adicionalmente, todo el personal debe recibir:
Una capacitación anual de actualización de NCF. En esta formación,

se recordarán las regulaciones actuales de GMP, y destacarán a
aquellos que han sufrido cambios recientemente.
Formación en higiene adaptada a las necesidades de la planta: uso

adecuado de lavamanos, evitar contacto directo con el producto,
comunicación ante heridas abiertas o enfermedades.
La formación y capacitación de cada trabajador se registrará en el expediente

de capacitación del empleado y cada departamento será responsable de aplicar
correctamente lo establecido en el procedimiento de formación.
Se restringirá el acceso de los visitantes o del personal no formado a las

zonas de producción y control de calidad. Si esto fuera inevitable, se les
dará información previa, especialmente sobre la higiene personal y la ropa
protectora que corresponda. Dichos visitantes deben ser objeto de
estrecha supervisión.
Todo el personal debe someterse a examen médico en el momento de su

incorporación. Es responsabilidad del fabricante asegurarse de que se dan
instrucciones para que se pongan en su conocimiento los estados de salud
que puedan tener un impacto sobre la calidad de los productos. Tras el
primer examen médico, deben realizarse otros, siempre que sea necesario
para el trabajo y la salud del personal.
Si se cuenta con consultores:

Deben tener una adecuada formación, cualificación y experiencia.
Deben mantenerse registros en los que figure el nombre, la dirección,
las cualificaciones, y el tipo de servicio suministrado por estos
consultores.
CAPÍTULOS
CAPÍTULO 3: LOCALES Y EQUIPOS
9 La disposición los locales debe evitar la contaminación de materiales o

productos: FLUJOS LINEALES SIN PASOS ATRÁS, SAS DE PERSONAS Y
MATERIALES.
9 Las operaciones de mantenimiento no deben afectar a la calidad del

producto: ACCESO DESDE ÁREAS TÉCNICAS.
9 Los materiales de construcción deben ser compatibles con los

procedimientos de limpieza y desinfección establecidos en la planta.
9 La iluminación, ruido, temperatura, humedad y ventilación deben ser los

adecuados para asegurar la calidad del producto y de las personas:
LUZ: zonas de trabajo (400- 700 lux), pasillos y zonas de paso (150-500 lux)
Temperatura: 20-22 ºC
Ruido: máx. 60 db
Humedad: 50-60 %
Ventilación: deben evitarse corrientes, las renovaciones del aire vendrán con la
clasificación del aire
9 Debe evitarse la entrada de insectos: PEST CONTROL O CONTROL DE
PLAGAS
9 Evitar la entrada de personal no autorizado: SISTEMAS DE CONTROL DE

ACCESO, EVITAR EL PASO POR ÁREAS PRODUCTIVAS Y DE CC
Tuberías, portalámparas, puntos de ventilación

ZONAS DE PRODUCCIÓN: y otros servicios deben diseñarse y situarse para
evitar la creación de recovecos difíciles de
Superficies lisas, sin limpiar
grietas ni juntas abiertas, Pasillos
esquinas con escocias. Los espaciosos que
materiales no deben permitan el flujo
desprender partículas y de materiales y
deben permitir su personas
limpieza fácil y eficaz y, en
caso necesario, su Ventanas estancas que
desinfección permitan ver el interior
de las salas
Suelo: PVC continuo
Paredes: paneles tipo
sándwich
Techo: modular integral
9 Las zonas deben estar conectadas en un orden lógico según el flujo de

proceso.
9 Los equipos deben colocarse con espacio suficiente para evitar riesgos de
contaminación cruzada.
9 Desagües con sumideros con sifones.
9 Clasificación de salas adecuado, instalación de SAS de materiales y

personas y sistema de cascada de presiones.
9 La pesada de los materiales de partida debe realizarse normalmente en

una sala de pesadas separada y diseñada para este uso.
9 En los casos en que se produzca polvo: medidas específicas para evitar la

contaminación cruzada y facilitar la limpieza (aspiración focalizada).
9 Las tuberías fijas deben estar rotuladas claramente para indicar su

contenido y, en su caso, la dirección del flujo.
LABORATORIOS DE CONTROL DE CALIDAD:
9 Separados de producción. Particularmente importante en laboratorios de

control de productos biológicos, microbiológicos y radioisótopos, que
también deben estar separados entre sí.
9 Debe disponerse de espacio adecuado para el almacenamiento en

condiciones apropiadas de las muestras.
9 Puede ser necesario disponer de salas separadas para proteger

instrumentos sensibles a las vibraciones, interferencias eléctricas,
humedad etc. (EJ. Sala de HPLCs, CG, etc.)
ALMACENES:
9 Deben tener la suficiente capacidad para permitir el

almacenamiento ordenado de las diversas categorías de
materiales y productos: material de partida y de acondicionado,
productos intermedios y terminados, productos en cuarentena,
liberados, rechazados, devueltos o retirados.
9 Deben asegurar las buenas condiciones de almacenamiento:
control de Tª y HR.
9 Los muelles de recepción y despacho de mercancías deben
proteger de las condiciones meteorológicas a los materiales y
productos.
9 Las zonas de recepción deben permitir la limpieza de los
embalajes y envases.
9 Las cuarentenas deben tener acceso restringido.
9 Los materiales o productos muy activos deben almacenarse en zonas
sin riesgo y seguras.
9 Los materiales de acondicionamiento impresos se consideran de
importancia crítica para la conformidad del medicamento y debe
prestarse especial atención al almacenamiento sin riesgo y seguro de
estos materiales.
9 Debe haber una zona de muestreo de materiales de partida separada.
9 Los productos rechazados, devueltos o retirados se almacenarán de
forma separada.
ZONAS AUXILIARES:
9 Salas de descanso y cantinas separadas.

9 Los vestuarios y zonas de aseo deben ser adecuadas al nº de usuarios.
9 Los retretes nunca deben comunicar directamente con zonas de producción o
almacenamiento.
9 Los talleres deben estar separados de producción. Las piezas y herramientas que
se almacenen en producción deben estar en salas o taquillas reservadas para este
fin.
9 Los animalarios deben estar totalmente aislados del resto de las áreas con su
propio acceso y tratamiento independiente de aire.
EQUIPOS:
9 Deben poderse limpiar fácilmente y a fondo: SIN RECOVECOS
9 Los materiales de construcción deben ser totalmente inertes al producto (no

reaccionar con éste, adicionarse al mismo ni absorberlo) y resistente al uso,
limpieza y desinfección sin aplica: material en contacto con el producto (acero
inoxidable 316L), resto del equipo (acero inoxidable 304)
9 Para las operaciones de producción y control debe disponerse de balanzas y

equipos de medida de rango y precisión adecuados.
9 Todos los equipos deben cualificarse, los instrumentos de medida deben calibrarse.
9 Las tuberías fijas deben estar identificadas con su contenido y dirección de flujo.
9 Los lazos de agua purificada y de agua para inyección deben sanitizarse

periódicamente.
9 Los equipos defectuosos o fuera de uso deben identificarse y retirarse de la zona

de trabajo si es posible.

CAPÍTULOS
CAPÍTULO 4: DOCUMENTACIÓN
Descripción del sistema de documentación de la empresa (electrónico, manual):
Políticas, Manual
de Calidad
SMF
PNTs, PMV, ESP
REGISTROS, FORMULARIOS
TIPOS DE DOCUMENTOS
Memoria técnica o Site Master File: documento que describe las actividades
relacionadas con las NCF del laboratorio.
Tipos de instrucciones (indicaciones o requerimientos):
¾ Especificaciones: describen de forma detallada los requisitos que tienen

que cumplir los materiales de partida y acondicionamiento, productos
intermedios y productos terminados. Sirven como base de la evaluación de la
calidad. Deben estar autorizadas y fechadas.
Especificaciones de los materiales de partida y de acondicionamiento:
a) Descripción de los materiales:
– denominación del producto y código interno de referencia
– referencia, en su caso, a una monografía de farmacopea
– proveedores aprobados
– una muestra del material impreso
b) normas para el muestreo y ensayo

c) requisitos cuali y cuantitativos con límites de aceptación
d) condiciones de almacenamiento y precauciones
e) período máximo de almacenamiento antes de repetir el examen.
Especificaciones de los productos terminados:
a) la denominación del producto y el código de referencia, cuando aplique
b) la fórmula
c) una descripción de la forma farmacéutica y del material de acondicionamiento
d) instrucciones del muestreo y ensayo
e) requisitos cuali y cuantitativos, con los límites de aceptación
f) las condiciones de almacenamiento y precauciones especiales de manejo, cuando
apliquen
g) período de caducidad.
¾ Fórmula Patrón, Método Patrón, Instrucciones de Acondicionamiento y de

análisis: proporcionan todos los detalles de los materiales de partida, equipos y
sistemas informáticos (si aplican) que tienen que usarse y especifican todas las
instrucciones de procesado, acondicionamiento, muestreo y análisis. Los controles en
proceso y las tecnologías analíticas de proceso a emplearse deberán especificarse
cuando sean relevantes, junto con los criterios de aceptación.
Para cada producto y tamaño de lote que se fabrique debe disponerse de la Fórmula
Patrón y del Método Patrón aprobados y por escrito.
Debe haber instrucciones de acondicionamiento aprobadas para cada producto, tamaño y
tipo de envase.
Fórmula Patrón:
a) La denominación del producto, con un código de referencia del producto
correspondiente a su especificación.
b) Una descripción de la forma farmacéutica, potencia del producto y
tamaño del lote.
c) La lista de todos los materiales de partida que deben utilizarse, con sus
cantidades respectivas descritas; debe mencionarse cualquier sustancia
que pueda desaparecer durante el procesado.
d) Declaración del rendimiento final previsto con los límites de aceptación,
y de rendimientos intermedios significativos, si aplica.
Método:
a) Lugar de elaboración y de los equipos de fabricación principales.
b) Los métodos para preparar los equipos críticos (por ejemplo, limpieza,
ensamblaje, calibrado, esterilización).
c) Despeje de línea.
d) Instrucciones detalladas del proceso paso a paso (por ejemplo, comprobaciones
del material, tratamientos previos, secuencia de la adición de materiales,
parámetros críticos de proceso (tiempo, temperatura, etc).
e) Controles en el proceso con sus límites.
f) En caso necesario, los requisitos para el almacenamiento de los productos a
granel, incluyendo el envase, el etiquetado y las condiciones especiales de
almacenamiento cuando aplique.
Instrucciones de acondicionamiento:
a) Denominación del producto; incluyendo el número de lote del granel y

del producto terminado.
b) Descripción de su forma farmacéutica, y su potencia, cuando aplique.
c) El tamaño del envase expresado en términos de número de unidades,
peso o volumen del producto en el envase final.
d) Relación materiales de acondicionamiento: cantidades, tamaños y
tipos, con el código o número de referencia correspondiente a las
especificaciones de cada material de acondicionamiento.
e) Cuando aplique, un ejemplo materiales de acondicionamiento
impresos, y muestras que indiquen donde deben marcarse el número
del lote y la fecha de caducidad del producto.
f) Despejes de línea.
g) Una descripción de la operación de acondicionamiento, incluyendo
cualquier operación auxiliar significativa y los equipos que deben
utilizarse.
h) Controles durante el proceso con instrucciones sobre la toma de
muestras y los límites de aceptación.
Protocolos de producción de lotes (uno por lote):
a) Denominación y número de lote del producto.

b) Fechas y horas del inicio, de las fases intermedias importantes y del
término de la producción.
c) Identificación (iniciales) del operario/s que realizaron las diferentes
fases significativas de la producción y, si aplica, de la persona que
supervise cada una de estas operaciones.
d) Número de cada material de partida pesadas realmente (con inclusión
del número de lote y de la cantidad añadida de cualquier material
recuperado o reelaborado).
e) Cualquier operación o acontecimiento importante en la elaboración y
equipos principales utilizados.
f) Registro de los controles durante el proceso, iniciales de la persona o
personas que los realicen y resultados obtenidos.
g) Cantidad del producto obtenida en diferentes fases importantes de la
fabricación.
h) Anotación de las incidencias que hayan surgido, incluyendo la
justificación de cualquier desviación, con autorización firmada,
respecto a la Fórmula y al Método Patrón.
i) Rendimientos
j) Aprobación de la persona responsable de las operaciones de
procesado.
Protocolo de Acondicionamiento (uno por lote total o parcial)
a) Denominación y número de lote del producto.

