MANUAL ENARM

INMUNOLOGÍA
(edición 2022)

ISBN
978-84-18767-11-1

DEPÓSITO LEGAL
M-26696-MMXIX

ACADEMIA AMIR MÉXICO S. DE R. L. DE C. V.

www.amirmexico.com
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DISEÑO Y MAQUETACIÓN
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La protección de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccional

de la publicación como al diseño, ilustraciones y fotografías de la misma, por lo
que queda prohibida su reproducción total o parcial sin el permiso del propietario
de los derechos de autor.

Este manual ha sido impreso con papel ecológico, soste-

nible y libre de cloro, y ha sido certificado según los es-
tándares del FSC (Forest Stewardship Council) y del PEFC
(Programme for the Endorsement of Forest Certification).
 AUTORES

DIRECCIÓN LUIS GUILLERMO MORENO MADRIGAL EDUARDO FRANCO DÍEZ

EDITORIAL Dirección Académica AMIR México. H. U. Ramón y Cajal, Madrid.
JAIME CAMPOS PAVÓN AIDA SUÁREZ BARRIENTOS
H. U. 12 de Octubre, Madrid. Clínica Universidad de Navarra, Madrid.
BORJA RUIZ MATEOS
H. Infanta Cristina. Parla, Madrid y
H. Central de la Cruz Roja. Madrid.

AUTORES ADEVA ALFONSO, JORGE (1) ALONSO GARCÍA-POZUELO, JAVIER (52)

CABRERA MARANTE, ÓSCAR (12) DORANTES VALDÉS, BENJAMÍN (65)
CAMPOS PAVÓN, JAIME (12) GONZÁLEZ PÉREZ, ITZEL (68)
FRANCO DÍEZ, EDUARDO (7) MORENO MADRIGAL, LUIS GUILLERMO (77)

