FUNCIÓN HEPÁTICA

ESTRUCTURA HEPÁTICA
El hígado es un órgano de 1,5 kg de peso, situado en la cavidad abdominal, debajo del diafragma. Está
dividido anatómicamente en dos lóbulos y está recubierto por una capa de tejido conjuntivo
denominada cápsula de Glisson. El hígado recibe una doble irrigación: una llega por la vena porta, que
le lleva nutrientes y otra, por la arteria hepática, que lleva sangre oxigenada.
El hígado está constituido por prismas limitados por tejido conjuntivo, vasos y conductos biliares. Cada
prisma tiene como eje central una vena hepática y en los vértices, se disponen los conductos biliares y
las arteriolas hepáticas y una vénula portal, que constituyen la tríada portal.

Los principales tipos celulares del hígado son los hepatocitos, responsables de sus funciones
metabólicas, y las células de Kupffer, que forman el mayor sistema fagocítico fijo del organismo. Entre
los vasos de la tríada portal y la vénula central corren los capilares en estrecho contacto con los
hepatocitos y reciben el nombre de sinusoides. Sobre las células endoteliales de los sinusoides se sitúan
las células de Kupffer. Entre las células endoteliales y los hepatocitos se localiza el espacio intersticial
de Disse, donde se encuentran las células de Ito, que almacenan la vitamina A. Los hepatocitos forman
lateralmente los canalículos biliares, que permanecen independientes del espacio sinusoidal por las
uniones estrechas intercelulares de los hepatocitos.
Distribución zonal hepática
El flujo de sangre en los lobulillos hepáticos es centrípeto de forma que la sangre más oxigenada de la
arteria hepática y los nutrientes absorbidos por la vena porta circulan hacia la vénula situada en el
centro del lobulillo. Gracias a esto existe un gradiente de oxigenación y de concentración de hormonas
y de metabolitos tóxicos, como el amonio.
Así, la zona periportal está más oxigenada que la zona perivenosa. Los hepatocitos que rodean la
arteria hepática tienen un metabolismo más oxidativo, con muchas mitocondrias, y más enzimas
relacionadas con la gluconeogénesis, la eliminación de radicales libres y la ureagénesis. Esta zona, por
tanto, es rica en aminotransferasas, enzimas del ciclo de la urea, lactato deshidrogenasa (LDH) y γ-
glutamiltransferasa (GGT).
La zona perivenosa está, en cambio, menos oxigenada y sus hepatocitos tienen mucho retículo
endoplásmico liso y abundantes enzimas relacionadas con la glucólisis, la lipogénesis o la
biotransformación de xenobióticos, pues se trata de una zona rica en enzimas, como la glutamina-
sintetasa o la glutamato-deshidrogenasa.

FUNCIÓN DETOXIFICADORA Y EXCRETORA

El hígado tiene una función de destoxificación tanto de productos endógenos como exógenos que
pasan de la sangre a los hepatocitos. Para ello, estos compuestos se modifican en los hepatocitos y se
incrementa su solubilidad para facilitar su posterior eliminación. Esta acción se lleva a cabo mediante
dos tipos de reacciones metabólicas que se producen en los microsomas hepáticos:
1. Reacciones de fase I, reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis, en las cuales participan
enzimas, como el citocromo P-450 (CYP450), la alcohol-deshidrogenasa, monooxigenasas…
2. Reacciones de fase II, que son reacciones de conjugación con sulfato, ácido glucurónico o hidratos
de carbono que convierten los compuestos que se detoxifican en sustancias más polares que se
pueden eliminar fácilmente por la bilis o la orina.
Enzimas microsómicas
Las enzimas del tipo CYP450 son enzimas microsómicas hepáticas, que oxidan el sustrato y reducen el
oxígeno. Contienen una subunidad reductasa con flavina, que usa nicotinamida adenina dinucleótido
reducido (NADPH). En esta reacción se genera un radical libre como intermediario:

Estas enzimas se encuentran en casi todos los tejidos pero, sobre todo, en el hígado, donde producen la
degradación oxidativa y un incremento de la solubilidad de moléculas endógenas, como el colesterol,
los ácidos biliares o las hormonas esteroideas; o de moléculas exógenas, como fármacos y tóxicos.
Existen unas 150 isoenzimas con elevada homología, que participan en el metabolismo oxidativo de la
mayoría de los fármacos. Estas isoenzimas presentan diversos polimorfismos, lo que conduce a una
diversidad fenotípica con diferente actividad enzimática. Esto afecta de forma importante a la vida
media de los medicamentos que se metabolizan por este sistema. Así, una misma dosis estándar para la
población general puede desencadenar reacciones de toxicidad en aquellos pacientes cuyas enzimas
presenten un fenotipo «metabolizador lento» mientras que puede ser insuficiente en los pacientes con
enzimas con un fenotipo «metabolizador rápido».

