4.

3 La Gluconeogénesis

Es una ruta metabólica anabólica mediante la cuál se produce glucosa a partir

de precursores no glucosídicos, tales como son el lactato, piruvato, glicerol o
cualquiera de los intermediarios del ciclo de Krebs.
Todos los aminoácidos, a excepción de la leucina y la lisina, pueden ser
empleados como fuente de carbono para producir glucosa.
Los ácidos grasos de cadena par no pueden ser empleados para la síntesis de
glucosa dado que el resultado de su ß-oxidación es acetil-CoA, un sustrato no
gluconeogénico. Los ácidos grasos de cadena impar derivarán en esqueletos de
carbono de acetil-CoA y succinil-CoA, donde este último es intermediario del
ciclo de Krebs y, por lo tanto, gluconeogénico.
Esta ruta metabólica se presenta en plantas, animales, hongos, protistas y
bacterias.
En los animales, tiene lugar principalmente en el hígado o hepatopáncreas de
invertebrados, y de modo menos extensivo en la corteza renal. El cerebro, los
eritrocitos, la córnea, el riñón y los músculos requieren un aporte constante de
energía. Cuando el organismo se encuentra bajo una actividad altamente
demandante estos órganos obtienen la glucosa del glucógeno almacenado en
el hígado (esta fuente alterna de energía puede durar entre 10 y 18 horas).
Una vez que se agota esta fuente, se obtiene energía mediante la
gluconeogénesis.
La gluconeogénesis puede considerarse una reacción inversa a la glucólisis, sin
embargo, difiere en los puntos control donde es irreversible la reacción. Estas
reacciones se conocen como de rodeo o bypass. Es cuando el músculo obtiene
ATP a partir de la glucolisis. Cuando las condiciones del ejercicio son
anaeróbicas la glucosa se degrada a lactato. El lactato es exportado a la
circulación y es captado por el hígado. El hígado sintetiza glucosa de nuevo a
partir de lactato por la ruta gluconeogénica. Estas dos vías metabólicas que
permiten el acoplamiento de la función de dos tejidos es lo que se conoce
como el ciclo de Cori.
 Reacciones de la
gluconeogénesis:
Gluconeogénesis de dos moles de piruvato a dos moles de 1,3-difosfoglicerato
consume seis moles de ATP. Esto hace que el proceso de la gluconeogénesis
muy costoso desde un punto de vista energético teniendo en cuenta que la
oxidación de la glucosa a dos moles de piruvato produce dos moles de ATP. Los
principales sustratos para la gluconeogénesis hepáticas (glicerol, lactato,
alanina y piruvato) están encerrados en cajas de color rojo para destacar. Las
reacciones que tienen lugar en las mitocondrias son piruvato a OAA y OAA a
malato. Transporte de piruvato a través de la membrana plasmática es
catalizada por la proteína SLC16A1 (también llamado el transportador de ácido
monocarboxílico 1, MCT1) y transporte a través de la membrana mitocondrial
externa implica una porina transportador dependiente de la tensión. El
transporte a través de la membrana mitocondrial interna requiere un complejo
de transporte heterotetrameric (portador mitocondrial piruvato) que consiste
en el gen MPC1 y proteínas génico codificado MPC2. Siguiente reducción de
OAA a malato el malato es transportador al citosol por la malato transportador
(SLC25A11).
En el citosol el malato es oxidado a OAA y el OOA a continuación, se alimenta
en la vía de la gluconeogénesis a través de la conversión a PEP a través de
PEPCK. La reacción PEPCK es otro sitio para el consumo de ATP (GTP como en
la reacción de PEPCK). La inversión de la gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa (GAPDH) de reacción requiere un suministro de NADH. Cuando
lactato es el sustrato de la gluconeogénesis el NADH se suministra por la