5
RELACIÓN GENERAL DE AUTORES
ESPAÑA
ADEVA ALFONSO, JORGE (1)
ALEDO-SERRANO, ÁNGEL (2)
ALONSO PEREIRO, ELENA (3)
ALONSO SANZ, JAVIER (4)
ÁLVAREZ ANDRÉS, EVA (5)
AMMARI SÁNCHEZ-VILLANUEVA, FADI (6)
AMORES LUQUE, MIGUEL CAYETANO (7)
ANTÓN MARTIN, MARÍA DEL PILAR (8)
ANTÓN SANTOS, JUAN MIGUEL (9)
ARREO DEL VAL, VIVIANA (4)
BALBACID DOMINGO, ENRIQUE J. (4)
BATALLER TORRALBA, ÁLEX (10)
BENAVENT NÚÑEZ, DIEGO (4)
BENÍTEZ, LETICIA
BERNAL BELLO, DAVID (11)
BUZÓN MARTÍN, LUIS (1)
CABRERA MARANTE, ÓSCAR (12)
CAMPOS PAVÓN, JAIME (12)
CANO-VALDERRAMA, ÓSCAR (13)
CARDOSO LÓPEZ, ISABEL (14)
CERVERA YGUAL, GUILLERMO (15)
CÍVICO ORTEGA, JESÚS ANTONIO (16)
COBREROS PÉREZ, ÁLVARO
CORRALES BENÍTEZ, CARLOS (17)
CUENCA RAMÍREZ, MARÍA DESAMPARADOS (18)
CUESTA HERNÁNDEZ, MARTÍN (13)
CUÑO ROLDÁN, JOSÉ LUIS (11)
DÁVILA GONZÁLEZ, PABLO (19)
DE MIGUEL-CAMPO, BORJA (12)
DELGADO LAGUNA, ANA (20)
DELGADO MÁRQUEZ, ANA MARÍA (48)
ESTEBAN-SÁNCHEZ, JONATHAN (21)
FERRE-ARACIL, CARLOS (22)
FORTUNY FRAU, ELENA (23)
FRANCO DÍEZ, EDUARDO (7)
GALLO SANTACRUZ, SARA (24) ORTIZ SALVADOR, JOSÉ MARÍA (15)
GANDÍA GONZÁLEZ, MARÍA LUISA (4) OTAOLA ARCA, HUGO (36)
GARCÍA CARRERAS, ALEJANDRO (1) PADULLÉS CASTELLÓ, BERNAT (10)
GARCÍA SEBASTIÁN, CRISTINA (7) PANADÉS-DE OLIVEIRA, LUISA (13)
GARCÍA-ESCRIBANO MARTÍN, FLORENCIO (13) PARRA DÍAZ, PAULA CAROLINA
GARROTE GARROTE, MARÍA (21) PASCUAL GUARDIA, SERGI (37)
GIMÉNEZ VALLEJO, CARLOS (25) PASCUAL MARTÍNEZ, ADRIANA (38)
GÓMEZ ROMERO, MARÍA (26) PÉREZ SÁNCHEZ, EZEQUIEL JESÚS (39)
GÓMEZ SERRANO, MANUEL (13) PÉREZ TRIGO, SILVIA (12)
GÓMEZ-MAYORDOMO, VÍCTOR (13) PINILLA SANTOS, BERTA (40)
GÓMEZ-PORRO SÁNCHEZ, PABLO (22) PINTOS PASCUAL, ILDUARA (17)
GONZÁLEZ ROCAFORT, ÁLVARO (4) PIRIS BORREGAS, SALVADOR (12)
GREDILLA-ZUBIRÍA, ÍÑIGO (27) PLASENCIA RODRÍGUEZ, CHAMAIDA (4)
GUIJARRO VALTUEÑA, AINHOA (22) RAMIRO MILLÁN, PATRICIA (41)
HERNÁNDEZ ONTORIA, MARÍA (12) RAMOS JIMÉNEZ, JAVIER (7)
HONRUBIA LÓPEZ, RAÚL (28) RODRÍGUEZ DOMÍNGUEZ, VÍCTOR (4)
IBÁÑEZ-SANZ, GEMMA (29) RODRÍGUEZ-BATLLORI ARÁN, BEATRIZ (9)
LALUEZA BLANCO, ANTONIO (12) RODRÍGUEZ-MONSALVE, MARÍA (22)
LÓPEZ-SERRANO, ALBERTO (30) RUIZ MATEOS, BORJA (42)
LOUREIRO AMIGO, JOSÉ (49) SÁNCHEZ VADILLO, IRENE (4)
LOZANO GRANERO, CRISTINA (7) SESMA ROMERO, JULIO (43)
LUENGO ALONSO, GONZALO (12) SEVILLA-RIBOTA, SERGIO (9)
MAEZTU, MIKEL (31) SOUTO SOTO, AURA DANIELA (22)
MANJÓN RUBIO, HÉCTOR (7) SUÁREZ BARRIENTOS, AIDA (44)
MARCO ALACID, CRISTIAN (32) TABEAYO ÁLVAREZ, ELOY (4)
MARTÍN RUBIO, INÉS (22) TAJIMA POZO, KAZUHIRO (20)
MARTÍNEZ DÍEZ, JAVIER (33) TARAMINO PINTADO, NOELIA (12)
MARTÍNEZ DÍEZ, JOSÉ MANUEL (4) TEIGELL MUÑOZ, FRANCISCO JAVIER (9)
MARTÍNEZ-FIDALGO VÁZQUEZ, CONCEPCIÓN (9) TORRES FERNÁNDEZ, DAVID (12)
MARTOS GISBERT, NATALIA (5) TOUZA FERNÁNDEZ, ALBERTO (45)
MASANA FLORES, ELENA (34) UDONDO GONZÁLEZ DEL TÁNAGO, MARÍA (31)
MOGAS VIÑALS, EDUARD (35) VALTUEÑA SANTAMARÍA, JARA (46)
MONJO HENRY, IRENE (4) VÁZQUEZ GÓMEZ, FELISA (47)
MUERTE MORENO, IVÁN (13) VÁZQUEZ GÓMEZ, JULIO ALBERTO (47)
NAVARRO ÁVILA, RAFAEL JOSÉ (12) VILLANUEVA MARTÍNEZ, JAVIER (9)