b) Fecha o fechas y hora de las operaciones de acondicionamiento.
c) Identificación (iniciales) del operario(s) de las diferentes fases
importantes; y, si aplica, de la persona que supervise cada una de estas
operaciones.
d) Registros de las comprobaciones de la identidad y conformidad con las
instrucciones de acondicionamiento, con inclusión de los resultados de
los controles durante el proceso.
e) Datos de las operaciones de acondicionamiento realizadas, con
referencias del equipo/s y las líneas de acondicionamiento utilizadas.
f) Muestras del material de acondicionamiento impreso que se haya
utilizado, incluyendo muestras con el número del lote, fecha de
caducidad y cualquier impresión suplementaria.
g) Notas sobre cualquier problema especial, o inusual incluyendo

detalles, especificando cualquier desviación de las instrucciones de
acondicionamiento con la autorización firmada.
h) Cantidades y número de referencia o identificación de todos los

materiales impresos de acondicionamiento y productos a granel
producidos, utilizados, destruidos o devueltos a almacén y las
cantidades de producto obtenido, con el fin de obtener el balance
adecuado. Reconciliación de materiales.
i) Aprobación de la persona responsable de las operaciones de

acondicionado.
¾ Procedimientos: (PNT, SOP), proporcionan indicaciones para
realizar ciertas operaciones.
Obligatorios:
- Redacción, revisión, aprobación y gestión de la Documentación
Normalizada incluyendo el mantenimiento de un inventario de todos
los documentos que componen el sistema.
- Recepción de materiales
- Muestreos
- Ensayos sobre materiales y productos
- Aprobación y rechazo de materiales y productos
- Certificación de lotes y liberación al mercado
- Validaciones y cualificaciones de procesos, equipos y sistemas
- Montaje, uso, mantenimiento y calibración de equipos de fabricación y
control
- Transferencia de tecnología
- Mantenimiento, limpieza y desinfección
- Registros de firmas
- Formación y capacitación
- Control de las condiciones ambientales
- Control de plagas
- Reclamaciones
- Retirada de productos;
- Control de cambios
- Devoluciones
- Investigaciones de desviaciones y no conformidades
- Auditorias internas de calidad /de cumplimiento de NCF
- Revisión de calidad de producto
- Auditorías a proveedores.
¾ Protocolos: proporcionan instrucciones para realizar y registrar ciertas operaciones

concretas.
¾ Acuerdos Técnicos: son aquellos entre un contratante y un contratado para

actividades subcontratadas.
Registros / informes:
¾ Registros: proporcionan evidencia sobre diversas acciones que se toman

para demostrar el cumplimiento con las instrucciones, por ejemplo,
actividades, eventos, investigaciones, y en el caso de la fabricación de lotes
la historia para cada lote de producto, incluyendo su distribución.
Los registros incluyen los datos primarios que se usan para generar otros
registros. Para los registros electrónicos los usuarios autorizados deben definir
que datos se usan como datos primarios.
Al menos, todos los datos en los que se basan las decisiones de calidad deben
definirse como datos primarios.
Debe disponerse de cuadernos de registro (log books) para los equipos críticos de
producción y CC y para las salas donde se procese el producto.
Deben registrarse en orden cronológico (indicando fecha y persona que realiza el registro):
- El uso de la zona, equipo o método
- Calibraciones
- Mantenimiento
- Limpiezas
- Reparaciones
¾ Certificados de análisis: Proporcionan un resumen de los resultados de

los análisis de muestras de productos o materiales junto con la evaluación
del cumplimiento de una determinada especificación.
¾ Informes: documentan la realización de operaciones, proyectos o

investigaciones concretas, junto con sus resultados, conclusiones y
recomendaciones.
BUENAS PRÁCTICAS DE DOCUMENTACIÓN
¾ Las entradas manuscritas deben realizarse con letra clara, legible y de forma
indeleble.
¾ Los registros deben realizarse o completarse en el momento en que se lleva a

cabo cada actividad y de forma que puedan seguirse todas las actividades
significativas relativas a la fabricación de los medicamentos.
¾ Cualquier modificación realizada en un dato escrito en un documento debe

firmarse y fecharse; la modificación no debe impedir la lectura del dato
inicial. En su caso, habrá que indicar la causa de la modificación.
FLUJO DE DOCUMENTACIÓN
1.
Necesidad
documental
NO
4. Modificación ¿Documentación
documento nueva?
SI
5. Identificar los
cambios y
2. Elaboración
actualizar la
edición
3. Codificación
6. Revisión
8. Docu. 7. Aprobación
Obsoleta
NO
¿Conforme?
SI
9. Comunicación
10. Archivo
documental
CONTROL DE LA DOCUMENTACIÓN
9 Los documentos deben adherirse a la estructura definida.
9 Documentos y registros pueden existir en forma híbrida en papel y en formato

electrónico, pero debe asegurarse en todo momento la integridad de datos.
9 La gestión de los documentos maestros, las copias oficiales y los registros sean
manuales o electrónicos deben asegurar la integridad de mantenimiento de los
datos durante el periodo de retención.
9 Deben controlarse las copias controladas y los documentos obsoletos.
9 Los documentos deben ser revisados y aprobados por personal autorizado,

firmando y fechando en cada operación.
9 Las instrucciones se escribirán con un lenguaje imperativo de obligatoriedad.
9 Los documentos deben revisarse periódicamente (normalmente cada 3 años).
9 No deben ser manuscritos, no obstante, si requieren la introducción de datos,

deberá dejarse espacio suficiente.
CONSERVACIÓN DE LA DOCUMENTACIÓN:
Documentación de un lote: al menos un año después de la fecha de

caducidad o al menos cinco años después de la certificación del lote por la
Persona Cualificada, el periodo que sea mayor.
Lotes de medicamentos en investigación: al menos cinco años después de la

finalización o la discontinuación formal del último ensayo clínico en el cual el
lote se ha usado.
Otro tipo de documentos: dependerá de la actividad que la documentación

sustente.
La documentación crítica, incluyendo los datos primarios (por ejemplo

relativos a validación o estabilidad), que respaldan la información de la
autorización de comercialización deben conservarse mientras la
autorización sigue vigente.
Datos de procesos de validación, los datos primarios acompañantes deben

conservarse por un periodo al menos tan extenso como el de los registros
de todos los lotes cuya liberación se apoya en ese ejercicio de validación.

CAPÍTULOS
CAPÍTULO 5: PRODUCCIÓN
CICLO PRODUCTIVO:
9 Seguir procedimientos escritos para todas las operaciones y registrar todas las
actividades:
RECEPCIÓN PESADA PROCESAMIENTO
ETIQUETADO APROBACIÓN ACONDICIONAMIENTO
APROBACIÓN Y
CUARENTENA MUESTREO
DISTRIBUCIÓN
9 Comprobación del material: identificación (albarán de

entrega, etiquetado), precinto, proveedor autorizado (nivel
de supervisión proporcional a la criticidad del material),
RECEPCIÓN
condiciones de transporte, documentación relacionada (por
ej. CoA, establecido previamente con el proveedor).
9 Revisión del aspecto de los envases: cualquier desperfecto debe comunicarse e

investigarse.
9 Los productos intermedios o graneles adquiridos como tal, se tratarán como materiales
de partida.
APROBACIÓN DE PROVEEDORES DE APIs (Active Pharmaceutical Ingredient):

La cadena de suministro (incluso de los materiales de partida del API) debe estar trazada
y verificarse periódicamente.
Deben ser auditados periódicamente (fabricantes y distribuidores) por el titular de la
autorización de fabricación.
APROBACIÓN DE PROVEEDORES DE EXCIPIENTES:

Deben controlarse en base al resultado de un análisis de riesgos conforme a las
“Directrices sobre la evaluación formal de riesgos a efectos de determinar las prácticas
de correcta fabricación apropiadas para los excipientes de medicamentos de uso
humano” de la Comisión Europea.
PROVEEDORES DE MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
Y MATERIAL IMPRESO:
9 Deben tener un tratamiento similar a los de materiales de partida.

9 El material impreso debe almacenarse con acceso restringido y solo
pueden ser manipulados por personal autorizado. Las cajas no completas
deben estar cerradas y correctamente identificadas.
9 Cada entrega o lote debe tener su propia asignación de lote interno.
9 La destrucción del material primario e impreso obsoleto o caducado debe
registrarse.
ETIQUETADO
Información mínima:
- Nombre del material y código de referencia interno
- Nº lote del proveedor e interno
- Estado: cuarentena, muestreado, en análisis, aprobado, rechazado…
- Fecha de caducidad o fecha de reanálisis
- Opcional pero recomendado: cantidad por bulto y total, nº de bultos…
Si se utilizan almacenes robotizados, no es necesario que toda la información vaya en la

etiqueta (trazado por código de barras)
MUESTREO
9 Debe asegurarse la identidad de todos los envases (tcas: XRF, NIR, Raman, IR)
Pistolas portátiles Equipos IR de laboratorio
9 Los envases muestreados deben quedar identificados.

APROBACIÓN
9 Los fabricantes de los medicamentos son los responsables del análisis de los materiales
de partida.
9 Pueden aceptarse resultados del fabricante del material de partida pero siempre hay
que hacer la identificación.
9 En el caso de aceptar resultados del proveedor, éste debe haber sido previamente
evaluado y debe haber un histórico de análisis realizados por el laboratorio previo a
esta aprobación. No obstante, cada cierto tiempo el laboratorio deberá realizar una
analítica completa de un lote.
9 Si se externalizan ensayos debe documentarse el motivo y cumplir con lo siguiente:
Tener bajo control el proceso de envío de las muestras.

El laboratorio externo debe ser auditado por el fabricante.
El CoA que emita deberá estar firmado por alguien cualificado.
PESADA
9 Solo deben utilizarse materias primas que hayan sido liberadas por CC y que estén dentro
de su periodo de reanálisis.
9 Antes de realizar las pesadas debe verificarse el correcto funcionamiento tanto de la sala
como de las balanzas así como su estado de limpieza.
9 La dispensación será realizada por personal formado asegurándose que se pesan las
cantidades establecidas en el protocolo de fabricación de forma exacta, utilizando
recipientes y utensilios de limpieza limpios y etiquetando los bultos adecuadamente
(información mínima: identificación de la materia prima, lote, fecha de caducidad o
reanálisis, cantidad pesada, riqueza, fecha y hora de la pesada, persona que ha realizado la
pesada, identificación y lote del producto a la que la materia prima va destinada)
9 Todos los materiales de un mismo lote se mantendrán juntos e identificados.
9 Antes de su uso en fabricación, deberá realizarse una comprobación de la identificación y

peso de cada uno de los materiales.
PROCESAMIENTO
9 Antes de iniciar cualquier actividad productiva debemos asegurar que las salas y equipos
están limpios y despejados.
9 Los intermedios deben mantenerse correctamente identificados y almacenados.
9 Los procesos productivos deben validarse.
9 Cualquier desviación en el proceso, incluidos los rendimientos, deben documentarse e
investigarse.
ACONDICIONAMIENTO
9 Debe minimizarse el riesgo de contaminación cruzada, confusión o sustitución: NO

ACONDICIONAR DIFERENTES PRODUCTOS O LOTES PRÓXIMOS SIN SEPARACIÓN,
ASEGURAR EL DESPEJE DE LÍNEA
9 El nombre y lote debe mostrarse en la línea.
9 Antes del acondicionado debe revisarse el producto y los materiales servidos (cantidad,
identidad y versión)
9 Si se utilizan frascos, deben estar limpios antes del dosificado.
9 Una vez cerrado el frasco debe etiquetarse lo antes posible o establecer la sistemática
adecuada para evitar errores.
9 Debe comprobarse periódicamente y registrarse cualquier impresión:

lote, caducidad, código datamatrix, etc. La impresión debe ser nítida y
resistente.
9 ESPECIAL ATENCIÓN: si las etiquetas no van en bobinas o si se re-
etiqueta o se realiza sobreimpresión fuera de la línea.
9 Se deben controlar los lectores de código, contadores de etiquetas, etc.
9 Controles en proceso mínimos:
Aspecto general de los envases.
Componentes del envase.
Versión de los materiales.
Control de la impresión.
Verificación de los controles en la línea.
Las muestras tomadas, no deben volver a la línea.
9 Los productos involucrados en un hecho extraordinario, solo podrán reintroducirse

tras una inspección especial y aprobación por personal autorizado. La operación debe
registrarse.
9 Deben RECONCILIARSE todos los materiales y el producto:
MATERIAL SERVIDO = MATERIAL UTILIZADO EN EL LOTE + MATERIAL DESTRUIDO +

MATERIAL SOBRANTE
9 Una vez finalizado el lote DESTRUIR TODO EL MATERIAL QUE HAYA SIDO
MARCADO. Si se devuelve material no marcado al almacén, debe haber un
procedimiento escrito y registrarlo.
SERIALIZACIÓN
En febrero del 2019 entró en vigor el nuevo sistema de serialización de

medicamentos y se conoce como European Medicines Verification System (EMVS).
Protege a los europeos de la comercialización de medicamentos falsificados.
Se obliga a que todos los paquetes de medicamentos cuenten con un identificador único
(UI).
Ese UI consiste básicamente en un número de serie único “serialización de medicamentos”

y en un mecanismo de prueba de manipulación indebida (tamper evident).
El número de serie único está disponible en una base de datos europea que es utilizada por
los sistemas nacionales.
El código 2D marcado en los estuches lleva la siguiente información:
• Código del producto.