lactato deshidrogenasa (LDH) reacción (indicado por las líneas de guiones), y es
suministrada por la reacción de la malato deshidrogenasa cuando el piruvato
es el sustrato. En segundo lugar, 1 mol de gliceraldehido-3-fosfato debe ser
isomeriza a DHAP y luego un mol de DHAP se puede condensar a un mol de
gliceraldehido-3-fosfato para formar 1 mol de fructosa-1,6-bisfosfato en una
inversión de la reacción de la aldolasa.
En hepatocitos la reacción de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) permite que el
hígado suministrar la sangre con glucosa libre. Recuerde que, debido a la alta
Km de glucoquinasa hepática mayor parte de la glucosa se no ser fosforilada y
fluirá hacia abajo de su gradiente de concentración de hepatocitos y en la
sangre. ALT: alanina transaminasa. PGAM1 : fosfoglicerato mutasa 1. PGK1:
fosfoglicerato quinasa 1. TMI: isomerasa de triosa. IGP: isomerasa de glucosa-
6-fosfato. GPD: glicerol-3-fosfato deshidrogenasa. F1,6BPase: Fructosa-1,6-
bisfosfatasa.
Las tres reacciones de la glucólisis que proceden con una gran carga de energía
libre negativa son evitadas "bypassed" en la gluconeogénesis utilizando
diferentes enzimas. Estas son las reacciones de la piruvato cinasa,
fosfofructocinasa-1 (PFK1) y hexocinasa/glucocinasa. En el hígado, el intestino,
o de la corteza renal, la glucosa-6-fosfato (G6P) producido por la
gluconeogénesis se pueden incorporar en glucógeno. En este caso el tercer
"bypass" a la altura de la reacción catalizada por la glicógeno fosforilasa.
Debido a que el músculo esquelético no tiene glucosa-6-fosfatasa este no
puede secretar glucosa a la sangre por lo que la gluconeogénesis en este tejido
es un mecanismo para generar glucosa para almacenamiento en forma de
glicógeno.
 De Piruvato a
Fosfoenolpiruvato (PEP),
"Bypass" 1
La conversión de piruvato a PEP requiere la acción de dos enzimas
mitocondriales. La primera reacción requiere de ATP y es catalizada por la
piruvato carboxilasa (PC). Como implica el nombre de la enzima, el piruvato es
carboxilado para formar oxaloacetato (OAA). El CO2 de esta reacción esta en la
forma de bicarbonato (HCO3-). Esta es una reacción anapletórica ya que puede
ser utilizada para llenar el ciclo tricarboxílico o ciclo de Krebs. La segunda
enzima en la conversión de piruvato a PEP es la PEP carboxicinasa (PEPCK). La
PEPCK requiere de GTP en la descarboxilación de OAA para formar PEP. Debido
a que la PC incorpora CO2 al piruvato y subsecuentemente este es liberado en
la reacción de la PEPCK, no existe una fijación neta de carbono. Las células
humanas contienen cantidades similares de la enzima PEPCK en la mitocondria
y en el citosol (designado PEPCK-m y PEPCK-C, respectivamente) por lo que
esta segunda reacción de la gluconeogénesis puede realizarse en cualquiera de
estos compartimientos celulares.
Para que la gluconeogénesis prosiga, el OAA producido por la PC necesita ser
transportado desde la mitocondria al citosol. Sin embargo, no existe un
mecanismo de transporte para su transferencia directa y el OAA no se difunde
libremente. El OAA mitocondrial puede llegar al citosol por tres vías,
conversión en PEP (como se indico anteriormente por acción de la PEPCK
mitocondrial), transaminación a aspartato o reducción a malato, todos estos
pueden transportarse al citosol.
Si el OAA es convertido a PEP por la PEPCK mitocondrial, este es transportado
al citosol en donde es un sustrato directo para la gluconeogénesis y no se
requiere nada más. La transaminación del OAA a aspartato permite que el
aspartato se transporte al citosol en donde existe una transaminación reversa
dando lugar a la formación de OAA citosólico.

