Carrera de Medicina

FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS

CARREA DE MEDICINA
CÁTEDRA DE FISIOPATOLOGÍA

DOCENTE:
Dr. Ángel José Segale Bajaña

TEMA DE TUTORÍA
Inflamación crónica

Grupo #2

INTEGRANTES:
Manuel Antonio Amado Martínez
Camila Michelle Arauz Zavala
David Alexander Benalcázar Cifuentes
Vanessa Moreira Cantos
José Byron Pallazhco Díaz
Giovanni Saul Rivera Camino
Arianna Isabel Sussmann Juarado

CICLO IV – PARALELO “D”

SEMESTRE A- 2022

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ÍNDICE DE CONTENIDO
ETIOLOGÍA................................................................................................................................................................................................ 3
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS ........................................................................................................................................... 4
EPIDEMIOLOGÍA .................................................................................................................................................................................... 4
FISIOPATOLOGÍA .................................................................................................................................................................................. 5
Células mediadoras de la inflamación crónica .................................................................................................................... 6
• Macrófagos ............................................................................................................................................................................................... 6
• Linfocitos ................................................................................................................................................................................................... 6
• Eosinófilos ................................................................................................................................................................................................ 7
• Mastocitos ................................................................................................................................................................................................. 7
• Neutrófilos ................................................................................................................................................................................................ 7
TIPOS DE INFLAMACIÓN CRÓNICA .............................................................................................................................................. 8
FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A LA INFLAMACIÓN CRÓNICA.............................................................................. 9
CUADRO CLÍNICO .................................................................................................................................................................................. 9
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS PARA LA INFLAMACIÓN CRÓNICA ......................................................................................10
COMPLICACIONES ..............................................................................................................................................................................10
INFLAMACIÓN CRÓNICA SISTÉMICA ........................................................................................................................................12
INFLAMACIÓN CRÓNICA Y CÁNCER ..........................................................................................................................................13
Componentes de células inflamatorias de los tumores ................................................................................................... 14
Cáncer asociado a estado de inflamación crónica ........................................................................................................... 15
Las quimiocinas en la inflamación crónica y el cáncer .................................................................................................. 17
• Regulación del crecimiento tumoral por quimiocinas ......................................................................................................18
• Regulación de la angiogénesis por quimiocinas ...................................................................................................................18
• Quimiocinas y metástasis ................................................................................................................................................................18
INFLAMACIÓN EN HERIDAS CRÓNICAS ...................................................................................................................................20
Clasificación de heridas crónicas ............................................................................................................................................. 20
• Úlceras venosas ....................................................................................................................................................................................20
• Úlceras arteriales.................................................................................................................................................................................21
• Úlceras por presión ............................................................................................................................................................................21
• Úlceras diabéticas ...............................................................................................................................................................................21
Fisiopatología ................................................................................................................................................................................... 22
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..........................................................................................................................24

ÍNDICE DE ILUSTRACIONES

Ilustración 1. Activación de macrófagos por vía clásica y alternativa ......................................... 6

Ilustración 2. Interacción de macrófagos y linfocitos en la inflamación crónica ................... 7
Ilustración 3. Causas y consecuencias de la inflamación crónica sistémica ........................... 13
Ilustración 4. El equilibrio de citocinas y quimiocinas regulan el resultado neoplásico . 14
Ilustración 5. Metástasis del cáncer de mama y señalización de quimioquinas. ................ 19
Ilustración 6. Fisiopatología de la inflamación en las heridas crónicas ................................... 23

ÍNDICE DE TABLAS

Tabla 1. Ejemplos de enfermedades con inflamación granulomatosa ........................................ 8

Tabla 2. Inflamación aguda versus crónica sistémica ....................................................................... 12
Tabla 3. Condiciones inflamatorias crónicas asociadas con neoplasias ................................... 16

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INTRODUCCIÓN

El presente trabajo es un revisión bibliográfica de la inflamación crónica, para ellos se

han tomado 8 artículos científicos de la base de datos PubMed con no más de 5 años
de publicación y el capítulo 3 del libro de patología de Robbins y Cotran. El objetivo
de esta revisión es conocer la fisiopatología, etiología, manejo terapéutico,
complicaciones, intervención en patologías como el cáncer y heridas crónicas.

Para iniciar, la respuesta a la lesión tisular, promueve una red multifactorial de señales
químicas que inicia y mantiene una respuesta del huésped diseñada para "curar" el
tejido afectado. Esto implica la activación y la migración dirigida de leucocitos
(neutrófilos, monocitos y eosinófilos) desde el sistema venoso a los sitios de daño, y
los mastocitos tisulares también tienen un papel importante. Para los neutrófilos, se
cree que un mecanismo de cuatro pasos coordina el reclutamiento de estas células
inflamatorias a los sitios de lesión tisular y a la matriz extracelular provisional (ECM)
que forma un andamiaje sobre el cual proliferan y migran los fibroblastos y las células
endoteliales, proporcionando así un nido para reconstitución del microambiente
normal.

La inflamación crónica es una respuesta de duración prolongada del anfitrión, ya sea

semanas o meses, en la que la inflamación, la lesión de los tejidos y los intentos de
reparación coexisten, con combinaciones variables ante estímulos persistentes.

Puede ir antes que la inflamación aguda, o presentarse de forma gradual, como

respuesta progresiva de bajo nivel, sin manifestaciones de reacción aguda previa.

Generalmente es causada por microorganismos que se resisten a la eliminación, por

respuestas inmunitarias a autoantígenos o antígenos ambientales y por ciertas
sustancias tóxicas a detallar más adelante. Característicamente el infiltrado celular
está compuesto de macrófagos, linfocitos, células plasmáticas y otros leucocitos. Sin
embargo, la prolongación de la reacción inflamatoria se da por la interacción
bidireccional entre citocinas y linfocitos.

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MARCO TEÓRICO

ETIOLOGÍA

La inflamación crónica puede resultar de las siguientes situaciones:

❖ Infecciones persistentes por microorganismos difíciles de erradicar, como
micobacterias o ciertos virus, hongos y parásitos que pueden resistirse a las
defensas del huésped y permanecer en el tejido durante un tiempo prolongado.
Estos organismos suelen provocar una reacción de hipersensibilidad
retardada, que en ocasiones sigue un patrón de reacción granulomatosa. En
situaciones diferentes, la inflamación aguda progresa a crónica (p.e infecciones
bacterianas agudas del pulmón que progresa a un absceso pulmonar crónico)
(1, 2).
❖ Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o
endógenos. Exponerse a un nivel bajo de un irritante particular o material
extraño que no puede eliminarse por descomposición enzimática o fagocitosis
en el cuerpo, incluidas sustancias o productos químicos industriales que
pueden inhalarse durante un período prolongado, por ejemplo, polvo de sílice
(1, 2).
❖ Enfermedades de hipersensibilidad. La inflamación crónica participa en el
desarrollo de enfermedades causadas por activación excesiva e inapropiada
del sistema inmunitario. Un trastorno autoinmune en el que el sistema
inmunitario reconoce el componente normal del cuerpo como un antígeno
extraño y ataca el tejido sano dando lugar a enfermedades como la artritis
reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sistémico (LES) al perpetuar la lesión
tisular e inflamación crónica (1, 2).
❖ Un defecto en las células responsables de mediar la inflamación que conduce
a una inflamación persistente o recurrente, como los trastornos
autoinflamatorios (fiebre mediterránea familiar) (2, 3).
❖ Episodios recurrentes de inflamación aguda. Sin embargo, en algunos casos,
la inflamación crónica es una respuesta independiente y no una secuela de la
inflamación aguda, por ejemplo, enfermedades como la tuberculosis y la artritis
reumatoide (2, 3).
❖ Los inductores inflamatorios y bioquímicos están causando estrés oxidativo y
disfunción mitocondrial, como una mayor producción de moléculas de radicales
libres, productos finales de glicación avanzada (AGE), cristales de ácido úrico
(urato), lipoproteínas oxidadas, homocisteína y otros (2, 3).
❖ En la patogenia de trastornos no inflamatorios participan ciertas formas de
inflamación crónica, como, por ejemplo, Alzheimer, síndrome metabólico y
diabetes tipo 2, además de favorecer el desarrollo tumoral de ciertas
neoplasias (2, 3).

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CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS

La inflamación crónica se caracteriza por: 1) Infiltración de células mononucleares,

como macrófagos, linfocitos y células plasmáticas; 2) Destrucción de tejidos, inducida
por el agente causal persistente o por células inflamatorias; 3) Intentos de curación
mediante exposición del tejido conjuntivo dañado, desarrollada mediante angiogenia
y fibrosis particularmente. (1)

EPIDEMIOLOGÍA

Las enfermedades inflamatorias crónicas son la causa más importante de muerte en

el mundo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica las enfermedades
crónicas como la mayor amenaza para la salud humana. Se prevé que la prevalencia
de enfermedades asociadas con la inflamación crónica aumente de manera
persistente durante los próximos 30 años en los Estados Unidos. en 2000, casi 125
millones de estadounidenses vivían con enfermedades crónicas y 61 millones (21%)
tenían más de una. En estimaciones recientes de Rand Corporation, en 2014 casi el
60 % de los estadounidenses tenía al menos una afección crónica, el 42 % tenía más
de una y el 12 % de los adultos tenía 5 o más afecciones crónicas. En todo el mundo,
3 de cada 5 personas mueren debido a enfermedades inflamatorias crónicas como
accidentes cerebrovasculares, enfermedades respiratorias crónicas, trastornos
cardíacos, cáncer, obesidad y diabetes. La prevalencia de algunas enfermedades
específicas mediadas por inflamación crónica es la siguiente (2):

❖ Diabetes: según la Asociación Estadounidense de Diabetes, 30,3 millones de

personas o el 9,4 % de la población estadounidense padecía diabetes en 2015
y era la séptima causa principal de muerte en los Estados Unidos.
❖ Enfermedades cardiovasculares: según el informe actualizado de 2017 de la
American Heart Association, las enfermedades cardiovasculares (ECV)
representan 1 de cada tres muertes o aproximadamente 800 000 muertes en
los Estados Unidos. A nivel mundial, la ECV representa el 31 % de todas las
muertes, y la enfermedad coronaria (CHD) representa la mayoría de las
muertes por ECV, seguida por el accidente cerebrovascular (1 de 20 muertes
en los Estados Unidos) y la insuficiencia cardíaca.
❖ Artritis y enfermedades de las articulaciones: afectan aproximadamente a 350
millones de personas en todo el mundo y casi 43 millones de personas en los
Estados Unidos o casi el 20 % de la población. Se espera que este número
supere los 60 millones para 2020. Casi 2,1 millones de estadounidenses sufren
de artritis reumatoide.
❖ Alergias: se encuentran entre las sextas causas principales de enfermedades
humanas crónicas en los Estados Unidos y afectan a más de 50 millones de
estadounidenses cada año. El asma afecta a más de 24 millones de personas
en los Estados Unidos, incluidos más de 6 millones de niños. En 2015, el 8,2

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 % de los adultos y el 8,4 % de los niños fueron diagnosticados con fiebre del
heno.
❖ Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): la tercera causa más
común de muerte en los Estados Unidos en 2014, y se informó que casi 15,7
millones de estadounidenses (6,4 %) habían sido diagnosticados con EPOC.

FISIOPATOLOGÍA

La mayoría de las características de la inflamación aguda continúan a medida que la

inflamación se vuelve crónica, incluida la expansión de los vasos sanguíneos
(vasodilatación), el aumento del flujo sanguíneo, la permeabilidad capilar y la
migración de neutrófilos al tejido infectado a través de la pared capilar (diapédesis).
Sin embargo, la composición de los glóbulos blancos cambia pronto y los macrófagos
y linfocitos comienzan a reemplazar a los neutrófilos de vida corta. Por lo tanto, las
características de la inflamación crónica son la infiltración de células inflamatorias
primarias, como macrófagos, linfocitos y células plasmáticas en el sitio del tejido, que
producen citocinas inflamatorias, factores de crecimiento, enzimas y, por lo tanto,
contribuyen a la progresión del daño tisular y la reparación secundaria, incluida la
fibrosis. y formación de granulomas, etc. (1)

En respuesta a antígenos extraños o propios, las células inmunitarias de los tejidos,

como los macrófagos y las células dendríticas, liberan citoquinas como IL-1 y TNF-α.
Estas citocinas inducen a las células endoteliales del lugar de la lesión a liberar
selectinas e integrinas que estimulan la quimiotaxis y la diapédesis de los leucocitos
circulantes. Además del reclutamiento de leucocitos, los macrófagos tisulares y las
células dendríticas también desempeñan un papel en la eliminación del antígeno por
fagocitosis, la liberación de citoquinas y sirviendo como células presentadoras de
antígeno para los linfocitos. Una vez que los leucocitos circulantes ingresan al sitio de
la lesión local, son activados por varias citocinas y quimiocinas secretadas por los
macrófagos y las células dendríticas. Al activarse, los leucocitos liberan más citocinas
y mediadores de la inflamación. Los neutrófilos son las células iniciales y más
predominantes en la fase aguda de la inflamación. Los neutrófilos contienen gránulos
ricos en lisozima, metaloproteinasas de matriz, mieloperoxidasa, que se liberan en el
antígeno extraño o propio, lo que lleva a su destrucción. Los neutrófilos también
destruyen el antígeno por fagocitosis, la liberación de especies reactivas de oxígeno
y citocinas como IL-1, IL-6 y TNF-α (2). Los linfocitos, incluidos los linfocitos T y los
linfocitos B, son la siguiente línea de defensa y desempeñan un papel crucial en la
mediación de la inflamación mediante varios mecanismos complejos, incluida la
secreción de citocinas, la coestimulación de los linfocitos y la producción de
anticuerpos y complejos inmunitarios. Las plaquetas circulantes también pueden
desempeñar un papel en la inflamación mediante la agregación plaquetaria, la
formación de trombos y la desgranulación que libera quimiocinas y mediadores
inflamatorios (1, 2).