• Número del lote.
• Caducidad.
• Número de serie.
En España, la plataforma que ha asistido a las empresas es SEVEM.
Esta organización tiene como objeto gestionar, desarrollar y aplicar el
Sistema Español de Verificación de Medicamentos de acuerdo a lo que
establece la Directiva Europea sobre falsificación de documentos
APROBACIÓN Y
DISTRIBUCIÓN
9 El producto terminado estará en CUARENTENA hasta su liberación. Deben asegurarse

las condiciones de conservación.
9 Descripción general del procedimiento de certificación y liberación de lotes:
PRODUCCIÓN: realiza una revisión y evaluación de las guías de fabricación y

acondicionado, así como toda la documentación relacionada verificando que todo el
proceso se ha realizado según el proceso validado.
CONTROL DE CALIDAD: emite el certificado de análisis de lote en base a los resultados

analíticos obtenidos, verificando que se ha cumplido con las especificaciones registradas.
GARANTÍA DE CALIDAD: revisa y verifica la presencia de toda la documentación así

como el cierre de posibles desviaciones u otros eventos relacionados con el lote (CC, no
conformidades, etc.)
El DT es el responsable de la emisión del Certificado de liberación del lote.

CARACTERÍSTICAS CON RESPECTO A LA CERTIFICACIÓN DE UN LOTE
(ANEXO 16)
9 La certificación solo puede realizarse por la QP del fabricante y/o importador

descritos en la AC.
9 El QP debe poseer un conocimiento detallado de todas las etapas de las
cuales es responsable.
9 Si varias plantas involucradas en la fabricación, importación, análisis y
almacenamiento, la QP que lleve a cabo la certificación del lote de producto
terminado, debe asegurar que todas las etapas necesarias han sido
completadas cumpliendo NCF. Esta responsabilidad puede repartirse entre
los QPs de las plantas pero deberá estar recogido en un Acuerdo de Calidad
(TA).
9 En el caso de importaciones:
El QP debe tener en cuenta las condiciones de almacenamiento y

transporte del lote y de la muestra, si son enviadas por separado (la
muestra debe enviarse bajo condiciones de transporte equivalentes a las
del lote que representa).
Las muestras pueden tomarse tras su llegada a la UE, o bien tomarse en

la planta de fabricación. Deben ser representativas del lote.
Si se toman en la planta, el laboratorio debe haber auditado la

sistemática de muestreo, realizar muestreos aleatorios para comparar
resultados.
Se pueden originar diferentes lotes de producto terminado importado a

partir del mismo lote de producto a granel. En este caso….
Las QP que certifiquen los diferentes lotes de producto terminado pueden
basar su decisión en los análisis de control de calidad del primer lote de
producto terminado importado, siempre y cuando dicha justificación haya
sido documentada en base a los principios de gestión de riesgos para la
calidad.
Deberán tener en cuenta:
- El correcto almacenamiento del granel antes de envasarse en los distintos

lotes.
- Los lotes de PT se han enviado cumpliendo GDP
- Se ha identificado correctamente el PT
- Las muestras analizadas son representativas de todos los lotes
El QP revisará antes de emitir el Certificado de liberación:

- El fabricante está autorizado en la MIA
- El fabricante está autorizado en su país
- El fabricante ha emitido el certificado equivalente
14. "Por la presente certifico que la información anterior es auténtica y

precisa. Este lote de producto ha sido fabricado, incluido el
empaquetado / etiquetado y el control de calidad en los sitios
mencionados anteriormente, en total cumplimiento con los requisitos
GMP de la Autoridad Reguladora local y con las especificaciones de la
Autorización de Comercialización del país importador o la
especificación del producto.
Se han revisado los registros de fabricación, acondicionado y análisis de
lotes y se ha verificado que cumplen con GMP ”.
MATERIALES RECHAZADOS, RECUPERADOS Y DEVUELTOS
9 Los productos y materiales RECHAZADOS deben identificarse y almacenarse

en un área separada y de acceso restringido hasta su devolución o destrucción.
Cualquier operación debe quedar documentada.
9 El REPROCESO de productos rechazados es excepcional. Solo permitido si la

calidad del producto no se ve afectada, si se cumplen las especificaciones y si
se hace según procedimiento escrito y autorizado.
9 La RECUPERACIÓN podrá realizarse solo dentro del propio lote y debe

quedar registrada y según procedimiento.
9 En el caso de PRODUCTOS DEVUELTOS que salgan del control de fabricante

deben destruirse a no ser que se demuestre que su calidad no se ha visto
afectada.
DESABASTECIMIENTO DE UN PRODUCTO DEBIDO A RESTRICCIONES DE

LA FABRICACIÓN
9 El fabricante comunicará al TAC cualquier restricción que implique falta de suministro.

El TAC debe comunicárselo a la Autoridad Sanitaria.

CAPÍTULOS
CAPÍTULO 6: CONTROL DE CALIDAD

FUNCIONES DEL DEPARTAMENTO:
9 Muestreo, inspección y análisis de materiales de acondicionado primario,

secundario y terciario, materias primas, productos intermedios y productos
terminados.
9 Implementación y validación de los métodos analíticos utilizados asegurar el

cumplimiento de las especificaciones establecidas.
9 Monitorización de los servicios de la planta: agua, vapor, gases.
9 Monitorización de las condiciones ambientales.
9 Asegurar la trazabilidad de los datos primarios, reactivos, patrones y las

sustancias de referencia involucradas en el análisis.
9 Muestrear, retener y almacenar suficientes muestras de referencia y de

retención de materiales de partida y de productos terminados de acuerdo con el
Anexo 19 de GMP.
9 Llevar a cabo el programa de estabilidad de estudios ICH y ongoing para cada

producto.
9 Liberación de las materias primas y de los materiales de acondicionamiento.

Dichos materiales se liberan para su uso cuando QC puede verificar que los
resultados de las pruebas correspondientes fueron satisfactorios. En ese
momento, el Gerente de Control de Calidad aprueba el certificado de análisis
que certifica el cumplimiento de las especificaciones establecidas de los
materiales de partida.
9 Supervisar las auditorías e inspecciones que puedan tener lugar en el

Laboratorio, y responder y corregir cualquier deficiencia encontrada.
9 Realizar la inspección final del producto terminado.
9 Investigación y gestión de los OOS y OOT.
9 Asegurar la integridad de datos desde la generación del dato primario hasta la

emisión de los certificados de liberación.
9 Seguimiento y estudio de las tendencias de los análisis realizados, evaluación

de resultados.
9 Asegurar el cumplimiento de las especificaciones registradas de los lotes de

producto terminado y emitir el correspondiente certificado de análisis.
CAPÍTULOS
CAPÍTULO 7: ACTIVIDADES
SUBCONTRATADAS
Cualquier actividad incluida en las NCF que sea subcontratada debe quedar
descrita en un ACUERDO DE CALIDAD O TECHNICAL QUALITY AGREEMENT.
El contrato firmado debe incluir el alcance del servicio en cuanto a productos y

operaciones.
Deben estar en concordancia con la normativa vigente y con la Autorización de
comercialización del producto.
CONTRATANTE:
Es el responsable final por tanto debe revisar el trabajo de contratado.
Debe asegurarse que el contratado puede realizar con éxito la actividad subcontratada.
Debe tener a su disposición los registros de la actividad subcontratada.
Debe poder auditar al contratado.
CONTRATADO:
Debe proporcionar todos los productos y materiales conformes para su uso.
No debe realizar cambios ni subcontratar parte del trabajo sin autorización.
Puede estar sujeto a la inspección de las Autoridades Sanitarias.
CONTRATO:
Debe especificar las responsabilidades de cada parte de forma clara.

CAPÍTULOS
CAPÍTULO 8: RECLAMACIONES,
DEFECTOS DE CALIDAD Y RETIRADAS DE
PRODUCTO
RECLAMACIONES
El laboratorio debe contar con un Procedimiento de Gestión de Reclamaciones.
Se considera una Reclamación cualquier comunicación de un cliente motivada por causas

que pueden afectar o no la calidad de los productos farmacéuticos fabricados y/o
comercializados por el laboratorio.
Deben ser gestionadas por personal formado independiente de la parte de ventas y
marketing (dentro del equipo debe estar el DT o si no, debe ser informado).
Las posibles fuentes de recepción de una reclamación son:

• Comunicación de las autoridades nacionales.
• Queja recibida de la red de comercialización.
• Comunicación de los usuarios (clientes, hospitales, oficinas de farmacia, etc.)
• Como resultado de un control interno.
Al recibir una reclamación, se debe registrar al menos la siguiente información:

• Información de la persona que comunica la reclamación.
• Nombre del producto, formato y número de lote.
• Causa de la reclamación.
Si es posible, se intentará solicitar fotos o muestras o cualquier evidencia de

la que se disponga.
Es importante verificar que no se trate de una falsificación.
No todas las reclamaciones son defectos reales de calidad, en estos casos, se

deben documentar adecuadamente e informar al cliente.
El departamento de GC normalmente es el responsable de registrar e investigar la

reclamación.
En la investigación de la reclamación se procederá a:
• Describir el defecto de calidad y determinar el alcance del mismo (a veces hay que
investigar otros lotes)
• Revisar la documentación relacionada: fabricación, análisis, liberación, distribución…
• Revisar reclamaciones anteriores que puedan tener relación.
• Revisar las muestras de retención o muestroteca.
• Realizar análisis adicionales del lote si fueran necesarios.
• Identificar las causas raíces potenciales.
• Implementar acciones correctivas y preventivas y evaluar su eficacia.
• Evaluar el riesgo ocasionado por el defecto.
La gestión de la reclamación dependerá de la causa y la gravedad de la misma,
y las que impliquen un defecto en la calidad, seguridad o eficacia del producto
podrían implicar la apertura de una no conformidad y podrían generar una
devolución o retirada del lote.
En el caso de que se decida que es necesario realizar una retirada del lote, el
laboratorio debe contar con un Procedimiento de Retiradas:
Se considera retirada cuando el producto ya está en el mercado, si el producto

está en el canal de distribución pero no ha llegado al mercado, no será una
retirada.
RETIRADAS
Debe convocarse al Comité de Intervención que establecerá las acciones a

llevar a cabo en base a la gravedad del defecto:
• Si el defecto implica un efecto crítico e irreversible en la salud del paciente:

RETIRADA URGENTE E INMINENTE DEL PRODUCTO. Se hará incluso sin
conocer aún la causa raíz.
• Si el defecto implica un efecto no crítico porque pueda causar efectos

adversos para la salud clínicamente reversibles y donde la probabilidad de
efectos irreversibles sea remota: RETIRADA NO URGENTE
• Si el defecto no implica una relación directa con un efecto adverso:

EVALUACIÓN DE LA NECESIDAD DE RETIRADA
La solicitud de retirada debe ser autorizada por la Autoridad Sanitaria del

país donde se comercializa el producto. El laboratorio debe proponer el
alcance de la retirada e informar en las situaciones donde no se puede realizar
la retirada porque el producto ya ha caducado.
En la retirada debe evaluarse el impacto en el mercado por falta de suministro.

Debe estar a disposición del Comité de forma rápida:
Registros de distribución con la información de los mayoristas y de los

clientes abastecidos directamente (también para exportaciones y muestras
médicas).
El comité debe hacer un seguimiento del proceso de retirada y se elaborará

un informe final que incluya un balance de las unidades distribuidas que han
sido recuperadas.
Además de las retiradas, pueden considerarse otras medidas de minimización

de riesgos potenciales para gestionar los riesgos presentados por los defectos
de calidad. Tales medidas pueden incluir la emisión de mensajes de advertencia
a los profesionales sanitarios en relación al uso un lote que es potencialmente
defectuoso. Estos deben considerarse caso por caso, y discutirse con las
autoridades competentes concernidas.

