Quality by Design

QbD

Claudia Elizabeth Mora Huertas

QF. Espec. Sist. Calidad. MBA. PhD.
Profesora Asociada
Departamento de Farmacia
 Diseño y desarrollo de
productos cosméticos

Aplicación armónica y
secuencial de un conjunto de
conocimientos y métodos con el
fin de lograr la elaboración de
un producto.
 Quality by design (QbD)

Enfoque sistemático para el desarrollo,

que inicia con objetivos predefinidos y
enfatiza en el entendimiento del
producto y del proceso, así como en el
control del proceso, basándose en
conceptos científicos y en la gestión
del riesgo en calidad.

ICH Q8(R2) Ciclo de vida del producto

3
 Riesgo
=
Severidad del efecto
x
Ocurrencia de la causa
x
Nivel de detección

4
Proceso de gestión del riesgo en calidad

ICH Q9
OMS Inf. 47

5
Gestión del conocimiento
Hacer posible que el conocimiento fluya.

Conocimiento es información en acción:

Hasta que las personas adquieran la información y
la utilicen, no se habla de conocimiento.
Know how y know-why.

La regla 80/20 de la gestión del conocimiento

Conocimiento implícito vs. Conocimiento explícito.

6
 Ciclo de vida de un producto
Idea del
Optimización producto

Retroalimentación del
mercado
Recolectar,
interpretar y
correlacionar
Especificaciones del
producto Retroalimentación
de otros productos
datos relacionados con
el producto y el
Lote estándar de proceso Diseño de
producción producto/proceso

Escalamiento y
optimización

Idea del
Optimización producto

Retroalimentación del Recolectar, Especificaciones del

mercado interpretar y producto
correlacionar
datos relacionados con
el producto y el
Lote estándar de proceso Diseño de
Idea del producción producto/proceso
Optimización producto

Escalamiento y
optimización
Retroalimentación del Recolectar, Especificaciones del
mercado interpretar y producto

Idea del
correlacionar
datos relacionados con

Optimización
el producto y el
Lote estándar de proceso Diseño de

producto
producción producto/proceso

Escalamiento y
optimización

Recolectar,
Retroalimentación interpretar y Especificaciones
del mercado correlacionar del producto
datos relacionados
Lote estándar de con el producto y Diseño de
producción el proceso producto/proceso

Escalamiento y
optimización
7
Quality by Design
QbD
 Quality by design (QbD)…

1. Definición del perfil del producto objetivo

en términos de calidad

(Quality Target Product Profile - QTPP)

De acuerdo con consideraciones acerca de la
calidad, la seguridad y la eficacia del producto.

9
Requerimientos de una fórmula
cosmética exitosa:

Funcionalidad del producto

Estabilidad del producto
Seguridad
Objetivos de marketing
Costo
Consideraciones regulatorias
Consideraciones de manufactura
Consideraciones ambientales

googleimages
 Quality by design (QbD)…

2. Identificación de los atributos críticos

de calidad del producto
(Critical Quality Attributes - CQAs)

Propiedades físicas, químicas, biológicas o

microbiológicas del producto que tienen un
impacto sobre su calidad, por lo que deben
ser estudiadas y controladas.
11
 Quality by design (QbD)…

3. Determinación de los atributos de calidad

de los materiales de partida, materiales en
proceso, etc…

Determinar la criticidad de los materiales de

partida y para cada uno de ellos, se definen los
atributos críticos.

(Critical Material Attributes – CMAs)

12
 Quality by design (QbD)…
El desarrollo farmacéutico debería incluir,
como mínimo, los siguientes elementos:

4. Determinar los parámetros críticos del

proceso de manufactura.

Identificación de las variables de proceso que

permiten lograr un proceso robusto para la
elaboración del producto.

(Critical Process Parameters – CPP)

13
 Herramientas de apoyo para el proceso de
análisis de riesgos…

Herramientas básicas
Diagramas de flujo
Hojas de ruta (hojas de chequeo).
Mapas de proceso (P-diagrams)

Herramientas de valoración, control, comunicación y revisión de riesgos

Ishikawa diagrams
Risk ranking and filtering Análisis simple
Fault Tree Analysis (FTA)
Preliminary Hazard Analysis (PHA)
Hazard Operability Analysis (HAZOP)
Risk Analysis and Mitigation Matrix (RAMM) Análisis moderado
Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP)
Failure Mode Effects Analysis (FMEA)
Failure Mode, Effects and Criticality Analysis (FMECA)
Análisis detallado
14
Valoración del riesgo. ICH Q9
QUALITY RISK MANAGEMENT

Consiste en la identificación de los peligros y el análisis y evaluación de

los riesgos asociados con la exposición a esos peligros.
Identificación del riesgo:
Qué podría salir mal?
Toma como base datos históricos, análisis teóricos, opiniones informadas y lo
concerniente a los usuarios finales.