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Células mediadoras de la inflamación crónica
La participación en sinergismo de infiltración de leucocitos, lesión tisular y fibrosis que
caracteriza a la inflamación crónica es consecuencia de activación local de varios
tipos celulares y de la producción de mediadores.

• Macrófagos
Son las células predominantes en la mayoría de las reacciones de esta índole.
Contribuyen a la reacción secretando citocinas y factores de crecimiento, que actúan
sobre diversas células, destruyendo los agentes invasores y tejido extraños, y
activando otras células, en especial linfocitos T (2).
Las células circulantes de esta estirpe se conocen como monocitos y en conjunto,
estas células conforman al sistema mononuclear fasgocítico (sistema
reticuloendotelial) (2).
Los macrófagos se activan a través de dos vías (2):
- Vía clásica: es inducida por productos microbianos como las endotoxinas, que
se vinculan a los TLR y otros sensores; por señales derivadas de linfocitos T,
sobre todo la de la citocina IFN-y, en respuestas inmunitarias; o por sustancias
extrañas. Se denomina M1 a los macrófagos activados por esta vía y producen
NO, ERO, aumentan las enzimas lisosómicas y la secreción de citocinas
estimuladoras de inflamación.
- Vía alternativa: es inducida por citocinas distintas del IFN-y, como la IL-4 y 3,
producidas por linfocitos T (Ilustración 1). Estos macrófagos no son
microbicidas de manera activa, y las citocinas pueden inhibir la vía de la
activación clásica. Se denominan M2 a los macrófagos activados por esta vía
y reparan los tejidos, al secretar factores de crecimiento que favorecen la
angiogenia, activan fibroblastos y estimulan síntesis de colágeno.

Ilustración 1. Activación de macrófagos por vía clásica y alternativa (2).

• Linfocitos
Los microbios y otros antígenos ambientales activan a los linfocitos T y B, que
amplifican y propagan la inflamación crónica. Su función más destacada es la de
actuar como mediadores de la actividad adaptativa, que aporta defensa contra

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patógenos infecciosos (2). Debido a su capacidad para secretar citocinas, los
linfocitos T CD4+ favorecen la inflamación e influyen en la naturaleza de la reacción
inflamatoria. Hay 3 subgrupos de linfocitos T CD4+ que secretan distintos tipos de
citocinas y general diferentes tipo de inflamación (2):
- Células Th1 que producen citocina IFN-y que activan macrófagos por vía
clásica.
- Células Th2 secretan IL-4, 5 y 13, que reclutan y activan eosinófilos y son
responsables de la vía alternativa de activación de macrófagos.
- Células Th17 que secretan IL-7 y otras citocinas que inducen las secreción de
las quimiocinas responsables del reclutamiento de neutrófilos en la reacción
Los linfocitos B activados y las células plasmáticas productoras de anticuerpos están
a menudo presentes en los focos de inflamación crónica (Ilustración 2). En algunas
reacciones de esta índole, los linfocitos, células presentadoras de antígenos y células
plasmáticas acumulados se agrupan conjuntamente y forman tejidos linfáticos
asemejados a ganglios linfáticos (órganos linfoides terciarios) (2).

Ilustración 2. Interacción de macrófagos y linfocitos en la inflamación crónica (2).

• Eosinófilos
Los eosinófilos resultan útiles en las reacciones inmunitarias mediadas por IgE e
infecciones parasitarias, aunque también contribuyen al desarrollo de lesión tisular en
reacciones inmunitarias como alergia (2).

• Mastocitos
Se distribuyen ampliamente en los tejidos conjuntivos y participan en reacciones
inflamatorias agudas y crónicas. Al secretar múltiples citocinas, favorecen las
reacciones inflamatorias crónicas en diferentes situaciones (2).

• Neutrófilos
Pese a ser característicos de la inflamación aguda, en muchas situaciones de
inflamación crónica, muestran niveles elevados de neutrófilos durante meses,
inducidos por microbios persistentes o por mediadores elaborados por los macrófagos
activados y linfocitos T. En el caso de osteomielitis (infecciones bacterianas crónicas
óseas), el exudado de neutrófilos puede persistir durante muchos meses (2).

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TIPOS DE INFLAMACIÓN CRÓNICA

1. Proliferativo inespecífico: caracterizado por la presencia de tejido de

granulación inespecífico formado por infiltración de células mononucleares
(linfocitos, macrófagos, células plasmáticas) y proliferación de fibroblastos,
tejido conjuntivo, vasos y células epiteliales, por ejemplo, un pólipo nasal
inflamatorio. o pólipo cervical y absceso pulmonar (1, 2).
2. Inflamación granulomatosa: un tipo específico de inflamación crónica
caracterizada por la presencia de lesiones nodulares o granulomas
diferenciados formados con una agregación de macrófagos activados o sus
células derivadas llamadas células epitelioides, generalmente rodeadas de
linfocitos. Los macrófagos o células epitelioides dentro de los granulomas a
menudo se unen para formar Langhans o células gigantes como las células
gigantes de cuerpo extraño, Aschoff, Reed-Sternberg y Tumor. Hay dos tipos
(1, 2):
a. El granuloma formado debido a un cuerpo extraño o una respuesta
inmune mediada por células T se denomina granuloma de cuerpo
extraño, por ejemplo, silicosis.
b. El granuloma formado debido a una infección crónica se denomina
granuloma infeccioso, por ejemplo, tuberculosis y lepra (Tabla 1).

Tabla 1. Ejemplos de enfermedades con inflamación granulomatosa (1).

Enfermedad Causa Reacción tisular

Tuberculosis Mycobacterium Granuloma caseoso (tubérculo): focos de

tuberculosis macrófagos inactivos, bordeado por linfoblastos,
linfocitos, histiocitos, ocasionales células gigantes
de Langhans; necrosis central con restos granulares
amorfos; bacilos acidorresistentes

Lepra Mycobacterium Bacilos acidorresistentes en macrófagos;

leprae granulomas no necrosantes

Sífilis Treponema pallidum Gomas: lesión microscópica o apreciable a simple

vista que engloba pared de histiocitos; infiltrado de
células plasmáticas; las células centrales están
necróticas, sin pérdida de contorno celular

Enfermedad por Bacilos Gram Granuloma redondeado o estrellado que contiene

arañazo de gato Negativos restos granulares centrales y neutrófilos
reconocibles; células gigantes infrecuentes

Sarcoidosis Etiología Granulomas no necrosantes con abundantes

desconocida macrófagos activados

Enfermedad de Reacción inmunitaria Ocasionalmente granulomas no necrosantes en la

Crohn contra bacterias pared intestinal, con denso infiltrado inflamatorio
intestinales, crónico.