Bilirrubina
La bilirrubina procedente de la degradación del grupo hemo se transporta unida a albúmina desde los
tejidos periféricos hasta el hígado, donde la enzima uridinadifosfato-glucuronil-transferasa le
incorpora uno o dos restos glucurónidos para hacerla más hidrosoluble (bilirrubina conjugada).
A continuación se elimina por la bilis y, en la luz intestinal, la β-glucuronidasa hidroliza la bilirrubina
conjugada y se producen los urobilinógenos, parte de los cuales se reabsorberán y pueden ser
eliminados por la orina. En la porción distal del intestino, los urobilinógenos se reoxidan y producen los
pigmentos fecales.
La ictericia hepática se puede caracterizar por un aumento de la bilirrubina indirecta o de la directa.
Puede deberse a defectos genéticos, pero es mucho más frecuente la ictericia por lesión o destrucción
hepatocelular. Las alteraciones de la excreción (colestasis, cirrosis, cálculo biliar, etc.) producen
ictericia por elevación de la bilirrubina directa, que puede aparecer en orina, debido a la incapacidad
del hígado para excretarla.

En el ensayo ADVIA Chemistry Direct Bilirubin_2 (DBIL_2), la bilirrubina se oxida mediante vanadato a
un pH de 3 para producir biliverdina. La bilirrubina conjugada (directa) se oxida en presencia de
vanadato. Esta reacción de oxidación produce una disminución de la densidad óptica del color amarillo.
La disminución de la densidad óptica es proporcional a la concentración de bilirrubina directa.

En el ensayo ADVIA Chemistry Total Bilirubin_2 (TBIL_2), el vanadato oxida la bilirrubina a un pH de 2,9
para producir biliverdina. La bilirrubina conjugada y la no conjugada se oxidan en presencia de
detergente y vanadato. Esta reacción de oxidación produce una disminución de la densidad óptica del
color amarillo. La disminución de la densidad óptica es proporcional a la concentración de bilirrubina
total en la muestra. Al añadir el detergente, la bilirrubina no conjugada se separa de la albúmina y se
solubiliza dejando los NH libres para su oxidación por parte del vanadato al igual que pasa con la
directa.

Las estructuras de la bilirrubina no conjugada y conjugada son:

Sales biliares
Los hepatocitos sintetizan ácidos biliares a partir del colesterol y así ayudan a regular su homeostasia.
Los ácidos biliares poseen un núcleo esteroideo que está saturado y difieren entre sí sólo en el número
de grupos hidroxilo. Por sus características anfipáticas, las sales biliares facilitan la excreción hepática
del colesterol. La colesterol-7-α-hidroxilasa (CYP7A1) es la enzima que cataliza la hidroxilación del
colesterol en posición 7.
Posteriormente se sintetizan, por dos rutas diferentes, el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico, que
difiere del primero únicamente en la ausencia de un grupo hidroxilo en la posición 12. En condiciones
fisiológicas, el 70% de las sales biliares está formado por ácido cólico y, el 30%, por quenodesoxicólico.

Tras la síntesis, los ácidos biliares se conjugan con los aminoácidos glicina y taurina, y mejoran su
solubilidad en la bilis, dando lugar a las sales biliares.

Las sales biliares son un constituyente fundamental de la bilis. La secreción al intestino está regulada
por las hormonas duodenales secretina y colecistocinina, cuya liberación es estimulada por la llegada
del alimento al duodeno.