Análisis del riesgo:

Es la estimación del riesgo asociándolo con los peligros identificados.
Cuáles son las consecuencias (severidad)?
Cuáles son las causas más probables?
Cuál es la probabilidad de que salga mal?
Busca definir la probabilidad de ocurrencia de los riesgos identificados y la
habilidad para detectarlos.

Evaluación del riesgo:

Compara el riesgo identificado y analizado frente a un criterio establecido de riesgo.
Pueden emplearse estrategias cuantitativas o cualitativas.
Escala general de ponderación

Severidad y ocurrencia bajas

Control adecuado [1]

Severidad y ocurrencia media

Control de regular utilidad [3]

Severidad y ocurrencia elevada

Control inadecuado o no existente [9]

16
 Risk Priority Number
(RPN)

RPN = Severidad x Ocurrencia x Detección

Prioriza los riesgos en función de la severidad del

efecto a los clientes, ocurrencia de la causa de la
falla y el nivel de detección del mecanismo de control
implementado.
17
 ICH Q9
QUALITY RISK MANAGEMENT
El control del riesgo incluye:

Reducción del riesgo:

Se enfoca sobre un proceso de mitigación del riesgo cuando este excede un nivel
aceptable. Puede incluir acciones para mitigar la severidad y la probabilidad del
daño, tales como actividades de control.

Aceptación del riesgo:

Puede ser una decisión formal de aceptar el riesgo residual luego de la
implementación de las estrategias de reducción o puede ser una decisión pasiva en
la que el riesgo residual no es especificado.

Preguntas asociadas:
El riesgo se encuentra por encima de un nivel aceptable?.
Qué se puede hacer para reducir, controlar o eliminar el riesgo?
Cuál es el balance apropiado entre beneficios, riesgos y recursos?.
Se introducen nuevos riesgos como resultado del control de los riesgos
identificados? 18
 Aplicación del Diseño Estadístico
Experimental (DoE) en la estandarización
y optimización de procesos productivos
Diseños de diagnóstico
Permiten determinar cuáles son los factores relevantes
que dentro de un estudio específico, afectan a la
respuesta obtenida.

Herramientas:

- Factoriales completos
 64 -
-
63 +
-
62 -
+
61 +
-
60 -
-
59 +
+
58 -
+
57 +
-
56 -
-
55 +
-
54 -
+
53 +
+
52 -
-
51 +
+
50 -
+
49 +
-
48 -
-
47 +
-
46 -
+
+
Diseño experimental factorial

45
-
44 -
-
43 +
+

2nvariables = 26 = 64
42 -
+
41 +
+
40 -
-
39 +
- Número total de
38 -
+

experimentos:
37 +
+
36 -
-
35 +
+
34 -
+
33 +
32 -
-
31 +
-
completo

30 -
+
29 +
-
28 -
-
27 +
+
26 -
+
25 +
-
24 -
-
23 +
-
22 -
+
21 +
+
20 -
-
19 +
+
18 -
+
17 +
+
16 -
-
15 +
-
14 -
+
13 +
-
12 -
-
11 +
+
10 -
+
9 +
+
8 -
-
7 +
-
6 -
+
5 +
+
4 -
-
3 +
+
2 -
+
1 +
Result. Var. 6 Var. 5 Var. 4 Var. 3 Var. 2 Va
 Dificultades con el manejo de las interacciones
entre variables

Para el caso anterior sería necesario analizar el efecto de:

6 variables independientes y sus combinaciones

(interacciones de 2do orden, 3er orden, etc.)

Efectos principales
A B C D E F

Interacciones
AB BC CD DE EF ABC BCD CDE DEF ABCD BCDE CDEF ABCDE BCDEF ABCDEF
AC BD CE DF ABD BCE CDF ABCE BCDF ABCDF
AD BE CF ABE BCF ABCF
AE BF ABF
AF
Diseños de diagnóstico
Permiten determinar cuáles son los factores relevantes
que dentro de un estudio específico, afectan a la
respuesta obtenida.

Herramientas:

- Factoriales completos

- Factoriales reducidos
Ejemplos:
Diseño experimental para cinco variables
Diseños experimentales de Plackett-Burman
Diseños experimentales de Taguchi y Shainin
 Diseños experimentales
reducidos para un reducido
número de variables

C1 C2 A1 A2
A1 A2 A1 A2 B1 B2 B1 B2
C1 C2 C1 C2 C1 C2 C1 C2
B1 x x
D1 E1 x x
B2 x x D1
E2 x x
B1 x x E1 x x
D2 D2
B2 x x E2 x x

24
Diseños experimentales de Plackett - Burman

12 experimentos

25
 Diseños experimentales
reducidos de Taguchi y Shainin

Experimento A B C
1 - - -
2 + - -
Estudio de las interacciones:
3 - + -
AB
4 + + - AC
5 - - + BC
6 + - + ABC
7 - + +
8 + + +

26
Cumpliendo los requisitos anteriores para aplicar
DoE deben definirse:

Variables de estudio
Variables respuesta
Procedimiento del ensayo
Preparación de cada ensayo
Métodos de ensayo
Manejo matemático de resultados
Criterios de interpretación de resultados
Para la aplicación de herramientas de DoE en
términos generales es necesario tener en cuenta:

Control local
Garantiza que lo que se considera como error
experimental sea en realidad error experimental.