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 posiblemente
autoantígenos

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A LA INFLAMACIÓN CRÓNICA

Varios factores de riesgo promueven una respuesta inflamatoria de bajo nivel. Éstos
incluyen (2, 3):
❖ Edad: el aumento de la edad se correlaciona positivamente con niveles
elevados de varias moléculas inflamatorias. El aumento de las moléculas
inflamatorias asociado con la edad puede deberse a una disfunción
mitocondrial o a la acumulación de radicales libres con el tiempo y otros
factores relacionados con la edad, como un aumento de la grasa corporal
visceral.
❖ Obesidad: Muchos estudios han informado que el tejido adiposo es un órgano
endocrino, que secreta múltiples adipoquinas y otros mediadores inflamatorios.
Algunos informes muestran que el índice de masa corporal de un individuo es
proporcional a la cantidad de citoquinas proinflamatorias secretadas. El
síndrome metabólico lo tipifica bien.
❖ Dieta: la dieta rica en grasas saturadas, grasas trans o azúcar refinada se
asocia con una mayor producción de moléculas proinflamatorias,
especialmente en personas con diabetes o con sobrepeso.
❖ Tabaquismo: fumar cigarrillos está asociado con la disminución de la
producción de moléculas antiinflamatorias y la inducción de inflamación.
❖ Hormonas sexuales bajas: los estudios muestran que las hormonas sexuales
como la testosterona y el estrógeno pueden suprimir la producción y secreción
de varios marcadores proinflamatorios y se ha observado que mantener los
niveles de hormonas sexuales reduce el riesgo de varias enfermedades
inflamatorias.
❖ Estrés y trastornos del sueño: tanto el estrés físico como el emocional están
asociados con la liberación de citocinas inflamatorias. El estrés también puede
causar trastornos del sueño. Dado que las personas con horarios de sueño
irregulares tienen más probabilidades de tener inflamación crónica que las
personas que duermen constantemente, los trastornos del sueño también se
consideran uno de los factores de riesgo independientes de la inflamación
crónica.

CUADRO CLÍNICO

A continuación, se enumeran algunos de los signos y síntomas comunes que se

desarrollan durante la inflamación crónica (2, 3).
❖ Dolor corporal, artralgia, mialgia

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 ❖ Fatiga crónica e insomnio
❖ Depresión, ansiedad y trastornos del estado de ánimo
❖ Complicaciones gastrointestinales como estreñimiento, diarrea y reflujo ácido.
❖ Aumento de peso o pérdida de peso
❖ Infecciones frecuentes

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS PARA LA INFLAMACIÓN CRÓNICA

Desafortunadamente, no existen medidas de laboratorio altamente efectivas para

evaluar a los pacientes en busca de inflamación crónica y los diagnósticos solo se
realizan cuando la inflamación ocurre en asociación con otra afección médica (2).
❖ La electroforesis de proteínas séricas (SPE) puede mostrar hipoalbuminemia
concomitante y aumento policlonal de todas las gammaglobulinas
(gammapatía policlonal).
❖ Los dos análisis de sangre que son marcadores económicos y buenos de la
inflamación sistémica incluyen la proteína C reactiva de alta sensibilidad
(hsCRP) y el fibrinógeno. Los altos niveles de hs-CRP indican inflamación, pero
no es un marcador específico para la inflamación crónica ya que también está
elevado en la inflamación aguda resultante de una lesión o enfermedad
reciente. Los niveles séricos normales de hCRP son inferiores a 0,55 mg/L en
hombres y inferiores a 1,0 mg/L en mujeres. Los niveles normales de
fibrinógeno son de 200 a 300 mg/dl (2). SAA (Serum Amyloid A) también puede
marcar la inflamación, pero no es una prueba estandarizada.
❖ La detección de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-alfa), la interleucina-1 beta (IL-1beta), la interleucina-6 (IL-6) y la
interleucina-8 (IL-8) es un método costoso pero puede identificar factores
específicos que causan la inflamación crónica. Nuevamente, los ensayos no
están estandarizados como hs-CRP, fibrinógeno y SPE (2).

COMPLICACIONES

Aunque la inflamación crónica progresa silenciosamente, es la causa de la mayoría

de las enfermedades crónicas y representa una gran amenaza para la salud y la
longevidad de las personas. La inflamación se considera un importante contribuyente
a varias enfermedades.
❖ Enfermedades cardiovasculares: muchos estudios clínicos han demostrado
relaciones sólidas y consistentes entre los marcadores de inflamación como la
hsCRP y la predicción de enfermedades cardiovasculares. Además, la
aterosclerosis es un estado proinflamatorio con todas las características de la
inflamación crónica de bajo grado y conduce al aumento de eventos
cardiovasculares como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, entre
otros (1).

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❖ Cáncer: la inflamación crónica de bajo nivel también parece participar en
muchos tipos de cáncer como el de riñón, próstata, ovario, hepatocelular,
pancreático, colorrectal, de pulmón y mesotelioma (5).
❖ Diabetes: las células inmunitarias, como los macrófagos, se infiltran en los
tejidos pancreáticos y liberan moléculas proinflamatorias en las personas
diabéticas. Tanto los biomarcadores circulantes como los celulares subrayan
que la diabetes es una enfermedad inflamatoria crónica. Las complicaciones
crónicas relacionadas con la diabetes incluyen tanto complicaciones
microvasculares como macrovasculares. La diabetes no solo aumenta el riesgo
de complicaciones macrovasculares como accidentes cerebrovasculares y
ataques cardíacos, sino también complicaciones microvasculares como
retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía (6).
❖ Artritis reumatoide: en un huésped genéticamente susceptible, la inflamación
crónica inducida por varios factores ambientales, como fumar e infecciones,
conduce a una respuesta autoinmune sistémica que provoca una respuesta
inflamatoria local en las articulaciones, infiltración de células inmunitarias y
liberación de citocinas. La persistencia de la inflamación crónica en la
membrana sinovial en AR inadecuadamente tratada se ha asociado con peor
pronóstico y progresión radiográfica de la enfermedad (6).
❖ Asma alérgica: un trastorno inflamatorio crónico complejo asociado con una
respuesta inmunitaria inapropiada e inflamación en las vías respiratorias, lo
que implica una disminución de la función de las vías respiratorias y la
remodelación de los tejidos (2).
❖ Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): una enfermedad pulmonar
obstructiva que se desarrolla como una respuesta inflamatoria crónica a los
irritantes inspirados y se caracteriza por problemas respiratorios a largo plazo
(2).
❖ Enfermedad de Alzheimer: en los adultos mayores, la inflamación crónica de
bajo nivel está relacionada con el deterioro cognitivo y la demencia (2).
❖ Enfermedad renal crónica (ERC): la inflamación de bajo grado es una
característica común de la enfermedad renal crónica. Puede conducir a la
retención de varias moléculas proinflamatorias en la sangre y contribuye a la
progresión de la ERC y la mortalidad. La amiloidosis puede ser el resultado de
una inflamación crónica subyacente que puede provocar complicaciones
renales graves (1, 3).
❖ La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un grupo de trastornos
inflamatorios crónicos del tracto digestivo. Puede desarrollarse como colitis
ulcerosa que causa inflamación duradera y úlceras en el revestimiento del
intestino grueso y el recto o enfermedad de Crohn caracterizada por la
inflamación del revestimiento del tracto digestivo que se dispersa en los tejidos
afectados como la boca, el esófago, el estómago y el ano (1, 4).