(1) H. G. U. Gregorio Marañón. Madrid.
(2) H. Ruber Internacional. Madrid.
(3) H. U. del Sureste. Arganda del Rey, Madrid.
(4) H. U. La Paz. Madrid.
(5) H. U. Severo Ochoa. Madrid.
(6) H. U. Virgen del Rocío. Sevilla.
(19) H. de Manacor. Mallorca.
(20) H. U. Fundación Alcorcón. Madrid.
(21) H. U. de Getafe. Madrid.
(22) H. U. Puerta de Hierro. Madrid.
(23) H. U. Son Espases. Palma de Mallorca.
(24) H. Can Misses. Ibiza.
(35) H. U. Vall d’Hebron. Barcelona.
(36) Clínica Alemana. Santiago de Chile, Chile.
(37) Parc de Salut Mar. Barcelona.
(38) H. U. Infanta Elena. Madrid.
(39) Instituto de Neuropsiquiatría y Adicciones,
PSMAR. Barcelona.

(7) H. U. Ramón y Cajal. Madrid. (25) Centre d’Ophtalmologie Sainte Odile. (40) Psiquiatra en ámbito privado. Madrid.

(8) Phoenix Children´s Hospital. Phoenix, EE.UU. Alsacia, Francia. (41) H. C. U. Lozano Blesa. Zaragoza.

(9) H. Infanta Cristina. Parla, Madrid.
(10) H. Clinic. Barcelona.
(11) H. U. de Fuenlabrada. Madrid.
(12) H. U. 12 de Octubre. Madrid.
(13) H. C. San Carlos. Madrid.
(14) H. Vithas Ntra. Sra. de América. Madrid.
(15) H. Central U. de Valencia. Valencia.
(16) H. U. Virgen de la Victoria. Málaga.
(17) H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
(18) H. U. Doctor Peset, Valencia.
(26) H. U. Joan XIII. Tarragona.
(27) H. Quironsalud A Coruña. La Coruña.
(28) H. U. Infanta Sofía. Madrid.
(29) H. U. de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat, Bar-
celona.
(30) H. U. San Juan de Alicante. Alicante.
(31) H. U. de Basurto. Bilbao.
(32) H. Virgen de los Lirios. Alcoy, Alicante.
(33) H. U. Central de Asturias. Oviedo.
(34) H. U. Virgen de las Nieves. Granada.
(42) H. Infanta Cristina. Parla, Madrid y
H. Central de la Cruz Roja. Madrid.
(43) H. G. U. de Alicante. Alicante.
(44) Clínica U. de Navarra. Madrid.
(45) H. U. de Torrejón. Torrejón, Madrid y
H. HM Puerta del Sur. Móstoles, Madrid.
(46) H. C. U. de Valladolid. Valladolid.
(47) H. Infantil U. Niño Jesús. Madrid.
(48) H. U. Rey Juan Carlos. Móstoles, Madrid.
(49) H. Moisès Broggi. Sant Joan Despí, Barcelona.