CAPÍTULOS
CAPÍTULO 9: AUTOINSPECCIONES
Para garantizar el cumplimiento de las NCF por los departamentos implicados en el
proceso de fabricación y control de los lotes de producto terminado, el laboratorio debe
implementar un Plan de auditorías internas.
Este plan suele depender de GC y en el mismo se establece las inspecciones periódicas a

realizar en los diferentes departamentos.
Los auditores internos asignados preparan la agenda de auditoría para cada auditoría
interna y envían esta agenda por adelantado al Responsable del Departamento auditado.
Normalmente los auditores pertenecen a GC, por tanto, cuando el departamento de GC
tenga que ser auditado, será necesario establecer un equipo de auditores de otros
departamentos o contratarlo como servicio externo.
La agenda debe incluir:

• La fecha de la auditoría
• El alcance de la auditoría
• Puntos a inspeccionar.
Auditoría programada
Informe de auditoría con las observaciones

encontradas (Redactado por el equipo auditor)
Plan de acción con las acciones correctivas o

preventivas propuestas, las fechas de
implementación responsables y previstas
(Redactado por el Responsable del Dpto.
Auditado)
Seguimiento del Plan de acción de forma

periódica
MAÑANA CONTINUAMOS
GRACIAS

NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN
DE MEDICAMENTOS
PARTE II: REQUISITOS BÁSICOS PARA

SUSTANCIAS ACTIVAS USADAS COMO
MATERIALES DE PARTIDA
ÍNDICE
I. ORGANIZACIÓN GENERAL
II. NCF: PRINCIPIOS ACTIVOS
III. MEMORIA TÉCNICA

II. ORGANIZACIÓN
GENERAL
GUÍA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN DE LA UNIÓN
EUROPEA

https://www.aemps.gob.es/industria-farmaceutica/guia-de-normas-de-correcta-
fabricacion/?lang=en
PARTE II- REQUISITOS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS
PARTE III- DOCUMENTOS RELACIONADOS CON LAS NCF
PARTE IV- DIRECTRICES PARA MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANZADA
ANEXOS
GESTIÓN DE LA EDIFICIOS E EQUIPOS DE
INTRODUCCIÓN PERSONAL
CALIDAD INSTALACIONES PROCESO
CONTROLES
DOCUMENTACIÓN GESTIÓN DE ENVASADO Y
DEPRODUCCION Y
Y REGISTROS MATERIALES ETIQUETADO
EN PROCESO
ALMACENAMIEN RECHAZO Y
CONTROLES DE CONTROL DE
TO Y VALIDACIÓN REUTILIZACIÓN
LABT CAMBIOS
DISTRIBUCIÓN DE MATERIALES
FABRICANTES
Y
RECLAMACIO
LABORATORIO INTERMEDIARI APIS CULTIVO APIS ENSAYOS
NES Y
S OS CELULAR CLÍNICOS
RETIRADAS
CONTRATADO
S
II. NCF: PRINCIPIOS
ACTIVOS
API: Active Pharmaceutical

ingredient = Sustancia
activa
INTRODUCCIÓN
LOS TITULARES DE UNA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN de
medicamentos de uso humano y veterinario, solo pueden utilizar sustancias
activas que se hayan fabricado acordes a las NCF con el fin de asegurar que
cumplen las EXIGENCIAS DE CALIDAD Y PUREZA.
Dentro de fabricación, esta guía incluye:
RECEPCIÓN LIBERACIÓN ALMACENAJE
CONTROL DE
PRODUCCIÓN DISTRIBUCIÓN
CALIDAD
ETIQUETADO
ENVASADO
RE-
RE-ENVASADO
ETIQUETADO
9 En el caso de APIs estériles, la guía aplica justo hasta el punto anterior
de la obtención de la sustancia estéril. A partir de esta fase, le aplicará el
Anexo I.
9 Se excluye el plasma y la sangre completa y los graneles de

medicamento.
MATERIAL DE PARTIDA DE UNA SUSTANCIA ACTIVA:
Es una materia prima, intermedio o sustancia activa utilizada en la producción de una

sustancia activa. Puede ser un producto comercial, un material comprado o fabricado en
la propia empresa.
EL FABRICANTE DE API, debe designar desde qué punto se considera que inicia la
fabricación del API:
9 API de origen sintético: el primer paso es cuando los materiales de partida entran en
el proceso.
9 Para otros orígenes….

GESTIÓN DE CALIDAD
9 La calidad es de todos, debe implicarse la DIRECCIÓN.
9 Debe haber:
Unidad de Calidad: CC y GC (juntos o separados)
Unidad de Producción
9 Debe especificarse la persona autorizada para liberar los intermedios y los

APIs
Control de
Calidad
Gestión
NCF de
Riesgos
RESPONSABILIDADES DE LA UNIDAD DE CALIDAD

¾ Revisar y aprobar todos los documentos, incluido especificaciones y métodos
patrón.
¾ Aprobar o rechazar los materiales de partida, intermedios y APIs.
¾ Revisar la fabricación completa del lote antes de la liberación.
¾ Asegurar la investigación y documentación de las desviaciones.
¾ Asegurar que se realizan autoinspecciones.
¾ Aprobar los CC asociados a la calidad del API.
¾ Asegurar la investigación de reclamaciones.
¾ Aprobar a los fabricantes contratados (asegurar que cumplen con las NCF,
firmar un acuerdo de calidad con ellos, asegurar que ellos no subcontratan sin
informar y que no cambian su proceso sin autorización previa).
¾ Asegurar que los equipos se usan calibrados y cualificados.
¾ Asegurar que los datos de estabilidad justifican fechas de reanálisis, caducidad

y condiciones de conservación.
¾ Realizar las revisiones de calidad del producto, incluyendo:
Controles en proceso y resultados analíticos.
Lotes que no cumplieron especificaciones.
Desviaciones críticas y NC.
CC asociados al proceso o control de calidad.
Resultados de estabilidad.
Devoluciones, reclamaciones y retiradas.
Idoneidad de las CAPAs.
RESPONSABILIDADES DE LA UNIDAD DE PRODUCCIÓN

¾ Preparar, revisar y aprobar las instrucciones de producción.
¾ Revisar que los registros de fabricación se han completado y firmado.
¾ Asegurar que se documentan todas la desviaciones.
¾ Asegurar unas instalaciones limpias y desinfectadas.
¾ Asegurar que los equipos que se usan están calibrados y cualificados.
¾ Asegurar que los protocolos e informes de validación se revisan y aprueban.
¾ Evaluar los CC para productos, procesos o equipos.
PERSONAL
CUALIFICACIÓN:
9 nº adecuado, entrenado y experimentado.
9 Responsabilidades y funciones por escrito.
9 Formación continuada: en las operaciones de cada trabajador + NCF
HIGIENE PERSONAL:
9 Debe mantenerse la higiene.
9 El uniforme deberá estar limpio y adecuado al trabajo a realizar.
9 Evitar contacto directo con intermedios o APIS (uso de guantes, gorro, mascarilla,
etc.)
9 Prohibido fumar, comer, beber, masticar chicle, introducir comida.
9 No se puede participar en la actividad productiva con enfermedades infecciosas o
heridas abiertas.
CONSULTORES:
9 Debe demostrarse su formación y experiencia con registros que incluyan sus datos
personales, cualificación y servicio prestado.
EDIFICIOS E INSTALACIONES
DISEÑO Y CONSTRUCCIÓN:
9 Dpto. Producción: diseñado para facilitar la limpieza, mantenimiento y con flujos
para evitar la contaminación cruzada y microbiológica (si aplica).
Debe contar con espacio suficiente para la disposición ordenada de equipos y
procesos.
Si el equipo ofrece protección al material, puede estar al aire libre (ej. Sistema
cerrado)
9 Deben existir las siguientes áreas definidas:
Recepción de Cuarentenas Muestreos

materiales partida material partida, Área de
intermedios y APIs rechazados
Áreas de Laboratorio CC y
Producción Acondicionado
Aprobados microbiológico
Aseos y vestuarios
(separados)
SERVICIOS (vapor, gases, aire comprimido, climatización, agua farmacéutica):
9 Todos deben ser cualificados y controlados periódicamente.
9 La climatización debe evitar la contaminación cruzada y microbiológica

(cascada de presiones, unidades de tratamiento de aire independientes,
unidades de aspiración localizada, etc.).
9 Tuberías identificadas con el contenido y la dirección.
9 Sumideros que eviten el reflujo de líquido residual. Los contenedores de

desechos deben estar identificados.
9 Agua:
Al menos debe cumplir con las directrices de la OMS para agua potable.
Si el agua potable no asegura la calidad requerida para el API, se utilizará
agua con especificaciones químicas y microbiológicas más estrictas. El
proceso de obtención debe ser validado y controlado.
Si el fabricante de API no estéril suministra a fabricantes de medicamentos
estériles, el agua utilizada en el aislamiento y purificación final del API
deberá tener controles de recuento microbiológico, microorganismos
específicos y endotoxinas.
ÁREAS DEDICADAS:
9 Materiales altamente sensibilizantes: penicilinas o cefalosporinas.
9 Materiales infecciosos o de alta actividad.
9 Productos no farmacéuticos altamente tóxicos: herbicidas y pesticidas.
LIMPIEZA Y TRATAMIENTO DE PLAGAS:
9 Procedimientos escritos: programa de limpieza, materiales, productos y métodos.
9 Sistema de control de plagas: evitar que el uso de raticidas, insecticidas, fungicidas o

fumigantes puedan contaminar equipos, materias primas, material de envasado,
intermedios o APIs.
EQUIPOS
Trazables a Planos
patrones actualizados de
certificados instalaciones y
Debe estar equipos
visible el
estado
Mantener Diseño
registros adecuado para
Calibrados
uso, limpieza y
desinfección
No contacto
con La superficie de
lubricantes, contacto no
fluidos altera al
calefactores o producto
refrig.
Calidad
alimentaria Deben usarse
en su rango
cualificado
PROCEDIMIENTOS DE LIMPIEZA: deben incluir
9 Responsabilidades.
9 Programa de limpieza y desinfección (si aplica).
9 Métodos, productos y materiales a usar.
9 Instrucciones para desmontar y montar.
9 Instrucciones para anular la identificación del lote anterior.
9 Instrucciones de protección equipo limpio y definición de tiempo de equipo sucio.
9 Limpieza y desinfección (si aplica) de utensilios.
Si se realiza producción continua, deben definirse paradas de limpieza.

Equipos no dedicados deben limpiarse entre productos.
Deben definirse criterios de aceptación de residuos.
Los equipos deben identificarse en cuanto a contenido y estado de limpieza.
SISTEMAS INFORMÁTICOS:
9 Deben validarse. La IQ y la OQ deben demostrar la idoneidad del hardware y software
para su uso.
9 Si el software es comercial, no necesita el mismo nivel de análisis.
9 Los sistemas existentes pueden validarse retrospectivamente.
9 INTEGRIDAD DE DATOS: NO debe estar permitido el acceso no autorizado o la
modificación de datos, audit trail, deben existir copias de seguridad.
9 Si se introducen datos críticos manualmente, debe haber una doble comprobación.
DOCUMENTOS Y REGISTROS
SISTEMA DOCUMENTAL:
Debe existir un procedimiento para preparar, revisar, aprobar y distribuir los documentos
relacionados con el API
Debe controlarse la emisión, los cambios, la sustitución y la retirada de documentos
RETENCIÓN: 1 año después de la caducidad de registros de fabricación, control y distribución.

3 años tras la distribución completa del lote para APIs con fecha de reanálisis.
Deben estar disponibles en el lugar donde se han generado aunque se acepta el almacenamiento
exterior si se asegura su rápida recuperación
BPD: anotaciones indelebles, inmediatas e identificables.

Las correcciones deben fecharse, firmarse y mantener la anotación anterior legible
Las firmas electrónicas deben estar autentificadas y aseguradas.
Las especificaciones, instrucciones, procedimientos y registros pueden guardarse ORIGINALES,

FOTOCOPIAS O MICROFILMS O MICROFICHAS (en este caso, los datos deben ser recuperables e
imprimibles)
REGISTROS DE USO Y LIMPIEZA DE EQUIPOS PRINCIPALES:
Anotación cronológica del uso, limpieza, mantenimiento, etc. incluyendo fecha,
hora, producto, nº lote y persona.
Si tenemos una línea productiva o equipos dedicados, bastará con un solo

registro.
REGISTROS DE MATERIALES DE PARTIDA e INTERMEDIOS (recepción y

control):
9 Nombre del fabricante y del proveedor, producto, lote, cantidad servida.
9 Nº de la recepción y fecha de recepción.
9 Los resultados de cualquier ensayo o examen realizado.
9 Trazabilidad de consumo del material.
ETIQUETADO DE APIs:
9 Deben utilizarse etiquetas modelo aprobadas.
9 En la liberación del API debe revisarse el envase y el etiquetado.
MÉTODO PATRÓN (MAESTRO DE PRODUCCIÓN Y CONTROL):

incluye
9 Nombre del intermedio o del API y código interno.
9 Lista de materias primas e intermedios: nombre, código, cantidad
(si no es fija, incluir fórmula de cálculo).
9 Salas y equipos implicados.
9 Instrucciones de fabricación y CC: controles en proceso,
rendimientos, precauciones, almacenamiento de intermedios,
especificaciones, métodos de control…
PROTOCOLO DE PRODUCCIÓN O GUÍA DE
FABRICACIÓN:
9 Se preparará uno por lote asegurando que parte de la
versión en vigor del método patrón.
9 Incluirá:
Fechas y horas de cada operación crítica.
Equipos.
Materias primas utilizadas: lote y cantidad.
Resultados de parámetros críticos y controles en
proceso.
Muestreos. LIBERACIÓN DEL
Personas implicadas tanto en fabricación como en
LOTE POR LA
revisión.
Rendimientos.
UNIDAD DE
Envase final y etiquetado. CALIDAD
Cualquier desviación.
DOCUMENTACIÓN ANALÍTICA:
9 CoA: Resultados analíticos de los intermedios y API
final, según las especificaciones registradas (debe incluir
el control de impureza.
Si el API tiene requerimientos microb.: recuento total,
patógenos y endotoxinas.
DOCUMENTACIÓN DE CALIDAD:
9 Desviaciones, resultados fuera de especificaciones.
OTROS REGISTROS DE CC:
9 Muestras recibidas: nombre, origen, producto, lote, fecha muestreo, cantidad.
9 Referencias a los métodos analíticos utilizados (deben estar validados):