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La inflamación crónica es la base de varios trastornos debilitantes, incluidas las
enfermedades autoinmunes, neurodegenerativas, vasculares y metabólicas, así
como el cáncer, donde se observa con frecuencia una activación aberrante de los
sistemas inmunitarios innatos y adquiridos.

INFLAMACIÓN CRÓNICA SISTÉMICA

Aunque comparten algunos mecanismos comunes, la respuesta inflamatoria aguda

difiere de la inflamación crónica sistémica (SCI). En particular, la respuesta
inflamatoria aguda generalmente se inicia durante los tiempos de infección a través
de una interacción entre los receptores de reconocimiento de patrones expresados
en las células inmunitarias innatas y las estructuras conservadas evolutivamente en
los patógenos, llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). La
respuesta inflamatoria aguda también puede ser activada por patrones moleculares
asociados al daño (DAMP) que se liberan en respuesta a estímulos nocivos físicos,
químicos o metabólicos, es decir, agentes 'estériles', durante el estrés o daño celular
(Tabla 2). Después de la infección, la producción de moléculas como lipoxinas,
resolvinas, maresinas y protectinas contribuyen a la resolución de la inflamación (6).

Tabla 2. Inflamación aguda versus crónica sistémica (6).

Variables Inflamación aguda Inflamación crónica

sistémica

Generar PAMP (infección), DAMP (estrés DAMP (disfunción metabólica,

celular, trauma) daño tisular)

Duración Término corto Persistente, sin resolución

Magnitud Alto grado Grado bajo

Resultados Cicatrización, eliminación de gatillo, Daños colaterales

reparación de tejidos

Relación con la edad No Sí

Biomarcadores IL-6, TNF-a, IL-1B, PCR Sin biomarcadores estándar

Por el contrario, la SCI generalmente se desencadena por DAMP en ausencia de un

riesgo infeccioso agudo o activación de PAMP. La SCI a menudo aumenta con los 30
años, como lo indican los estudios que muestran que las personas mayores tienen
niveles circulantes más altos de citocinas, quimiocinas y proteínas de fase aguda, así
como una mayor expresión de genes implicados en la inflamación. Además, la SCI es
de bajo grado y persistente (como sugiere su nombre) y, en última instancia, causa
daños colaterales a los tejidos y órganos con el tiempo, como por ejemplo al inducir
estrés oxidativo (6).

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Las consecuencias clínicas del daño provocado por la SCI pueden ser graves e
incluyen un mayor riesgo de síndrome metabólico, que incluye la tríada de
hipertensión, hiperglucemia y dislipidemia; diabetes tipo 2; HGNA; hipertensión;
enfermedad cardiovascular (ECV); enfermedad renal crónica; varios tipos de cáncer;
depresión; enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes; osteoporosis y
sarcopenia (Ilustración 3). La evidencia empírica de que la inflamación juega un
papel en el inicio o la progresión de la enfermedad es más sólida para el síndrome
metabólico, la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares (3). De hecho, se
sabe desde hace mucho tiempo que los pacientes con enfermedades autoinmunes
como la artritis reumatoide que se caracteriza por inflamación sistémica tienen
resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión, y que tienen tasas más altas de
síndrome metabólico, diabetes tipo 2 y ECV (en particular, cardiopatía isquémica) y
accidente cerebrovascular. Además, el biomarcador inflamatorio proteína C reactiva
(PCR) de alta sensibilidad es un predictor de eventos cardiovasculares en hombres y
mujeres (6).

Ilustración 3. Causas y consecuencias de la inflamación crónica sistémica de bajo grado (4).

INFLAMACIÓN CRÓNICA Y CÁNCER

Los cánceres se desarrollan a partir de “estados neoplásicos subumbrales” causados

por carcinógenos virales o químicos que inducen cambios somáticos. Estos estados,
ahora conocidos como "iniciación'', implican alteraciones del ADN, son irreversibles y
pueden persistir indefinidamente en un tejido normal hasta que se produzca un
segundo tipo de estimulación (denominado promoción). La promoción puede resultar
de la exposición de células iniciadas a irritantes químicos, como ésteres de forbol,
factores liberados en el sitio de la herida, resección parcial de órganos, hormonas o
irritación e inflamación crónicas (2). Funcionalmente, muchos promotores, ya sea
directa o indirectamente, inducen la proliferación celular, reclutan células
inflamatorias, aumentan la producción de especies reactivas de oxígeno que
conducen al daño oxidativo del ADN y reducen la reparación del ADN.

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Otra situación de los programas de reparación y/o apoptosis se produce en tejidos
crónicamente inflamados, lo que da como resultado la replicación del ADN y la
proliferación de células que han perdido el control normal del crecimiento. La
inflamación normal es autolimitada, porque la producción de citoquinas
antiinflamatorias sigue de cerca a las citoquinas proinflamatorias. Sin embargo, la
inflamación crónica parece deberse a la persistencia de los factores desencadenantes
o a la falla de los mecanismos necesarios para resolver la respuesta inflamatoria (5).
En base al párrafo anterior, ¿Por qué persiste la respuesta inflamatoria a los
tumores?. Los tumores que producen pocas o ninguna citocina o una
sobreabundancia de citocinas antiinflamatorias inducen respuestas inflamatorias y
vasculares limitadas, lo que da como resultado un crecimiento tumoral limitado. Por
el contrario, la producción de una gran cantidad de citocinas proinflamatorias puede
conducir a un nivel de inflamación que potencia la angiogénesis, favoreciendo así el
crecimiento neoplásico (5). Alternativamente, los altos niveles de infiltración de
monocitos y/o neutrófilos, en respuesta a un equilibrio alterado de citoquinas
proinflamatorias versus antiinflamatorias, pueden estar asociados con citotoxicidad,
angiostasis y regresión tumoral en tumores (Ilustración 4).

Ilustración 4. El equilibrio de citocinas y quimiocinas regulan el resultado neoplásico (5).

Componentes de células inflamatorias de los tumores

Como ya se ha expuesto en los párrafos anteriores, las células tumorales producen
diferentes citocinas y quimiocinas que a su vez atraen a leucocitos, como por ejemplo,
neutrófilos, células dendríticas, macrófagos, eosinófilos y mastocitos; también atrae a
los linfocitos, todos los cuales son capaces de producir una variedad de citoquinas,
mediadores citotóxicos que incluyen especies reactivas de oxígeno, serina y cisteína
proteasas, MMP y agentes perforantes de membrana, y mediadores solubles de
destrucción celular, como TNF-α, interleucinas e interferones (IFN) (5).