Una vez que están en el intestino, la acción de una 7-α-deshidroxilasa bacteriana transforma los ácidos
cólico y quenodesoxicólico en los ácidos biliares secundarios desoxicólico y litocólico.
Las sales biliares, al tener grupos carboxilo e hidroxilo, poseen características anfipáticas que les
permiten actuar como detergentes y solubilizar los compuestos liposolubles, y así facilitan su digestión
intestinal.
Posteriormente, las sales biliares son reabsorbidas en el tramo distal del intestino delgado. Las sales
biliares reabsorbidas circulan unidas a la albúmina por la vena porta hacia el hígado. Así pues, el
organismo conserva el depósito de ácidos biliares mediante un sistema de recirculación conocido como
circulación enterohepática.
Amoníaco
Una importante fuente de amoníaco son las bacterias del tubo digestivo durante el metabolismo de
los aminoácidos. La vena porta transporta el amoniaco al hígado, que es el único órgano que contiene
todo el sistema enzimático completo para su conversión en urea.
En la enfermedad hepática avanzada se puede alterar la arquitectura hepática, producirse hipertensión
portal y aparecer circulación colateral.
También puede alterarse la síntesis de urea a partir del amoníaco del metabolismo bacteriano, que
aumenta la concentración sanguínea de este último, lo que puede originar una encefalopatía tóxica. En
las hepatitis crónicas también se observan elevaciones moderadas de amoníaco en el plasma, aunque
bastante inferiores a las observadas en las alteraciones del ciclo de la urea.
También se produce una importante hiperamoniemia en el síndrome de Reye, un síndrome de
etiología desconocida aunque asociado con enfermedades víricas en niños.
El ensayo de amoníaco (AMM) de Dimension® es un método enzimático que utiliza glutamato
deshidrogenasa (GLDH) y un análogo de NADPH estabilizado. El amoníaco reacciona con el α-
cetoglutarato y el cofactor reducido para formar L-glutamato y el cofactor. La reacción se cataliza
mediante glutamato deshidrogenasa. La disminución de la absorbancia debida a la oxidación del
cofactor reducido es proporcional a la concentración del amoníaco.

FUNCIÓN METABÓLICA
El hígado es un órgano central del metabolismo que realiza numerosas funciones esenciales para la
vida. A él llegan los aminoácidos, hidratos de carbono, lípidos, vitaminas y minerales absorbidos en el
intestino, que metaboliza, almacena y distribuye al resto del organismo. También sintetiza muchas de
las proteínas circulantes, incluyendo la albúmina.
Metabolismo hidrocarbonado
El hígado es un lugar clave en el mantenimiento de la homeostasia de la glucosa plasmática. Por un
lado, es el principal almacén del glucógeno que sirve de reserva de glucosa durante el período
posprandial y, por el otro, realiza la gluconeogénesis a partir del lactato y los aminoácidos para
suministrar glucosa en los períodos de ayuno.
El ácido láctico que proviene del metabolismo muscular es captado y así se elimina de la circulación
para evitar su efecto tóxico. El hígado también degrada la insulina procedente del páncreas. Por todo
ello, las enfermedades hepáticas alteran el metabolismo de la glucosa y pueden provocar situaciones de
acidosis láctica o hipoglucemia más o menos graves.

Metabolismo lipídico
En la enfermedad hepatocelular aguda, disminuye la actividad de las enzimas sintetizadas en el
hígado, como LCAT y lipasa hepática, lo que provoca la disminución de los ésteres de colesterol y el
incremento del colesterol libre en plasma. Asimismo, se suele observar un aumento de triglicéridos y
ácidos grasos.
También se altera la composición de las lipoproteínas del suero: la concentración de HDL desciende y se
eleva la de LDL. Además, la LDL tiene una composición anómala, con muchos triglicéridos y pocos
ésteres de colesterol. Estas alteraciones no son específicas de las lesiones hepáticas, por lo que su
utilidad en la práctica clínica es limitada. Durante la colestasis puede aparecer la lipoproteína anormal
LpX, específica de este proceso.

Metabolismo proteico
La alteración de la función hepática puede producir un descenso de la concentración de proteínas como
la albúmina. Sin embargo el hígado posee una elevada capacidad de reserva, por lo que la
concentración de proteínas plasmáticas suele mantenerse normal hasta que la lesión hepática es grave.
El hígado sintetiza gran parte de los factores de la coagulación, como la protrombina, o los factores V,
VII y X. En casos de lesión hepatocelular, el tiempo de protrombina se alargará (marcador temprano
de lesión hepática).
El sistema de coagulación requiere un suministro adecuado de vitamina K, una vitamina liposoluble
cuya absorción depende de las sales biliares. Una inadecuada excreción biliar puede alterar la
absorción de esta vitamina y afectar también a los tiempos de coagulación.