6
MÉXICO
AGUILAR NÁJERA, OCTAVIO (50)
ALEMÁN GARAY, EDUARDO MOISÉS (51)
ALONSO GARCÍA-POZUELO, JAVIER (52)
AMARO GUTIÉRREZ, NÉSTOR (51)
AQUINO RAMOS, ALEJANDRA LUCÍA (53)
ARCEO OLAIZ, RICARDO ANTONIO (54)
BAHENA LÓPEZ, JOSÉ EDUARDO (55)
BENARDETE HARARI, DENISE NIZA (56)
CAMACHO ROSAS, LAURA HAYDEE (57)
CANTORAL FARFÁN, EMILIA (58)
CASTILLO BÁRCENA, EDGAR DAVID (59)
CHÁVEZ DELGADO, NALLELY EDUVIGES (60)
CHIAPAS GASCA, KARLA (61)
CRUZ GÓMEZ, CLAUDIA NAYELI (62)
DELANO ALONSO, ROBERTO (63)
DÍAZ ESPINOZA, JORGE LUIS (64)
DORANTES VALDÉS, BENJAMÍN (65)
DURÁN PIÑA, ELIZABETH ANDREA (51)
GARCÍA ALBISUA, ANA MERCEDES (66)
(50) Inst. Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
Salvador Zubirán. CDMX.
(51) H. General de México. CDMX.
(52) Dirección académica AMIR Rep. Dominicana.
(53) CMN 20 de Noviembre del ISSSTE. CDMX.
(54) H. del Niño y del Adolescente Morelense. Estado
de Morelos.
(55) Inst. Nacional de Cardiología Ignacio Chávez.
CDMX.
(56) H. Ángeles Lomas. CDMX.
(57) Centro Dermatológico Dr. Ladislao de la Pascua.
CDMX.
(58) H. Gral. de Zona 32, IMSS. CDMX.
(59) H. San Ángel Inn Universidad. CDMX.
(60) H. de Especialidades Centro Médico Siglo XXI
Bernardo Sepúlveda. CDMX.
(61) H. Regional Lic. Adolf López Mateos del ISSSTE.
CDMX.
(62) Servicios de Atención Psiquiátrica de la Secreta-
ria de Salud. CDMX.
GONZÁLEZ CHÁVEZ, ALBERTO MANUEL (67)
GONZÁLEZ LAUREANI, JESÚS (63)
GONZÁLEZ PÉREZ, ITZEL (68)
GUAKIL SAKRUKA, LINDA (69)
GUERRA BLANCO, PALOMA (70)
HERNÁNDEZ ESQUIVEL, CARLOS ARTURO (58)
HERNÁNDEZ VEGA, BRENDA (71)
HINOJOSA AMAYA, JOSÉ MIGUEL (72)
INTRIAGO ALOR, MARIELLE (73)
ISLAS ESCOTO, SANTIAGO (51)
LARA MARTÍNEZ, ALDO ENRIQUE (74)
LÓPEZ GONZÁLEZ, BERENICE (75)
MÁRQUEZ GONZÁLEZ, STEPHANY MICHELLE (61)
MARTÍN MARTÍN, MARÍA ASUNCIÓN (76)
MARTÍNEZ CASTAÑEDA, ERIKA ADRIANA (74)
MERAZ ÁVILA, DIEGO (56)
MORENO MADRIGAL, LUIS GUILLERMO (77)
MUÑOZ CASTAÑEDA, WALLACE RAFAEL A (74)
PALACIOS GARCÍA, ALBERTO AGUSTÍN (50)
(63) H. Gral. Dr. Manuel Gea González. CDMX.
(64) Facultad de Medicina UNAM. CDMX.
(65) Depto. de Farmacología. Facultad de Medicina