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 ❖ Los monocitos, en presencia del factor estimulante de colonias de granulocitos
y macrófagos (GM-CSF) y la IL-4, se diferencian en células dendríticas
inmaduras. Las células dendríticas migran al tejido periférico inflamado donde
capturan antígenos y, después de la maduración, migran a los ganglios
linfáticos para estimular la activación de los linfocitos T. Factores como IL-6 y
CSF-1, derivados de células neoplásicas, empujan a los precursores mieloides
hacia un fenotipo de tipo macrófago. Es preciso mencionar que, las células
dendríticas que se encuentran en los infiltrados neoplásicos suelen ser
inmaduras y defectuosas en la capacidad de estimulación de las células T (5).
❖ Los macrófagos asociados a tumores (TAM) son un componente importante
de los infiltrados inflamatorios en los tejidos neoplásicos y se derivan de los
monocitos que son reclutados en gran parte por las quimiocinas de la proteína
quimiotáctica de monocitos (MCP). Los TAM tienen una doble función en las
neoplasias: aunque pueden destruir las células neoplásicas luego de la
activación por IL-2, interferón e IL-12, los TAM producen una serie de potentes
factores de crecimiento angiogénicos y linfangiogénicos, citoquinas y
proteasas, todos de los cuales son mediadores que potencian la progresión
neoplásica. Los TAM y las células tumorales también producen IL-10, que
amortigua eficazmente la respuesta antitumoral de las células T citotóxicas. En
adición, los TAM también inducen la expresión de VCAM-1 en las células
mesoteliales, un paso que también se cree que es clave para la diseminación
de células tumorales en el peritoneo y al situar a los TAM en el centro del
reclutamiento y la respuesta a estímulos angiogénicos y linfangiogénicos,
pueden favorecer la propagación de tumores (2, 5).
❖ Los neutrófilos, los mastocitos, los eosinófilos y los linfocitos T activados
también contribuyen a las neoplasias malignas al liberar proteasas
extracelulares, factores proangiogénicos y quimiocinas (2, 5).

Por ejemplo, durante el desarrollo del melanoma, los macrófagos activados producen
TGF-β, TNF-α, IL-1α, metabolitos de araquidonato y proteasas extracelulares. En
respuesta, los melanocitos expresan IL-8 y factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF)-A, induciendo así la angiogénesis vascular bajo control paracrino. De hecho,
la infiltración de macrófagos está estrechamente relacionada con la profundidad de la
invasión del melanoma primario debido, en parte, a la angiogénesis asociada al tumor
regulada por macrófagos (2). Además de alterar el equilibrio local de los factores
proangiogénicos durante el desarrollo del melanoma, durante la carcinogénesis
cervical humana, los TAM expresan VEGF-C y VEGF-D, así como el receptor 3 de
VEGF (VEGFR-3), todos los cuales están implicados en formación de vasos y
metástasis linfáticos (5).

Cáncer asociado a estado de inflamación crónica

Una hipótesis es que muchas neoplasias malignas surgen de áreas de infección e
inflamación, simplemente como parte de la respuesta normal del huésped. De hecho,

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existe un creciente cuerpo de evidencia, correspondiente al 15%, de que muchas
neoplasias malignas son iniciadas por infecciones (2, 3).
Las infecciones persistentes dentro del huésped inducen inflamación crónica. Los
leucocitos y otras células fagocíticas inducen daño en el ADN de las células en
proliferación, a través de su generación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno
que son producidas normalmente por estas células para combatir infecciones. Estas
especies reaccionan para formar peroxinitrito, un agente mutagénico. Por lo tanto, el
daño tisular repetido y la regeneración del tejido, en presencia de especies de
nitrógeno y oxígeno altamente reactivas liberadas por las células inflamatorias,
interactúa con el ADN en el epitelio en proliferación, lo que da como resultado
alteraciones genómicas permanentes, como mutaciones puntuales, deleciones o
reordenamientos (Tabla 3). De hecho, las mutaciones de p53 se observan con
frecuencias similares a las de los tumores en enfermedades inflamatorias crónicas
como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal (2, 5).

Tabla 3. Condiciones inflamatorias crónicas asociadas con neoplasias (5).

Condición patológica Neoplasia asociada Agente etiológico

Asbestosis, silicosis Mesotelioma, carcinoma de Fibras de asbesto, partículas

pulmón de sílice

Bronquitis Carcinoma de pulmón Sílice, amianto, humo

(nitrosaminas, peróxidos)

Cistitis, inflamación de la vejiga Carcinoma de vejiga Catéteres urinarios

permanentes crónicos

Gingivitis, liquen plano Carcinoma oral de células --------------------------------

escamosas

Enfermedad inflamatoria Carcinoma colorrectal --------------------------------

intestinal, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa crónica

Liquen escleroso Carcinoma de células --------------------------------

escamosas de vulva

Pancreatitis crónica, Carcinoma de páncreas Alcolismo, mutación en el gen

pancreatitis hereditaria tripsinógeno en Ch. 7

Esofagitis por reflujo, esófago Carcinoma de esófago ácidos gástricos

de Barrett

sialadenitis Carcinoma de glándulas --------------------------------

salivales

síndrome de Sjögren, tiroiditis linfoma MALT --------------------------------

de Hashimoto

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 inflamación de la piel Melanoma Luz ultravioleta

Cánceres asociados a agentes infecciosos

Opistorquia , Colangitis Colangiosarcoma, carcinoma Trematodos hepáticos

de colon (Opisthorchis viverrini ), ácidos
biliares

Colecistitis crónica Cáncer de vesícula biliar Bacterias, cálculos en la

vesícula biliar

Gastritis/úlceras Adenocarcinoma gástrico, Helicobacter pylori

MALT

Hepatitis Carcinoma hepatocelular Virus de la hepatitis B y/o C

Mononucleosis linfoma no Hodgkin de células Virus de Epstein Barr

B, linfoma de Burkitt

SIDA Linfoma no Hodgkin, Virus de la inmunodeficiencia

carcinomas de células humana, herpesvirus humano
escamosas, sarcoma de tipo 8
Kaposi

Osteomielitis Carcinoma de piel en senos Infección bacteriana

paranasales

Enfermedad pélvica Carcinoma de ovario, Gonorrea, clamidia, virus del

inflamatoria, cervicitis crónica carcinoma cervical/anal papiloma humano

Cistitis crónica Vejiga, hígado, carcinoma esquistosomiasis

rectal, linfoma folicular del
bazo

Las quimiocinas en la inflamación crónica y el cáncer

Las quimiocinas, regulan la migración direccional de los leucocitos durante los
estados de inflamación; sin embargo, la biología de las quimiocinas se extiende a
todos los tipos de células, incluida la mayoría de las células neoplásicas humanas. La
atención se centró primero en el papel de las quimiocinas durante la malignidad
cuando se informó que los animales de experimentación sin funciones de células T o
asesinas naturales (NK), cuando se enfrentaron a un tumor, mostraron un infiltrado
inflamatorio típico; esto sugirió que las células neoplásicas producen factores
quimiotácticos o inducen su expresión en células "huésped" cercanas (5, 6).