Depósito de reservas del organismo

Muchos nutrientes se almacenan en el hígado y se liberan paulatinamente cuando son necesarios. Esto
sucede con metales como Fe3+ o Cu2+ y vitaminas A y B. Por ello, las alteraciones hepáticas crónicas
pueden provocar secundariamente una deficiencia de estos compuestos y causar, por ejemplo,
deficiencias vitamínicas. Por otro lado, la acumulación excesiva de algunos de estos compuestos, como
el hierro, puede causar una lesión hepática.

LIBERACIÓN DE ENZIMAS POR EL HÍGADO LESIONADO

La lesión celular provoca la salida de moléculas desde el interior del hígado. Si la lesión es intensa y
hay necrosis, se liberarán moléculas mitocondriales y de otros orgánulos celulares. Estas moléculas
pueden detectarse en plasma y sus niveles serán proporcionales a la intensidad de la lesión producida.
En general, la liberación es mayor en la enfermedad aguda que en la crónica. Para evaluar la integridad
hepática, se pueden cuantificar numerosas enzimas siendo las más empleadas: fosfatasa alcalina (ALP),
γ-glutamiltransferasa (GGT), lactato-deshidrogenasa (LDH) y las aminotransferasas (AST y ALT).

Fosfatasa alcalina
La actividad fosfatasa alcalina aumenta, unas 10 veces, tras una obstrucción extrahepática, como en la
colelitiasis o por la existencia de cálculos biliares. También se produce un aumento de unas tres veces
su actividad enzimática en la obstrucción biliar intrahepática. En cambio, la necrosis de células
parenquimatosas no eleva la actividad fosfatasa alcalina sérica.
Sin embargo, dado que esta enzima también se encuentra de forma abundante en hueso, intestino,
riñón o placenta, su actividad sérica puede incrementarse sin enfermedad hepática, lo cual complica la
interpretación de los resultados. Esto ocurre especialmente en casos de enfermedades óseas. También
en la interpretación de resultados hay que tener en cuenta que durante la infancia, en momentos de
crecimiento óseo rápido, los valores de referencia son unas 2 -5 veces superiores a los de los adultos.
En el ensayo ADVIA Chemistry Alkaline Phosphatase_2 Concentrated (ALP_2c) la fosfatasa alcalina
cataliza la transfosforilación del p‐nitrofenilfosfato (p‐NPP) a p‐nitrofenol (p‐NP) en presencia del
tampón de transfosforilación, 2‐amino-2-metil-1-propanol (AMP). La reacción se mejora mediante el
uso de iones de magnesio y zinc. El cambio en la absorbancia debido a la formación de p‐NP es
directamente proporcional a la actividad de la ALP.

Gamma-glutamiltransferasa
Es una enzima de membrana implicada en el metabolismo del glutatión y en la reabsorción de los
aminoácidos del filtrado glomerular. La GGT se eleva, durante la enfermedad hepática.
Se eleva de forma más temprana que otras enzimas en enfermedades como la colecistitis aguda, la
pancreatitis aguda, la necrosis hepática, la metástasis hepática. Permite diferenciar la enfermedad
hepática de otras situaciones sin afección hepática, en las cuales se produce una elevación de la
fosfatasa alcalina, pero los niveles de GGT se mantienen normales.
La cuantificación de GGT en suero es útil en el diagnóstico de colestasis causada por alcoholismo
crónico o ingestión de fármacos, colestasis vírica mecánica y metástasis hepáticas.

El ensayo es el ADVIA Chemistry Gamma-Glutamyl Transferase (GGT). En la reacción con el sustrato

sintético (L-γ-glutamil-3-carboxi-4-nitroanilida), la glicilglicina actúa como aceptor del residuo γ-glutamil
y se libera 5-amino-2-nitro-benzoato (ANB). El producto liberado tiene un máximo de absorción.