UNAM. CDMX.
(66) Asociación Para Evitar la Ceguera en México.
CDMX.
(67) H. Español de México. CDMX.
(68) ISSEMYM Tlalnepantla. CDMX.
(69) Fund. H. Ntra. Sra. de La Luz I.A.P. CDMX.
(70) Centro Médico Nacional de Occidente. Guadala-
jara, Jalisco.
(71) Depto. de Psiquiatría y Salud Mental.
Facultad de Medicina UNAM. CDMX.
(72) H. Universitario Dr. José E. González.
Monterrey, Nuevo León.
(73) Centro Médico Nacional Siglo XXI. CDMX.
(74) H. Médica Sur. CDMX.
(75) Inst. Nacional de Enfermedades Respiratorias.
CDMX.
7
PAZ GUZMÁN, JOSÉ DANIEL (78)
PÉREZ GUZMÁN, MIREYA CITLALI (79)
PÉREZ PÉREZ, JOSÉ RENAN (80)
RAMÍREZ HINOJOSA, JUAN PABLO (63)
RANGEL SELVERA, OMAR ALEJANDRO (81)
REBULL ISUSI, JUAN MANUEL (82)
RODRÍGUEZ GUTIÉRREZ, GEORGINA (74)
ROMERO BARBA, ROSA NALLELY (70)
RUIZ MATA, JUAN MANUEL (83)
SANTOS GRAPAIN, SANTIAGO (51)
TORRES VÁZQUEZ, JUAN AGUSTÍN (84)
TOVAR UGALDE, MARTHA SARAI (85)
VALDÉS FERRER, SERGIO IVÁN (50)
VELÁZQUEZ GUTIÉRREZ, CARLOS NORMAN (79)
VIDAL ROJO, PAOLA (86)
VILLANUEVA RODRÍGUEZ, LUISA GERALDINE (56)
ZARAGOZA CARRILLO, RICARDO EMMANUEL (87)
ZENTENO RUIZ, JUAN CARLOS (88)
ZÚÑIGA DOMÍNGUEZ, LIZBETH ADRIANA (51)
(76) Neonatología, Unidad Médica de Alta Especiali-
dad IMSS. Mérida, Yucatán.
(77) H. Gral. Regional 1 Dr. Carlos Mac Gregor Sán-
chez Navarro, IMSS. CDMX.
(78) H. Gral. de Zona 33 IMSS. Monterrey, Nuevo León.
(79) Centro Médico ABC. CDMX.
(80) Inst. Mexicano del Seguro Social /
H. General Regional 200. CDMX.
(81) Inst. de Seg. y Serv. Soc. de los Trabajadores
del Estado de Nuevo León “ISSSTELEON”.
(82) H. Ángeles Acoxpa. CDMX.
(83) H. Juárez de México. CDMX.
(84) Centro Universitario de la Costa,
U. de Guadalajara. Guadalajara, Jalisco.
(85) H. Ángeles Metropolitano. CDMX.
(86) H. Infantil Privado, Star Médica. CDMX.
(87) H. Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde.
Guadalajara, Jalisco.
(88) Fundación de Asistencia Privada.
Conde de Valencia. CDMX.
 ORIENTACIÓN ENARM
Importancia ENARM
Rendimiento por asignatura
Número medio de preguntas (importancia de la asignatura
(preguntas por página)
en el ENARM)