Esta reacción de transaminación requiere un transporte continuo de glutamato

dentro y α-cetoglutarato fuera de la mitocondria. Por tanto este proceso esta
limitado por la disponibilidad de estos otros sustratos. Cualquiera de estas dos
últimas reacciones predominará cuando el sustrato de la gluconeogénesis es el
lactato. Si ocurre decarboxilación o transaminación mitocondrial dependerá de
la disponibilidad de PEPCK o de los intermediarios de la transaminación.
El OAA mitocondrial puede también ser reducido a malato por una reacción
reversa a la que se sucede en el ciclo de Krebs que es catalizada por la enzima
malato deshidrogenasa (MDH). La reducción del OAA a malato requiere de
NADH, que se acumulará en la mitocondria cuando la carga energética
aumenta. Este incremento en energía permitirá a la célula llevar a cabo el
proceso de gluconeogénesis que es costoso en ATP. El malato resultante es
transportado al citosol en donde es oxidado a OAA por la enzima citosólica
MDH que requiere NAD+ y produce NADH. El NADH producido durante la
oxidación citosólica del malato a OAA es utilizado durante la reacción
catalizada por la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa de la glucólisis. El
acoplamiento de estas dos reacciones de oxidación-reducción es necesario
para mantener la gluconeogénesis funcionando cuando el piruvato es la
principal fuente de átomos de carbono. La conversión de OAA a malato
predomina cuando el piruvato (derivado de la glucólisis o del metabolismo de
los amino ácidos) es la fuente de los átomos de carbono para la
gluconeogénesis. Cuando está en el citoplasma el OAA, este es convertido a
PEP por la enzima PEPCK citoplasmática. Señales hormonales controlan el nivel
de la enzima PEPCK para regular el flujo de la gluconeogénesis (ver mas abajo).
El resultado neto de las reacciones PC y PEPCK es:
Piruvato + ATP + GTP + H2O ——> PEP + ADP + GDP + Pi + 2H+{

Fructosa-1,6-bifosfato a
Fructosa-6-bifosfato,
"Bypass" 2
La conversión de fructosa-1,6-bifosfato (F1,6BP) a fructosa-6-bifosfato (F6P) es
el reverso de la reacción limitante de la glucólisis. Esta reacción, una simple
hidrólisis, es catalizada por la enzima fructosa-1,6-bifosfatasa (F1,6BFasa).
Similar a lo que ocurre en la regulación de la glucólisis en la enzima PFK1, en la
gluconeogénesis la reacción de la F1,6BPasa es el principal punto de control de
esta vía.
 Glucosa-6-Fosfato (G6P) a
glucosa (o Glicógeno),
"Bypass" 3
La glucosa-6-fosfato es convertida a glucosa por acción de la glucosa-6-
fosfatasa (G6Pasa). Esta también es una reacción de hidrólisis simple similar a
la de la F1,6BPasa. Debido a que el cerebro, el músculo esquelético, así como
también otros tejidos no hepáticos, carecen de G6Pasa, cualquier
gluconeogénesis que ocurra en estos tejidos no se utiliza para dar glucosa a la
sangre. En el hígado, músculo y especialmente el hígado, la G6 P es dirigida a
glicógeno si los niveles de azúcar en la sangre son adecuados.
La fosforólisis del glicógeno se lleva a cabo por la glicógeno fosforilasa,
mientras que, la síntesis de glicógeno es catalizada por la glicógeno sintasa. La
G6P producida en la gluconeogénesis puede ser convertida a glucosa-1-fosfato
(G1P) por la fosfoglucosa mutasa (PGM). Luego la G1P es convertida a UDP-
glucosa (el sustrato para la síntesis de glicógeno) por la UDP-glucosa
fosforilasa, una reacción que requiere la hidrólisis de UTP.

Información adicional o
relévate del tema:
https://www.albertosanagustin.com/2016/01/gluconeogenesis-reacciones-enzimaticas.html

https://bioquimicadental.wordpress.com/2015/12/26/gluconeogenesis/

https://ocw.unican.es/pluginfile.php/1327/course/section/1638/Tema18-GlucoNeog08-09.pdf

https://www.uv.es/marcof/Tema17.pdf

Videos de apoyo del tema:

https://www.youtube.com/watch?v=wHEj1Md1FXo
 https://www.youtube.com/watch?v=hBJHnyZqP_o
https://www.youtube.com/watch?v=DkC0fW5i4mc
https://www.youtube.com/watch?v=MIuqVKHy8bE

Actividad del tema:

https://es.educaplay.com/recursos-educativos/4219483-
gluconeogenesis.html