Lactato-deshidrogenasa
Es una enzima citoplasmática que cataliza la interconversión del piruvato a lactato. Se libera al suero
cuando existe lesión o necrosis hística, pero al estar presente en numerosos tejidos, sin una especial
preponderancia en el hígado, es una prueba con poca especificidad. Su actividad sérica aumenta en las
hepatitis víricas o tóxicas, la obstrucción biliar extrahepática, la necrosis hepática aguda y la cirrosis.
El procedimiento para determinar el ADVIA Chemistry Lactate Dehydrogenase L-P (LDLP). LD cataliza la
conversión de L-lactato en piruvato en presencia de NAD. La actividad enzimática de LD es proporcional
al coeficiente de producción de NADH (NAD reducido). La cantidad de NADH producido se determina
midiendo el aumento en absorbancia.

Aspartato-aminotransferasa y alanina-aminotransferasa
Las aminotransferasas catalizan la transferencia del grupo amino de un aminoácido al α-cetoglutarato.
La alanina-aminotransferasa (ALT) es una enzima citosólica mientras que la aspartato-aminotransferasa
(AST) tiene una isoenzima citosólica y otra mitocondrial.
La vida media de la ALT en circulación es unas cuatro veces la de la AST, por lo que en las enfermedades
agudas la concentración sérica de ALT es mayor de la de AST (AST/ALT < 1). Esta relación se invierte en
las enfermedades crónicas o cuando se produce una necrosis masiva, pues la relación de AST/ALT es >
1. También se produce una relación AST/ALT > 1 en la hepatitis alcohólica.
El pico de elevación de las aminotransferasas no guarda relación con el pronóstico, ni se asocia con la
gravedad, sino que se relaciona más con la causa de la lesión hepática. En situación de necrosis, como
en intoxicaciones por fármacos, se pueden encontrar valores de transaminasas 100 veces superiores a
los valores de referencia. En estos casos, se acompañan de un aumento de la LDH, cuya elevación es
todavía mayor.
Los niveles séricos de ambas aminotransferasas aumentan rápidamente durante el comienzo de las
hepatitis víricas y permanecen elevadas durante 1 o 2 semanas. En las hepatitis crónicas activas
también se observan aumentos de AST y ALT. En la hepatitis alcohólica, los niveles de transaminasas no
exceden 10 veces el límite de referencia. La enfermedad neoplásica también eleva la actividad de las
aminotransferasas en suero.

En el ensayo ADVIA Chemistry Aspartate Aminotransferase Concentrated (AST_c), la concentración de

dinucleótido de nicotinamida y adenina reducida (NADH) se mide mediante su absorbancia y la
reducción en el coeficiente de absorbancia es proporcional a la actividad de la AST. La reacción se inicia
mediante la incorporación de α-ketoglutarato como segundo reactivo.

En el ensayo ADVIA Chemistry Alanine Aminotransferase Concentrated (ALT_c), la reacción se inicia

mediante la incorporación de α-ketoglutarato como segundo reactivo. La concentración de dinucleótido
de nicotinamida y adenina reducida (NADH) se mide mediante su absorbancia y la reducción en el
coeficiente de absorbancia es proporcional a la actividad de la alanina aminotransferasa (ALT).

ENFERMEDAD HEPÁTICA AGUDA

La enfermedad hepática aguda aparece de forma abrupta en un corto período de tiempo debido a la
ingestión de sustancias tóxicas (fármacos o toxinas), a infecciones (hepatitis vírica) o a la perfusión
sanguínea inadecuada (hepatitis isquémica).
Las hepatitis víricas A, B, C y E producen hepatitis. Existen otros virus que también pueden producir
hepatitis, como son el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr y el Coxsackie. El diagnóstico de la
hepatitis vírica se basa en la detección del antígeno específico durante la fase prodrómica y en la
respuesta serológica del huésped.
La hepatitis isquémica suele producirse por un fallo del gasto cardíaco. Causa una necrosis, sobre todo
centrolobulillar, al estar menos oxigenado, que provoca un importante incremento de la LDH y de las
aminotransferasas con un pico a las 24-72 h.
En una hepatitis aguda se elevan las aminotransferasas séricas, con una relación AST/ALT inferior a 1.
Este incremento es mayor en las hepatitis víricas o tóxicas. La elevación de ALT por encima de 300 U/L
y de AST por encima de 200 U/L tiene una alta especificidad para la enfermedad hepática aguda.
También suele elevarse, aunque menos, la concentración sérica de la fosfatasa alcalina. En la hepatitis
alcohólica, el aumento de ALT y AST es menor a 10 veces el límite de referencia, con una relación
AST/ALT superior a 2.