1,5 5 1,1 %

9
 ÍNDICE

TEMA 1 GENERALIDADES .............................................................................................................................13

TEMA 2 INMUNIDAD CELULAR .....................................................................................................................17
2.1. Generalidades ........................................................................................................................................ 17
2.2. El complejo principal de histocompatibilidad (MHC, CMH ó HLA) ........................................................... 17
2.3. Células T ................................................................................................................................................ 18
2.4. Otras formas de reconocimiento de Ag por las células T ........................................................................ 23
2.5. NK (“Natural Killer”) o linfocitos grandes granulares ............................................................................... 23
2.6. Células NK/T .......................................................................................................................................... 23
2.7. Células presentadoras de antígeno (APC) ............................................................................................... 23
2.8. Leucocitos polimorfonucleares (PMN) ..................................................................................................... 25
2.9. Citoquinas ............................................................................................................................................. 25
TEMA 3 INMUNIDAD HUMORAL...................................................................................................................28
3.1. Anticuerpos (inmunoglobulinas) ............................................................................................................. 28
3.2. Antígenos .............................................................................................................................................. 29
3.3. Linfocitos B ............................................................................................................................................ 32
3.4. El sistema del complemento ................................................................................................................... 34
TEMA 4 PATOLOGÍA DEL SISTEMA INMUNITARIO .......................................................................................36
4.1. Reacciones de hipersensibilidad.............................................................................................................. 36
4.2. Inmunodeficiencias primarias ................................................................................................................. 39
TEMA 5 BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO DE TRASPLANTES ............................................................44
5.1. Tipos de trasplantes ............................................................................................................................... 44
5.2. Dirección de rechazo.............................................................................................................................. 44
TEMA 6 INMUNOTERAPIA ............................................................................................................................46
6.1. Inmunización ......................................................................................................................................... 46
6.2. Inmunosupresores.................................................................................................................................. 46
6.3. Gammaglobulinas .................................................................................................................................. 46
6.4. Inmunoterapia y cáncer.......................................................................................................................... 47

BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................................................48

RESPUESTAS ENARM ............................................................................................................................................49

11
CURIOSIDAD

Se calcula que en el organismo humano existen del

orden de 10 billones (1012) de células linfoides, y que
aproximadamente 10.000 millones (109) de linfocitos se
producen diariamente. La mitad de ellos se renuevan en
poco más de un día; sin embargo otros persisten durante
años e incluso algunos, probablemente, de por vida.