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 • Regulación del crecimiento tumoral por quimiocinas
Algunas células tumorales no sólo regulan su expresión de quimiocinas para ayudar
a reclutar células inflamatorias, sino que también utilizan estos factores para promover
el crecimiento y la progresión del tumor. El melanoma es quizás el mejor ejemplo en
el que se ha demostrado que las quimiocinas (por ejemplo, GROα/CXCL1,
GROβ/CXCL2, GROγ/CXCL3 e IL-8/CXCL8) ejercen un control autocrino sobre la
proliferación de células neoplásicas. El bloqueo de GROα o del receptor CXCR2
atenúa la proliferación de células de melanoma in vitro, mientras que la
sobreexpresión de GROα, GROβ o GROγ en una variedad de líneas celulares
derivadas de tumores mejora su actividad formadora de colonias y tumorigenicidad
en ratones desnudos. Se ha identificado que otros ligandos de CXCR2 tienen
funciones autocrinas en el crecimiento del carcinoma de pulmón de células no
pequeñas, de cabeza y cuello y de páncreas. La quimiocina-3α proinflamatoria de los
macrófagos (MIP-3α/CCL20), una quimiocina CC, se sobreexpresa en las células del
carcinoma pancreático y en los macrófagos infiltrantes adyacentes a los tumores;
MIP-3α/CCL20 estimula el crecimiento de células neoplásicas al mismo tiempo que
mejora la migración de TAM (6).

• Regulación de la angiogénesis por quimiocinas

La activación de los programas angiogénicos representa un cambio en el equilibrio
entre los factores pro y antiangiogénicos. Aunque la angiogénesis está estrictamente
controlada, se asocia con enfermedades inflamatorias crónicas, como psoriasis,
artritis reumatoide y fibrosis, así como con crecimiento tumoral y metástasis. Está bien
establecido que las quimiocinas CXC con los tres aminoácidos (Glu-Leu-Arg/ELR)
inmediatamente amino-terminales al motivo CXC (ELR + ) son proangiogénicas y
estimulan la quimiotaxis de las células endoteliales, mientras que las quimiocinas ELR
- CXC (por ejemplo, PF-4/CXCL4, MIG/CXCL9 e IP-10/CXCL10) poseen actividades
angioestáticas. ELR +Los ligandos CXC se unen a CXCR2 y en menor grado a
CXCR1, mientras que los ligandos ELR - CXC se unen a CXCR3, CXCR4 y CXCR5.
En comparación con VEGF-A, MCP-5/CCL12 murino exhibe solo propiedades
mitogénicas modestas hacia las células endoteliales; sin embargo, es un potente
quimioatrayente. Por el contrario, el factor 1 derivado de células estromales (SDF-
1/CXCL12) induce la expresión endotelial de VEGF-A; VEGF-A, a su vez, regula al
alza CXCR4 en las células endoteliales. Aunque no siempre está claro si los efectos
angiostáticos y angiogénicos de las quimiocinas son directos o indirectos, se acepta
que el equilibrio entre ambos regula la fisiología de las células neoplásicas (5, 6).

• Quimiocinas y metástasis
Las células malignas que poseen capacidad metastásica tienen propiedades que les
otorgan la capacidad de invadir y sobrevivir en ambientes de tejido ectópico, venoso
y/o linfático, así como la capacidad de residir y proliferar en un sitio distal. Existe
mucho debate sobre si las células malignas metastatizan en ambientes que favorecen

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su crecimiento específico o si diferentes órganos están dotados de la capacidad de
detener o atraer tipos específicos de células malignas a través de factores
quimiotácticos (la llamada teoría del homing). Los estudios que utilizan un modelo de
ratón realizados por Muller y sus colegas sugieren que el patrón de metástasis del
cáncer de mama se rige en parte por interacciones específicas entre CXCR4 y su
ligando SDF-1/CXCL12. CXCL12 es una quimiocina bastante singular en el sentido
de que es el producto de células en reposo en múltiples órganos y se expresa
particularmente en los órganos diana para la metástasis del cáncer de mama
(Ilustración 5). CXCL12 desencadena la quimiotaxis de células de carcinoma
mamario malignoin vitro , y la actividad quimiotáctica de extractos de órganos a los
que se dirigen las células de cáncer de mama (médula ósea, hígado, pulmón y
ganglios linfáticos) puede neutralizarse mediante anticuerpos anti-CXCR4. La
participación de CXCR4 en la metástasis no se limita al cáncer de mama, ya que
CXCR4 se expresa en líneas de células tumorales (p.e carcinomas de próstata,
linfomas de células B, astrogliomas y leucemias linfocíticas crónicas) que también
responden a CXCL12. Las implicaciones más amplias de estas observaciones son
que las quimioquinas pueden estar involucradas en la regulación del espectro de
metástasis en diversos tipos de cáncer (6).

Ilustración 5. Metástasis del cáncer de mama y señalización de quimioquinas (5).

Para concluir, las células neoplásicas producen una variedad de citoquinas y

quimioquinas que son mutagénicas y/o quimioatrayentes para granulocitos,
mastocitos, monocitos/macrófagos, fibroblastos y células endoteliales. Además, los
fibroblastos activados y las células inflamatorias infiltrantes secretan enzimas
proteolíticas, citocinas y quimiocinas, que son mitogénicas para las células
neoplásicas. así como células endoteliales involucradas en neo angiogénesis y
linfangiogénesis. Estos factores potencian el crecimiento tumoral, estimulan la
angiogénesis, inducen la migración y maduración de fibroblastos y permiten la
diseminación metastásica a través de la interacción con las redes venosas o linfáticas.

Por otro lado, dado que la angiogenia y las fibrosis son componentes también de la
cicatrización de las heridas y reparación de tejidos, es preciso analizarlo en el
siguiente apartado:

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INFLAMACIÓN EN HERIDAS CRÓNICAS

La piel forma una barrera importante y eficaz contra el medio ambiente. Desempeña
un papel vital en la protección contra agresiones como bacterias, xenobióticos y
deshidratación. Cuando ocurre una lesión cutánea, el cuerpo inicia una serie de
eventos complejos para restablecer esta protección. La cicatrización de heridas se
puede dividir aproximadamente en cuatro fases continuas y superpuestas (7, 8):
1. Hemostasia (7).
2. Respuesta inflamatoria inmediata definida por una infiltración de leucocitos
liberadores de citoquinas con funciones antimicrobianas (7).
3. Estas citocinas inician una fase proliferativa en la que se establecen nuevo
epitelio, vasos sanguíneos y matriz extracelular (MEC) (7).
4. Durante un período de semanas a meses, la herida se contrae a medida que
se remodela la MEC (7).
Estos procesos celulares, humorales y moleculares altamente regulados se han
descrito como proceso secuenciado: una interacción perfecta potencial puede
conducir a una regeneración perfecta; sin embargo, las heridas de los adultos
humanos se someten a un proceso de reparación que conduce a la cicatrización y,
en algunos casos, a heridas crónicas que no cicatrizan (7).
Las heridas crónicas exhiben un proceso de reparación interrumpido en el que no se
alcanza un resultado anatómico y funcional sostenido dentro de un período de tiempo
adecuado, que suele ser de tres meses. No logran progresar a través de las fases
ordenadas de curación, pero se detienen en una etapa inflamatoria que se perpetúa
a sí misma y permanecen intratables a pesar del manejo adecuado de la herida. Una
infinidad de factores puede retrasar la cicatrización de heridas: enfermedad crónica,
insuficiencia vascular, diabetes, desnutrición, envejecimiento y factores locales como
presión, infección y edema. El daño tisular subsiguiente bloquea la herida en un
estado inflamatorio prolongado y elevado caracterizado por una abundante infiltración
de neutrófilos, con sus especies reactivas de oxígeno (ROS) asociadas y enzimas
destructivas que perpetúan el ciclo. Sin embargo, la eliminación del factor nocivo
principal puede curar eficazmente muchas heridas crónicas (8).