Registro del peso de muestra utilizada en análisis con patrones de referencia.
Registro de datos primarios.
Cálculos realizados.
Firmas del analista y del revisor.
Mantener el histórico si se modifica un método.
9 Análisis de los estudios de estabilidad.
9 Investigación de desviaciones, OOS (Out of Specification) y OOT (Out of Trend).
9 Calibración periódica de instrumentos y equipos de medida.
9 Debe haber procedimientos para la gestión y etiquetado de reactivos y disoluciones

patrón. Debe establecerse fechas límites de uso.
9 El origen de los patrones primarios debe estar documentado (proveedor oficial). Los
patrones secundarios se compararán antes de uso con el primario y se recualificarán
periódicamente.
CERTIFICADO ANALÍTICO (CoA):
9 Debe contener:
Nombre del intermedio o API, lote y fecha liberación.
Fecha de caducidad y reanálisis.
Ensayos realizados según las especificaciones de Farmacopea o del cliente.
Firma y fecha del responsable de la unidad de calidad.
Nombre, dirección y teléfono del fabricante.
9 Si el análisis lo realiza un reenvasador, incluir nombre, dirección y teléfono del

reenvasador y referencia al nombre del fabricante.
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD:
9 El programa de estabilidades ayuda a confirmar las condiciones de conservación, fechas
de caducidad y de reanálisis.
9 Deben adaptarse a las condiciones de la ICH de estabilidad.
9 Los envases deben ser los mismos que los que están en el mercado aunque pueden ser más
pequeños.
9 Los 3 primeros lotes comerciales se someterán a estabilidad para confirmar la caducidad,
pero si los datos de I+D ya indican que el producto es estable al menos 2 años, pueden
reducirse los lotes.
9 Después, al menos 1 lote al año.
9 Para materias primas con cad. < 1 año (p.ej. de origen biotecnológico): análisis cada mes
los 3 primeros meses y después cada 3 meses.
FECHAS DE CADUCIDAD Y DE REANÁLISIS:
9 Si el intermedio sale del control del fabricante, la fecha de caducidad o de

reanálisis deberá tener una justificación en base a datos de estabilidad o
datos publicados.
9 Es más común utilizar fecha de reanálisis que fecha de caducidad.
9 Se pueden establecer fechas preliminares de caducidad y reanálisis
basadas en los lotes piloto, siempre y cuando:
El piloto se haya fabricado simulando el proceso industrial.
La calidad del API representa al industrial.
MUESTRAS DE RETENCIÓN:
9 Permiten evaluar la calidad de los lotes en el futuro.

9 Se deben guardar hasta 1 año después de la caducidad o 3 años tras la distribución del
lote (lo más largo).
9 Cantidad suficiente para realizar 2 análisis completos (pero lo normal es para 3 lotes).
GESTIÓN DE MATERIALES DE PARTIDA, MAT. ACOND.
Y ETIQUETAS
• PNTs para recepción, identificación, almacenamiento, muestreo, análisis, aprobación y rechazo de

materiales, materiales de acondicionamiento y etiquetado.
• Deben evaluarse y aprobarse los proveedores críticos y deben fijarse con ellos las especificaciones de los
materiales.
General • El cambio de origen de un material, se someterá a CC.
• Revisión del aspecto, integridad y etiquetado del material.

• Se debe mantener registro de cada recepción de material, material de acondicionamiento y etiquetas.
Recepción
•Si los materiales se almacenan en contenedores no dedicados, CUIDADO CON LA

CONTAMINACIÓN CRUZADA!!
•Si el lote de material recibido se va a mezclar con otros lotes en un silo, primero IDENTIFICACIÓN
Y APROBACIÓN.
•Cada lote se almacenará por separado y se identificará su ESTATUS.
•Nunca en contacto con el suelo.
Almacenamiento •Debe usarse siempre en stock más antiguo (FEFO)
•Ciertos materiales pueden guardarse en el exterior siempre que estén identificados y el envase se
limpie antes de su uso.
•Los materiales rechazados deben identificarse y almacenarse separados.
•Al menos identificación.

•Puede utilizarse el CoA del proveedor si está evaluado y aprobado (debe demostrar que
suministra un material de calidad constante: 3 análisis completos + 1 análisis completo cada
cierto tiempo)
•Materiales de alta toxicidad, peligrosos o transferidos de una unidad a otra dentro de la empresa,
no tendrán que ser analizados.
Muestreo y •Las muestras deben representar al lote. El método de muestreo debe indicar el número de
análisis envases a muestrear y el tamaño de muestra según su criticidad.
•El muestreo debe realizarse en un área dedicada.
•Identificar los envases muestreados.
• Los materiales se re-evaluarán para asegurar que siguen siendo aptos para el uso,
por ejemplo tras la exposición al calor o humedad.
Re-
evaluación
• En contenedores adecuados identificados con (nombre del material, lote, peso y

fecha de re-evaluación o reanálisis).
• Deben ser supervisadas o someterse a un control equivalente.
• Deben verificarse que los materiales a pesar coinciden con el protocolo de
Pesada producción.
CONTROLES EN PROCESO
9 Los CP y los criterios de aceptación se definirán en I+D o por datos

históricos.
9 Suelen ser menos estrictos en las primeras fases del proceso productivo y
más estrictos al final (aislamiento o purificación).
9 Deben estar escritos y aprobados por la Unidad de Calidad.
9 Pueden ser realizados por el personal de producción y pueden implicar
ajustes siempre que estén dentro de lo establecido en el proceso.
9 Los planes de muestreo deben asegurar que las muestras son
representativas y que la muestra se mantiene íntegra.
9 No es necesario investigar OOS para los CP destinados a ajustar el proceso.
MEZCLA DE LOTES DE INTERMEDIOS O APIs:

Combinar materiales para producir un intermedio o un API homogéneo:
- Mezclar lotes pequeños para aumentar el tamaño de lote.
- Mezclar lotes de un mismo intermedio o sustancia activa para formar un
solo lote.
NO es la mezcla de fracciones de un lote individual (p.ej. diferentes cargas

de centrífuga tras una cristalización) o combinación de fracciones de
distintos lotes para continuar con el proceso.
NO está permitido mezclar lotes que cumplen especificaciones con lotes

que no cumplen, cada lote debe cumplir especificaciones antes del
mezclado.
9 El protocolo de mezclado debe permitir la trazabilidad de los lotes

individuales y debe validarse el proceso.
9 La mezcla debe analizarse y cumplir especificaciones.
9 Si la mezcla puede afectar a la estabilidad, se tendrá que hacer un estudio
de estabilidad de la mezcla.
9 La fecha de caducidad la marcará la porción o lote más antiguo de la
mezcla.
ENVASADO Y ETIQUETADO DE INTERMEDIOS
Y APIs
9 Deben proteger de deterioro y contaminación.
9 Deben estar limpios y desinfectado (si aplica).
9 No deben ser reactivos, absorbentes o adicionarse al API.
9 Si se reutilizan envases: PNT de limpieza y etiquetas eliminadas o tachadas.
9 Se almacenará con acceso restringido.

9 Debe haber reconciliación de etiquetas emitidas, utilizadas y devueltas.
9 Los excesos de etiquetas imprimidas, deben destruirse.
9 Las obsoletas y anticuadas deben destruirse.
9 Las etiquetas imprimidas deben revisarse para asegurar la información
correcta.
9 Incluir una etiqueta de muestra en el protocolo de producción.
9 Deben incluir como mínimo: nombre, lote, condiciones de transporte y
almacenamiento, nombre y dirección del fabricante, cantidad, contenido,
fecha caducidad/reanálisis, advertencias de seguridad.
OPERACIONES DE ACONDICIONADO Y ETIQUETADO
9 Debe haber procedimientos que indiquen el material a utilizar y la etiqueta.
9 Debe haber separación física de otras operaciones donde haya otros intermedios o APIs
9 Asegurar los despejes de línea antes de iniciar un nuevo proceso.
9 Los envases etiquetados deben ser revisados como parte del proceso de acondicionado.
9 Los envases deben ir precintados.
ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN DE INTERMEDIOS

Y APIs
9 Deben mantener las condiciones adecuadas de Tª y HR.

9 Debe haber áreas separadas para: CUARENTENA, APROBADO,
RECHAZADO, DEVUELTO O RETIRADO o sistema alternativo
que evite que un material no autorizado pueda ser distribuido.
9 Nunca se distribuirán sin ser aprobados.

9 En cuarentena podrán trasladarse de una ubicación a otra dentro de la misma
compañía.
9 No se debe ver afectada su calidad en el transporte. El fabricante debe
verificarlo.
9 Si hay condiciones especiales de transporte o almacenamiento, vendrán en la
etiqueta.
9 Debe haber trazabilidad de la distribución de los lotes por si tuviera que
haber una retirada.
VALIDACIÓN
POLÍTICA DE VALIDACIÓN:
9 Incluirá la aproximación de validación de la planta para todos los sistemas: PROCESOS,

LIMPIEZA, MÉTODOS ANALÍTICOS, SISTEMAS INFORMATIZADOS, EQUIPOS Y SERVICIOS
E INSTALACIONES
9 Debe definir las responsabilidades del personal implicado.

9 Para cada validación se establecerá un PROTOCOLO (establece los ptos. críticos a verificar, los
criterios de aceptación y el tipo de validación) y un INFORME (recoge los resultados, las
desviaciones y las conclusiones).
9 Deben existir revisiones periódicas y se REVALIDARÁ cuando haya cambios significativos.
ANTES DE VALIDAR EL PROCESO: CUALIFICACIÓN DE EQUIPOS, SERVICIOS

E INSTALACIONES:
DQ: verificación de que el diseño de la instalación, equipo o sistema es adecuado para su
uso.
IQ: verificación de que los equipos o sistemas cumplen con los requisitos del usuario.
OQ: verificación de que los equipo o sistemas funcionan correctamente dentro de los
márgenes esperados.
PQ: verificación de que el equipo y sistemas auxiliares conectados entre si, pueden
funcionar de forma efectiva y reproducible según un proceso determinado.
Verificar documentalmente que un proceso funciona de forma eficaz

VALIDACIÓN
RECEPCIÓN
DEL PROCESO y reproducible obteniendo un API que cumpla con las
especificaciones establecidas
Tipos:
PROSPECTIVA:
Deseada
Se completa antes de iniciar la distribución del API. Normalmente con 3 lotes
consecutivos y conformes pero se debe justificar.
CONCURRENTE:
Se aplica cuando no existen datos de procesos repetidos de producción porque se fabrican
pocos lotes o porque se ha modificado el proceso validado. Se pueden liberar los lotes
antes de finalizar la validación siempre y cuando se haga un análisis exhaustivo y
seguimiento de los lotes.
RETROSPECTIVA:
Excepcional.
Para procesos bien establecidos donde no se observan variaciones de la calidad por
cambios en materias primas, equipos, sistemas, instalaciones o el propio proceso.
Con 10-30 lotes consecutivos (que sean conformes o que no).
VALIDACIÓN DE
LIMPIEZA Verificar que no hay una contaminación cruzada entre lotes.
9 Debe realizarse en las etapas donde puede haber arrastre de materiales que no se vayan a
eliminar en etapas posteriores de purificación y que puedan afectar a la calidad del API.
9 Para equipos compartidos puede elegirse el intermedio o API peor caso en base a
solubilidad y dificultad de limpieza y el cálculo de los límites de residuos, basados en
potencia, estabilidad y toxicidad.
9 El PROTOCOLO debe incluir:
Equipos a limpiar y proceso de limpieza (materiales, productos, etapas, etc.)

Métodos analíticos (validados y con un límite de detección suficiente para los límites de
residuos establecidos).
Puntos de muestreo (torundas, aguas de enjuagado: debemos determinar el nivel de
recuperación). También utilizar el examen visual.
Criterios microbiológicos (si aplica, p.ej. API no estéril para fabricar un medicamento
estéril).
VALIDACIÓN DE
MÉTODOS Validar los métodos analíticos no descritos en la Ph. Eur. Y
ANALÍTICOS verificar los descritos.
9 Validar según las directrices ICH.