12
 Tema 1
Generalidades
El sistema inmune nos defiende de agresiones externas (infec-
ciones), pero también de agresiones internas (tumores). Una de
las principales tareas es diferenciar lo propio de lo ajeno (au-
toinmunidad, rechazo de trasplantes) y, dentro de lo ajeno, lo
peligroso de lo inocuo (alergia). En la primera parte del manual
repasaremos la fisiología del sistema inmune mientras que en
la segunda trabajaremos la patología del sistema inmune. De
forma simplista, podemos dividir ésta en patología por exceso
(hipersensibilidad/alergia), por error (autoinmunidad), o por de-
fecto (inmunodeficiencias).
Inmunidad activa e inmunidad pasiva (natural/artificial)
La inmunidad activa es la que se induce tras el contacto con an-
- Órganos linfoides secundarios (periféricos).
tígenos extraños, por ejemplo, microorganismos. Este contacto
puede darse de forma natural (infección clínica o subclínica) o
de forma artifical (vacunación). La inmunidad pasiva se adquiere
al recibir anticuerpos preformados (procedentes de otros indivi-
duos o animales). De forma natural se produce solamente entre
madre y feto (transferencia transplacentaria de anticuerpos IgG,
y transferencia de IgA en la leche materna). La administración
de sueros e inmunoglobulinas en la prevención y tratamiento
de enfermedades infecciosas es otra forma de inmunidad pasiva
(artificial).
Anatomía del sistema inmune
Órganos linfoides
- Órganos linfoides primarios (centrales).
En ellos se produce el desarrollo y maduración (ontogenia) de
las células linfoides. Es el lugar donde se adquiere la inmuno-
competencia.
• Médula ósea (MO).
Órgano central de la hematopoyesis. Es el lugar de genera-
ción de todas las células sanguíneas circulantes. En ella se en-
cuentran las células madre pluripotentes (stem cells, CD34+)
de las cuales se originan dos líneas celulares: mieloide (80
%) y linfoide (20 %). De la serie mieloide se originan los
mononucleares (monocito-macrófagos), polimorfonucleares
(neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos), eritrocitos, y
megacariocitos. De la serie linfoide se originan los linfocitos
B, T y NK. Los linfocitos B proliferan y maduran en la médula
ósea (equivalente a la bursa (“B”) de Fabricius de las aves).
Los linfocitos T solo proliferan en este órgano (maduran en el
“T”imo). En ocasiones la médula ósea también se comporta
como órgano linfoide secundario, ya que en ella también
pueden encontrarse células T maduras y células plasmáticas
(linfocitos B especializados en producción de anticuerpos).
De hecho, la MO es el sitio de mayor producción de anti-
cuerpos aunque tarda más en producirlos que los órganos
linfoides secundarios. En el periodo prenatal estas funciones
13
se dan en el saco vitelino, después en el hígado (sexta se-
mana), y a partir del quinto mes en la médula ósea.
• Timo.
El timo es un órgano situado en el mediastino anterior que
se forma a partir de la tercera y cuarta bolsas faríngeas. Está
dividido en lobulillos formados por corteza y médula, en
donde se encuentran linfocitos T, células reticulares epitelia-
les y córpusculos de Hassall (función incierta). Los linfocitos
T que emigran al “T”imo desde la médula ósea durante la
vida intrauterina y postnatal temprana madurarán allí se-
leccionando las mejores (selección de linfocitos T, ver más
adelante). Tras la adolescencia, el timo se queda atrófico y la
maduración pasa a ser llevada en la MO.
Constituyen el lugar donde se va a dar la presentación de
antígenos. También es el lugar de producción de anticuerpos
en los centros germinales foliculares (junto a la médula ósea).
Los linfocitos B y T maduros (inmunocompetentes) abandonan
los órganos centrales, pasan a la circulación y se localizan en
los órganos linfoides periféricos. Se mantiene constantemente
una recirculación de linfocitos entre la sangre y los tejidos lin-
foides secundarios, que son:
• Ganglios linfáticos.
Desde la linfa llegan los antígenos a los ganglios linfáticos. En
él se distinguen tres zonas histológicas: corteza, paracorteza
y médula. En la corteza se encuentran los folículos linfoides
primarios formados por linfocitos B en reposo (sin centro
germinal), y los foliculos secundarios (con centro germinal);
estos últimos están formados por linfocitos B activados (por
la presencia de un antígeno), células dendríticas foliculares
y macrófagos, y están rodeados por la zona del manto (lin-
focitos B pequeños no estimulados). Entre los folículos está
la paracorteza, formada por linfocitos T dispuestos de forma
difusa. La médula presenta cordones y senos medulares con
linfocitos B, T, macrófagos y células plasmáticas.
(Ver figura 1 en la página siguiente)
• Bazo.
Los antígenos proceden de la sangre. Existe predominio de
linfocitos B. El tejido linfoide se localiza en la pulpa blanca.
Esta se organiza alrededor de una arteriola central y se
compone de la vaina linfoide periarteriolar (donde predo-
minan T), y alrededor los folículos linfoides (predominan
B) y una zona marginal (en la que además de linfocitos B,
encontramos macrófagos y CPA). En la pulpa roja (senos
venosos) hallamos células plasmáticas y macrófagos. Des-
tacar que en el bazo se va a dar eliminación de microor-
ganismos, secuestro de células sanguíneas, regulación de
la circulación portal, y en ocasiones hematopoyesis extra-
medular. Señalar que las células endoteliales que tapizan
internamente los vasos sanguíneos, son clave en el tráfico
de células del sistema inmune.
 Manual ENARM · Inmunología