Clasificación de heridas crónicas

• Úlceras venosas
Las úlceras por estasis venosa representan más de la mitad de todas las heridas
crónicas de las extremidades inferiores y afectarán al 1-2% de la población adulta,
con una mayor prevalencia en mujeres y ancianos. Surgen como consecuencia de
hipertensión venosa y congestión por trombosis venosa o insuficiencia valvular. La
contrapresión aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos, lo que conduce a
la fuga de macromoléculas y glóbulos rojos al espacio perivascular, donde pueden
actuar como quimioatrayentes para la infiltración de leucocitos. El edema y la fibrosis
posteriores impiden la difusión de oxígeno, factores de crecimiento y nutrientes en el
tejido de la herida. Esta pérdida efectiva de circulación se restaura con la elevación

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de la pierna, y los procesos inflamatorios asociados con la reperfusión exacerban la
lesión. Las úlceras venosas en su aspecto tienden a ser más grandes y menos
profundas, con márgenes típicamente irregulares y mal definidos, que ocurren con
mayor frecuencia en el maléolo interno (8).

• Úlceras arteriales
Las úlceras arteriales son menos frecuentes que las venosas. Ocurren como
consecuencia de insuficiencia arterial causada generalmente por aterosclerosis o,
más raramente, por tromboembolia o daño por radiación. El estrechamiento de la luz
arterial reduce la perfusión, lo que provoca isquemia e hipoxia. Tal oclusión de arterias
distintas de las que irrigan el corazón o el cerebro se define como enfermedad
vascular periférica, con factores de riesgo importantes que incluyen tabaquismo,
diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia y una prevalencia que aumenta con la
edad. El tratamiento de heridas implica el control de los factores de riesgo y puede
requerir la restauración del flujo periférico con angioplastia o cirugía reconstructiva.
Característicamente, las úlceras arteriales normalmente ocurren distalmente sobre
prominencias óseas y se presentan con un borde redondeado y bien delimitado (8).

• Úlceras por presión

Las úlceras por presión son comunes en pacientes con movilidad y percepción
sensorial comprometidas, pacientes paralizados o inconscientes que no pueden sentir
ni responder a la necesidad periódica de reposicionamiento. La presión o el
cizallamiento prolongados sin alivio provocan isquemia cuando la compresión del
tejido supera la presión capilar. La necrosis resulta de la hipoxia tisular y de la lesión
por isquemia-reperfusión. La piel sobre las prominencias óseas, como el sacro, las
caderas y los maléolos, es especialmente vulnerable, a menudo después de tan solo
dos horas de inmovilidad (8).

• Úlceras diabéticas
La diabetes mellitus es una de las principales causas de muerte. Las úlceras del pie
diabético son una complicación frecuente y grave de la diabetes. Tradicionalmente se
describe una tríada patógena de neuropatía, isquemia y trauma. La neuropatía
periférica asociada a la diabetes crea un pie estructuralmente debilitado e insensible,
lo que aumenta el riesgo de ulceración por el estrés mecánico repetido, agravado por
la perfusión interrumpida. Además, la diabetes causa trastornos metabólicos
relacionados con la hiperglucemia que interrumpen directamente la cicatrización de
heridas. Estos incluyen una acumulación sistémica de productos finales de glicación
avanzada (AGE) que induce estrés oxidativo, deteriora la función de las células
inflamatorias y de la piel y aumenta la rigidez de la MEC, entre otros; un estado
inflamatorio crónico de bajo grado y que se autoperpetúa; y disfunciones
microcirculatorias y microcirculatorias que conducen a una mala perfusión de oxígeno.
Los pacientes con úlceras del pie diabético tienen un mayor riesgo de reulceración,
amputación y muerte (8).

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Fisiopatología

Las heridas crónicas no siguen una cascada tan bien definida. A menudo están
encerrados en un estado inflamatorio que impide la proliferación. Entre otros, la
hipoxia tisular local, los traumatismos repetitivos y la gran carga bacteriana,
combinados con respuestas celulares y sistémicas alteradas del huésped al estrés,
perpetúan un ciclo nocivo que impide la progresión hacia la fase proliferativa de
curación. El alto nivel de actividad mitógena que se observa en las heridas agudas
está ausente en las heridas crónicas. Los estímulos a menudo multifactoriales crean
y amplifican un microambiente hostil donde se altera el delicado equilibrio entre las
citoquinas proinflamatorias, las quimioquinas, las proteasas y sus inhibidores que
existe en las heridas agudas. Como tal, la lesión no se cura dentro de un período de
tiempo fisiológicamente apropiado. Este retraso en la cicatrización de heridas también
exacerba la cicatrización debido a la inflamación prolongada y está predispuesto a la
progresión neoplásica (2, 8).

La infiltración excesiva de neutrófilos parece ser un culpable crítico en este ciclo de

inflamación crónica y actúa como un marcador biológico de heridas crónicas. La
abundancia de neutrófilos conduce a una sobreproducción de ROS, lo que provoca
daños directos en la MEC, la membrana celular y, posteriormente, la senescencia
celular prematura. Además, los neutrófilos liberan serina proteasas como la elastasa
y MMP como la colagenasa de neutrófilos (MMP-8); la elastasa degrada importantes
factores de crecimiento como PDGF y TGF-β, mientras que la colagenasa degrada e
inactiva los componentes de la MEC (Ilustración 6). Por lo tanto, aunque la
producción de factores de crecimiento a menudo aumenta en heridas crónicas, su
biodisponibilidad disminuye. Tanto los neutrófilos como los macrófagos activados
también producen citoquinas proinflamatorias como IL-1β y TNF-α que no solo
aumentan la producción de MMP sino que también reducen los inhibidores tisulares
de MMP (TIMP); este desequilibrio aumenta la degradación de la MEC, perjudica la
migración celular y reduce la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágeno.
Los productos de descomposición de MEC promueven aún más la inflamación,
creando un proceso autosuficiente. Tal respuesta inflamatoria inapropiada se combina
con el deterioro de la respuesta celular y sistémica del huésped al estrés, lo que
perpetúa el ciclo que debe romperse mediante el desbridamiento y la limpieza de la
herida para que se produzca la curación (8).

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 Ilustración 6. Fisiopatología de la inflamación en las heridas crónicas (8).

A pesar de las diferentes causas subyacentes, muchas heridas crónicas se comportan

y progresan de manera similar por la coexistencia de varios componentes
consistentes: cambios celulares y sistémicos del envejecimiento, lesiones repetidas
por isquemia-reperfusión en el contexto de hipoxia local y colonización bacteriana.
Trastornan varios procesos de curación, entre ellos la inflamación, instigando la
cronicidad.

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