La alteración de la capacidad excretora se manifiesta con el aumento de la bilirrubina sérica, tanto

conjugada como no conjugada. La bilirrubina también aparece en orina. Existen hepatitis no ictéricas,
en las cuales la bilirrubina se mantiene dentro de los límites normales mientras que en otras, con
colestasis, se eleva drásticamente.
La alteración de la capacidad hepática para sintetizar los factores de coagulación se pone de manifiesto
por el alargamiento del tiempo de protrombina. Esto es especialmente importante en la hepatitis
tóxica, en que se eleva más a medida que la enfermedad empeora. Por ello, un tiempo de protrombina
alargado días después de la intoxicación se asocia con mal pronóstico. El descenso de la albúmina
sérica en la hepatitis crónica refleja el empeoramiento de la enfermedad.

ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA

Cuando se mantiene la lesión de modo continuo en los hepatocitos durante un período superior a 6
meses, se produce una enfermedad hepática crónica, la cual se caracteriza por la inflamación y la
necrosis hepática acompañada de diversos grados de fibrosis. Las causas pueden ser variadas, como
una ingestión excesiva de drogas o etanol, hepatitis vírica, hemocromatosis, enfermedades
autoinmunes, como la cirrosis biliar primaria. La lesión hepática crónica puede estar descompensada o
estar compensada y cursar de forma asintomática. El hepatocarcinoma es una de las complicaciones
de la enfermedad crónica.
La enfermedad crónica se asocia con incremento persistente de ALT y la relación AST/ALT es inferior a
1, excepto si es de origen alcohólico. La concentración de esta enzima raramente es superior a 5 veces
el límite de referencia. Las concentraciones de bilirrubina y de proteínas no se encuentran alteradas.
La hepatitis autoinmune es, con frecuencia, la causante de las hepatitis crónicas cuando se excluyen el
alcohol o las drogas como causas. Progresa muy rápidamente a un estado crónico y tiene una elevada
mortalidad si no se trata de manera adecuada. Los estudios analíticos se caracterizan por una
hipergammaglobulinemia, una elevación de las aminotransferasas y por la existencia de
autoanticuerpos.

Fibrosis hepática
La fibrosis hepática ocurre frecuentemente cuando se produce una lesión crónica. Se inicia con la
activación de las células de Kupffer, que producen citocinas, como el factor de crecimiento
transformante β (TGF-β), el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas (PDGF), interleucina 10 (IL-10) y radicales libres que, a su vez, provocan la activación y
transformación de las células de Ito en miofibroblastos proliferativos. Estas células producen
proteínas, como colágeno I y colágeno III, laminina, elastina o fibronectina, que se depositan en la
matriz extracelular. También se producen metaloproteasas y sus inhibidores, los TIMP, que son
proteínas que participan en el control de la degradación de la matriz extracelular.

Hay diversos marcadores séricos de fibrosis tanto directos como indirectos:

1. Los marcadores directos reflejan el remodelado de la matriz extracelular. De ellos, el propéptido
N-terminal del procolágeno de tipo III es el marcador de fibrosis hepática más estudiado. Sus
niveles se elevan en la hepatitis aguda y se correlacionan con los niveles de aminotransferasas. Los
niveles circulantes reflejan el grado de fibrosis.
2. Los marcadores indirectos reflejan alteraciones de la función hepática y no directamente del
metabolismo de la matriz extracelular. Estas magnitudes se alteran habitualmente en la lesión
hepática: bilirrubina, aminotransferasas, tiempo de protrombina, etc.