Aleatoriedad
Asegura estimaciones objetivas.

Replicación
Permite observar la variabilidad.
Desarrollo de la
Análisis de
fase
resultados
experimental

Toma de
decisiones
 Aplicación del DoE a la estandarización de un proceso
de fabricación
Caso de estudio: Proceso para la fabricación de un gel de carbómero
Ejercicio didáctico

Variables de ensayo - + Variable respuesta

A: Velocidad de homogeneización 50 rpm 100 rpm Viscosidad (cps)
B: Tiempo de homogeneización 10 min 25 min
Objetivo: Valor más elevado
C: Fracción de carbómero neutralizado 50% 75%

Matriz de diseño experimental

Vel. homog. t homog. %neutraliz.
Combinación
A B C
1 - - -
2 + - -
3 - + -
4 + + -
5 - - +
6 + - +
7 - + +
8 + + +
 Determinación de los efectos:
i i

∑R (+) ∑R (−)
EA = 1
− 1
(ne/ 2) (ne/ 2)

Efecto significativo: Efecto > Error experimental

Error experimental = K * Rmed

K: Constante en función de los intervalos de confianza y del número de replicaciones.
Rmed: Rango medio de los datos experimentales.

Valores para la constante K

Número de replicaciones
2 3 4 5
Confianza del 95% 3.5 2.3 1.9 1.7
Confianza del 99% 4.6 3.0 2.5 2.2

L. Saderra i Jorba. El secreto de la calidad japonesa. El diseño de experimentos clásico, Taguchi y Shainin. Productica. Marcombo
S.A. España. 1993.
 Quality by design (QbD)…

Espacio de diseño – Design Space

Describe la relación entre las entradas a un proceso (materiales de
partida o parámetros del proceso) y los CQAs.

Requiere:
Seleccionar las variables y sus rangos, a fin de lograr productos de
calidad reproducible. En algunos casos, el espacio de diseño para
las variables puede ser definido utilizando relaciones matemáticas
o modelos multivariados. Igualmente puede estar fundamentado en
datos históricos.

32
 Quality by design (QbD)…

El entendimiento de los procesos hace

factible la alternativa de manufactura
adaptativa, en la que la variabilidad de los
materiales de entrada no necesita ser
estrictamente limitada.

33
Aplicación del DoE a la definición de un espacio de
diseño para un proceso de fabricación
Caso de estudio: Proceso para la fabricación de un gel de carbómero
Ejercicio didáctico

Variables de ensayo - +
A: Velocidad de homogeneización 80 rpm 120 rpm
B: Tiempo de homogeneización 15 min 25 min
C: Fracción de carbómero neutralizado 60% 70%

Variable respuesta
Viscosidad (cps)
 Gráfico de Carbómero neutralizado vs Velocidad homog. y Tiempo homog.

74
Carbómero neutralizado

71
68
65
62
59
29
56 26
23
20
66 86 17
106 14
Tiempo homog.
126 146 11
Velocidad homog.

Ecuación de predicción
 Superficie de Respuesta Estimada
Carbómero neutralizado=65,0

3,8
Viscosidad DE

2,8

1,8

0,8
29
-0,2 26
23
20
66 86 17
106 14
Tiempo homog.
126 146 11
Velocidad homog.
 Contornos de la Superficie de Respuesta Estimada
Carbómero neutralizado=65,0

29 Viscosidad DE
-0,2
1,0
0,6 0,2
26 0,2 0,6
1,0
Tiempo homog.

23 1,4
1,8
2,2
20 1,4 2,6
3,0
17 1,8 3,4
2,2 3,8
14 2,6
3,0
3,4
11
66 86 106 126 146
Velocidad homog.
 Quality by design (QbD)…

5. Identificar una estrategia de

control.

Debe establecerse cómo los controles en

proceso y los controles de los materiales
de partida, contribuyen a asegurar la
calidad final del producto.

38
 Definición de una estrategia de
control…

El control de las fuentes de variabilidad

puede dar flexibilidad respecto a la
realización de controles subsecuentes,
incluso aquellos relacionados con el
producto terminado (real-time release).

39