9 Antes de validar el método asegurar que los equipos están cualificados.
9 Debe haber registro de los cambios realizados en el método y verificar que el
cambio no afecta a la exactitud y fiabilidad de los datos.
CONTROLES DE CAMBIOS
9 Debe haber un PNT de gestión de los CC, que incluya:
Pasos de un CC y departamentos implicados: identificación del cambio, propuesta, evaluación,

documentación, plan de implantación, revisión y aprobación del cambio.
Alcance: cualquier cambio que pueda afectar a la producción o control de intermedios o APIs
(cambios en materias primas, especificaciones, métodos analíticos, instalaciones, servicios,
equipos, etapas del proceso, materiales de acondicionamiento, etiquetado, sistemas
informáticos).
PLAN DE IMPLANTACIÓN:
9 Clasificar el impacto del cambio en la calidad del intermedio o API, puede ayudar en
determinar el nivel de análisis, validación y documentación requerido para justificar el cambio
(MAYORES O MENORES).
9 Deben revisarse todos los documentos afectados.
9 Debe evaluarse en los primeros lotes producidos o analizados el cambio.
9 Debe evaluarse si es necesario realizar algún estudio de estabilidad adicional.
9 Debe informarse al fabricante del medicamento del cambio en el proceso productivo o de

control.
RECHAZO Y REUTILIZACIÓN DE MATERIALES
Los intermedios y APIs que no cumplan especificaciones

podrán ser retrabajados o reprocesados.
El rechazo deberá ser registrado.
Se considera aceptable:
REPROCESADO 9 Reincorporar un intermedio o un API, incluso no aceptables, en el
proceso.
9 Repetir etapas de manipulación física o química (cristalización,
destilación, filtración, molturación, etc.)
9 Reincorporar un material que no ha reaccionado y repetir la
reacción química (evaluar previamente que no se formen
sustancias no deseadas).
Si se realiza habitualmente, debe incluirse en el proceso productivo.
NO es reprocesado si se continua con una etapa del proceso después

de que un CP indique que no está completa.
RETRABAJO O 9 Antes de reelaborar los lotes que no cumplen
REELABORACIÓN especificaciones, se debe investigar la no conformidad.
9 Los lotes reelaborados deben evaluarse, analizarse e
incluso incluirse en estabilidad para demostrar que
tienen la calidad adecuada.
9 Debe compararse el perfil de impurezas con un lote no
reelaborado.
9 Se acepta la recuperación de aguas madre o filtrados si está

RECUPERACIÓN procedimentado y se documenta.
DE MATERIALES 9 Los disolventes podrán recuperarse y reutilizarse incluso en
Y DISOLVENTES procesos diferentes siempre que se asegure la calidad de los
mismos antes del reuso.
9 Los disolventes y reactivos nuevos y recuperados se pueden
mezclar.
DEVOLUCIONES 9 Los intermedios y APIs devueltos se pondrán en cuarentena.

9 Si las condiciones de almacenamiento o estado de los envases
hacen dudar de su calidad, pueden ser REPROCESADOS,
RETRABAJADOS O DESTRUIDOS.
9 El registro de las devoluciones debe incluir: datos del
consignatario, producto devuelto (lote, cantidad), motivo de
devolución y uso de la materia prima devuelta.
RECLAMACIONES Y RETIRADAS DEL MERCADO
9 Todas las RECLAMACIONES deben ser investigadas y registradas según PNT:
Datos del reclamante

Naturaleza de la reclamación incluyendo producto y lote
Fecha de recepción de la reclamación
Investigación realizada y acciones
Respuesta al reclamante
Decisión final con respecto al lote
9 Deben realizarse estudios de frecuencia.
9 La RETIRADA debe estar descrita también en un PNT:
Quién debe evaluar la información

Cómo realizarla
Quién debe ser informado
Cómo tratar el producto retirado
9 Ante un peligro vital, debe informarse a las autoridades sanitarias y pedir sus recomendacion
AGENTES INTERMEDIARIOS, BROKERS, COMERCIALIZADORES,
DISTRIBUIDORES, REENVASADORES Y REETIQUETADORES
APLICACIÓN:
Cualquiera que no siendo el fabricante original, pueda comercializar, reenvasar,
reetiquetar, manipular, distribuir o almacenar un intermedio o API.
Todos deberá cumplir la Parte II de las NCF.
TRAZABILIDAD:
Deben disponer de documentos con la siguiente información:
9 Fabricante original: nombre y dirección.
9 Órdenes de compra.
9 Facturas de flete y transporte.
9 Documentos de la recepción.
9 Nombre del intermedio o API y lote.
9 Registros de transporte y distribución.
9 CoAs originales.
9 Fecha de reanálisis o caducidad.
Esta información la transferirán a los clientes o a las autoridades sanitarias si lo requieren.
GESTIÓN DE LA CALIDAD: Deben contar con un sistema de calidad según lo descrito.
ESTABILIDAD: si se realiza un reenvasado en un contenedor diferente, deben realizarse

estudios de estabilidad para asegurar la fecha de caducidad o reanálisis.
TRATAMIENTO DE RECLAMACIONES Y RETIRADAS DEL MERCADO:
9 Deben tener registro de las reclamaciones y retiradas, incluyendo las

respuestas que dé el fabricante ante una reclamación.
9 Deben participar en la investigación de la reclamación con el fabricante.
DEVOLUCIONES:
9 Deben mantener la documentación relativa a las devoluciones.

II. NCF: PRINCIPIOS
ACTIVOS
GUÍA ESPECÍFICA PARA

APIs FABRICADOS POR
FERMENTACIÓN O CULTIVO
CELULAR
DEFINICIONES:
PROCESO BIOTECNOLÓGICO O BIOTECH: empleo de células u organismos

modificados por técnicas de ADN recombinante para producir sustancias
activas.
Normalmente son moléculas de alto Pm (proteínas) aunque también pueden
producirse antibióticos, aminoácidos, vitaminas o hidratos de carbono.
FERMENTACIÓN CLÁSICA: empleo de microorganismos existentes en la

naturaleza o modificados por métodos tradicionales como irradiación o
mutagénesis química, para producir sustancias activas. Suelen ser de bajo Pm.
PROCESO DE FABRICACIÓN:
I- FASE DE ELABORACION, UPSTREAM O PRODUCCIÓN A PEQUEÑA
ESCALA
Cultivo de La línea Se Se va Selección de la

trasvasando a LÍNEA
las células celular descongela CELULAR
que van a obtenida se 1 vial y se envases más
MAESTRA
grandes
producir el criocongela inicia el favoreciendo La que mejor se
medicament en varios cultivo en el multiplique
o en placas viales un matraz crecimiento La que genere
Petri o de 5 ml celular mayor cantidad
de proteína y
frascos de mejor
calidad
Necesario
controlar
variables
como: Tª, pH,
O2,
nutrientes y
contaminació
n
microbiológic
a externa
II- FASE DE TRANSFORMACIÓN, DOWNSTREAM O DE PRODUCCIÓN A

GRAN ESCALA
Multiplicación celular y
generación de la proteína Extracción y aislamiento de
LINEA CELULAR en BIORREACTORES la proteína por filtración y
MAESTRA (aprobada por la
Control de Tª, pH, O2, purificación (cromatografía
Agencia Reguladora)
esterilidad y agitación y ultra filtración)
controlada
Estabilización y
acondicionamiento para
PRODUCTO TERMINADO
fabricación del
medicamento final
Aplicación de la guía
Controles en proceso:
Deben tener en cuenta:

9 Asegurar el mantenimiento del banco de células.
9 Apropiada inoculación y expansión del cultivo.
9 Control de todos los parámetros críticos durante el cultivo y fermentación (Tª, pH,
agitación, aportes de medios nutritivos, aportes de gases, etc.) que afectan en el
crecimiento y productividad.
9 Control del posible aporte de contaminación microbiológica en la adición de medios
de cultivo o tampones o en el uso de equipos (procesos de descontaminación, equipos
abiertos o cerrados, etc.).
9 Control de la calidad del ambiente.
9 Controlar la posible afectación del producto en las fases de recolección y purificación
donde se eliminan células, residuos celulares y restos de los medios de cultivo.
9 Seguimiento de la carga microbiana en el medio y del nivel de endotoxinas.
9 Aspectos específicos de seguridad viral (evitar un escape o una posible contaminación
cruzada).
Referencia Guía ICH Q5A "Quality of Biotechnological products: Viral safety evaluation of
Biotechnology products derived from cell lines of Human or Animal origin".
9 Acceso solo para personal autorizado.
MANTENIMIENTO
9 Las condiciones de almacenamiento deben asegurar su
BANCO CELULAR viabilidad y ausencia de contaminación.
9 Debe registrarse el uso de cada vial.
9 Se deben controlar periódicamente para asegurar su
adecuabilidad.
Referencia Guía ICH Q5D "Quality of Biotechnological

products: Derivation and characterization of cell substrates
used for production of Biotechnological /Biological products"
CULTIVO CELULAR 9 Se desea que se utilicen sistemas cerrados o confinados para

/FERMENTACIÓN
añadir asépticamente substratos, medios, tapones y gases, si no
se pudiera, utilizar cabinas de bioseguridad.
9 Los equipos deben limpiarse y esterilizarse después del uso.
9 Deben utilizarse medios estériles para proteger al API.
9 Debe haber procedimientos para detectar posibles
contaminaciones, evaluar su impacto y asegurar su registro. Los
organismos extraños deben ser identificados y evaluarse su
acción sobre el producto.
9 En los equipos compartidos se realizarán ensayos adicionales tras
la limpieza para evitar la contaminación cruzada.
9 La recolección tras la ruptura celular se hará en zonas

RECOLECCIÓN, y equipos diseñados para minimizar contaminación. Si
AISLAMIENTO Y se hace en sistemas abiertos, debemos asegurar las
PURIFICACIÓN
condiciones ambientales para limitar la
contaminación.
9 Deben existir procedimientos de recolección y
purificación para explicar la eliminación o inactivación
del organismo productor y demás componentes no
útiles.
9 Todos los equipos deben limpiarse y esterilizarse tras
el uso. Se pueden admitir series de lotes.
9 En los equipos compartidos se realizarán ensayos
adicionales tras la limpieza para evitar la
contaminación cruzada (resinas cromatográficas
dedicadas).
ELIMINACIÓN O
INACTIVACIÓN 9 Puede ser un paso crítico en el proceso.
VIRAL
9 Se debe evitar la contaminación viral del ambiente entre las etapas
anterior y posterior a la eliminación/inactivación del virus. Utilizar
sistemas cerrados o con unidades propias de tratamiento de aire.
9 Limpiar y desinfectar todos los equipos para evitar un arrastre del
virus.
II. NCF: PRINCIPIOS
ACTIVOS
APIs UTILIZADOS EN
ENSAYOS CLÍNICOS
9 Inicialmente, No podemos aplicar la guía tal cuál porque los controles y los
procesos deben ser flexibles para ir cambiando según se conozca más el
proceso y los EC pasen de preclínica a clínica.
9 Cuando ya fabriquemos APIs para ser utilizados en medicamentos de
administración en la parte clínica, aplicaremos procesos de producción y
control que garanticen su calidad:
Aprobación de los lotes.

Análisis de materias primas (al menos identificación, menos para peligrosos
que se puede admitir el CoA del proveedor), materiales de envasado,
intermedios.
Se evaluarán los problemas de calidad y proceso.
El etiquetado debe estar controlado incluyendo “Material de investigación”.
Documentar los cambios.
9 En todas las fases, los equipos utilizados deberán estar calibrados y limpios y debe
minimizarse cualquier riesgo de contaminación cruzada.
9 La producción debe documentarse en cuadernos de laboratorio, registros de lotes u otros
medios, incluyendo: materiales a utilizar, equipos, operaciones del proceso y
observaciones científicas.
9 No se requerirá investigación de las variaciones en rendimientos.
9 No es necesaria la validación del proceso.
CONTROLES DEL LABORATORIO:
9 Aunque los métodos no estén validados, deben tener base científica.

9 Deben guardarse muestras de retención de todos los lotes durante un
tiempo apropiado tras la aprobación, finalización o interrupción de una
solicitud.
9 No aplica la fijación de una fecha de caducidad o reanálisis.
DOCUMENTACIÓN:
9 La información obtenida en el desarrollo del API para EC debe quedar documentada y

estar disponible.
9 Debe documentarse la fundamentación de la liberación de un lote.
9 Debe implantarse un sistema de custodia para los registros de producción y control y
debe mantenerse un tiempo apropiado tras la aprobación, finalización o interrupción
de una solicitud.
III. MEMORIA TÉCNICA
SITE MASTER FILE
ORGANIZACIÓN GENERAL
PARTE III- DOCUMENTOS RELACIONADOS
PLANTILLA
SMF ICH Q9 ENTRADA APIs EN
EUROPA
GUIDELINE
MRA BATCH
ICH Q10 CONTAMINACIÓN
CERTIFICATE
CRUZADA
GUIDELINE
APLICACIÓN NCF
EXCIPIENTES
MEMORIA TÉCNICA O SMF
¿QUIÉN LA NECESITA?
Laboratorios farmacéuticos (fabricantes e importadores).
Fabricantes de APIs estériles o de origen biológico.
Laboratorios titulares de la autorización de comercialización (TAC)
Representantes locales del titular de autorización de comercialización para el
almacenamiento de medicamentos en España.