Cirrosis
Con los años, la hepatitis crónica puede evolucionar a cirrosis, un estado irreversible en que se
produce la desestructuración de la arquitectura hepática y la aparición de fibrosis. La dificultad del
flujo de sangre para atravesar los sinusoides causa hipertensión portal y se forma una circulación
colateral de sangre venosa con anastomosis portosistémica. Es particularmente importante la
alteración del metabolismo del amonio, que conduce a una encefalopatía hepática y que puede estar
acompañada de una acidosis metabólica por incremento de ácido láctico.
La menor capacidad sintética altera la hemostasia, con tendencia tanto a hemorragias, por menor
producción de los factores de coagulación. En estos pacientes con hipertensión portal e
hipoalbuminemia es muy frecuente la extravasación de líquido a la cavidad peritoneal (ascitis). La
alteración metabólica y excretora causa ictericia y menor secreción biliar.
Los pacientes cirróticos pueden sufrir un deterioro progresivo de la función renal (síndrome
hepatorrenal), en el cual se produce una vasoconstricción renal con activación del sistema de la renina-
angiotensina-aldosterona. Como consecuencia de ello, se retiene sodio y agua, lo que causa
hiponatremia por dilución y ascitis. La mayor retención de agua tiene como resultado una orina
concentrada, con osmolalidad superior a la plasmática.
La cirrosis hepática puede conducir al desarrollo de un carcinoma hepatocelular o a insuficiencia
hepática.
Así pues, en la cirrosis las principales alteraciones de las magnitudes bioquímicas séricas son:
1. Hiperbilirrubinemia, que normalmente se debe al aumento de la fracción no conjugada, por la
menor capacidad excretora. También se eleva el amoníaco en la encefalopatía hepática.
2. Una relación AST/ALT inferior a 1, que es muy específica de la aparición de cirrosis en una hepatitis
no alcohólica. También se eleva la actividad de la fosfatasa alcalina y de GGT.
3. Alargamiento del tiempo de protrombina e hipoalbuminemia, que reflejan la menor capacidad
sintética hepática.
4. Hipoglucemia por alteración de la gluconeogénesis y aumento de la insulina.
5. Hiponatremia y creatinina elevada cuando se produce síndrome hepatorrenal.
6. Elevación de la α-fetoproteina (AFP), que es mayor cuanto mayor sea el grado de fibrosis.
Para predecir la supervivencia de un paciente cirrótico, se ha empleado la clasificación modificada de
Child-Pugh que tiene en cuenta el grado de ascitis, la concentración plasmática de bilirrubina y
albúmina, el tiempo de protrombina y el grado de encefalopatía. Clasifica a los pacientes en tres
grupos según la puntuación obtenida: A (5-6 puntos), B (7-9 puntos) y C (10-15 puntos).

Los pacientes del grupo A tienen una buena función hepática y una excelente supervivencia a los 5
años, mientras que los del grupo C tienen una función hepática muy comprometida y una
supervivencia baja a corto plazo.
Otra clasificación es el índice pronóstico MELD (Model for End Stage Liver Disease), un modelo
matemático basado en los valores de bilirrubina, creatinina y en el tiempo de protrombina
estandarizado INR. Éste se calcula del siguiente modo:

El MELD establece una puntuación a los pacientes de la lista de espera en el trasplante hepático. La
puntuación va de 6 a 40 puntos y a mayor puntuación, peor pronóstico, de modo que un MELD
superior a 15 indica que la supervivencia es mejor con el trasplante hepático.

HEPATITIS VÍRICAS
Las hepatitis víricas son enfermedades con una elevada incidencia. Las más frecuentes están causadas
por el virus de la hepatitis A y B. Menos frecuentemente, por VHC, VHD y VHE. Las infecciones pueden
producirse por tres vías de transmisión:
1. Fecal-oral, puede infectar por contacto directo o bien a través de alimentos o aguas contaminadas
con residuos fecales. Son las causadas por el VHA y el VHE.
2. Parenteral, por transfusiones de sangre, tatuajes o por compartir jeringuillas. Así se transmite el
VHB, VHC y VHD.
3. Sexual o perinatal, de la madre al recién nacido por vía transplacentaria, como es el VHB.
La enfermedad comprende una fase de incubación tras la infección, luego una fase sintomática y
finalmente una fase de convalecencia. Los síntomas son parecidos a los de la gripe, con astenia, dolor
abdominal y hepatomegalia. Las alteraciones bioquímicas en el proceso agudo son:
 1. Incremento de ALT y AST unas diez veces por encima de su límite de referencia.
2. Hiperbilirrubinemia, sobre todo, conjugada.
3. Fosfatasa alcalina y GGT moderadamente elevadas.
4. Existencia de marcadores serológicos de la hepatitis vírica.
Si la infección vírica persiste durante más de 6 meses la hepatitis vírica se convierte en una
enfermedad crónica. Las hepatitis asintomáticas son mucho más frecuentes que las de curso agudo y
sólo se pueden detectar mediante el incremento de las aminotransferasas o de las alteraciones
serológicas.

COLESTASIS
La colestasis se refiere a la retención del flujo biliar desde los hepatocitos, que puede ser:
1. Extrahepática, a causa de la obstrucción mecánica de la salida de bilis hacia el intestino por la
existencia de cálculos biliares (colelitiasis y coledocolitiasis), tumor biliar o pancreático, etc.
2. Intrahepática, debida a causas funcionales o mecánicas, como la hepatitis, la cirrosis biliar primaria
o la colangitis esclerosante primaria.
La alteración de la secreción biliar produce un problema de malabsorción que afecta a las vitaminas
liposolubles, especialmente las vitamina K y D, cuyas deficiencias producen problemas de coagulación
y raquitismo, respectivamente. Las alteraciones en la coagulación se reflejan en la prolongación del
tiempo de protrombina. También afecta al metabolismo de las lipoproteínas ya que se forma la
lipoproteína LpX. Esta lipoproteína causa una falsa elevación de la concentración de LDL.
La colestasis se caracteriza bioquímicamente por un importante incremento de la bilirrubina directa. La
enzima que se eleva de modo más notable es la fosfatasa alcalina ya que se induce su síntesis. También
se producen elevaciones de la GGT de más de diez veces el límite de referencia, lo que ayuda a
diferenciar el incremento de la fosfatasa alcalina del originado por otras causas no hepáticas. Los
incrementos de ALT y AST se producen transitoriamente en los primeros días de la colestasis y,
habitualmente, este incremento no supera las diez veces el límite de referencia.
La cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria son dos enfermedades autoinmunes de
los conductos biliares intrahepáticos. Estos pacientes presentan niveles elevados de fosfatasa alcalina
y una elevación de aminotransferasas no muy notable, normalmente menos del doble del límite de
referencia.

CARCINOMA HEPATOCELULAR
El carcinoma hepatocelular puede ser una complicación de las infecciones por VHB o VHC . También
corren el riesgo de desarrollar hepatocarcinoma los enfermos con cirrosis hepática por
hemocromatosis o abuso de alcohol. El pronóstico de los pacientes con hepatocarcinoma es
generalmente malo, con una supervivencia media inferior a un año. Por ello, es importante el empleo
de marcadores que detecten precozmente la enfermedad y ayuden al tratamiento. El marcador
bioquímico más utilizado del hepatocarcinoma es la α-fetoproteína (AFP).
La AFP es una glucoproteína muy similar a la albúmina, de bajo peso molecular que se sintetiza en las
células del saco vitelino y del hígado fetal, y realiza funciones similares a las de la albúmina. Durante el
desarrollo fetal llega a convertirse en la principal proteína del suero fetal, actuando como
transportadora de bilirrubina, esteroides, ácidos grasos, cobre y zinc. A las pocas semanas del
nacimiento, es reemplazada por la albúmina y sus niveles séricos descienden.
La AFP es un marcador tumoral en los tumores hepáticos. Sin embargo, existen condiciones no
tumorales en que también se eleva la AFP, como en la hepatitis vírica crónica o en la cirrosis. Sin
embargo, en estos casos, los niveles circulantes de AFP son mucho menores que los observados en los
pacientes con neoplasias hepáticas y, además, su elevación es transitoria.
También se elevan sus niveles en los tumores de origen germinal. De esta forma, la AFP es un
marcador poco específico para el diagnóstico del cáncer de hígado. Su uso como herramienta
diagnóstica de hepatocarcinoma sólo se recomienda en los pacientes con cirrosis o hepatitis B o C, que
poseen alta probabilidad de desarrollar la enfermedad.
Una concentración de AFP marcadamente elevada suele ser un factor de mal pronóstico asociado con
un mayor tamaño. Además, la AFP es muy útil para la monitorización del tratamiento y la detección de
recidivas.