RECOMENDACIONES
Lo más detallada posible pero no más de 25-30 páginas (sin anexos)
Preferible el uso de planos o esquemas más que redacciones
Debe formar parte del Sistema Documental de Calidad y revisarse periódicamente. Debe
incluirse por tanto: versión, fecha de entra en vigor, historial de revisiones.
Los Anexos pueden tener fechas de efectividad individual para actualizarse de forma
independiente.
CONTENIDO
1. INFORMACIÓN GENERAL DE LA COMPAÑÍA
1.1. INFORMACIÓN DE CONTACTO DE LA EMPRESA
Nombre y sede social de la empresa: ubicación de oficinas, centros

productivos o de CC, almacenes, etc.
Información de contacto incluyendo teléfono de 24 horas y correo

del responsable de la gestión de defectos de calidad o retiradas
Localización geográfica
1.2. ACTIVIDADES DE FABRICACIÓN AUTORIZADAS / DECLARADAS
Autorización en vigor (EudraGMP MIAs) ANEXO 1

También autorizaciones de otras entidades (si nos las emiten, indicarlo).
APIS: Actividades declaradas en RUESA
Actividades: fabricación,
importación, exportación,
distribución indicando la
forma farmacéutica (según
denominación en Ph. Eur.)
Listado de productos clasificados por FF e incluyendo las DOE
(Denominación Oficial Española) o DCI (Denominación Común
Internacional) de los APIS ANEXO 2
ACTIVE
PHARMACEUTICAL WAY OF
PRODUCT NAME INGREDIENTE VIAL COMPOSITION
DOSAGE FORM ADMINISTRATION
DENOMINATION
Aciclovir (D.O.E.)
Aciclovir
vi RED 250 mg polvo para solución
vi
Powder for infusion Intravenous Acyclovir (sódico)……250
para
pa
p perfusión
arra p e EFG
mg
Información sobre sustancias tóxicas o peligrosas manejadas en la instalación
Listado de inspecciones de NCF en los últimos 5 años incluyendo la fecha y

nombre/país de la autoridad competente que realizó la inspección. Adjuntar
Certificado NCF (EudraGMP GMP Certificate) ANEXO 3
Responsabilidades relacionadas con el mantenimiento del sistema de calidad,
incluyendo a la gerencia.
Información sobre las actividades para las cuales la empresa está acreditada y
certificada, incluyendo las fechas y el contenido de las acreditaciones, así como el
nombre del ente acreditador.
2.2 PROCEDIMIENTO DE LIBERACIÓN DE PRODUCTO TERMINADO
Requerimientos de cualificación (formación y experiencia laboral) del Director Técnico/Persona

Cualificada responsable de la certificación y liberación de los productos al mercado.
Descripción general del procedimiento de certificación y liberación de lotes.
Papel desempeñado por la persona autorizada/Director Técnico/Persona Cualificada en relación

con la cuarentena y la liberación de productos terminados y en la evaluación del cumplimiento
con la autorización de comercialización.
Acuerdos entre personas autorizadas/Directores Técnicos/Personas Cualificadas cuando hay

varias implicadas.
Declaración sobre si la estrategia de control emplea Tecnología Analítica de Procesos (PAT,

Process Analytical Technology) y/o Liberación en tiempo real o Liberación paramétrica.
2.3 GESTIÓN DE PROVEEDORES Y TERCEROS CONTRATADOS
(CAPÍTULO 7 NCF)
Breve resumen sobre el establecimiento/conocimiento de la cadena de suministro y el
programa externo de auditorías.
Breve descripción de la política de cualificación de los terceros contratados, los
fabricantes de principios activos farmacéuticos, y otros proveedores de materiales
críticos.
Medidas tomadas para asegurar que los productos fabricados cumplen con las guías de
Encefalopatías Espongiformes Transmisibles.
Medidas que se adoptan al sospecharse o identificarse productos falsificados,

productos a granel (por ejemplo, comprimidos no acondicionados), principios activos
farmacéuticos o excipientes.
Evaluación y control de proveedores

Validación del Sistema de Transporte
Análisis de todas las materias primas y productos intermedios recibidos en la planta
Serialización
Empleo de asistencia externa científica, analítica o técnica para la fabricación o el

análisis.
Listado de fabricantes, laboratorios o almacenes contratados, incluyendo la dirección

y la información de contacto y los diagramas de flujo de las cadenas de suministro para
las actividades de fabricación, control de calidad y almacenamiento y distribución
subcontratadas; por ejemplo, esterilización del material de acondicionamiento
primario por proceso aséptico, análisis de materias primas, etc. Listado de
proveedores de principios activos farmacéuticos y materiales críticos. ANEXO 4.
Breve resumen de las responsabilidades compartidas entre el contratante y el

contratado con respecto al cumplimiento de la autorización de comercialización (si no
se ha incluido ya en el punto 2.2).
2.4 GESTIÓN DE RIESGOS PARA LA CALIDAD
Breve descripción de la política de la empresa en QRM.
Identificar los peligros asociados con los productos, estimar y evaluar los riesgos, controlar estos
riesgos y monitorizar la efectividad de los controles implementados.
Describir el alcance y objetivo de la QRM, incluyendo una breve

descripción de aquellas actividades que se realizan de forma
corporativa y las que se realizan de forma local; mencionando si el
sistema QRM evalúa la continuidad del suministro.
2.5 REVISIONES DE CALIDAD DE PRODUCTO CAPÍTULO 1 NCF
2.6 CAMBIOS RELEVANTES EN INSTALACIONES, EQUIPOS,

SISTEMAS, PROCESOS Y ACTIV IDADES SUBCONTRATADAS
DESDE LA ÚLTIMA INSPECCIÓN
Listado y breve descripción de los cambios relevantes en instalaciones, equipos,

sistemas, procesos y actividades subcontratadas desde la última inspección de NCF.
Los cambios deben ser notificados a la AEMPS antes de iniciarlos. Siempre tienen que estar
relacionados con un CONTROL DE CAMBIOS
3. PERSONAL (CAPÍTULO 2 NCF)
Organigrama, mostrando la relación entre las posiciones de calidad, producción

y control de calidad. Incluir a la gerencia y a la persona(s)
autorizada(s)/Persona(s) Cualificada(s). ANEXO 5
Número de empleados en las áreas de calidad, producción, control de calidad,

almacenamiento y distribución.
Breve descripción de la política de formación de la empresa;

programas de formación inicial y formación continuada,
procedimiento de cualificación del personal.
Formación inicial y continuada periódica.

4. INSTALACIONES Y EQUIPOS (CAPÍTULO 3 NCF)
4.1. INSTALACIONES
Breve descripción de la planta/instalación; tamaño de la planta/instalación y

listado de los edificios.
Si la producción para distintos mercados, por ejemplo, mercado nacional, UE,
USA, etc. se realiza en distintos edificios, los edificios se listarán indicando el
mercado de destino
Nombre de cada edificio

Descripción
Actividad
Metros cuadrados
Plano simple o descripción de las áreas de fabricación, indicando la

escala (no se requieren planos arquitectónicos o de ingeniería).
Diseño y flujos de proceso del área de producción, indicando la

clasificación de las salas, las presiones diferenciales con las áreas
adyacentes y las actividades de producción que se realizan en cada sala,
por ejemplo, mezcla, llenado, almacenamiento, acondicionado, etc.
ANEXO 6
PLANOS A ADJUNTAR:
• Flujos: materiales, producto intermedio y producto terminado, personas,

residuos
• Clasificación de salas
• Cascada de presiones
• Proceso productivo
https://youtu.be/KwxvHzWMNH4
Room Name / Description Area Differential Room
Code (m2) pressure (Pa) classification
(class)
B.01 Materials Air lock 4,15 +15 C
B.02 Washing and depyrogenization of vials 55,78 +45 C
room
B.03 11,83 +45 C
Materials cleaning room
B.04 5,05 +45 C

Warehouse room nº 1
B.06 Locker room to access to 8,30 +20 C

manufacturing area
B.07 Lyophilized II gowning room 5,07 +60 B
B.08 Materials Air lock weighing area 3,82 +45 C
B.09 Lyophilized II room 24,84 +75 A/B
B.10 Transfer empty vials room 3,80 +60 A/B
B.11 Weighing area 1,14 +60 A/C
Diseño de las áreas de almacenamiento y almacén, con descripción de

las áreas especiales para el manejo de materiales altamente tóxicos,
peligrosos y sensibilizantes, si aplica.
4.1.1 Breve descripción de los sistemas de climatización
Principios para definir las especificaciones del suministro de aire, temperatura,

humedad, presiones diferenciales y frecuencia de renovación del aire, nivel de
recirculación (%).
La clasificación de las salas de acuerdo con las normas GMP para salas limpias e ISO
14644-2000 parte I.
Diseños de los filtros y eficiencia de los mismos, sistema de alarma, límites de ensayo
y cambios.
Política de recualificación y mantenimiento del sistema.
4.1.2 Breve descripción de los sistemas de agua
Especificaciones del agua producida y/o utilizada

Tipos de agua de uso farmacéutico: Purificada, altamente purificada y agua para
inyección (en ocasiones también puede utilizarse agua potable)
Cumplimiento con las monografías de la Ph. Eur.
Esquemas de los sistemas de producción y distribución de agua,
ANEXO 7
Sistema de control, política de muestreo y frecuencia de análisis.
Debe explicarse cómo se controla la generación y distribución del agua, lo habitual es utilizar
sistemas automatizados.
Deben definirse los sistemas de control establecidos:
¾ Sistemas in situ: conductivímetros, pH-metros y medidores de TOC en línea (deberá

indicarse su posición en el sistema de tratamiento y distribución, por ejemplo: antes de la
ósmosis inversa, salida de la planta de generación, retorno del loop)
¾ Sistemas de prevención de contaminación microbiológica in situ: lámparas UV, Filtros

de 0,22 micras, calorifugado de los lazos (WFI: 80 ºC), movimiento contante del agua.
¾ Cualificación inicial: IQ, OQ Y PQ de los equipos y del sistema en conjunto
¾ Plan de Muestreo: monitorización continua del sistema. Muestreo en los puntos de uso, en
el punto de salida de la planta y en el retorno del lazo.
¾ Análisis y seguimiento de tendencias.

Método y frecuencia de sanitización.
MÉTODOS DE ESTERILIZACIÓN HABITUALES:
• Sanitización o desinfección química: por ejemplo con el uso de ácido peracético o

compuestos de cloro
• Sanitización o desinfección por calor: agua supercalentada o vapor
4.2. EQUIPOS
4.2.1 Listado de los equipos principales empleados en

producción y en el laboratorio de control, y sus piezas críticas.
ANEXO 8 Ubicació
TAG Sala Nombre Equipo Marca Modelo Nº Serie
n
Es necesario listar aquellos sistemas dentro de los equipos que son relevantes
como lazos de temperatura o de presión, caudalímetros, etc.
Descripción del sistema de mantenimiento preventivo,

responsabilidades y registro.
Los equipos de producción y de control de calidad así como los Sistemas de Servicios
tales como la generación y distribución de agua, el sistema de aire acondicionado, los
sistemas de distribución de vapor limpio, nitrógeno o aire comprimido, sistemas de
enfriamiento, etc. deben estar incluidos en el Programa de Mantenimiento
Preventivo.
El Plan debe diseñarse anualmente y debe revisarse periódicamente con el fin de

asegurar su cumplimiento.
Cada intervención planificada debe contar un check list de revisión que indique las
actividades a realizar.
Breve descripción de la política general de la empresa para cualificaciones, validaciones

y calibraciones.
4.2.2 Limpieza y sanitización

Breve descripción de los métodos de limpieza y sanitización para las superficies
en contacto con el producto (por ejemplo, limpieza manual, limpieza automática
in situ, del inglés automatic clean in place, CIP, etc.)
Adicionalmente, puede explicarse el Plan de Limpieza y Sanitización establecido en
la planta para las salas:
- Tipos de limpieza establecidos: limpieza entre lotes, limpieza tras una serie de
lotes, limpieza tras parada de actividad, etc.
- Descripción de los procesos de limpieza
- Periodicidad de la limpieza
- Productos utilizados: detergentes y desinfectantes
- Utensilios de limpieza: descripción y mantenimiento
- Registro de la limpieza
- Identificación del estado de limpieza
Política de validación de la limpieza de la compañía y métodos de evaluación para

comprobar la eficacia de la misma.
Agentes de limpieza y calidad del agua empleada en la limpieza.
Agua para limpieza:
• 1º Potable / final: agua purificada

• 1º Purificada / final: agua para inyección (medicamentos estériles)
Características del Detergente: agentes neutro, mezcla de emulgentes y espumantes,

compatibles con diferentes superficies como acero inoxidable, plásticos y metales blandos,
no perfumados y a poder ser con método de detección de trazas validado (HPLC)
Características del Desinfectante (medicamentos estériles):
• Superficies y guantes: etanol / isopropanol

• Salas: al menos rotar dos agentes de desinfección de composición química diferente
para evitar resistencias (derivados clorados, amonios cuaternarios, peracéticos, etc.)
Deben contar con actividad biocida comprobada: bactericida, virucida, fungicida y
algunas veces esporicida (peróxido de hidrógeno).
Nebulización en frío con peróxido de hidrógeno.
4.2.3 Sistemas informatizados críticos para las NCF
Descripción de los sistemas informatizados críticos para las NCF

(excluyendo los PLCs, Programmable Logic Controllers).
Política de validación de los sistemas informatizados.
Desde el punto de vista de GMP, deberán tenerse en cuenta los sistemas informáticos
que tengan algún impacto sobre la calidad del producto final:
9 Sistemas de control general (sistema SCADA, gestores documentales, ERP)
9 Sistemas de control asociados al equipo: estos sistemas supervisan el

funcionamiento del equipo en el que están instalados. Esto incluye tanto los
sistemas de equipos de producción como los equipos de laboratorio.
5. DOCUMENTACIÓN (CAPÍTULO 4 NCF)

Descripción del sistema de documentación de la empresa (electrónico, manual).
Cuando los documentos o registros sean almacenados o archivados fuera de la

instalación (incluyendo la información de farmacovigilancia cuando aplica): listado de
tipos de documentos/registros; nombre y dirección del lugar de almacenamiento y
tiempo estimado de recuperación de los documentos archivados fuera de la instalación.
En el caso de que se cuente con un servicio externo de almacenamiento, deberá considerarse como
un proveedor crítico y por tanto, le aplicará el procedimiento de evaluación y aprobación de
proveedores.
Breve descripción de los sistemas de preparación, revisión, liberación, distribución,
control y archivo de los documentos.
Listado de procedimientos de trabajo generales y específicos. ANEXO 9
Los PNTs pueden codificarse por áreas o departamentos que son propietarios del
documento:
PNT O: organizativos
PNT F: fabricación
PNT V: validaciones
PNT G: garantía de calidad
PNT A: almacén
PNT T: ingeniería y mantenimiento
CÓDIGO TITULO DEL DOCUMENTO
PNT O.1.23 Funciones y responsabilidades del personal
PNT O.1.24 Registro, autorización y control de acceso a la planta
6. PRODUCCIÓN (Puede hacerse referencia al anexo 1 ó 2)

6.1 TIPO DE PRODUCTOS FABRICADOS, INCLUYENDO UNA
DESCRIPCIÓN DE:
Listado de formas farmacéuticas de los productos de uso humano y/o
veterinario fabricados en la instalación.
Listado de formas farmacéuticas de medicamentos en investigación

fabricados, incluyendo de forma detallada la información relativa a las
áreas de producción y el personal responsable de los medicamentos en
investigación en el caso de que sea diferente a la de los procesos de
fabricación comerciales.
Listado de principios activos fabricados.
Indicar las sustancias tóxicas y/o peligrosas manejadas; por ejemplo:

sustancias de gran actividad farmacológica y/o con propiedades
sensibilizantes, agentes biológicos, etc.
Indicar, si procede, si los productos se fabrican en instalaciones dedicadas

o por campañas de producción.
Indicar si se aplica tecnología PAT (Process Analytical Technology). Si

procede, resumen general de sobre la tecnología relevante en asociación
con los sistemas informatizados.
6.2 VALIDACIÓN DEL PROCESO
Breve descripción de la política general de validación de procesos.

Política de reprocesado y retrabajo.
6.3 GESTIÓN DE MATERIALES Y DEL ALMACÉN
Procedimientos para el manejo de materiales de partida, de acondicionamiento,

productos a granel y terminados, incluyendo el muestreo, la cuarentena, la liberación y
el almacenamiento.
Procedimientos para el manejo de materiales y productos

rechazados.
Debe definirse la Política de Gestión de Residuos de la Planta. El laboratorio debe
estar dado de alta como Generador de residuos y debe establecerse un contrato con
una empresa de tratamiento de residuos para asegurar su correcta gestión y
eliminación.
El laboratorio será el último responsable de la destrucción de los residuos generados

(debe tenerse en cuenta también el agua procedente de los procesos de limpieza de
utensilios y equipos)
Cualquier materia prima, producto intermedio o producto terminado rechazado, se

considera un desecho tóxico y peligroso de acuerdo con la legislación aplicable y se
debe eliminar y destruir siguiendo el acuerdo con la compañía de tratamiento de
residuos.
7. CONTROL DE CALIDAD CAPÍTULO 6 NCF
Descripción de las actividades de control de calidad realizadas en la instalación

referentes a análisis físicos, químicos, microbiológicos y biológicos.
8. DISTRIBUCIÓN, RECLAMACIONES, DEFECTOS DE CALIDAD DE

PRODUCTOS Y RETIRADAS
8.1 DISTRIBUCIÓN (parte correspondiente bajo la responsabilidad del

fabricante)
Tipo y localización (UE/EEE, USA, etc) de las compañías a las que se envían los
productos desde la instalación (distribuidores, fabricantes, etc).
Debe incluirse un listado de compañías a las cuales se envía el producto desde la planta:
- Otros laboratorios
- Almacenes de distribución
- Distribución directa
Incluir en el listado:
- Nombre de la compañía
- Dirección
- Autorización
- Función desempeñada
Descripción del sistema que se usa para verificar que cada
cliente/receptor está legalmente autorizado para recibir
medicamentos desde el fabricante.
Todos los receptores y/o clientes deben estar autorizados por la Autoridad Sanitaria
Competente para gestionar y almacenar producto terminado.
NOTA: Recordad que con todos ellos deben existir Acuerdos de Calidad (TA) y deben
considerarse dentro de los proveedores y/o clientes autorizados.
Breve descripción del sistema para asegurar durante el transporte las condiciones
de conservación apropiadas; por ejemplo, control/monitorización de temperatura.
Directrices de 5 de noviembre de 2013 sobre prácticas correctas de

distribución de medicamentos para uso humano (Comisión europea)
Procedimientos para la distribución del producto y métodos

mediante los cuales se asegura la trazabilidad.
Medidas que se toman para evitar que los productos se desvíen al

canal ilegal de distribución.
La planta debe tener implementado un procedimiento de DISPOSITIVOS DE

SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
REGLAMENTO DELEGADO (UE) 2016/161

DIRECTIVA 2011/62/UE: se establece un código comunitario sobre
medicamentos de uso humano, en lo relativo a la prevención de la
entrada de medicamentos falsificados en la cadena de suministro legal
8.2 RECLAMACIONES, DEFECTOS DE CALIDAD DE PRODUCTOS Y
RETIRADAS DE PRODUCTOS (CAPÍTULO 8 NCF)
Breve descripción del sistema de gestión de las reclamaciones, los

defectos de calidad de los productos y de las retiradas del mercado.
9. AUTOINSPECCIONES (CAPÍTULO 9 NCF)
Breve descripción del sistema de autoinspección, enfocado en los

criterios usados para seleccionar las áreas que se someten a
autoinspección, disposiciones prácticas y actividades de seguimiento.
Listado de anexos
Anexo 1. Copia de la autorización en vigor.
Anexo 2. Listado de formas farmacéuticas fabricadas incluyendo las DOE/DCI de los

principios activos empleados. Listado de principios activos fabricados.
Anexo 3. Copia del certificado de NCF en vigor.
Anexo 4. Listado de fabricantes, laboratorios y almacenes contratados, incluyendo las

direcciones y la información de contacto, los diagramas de flujo de las cadenas de
suministro de las actividades subcontratadas. Listado de proveedores de principios
activos farmacéuticos y materiales críticos para medicamentos o listado de
proveedores de materiales de partida para principios activos.
Anexo 5. Organigramas.
Anexo 6. Diseño del área de producción, indicando los flujos de personal y material, la
clasificación de las salas, las presiones diferenciales con las áreas adyacentes; y
diagramas de flujo de cada uno de los tipos de procesos de fabricación por forma
farmacéutica o por principio activo, según corresponda.
Anexo 7. Diseño esquemático de los sistemas de producción y distribución
de agua.
Anexo 8. Listado de los principales equipos empleados en producción y en el

laboratorio de control.
Anexo 9. Listado de procedimientos de trabajo generales y específicos.
GRACIAS

A III - Ana M Cazorla - Presentacion

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AREA 3: NORMATIVA DE CALIDAD DEL

3.1 Buenas prácticas de Fabricación (GMP) de Medicamentos en la UE. Introducción.

3.2 Normas Correcta fabricación y distribución de principios activos.

3.6 ICH NORMATIVA. ISPE. PICs

3.7 ISO 9001 SISTEMAS DE GESTIÓN DE CALIDAD

3.8 ISO 13485 PRODUCTOS SANITARIOS. SISTEMAS DE GESTIÓN DE CALIDAD

3.9 ISO 22716 BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE PRODUCTOS COSMETICOS

3.10 GDP Buenas Prácticas de Distribución de Medicamentos en la UE

AUTORIZACIONES DE ACTIVIDADES DE FABRICACIÓN, IMPORTACIÓN Y/O ALMACENAMIENTO DE

II. ORGANIZACIÓN GENERAL

III. REVISIÓN DE LOS CAPÍTULOS

NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN (NCF) DE LA UNIÓN EUROPEA

Medicamentos de uso humano y uso veterinario y principios activos

Son las directrices fundamentales para definir los estándares de calidad en la

fabricación de medicamentos y principios activos, así como para asegurar que

su producción y control se realiza con las garantías adecuadas a su uso previsto

y según los requisitos de la autorización de comercialización del medicamento.

Todos los medicamentos y principios activos fabricados o

Periódicamente la AEMPS las traduce y las publica en su página:

Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los

GUÍA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN DE LA UNIÓN

Medicamentos de uso humano y uso veterinario y principios activos

PARTE I- REQUISITOS PARA MEDICAMENTOS

PARTE II- REQUISITOS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS

PARTE III- DOCUMENTOS RELACIONADOS CON LAS NCF

PARTE IV- DIRECTRICES PARA MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANZADA

II. ORGANIZACIÓN GENERAL

PARTE I- REQUISITOS PARA MEDICAMENTOS

PARTE II- REQUISITOS BÁSICOS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS

USADAS COMO. MATERIALES DE PARTIDA

Controles de Producción y en proceso

II. ORGANIZACIÓN GENERAL

Rechazo y reutilización de materiales

Fabricantes y laboratorios contratados

Consideraciones para APIs fabricados por cultivo o fermentación celular

Sustancias activas para uso en EC

PARTE III- DOCUMENTOS RELACIONADOS

II. ORGANIZACIÓN GENERAL

PARTE IV- Directrices sobre normas de correcta fabricación

específicas para Medicamentos de Terapia Avanzada

ANEXO 1: MEDICAMENTOS ESTÉRILES

ANEXO 2: APIS BIOLÓGICOS Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS DE USO HUMANO

ANEXO 4: MEDICAMENTOS VETERINARIOS

ANEXO 5: MEDICAMENTOS INMUNOLÓGICOS VETERINARIOS

ANEXO 6: GASES MEDICINALES

ANEXO 7: MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS MEDICINALES

II. ORGANIZACIÓN GENERAL

ANEXO 8: TOMA DE MUESTRAS DE MATERIALES DE PARTIDA Y ALMACENAMIENTO

ANEXO 9: FABRICACIÓN DE LÍQUIDOS, CREMAS Y POMADAS

ANEXO 10: FABRICACIÓN MEDICAMENTOS EN AEROSOL

ANEXO 11: SISTEMAS INFORMATIZADOS

ANEXO 12: USO DE LAS RADIACIONES IONIZANTES

ANEXO 13: MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN

ANEXO 14: FABRICACIÓN DE PRODUCTOS DERIVADOS DE SANGRE O PLASMA HUMANO

ANEXO 15: CUALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN

ANEXO 16: CERTIFICACIÓN DE UN LOTE Y

ANEXO 17: LIBERACIÓN PARAMÉTRICA

ANEXO 18: NCF SUSTANCIAS ACTIVAS (PARTE II)

ANEXO 19: MUESTRAS DE REFERENCIA Y DE

III. NCF: REVISIÓN DE LOS

CAPÍTULO 1: SISTEMA DE CALIDAD

Asegurar que se fabrican medicamentos seguros, eficaces y de calidad y acordes