• Tejido linfoide asociado a mucosas o “MALT” (amígda- Recuerda que...

las, placas de Peyer, apéndice ileocecal, etc.).
Los antígenos derivan de las luces de las mucosas. Se produ-
cirá sobre todo IgA, que se secreta a la luz. Existen linfocitos
T intraepiteliales (sobre todo gamma-delta).
• Tejido linfoide difuso (tejido conectivo del organismo).
En el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
la población linfocitaria predominante son los linfocitos T,
en el Bazo predominan los linfocitos B.

Fisiología del sistema inmune

Vasos linfáticos Podemos dividir el sistema inmune en dos equipos: uno más
Cápsula
rudimentario que se encarga de atacar rápidamente y sin di-
ferenciar el patógeno (inmunidad innata), y otro equipo más
Folículos linfoides “refinado”, que sólo se dirige a por un agresor en concreto
(primarios y secundarios) para el que ha sido diseñado (inmunidad adquirida).
Trabécula
(Ver tabla 1 en la página siguiente)

Inmunidad innata (natural o inespecífica)

Aparece de manera temprana en la evolución de las especies
(más antigua). Constituye la primera línea de defensa. Está
constituida por barreras físico/químicas (capa córnea de la piel,
cilios del epitelio respiratorio, enzimas antimicrobianas como
lisozima, defensinas, fagocitos superficiales) además de compo-
nentes celulares (monocito-macrófagos y PMN que son los fa-
gocitos, y las NK) y humorales (complemento, RFA y citoquinas
como el TNF). Actúa con rapidez; su tiempo de acción (o periodo
de latencia) es de minutos-horas. Las células de este sistema ex-
Área paracortical presan receptores de reconocimiento de patrones (RRP), como
Arteria y vena linfáticas por ejemplo los TLR (“Toll Like Receptors”) codificados por
genes de la línea germinal (no experimentan reordenamiento),
capaces de reconocer PMAP (patrones moleculares asociados a
Figura 1. Glanglio linfático. patógenos); se trata de estructuras microbianas altamente con-
servadas y compartidas por diferentes tipos de especies (es una
respuesta inespecífica o estereotípica). Entre los PAMP encon-
Recuerda que... tramos componentes comunes de membrana bacteriana (pep-
Distribución de los linfocitos en el ganglio linfático: tidoglicano, ácido lipoteicoico, mananos), DNA microbiano no
Corteza: Linfocitos B metilado, RNAds (doble cadena) viral, otros antígenos comunes
Paracorteza: Linfocitos T microbianos pero no animales (glucanos, polisacáridos,…), etc.
Médula: Linfocitos B y T activados Así los RRP no presentan el alto polimorfismo ni la distribución
Cordones medulares: Células plasmáticas clonal de los receptores de la inmunidad adaptativa; tras el re-
conocimiento ponen en marcha diversos mecanismos como la
fagocitosis y la activación del sistema del complemento. No
genera memoria, por lo que no aumenta de intensidad con
Distribución de las poblaciones linfocitarias la siguiente exposición al mismo patógeno, como ocurre en la
- Áreas T-dependientes. inmunidad adquirida. Uno de sus componentes celulares, los
• Timo. monocito-macrófago además de fagocitos pueden comportarse
• Sangre periférica. como células presentadoras de antígeno (CPA) que como vere-
70-80 % de los linfocitos circulantes son células T (cociente mos más adelante se incluyen en la inmunidad adaptativa. En la
CD4/CD8 de 2:1). mayoría de las ocasiones su acción es suficiente para controlar
• Linfa (90 % de linfocitos del conducto torácico). al patógeno; cuando no es así, la inmunidad innata participa
• Ganglios linfáticos: paracortical. en la activación de la inmunidad adaptativa, que a su vez am-
Senos/cordones medulares (maduros). plifica a la inmunidad innata. Existe una estrecha relación entre
• Bazo: pulpa blanca (vainas linfoides periarteriolares). ambas. Los linfocitos granulares grandes también conocidos
• MALT (áreas interfoliculares). como células NK son considerados como pertenecientes al sis-
• Piel. tema de inmunidad natural, sin embargo, estos son capaces de
- Áreas B- dependientes. amplificar la respuesta de inmunidad específica y adaptativa, de
• Médula ósea. anticuerpos, debido a la existencia de receptores para la Fc de
• Sangre: 15 % de los linfocitos circulantes. la IgG en su membrana (CD16).
• Ganglios linfáticos: cortical (folículos linfoides). (Ver tabla 2 en la página siguiente)
Senos/cordones medulares.
• Bazo: pulpa blanca (folículos linfoides), zona marginal.
Predominio de B sobre T. Inmunidad adaptativa (adquirida o específica)
• MALT (folículos linfoides). De evolución más reciente, de ella dependen las respuestas
• Mucosas. inmunes mediadas por linfocitos B y T, basadas en el recono-
• Serosas/cavidades (linfocitos B1). cimiento específico de antígenos (por ello es una respuesta

14
 Tema 1 · Generalidades

INNATA ADAPTATIVA

ESPECIFICIDAD No Sí
CARACTERÍSTICAS

Muy amplia:
Limitada:
DIVERSIDAD codificada por la línea germinal
los receptores son producidos por la
recombinación somática de segmentos génicos

LATENCIA Minutos Días

MEMORIA No Sí

RESPUESTA Primaria Primaria y secundaria

Piel; mucosas; Linfocitos presentes en los epitelios;

BARRERAS FÍSICAS/QUÍMICAS
productos químicos antimicrobianos anticuerpos producidos en superficies epiteliales
COMPONENTES

Lisozima, complemento, interferones,

ELEMENTOS HUMORALES Inmunoglobulinas y citocinas
proteínas de fase aguda y citocinas

Fagocitos (macrófagos, mono- Células presentadoras

CÉLULAS citos, PMN); Células NK de antígenos
Linfocitos B y T

RRP: receptor de reconocimiento de patrones; Linfocito B: BCR (Ig de superficie)

RECEPTORES TLR: toll-like receptor, scavenger Linfocito T: TCR

Tabla 1. Tipos de inmunidad.

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES DE SOLUBLES

EJEMPLOS LIGANDO PAMP FUNCIÓN

Activa complemento (unión a C1q)
PENTRAXINAS PCR, Amiloide P Fosfatidiletanolamina y fagocitosis (unión a RcFcIgG).
Componente del amiloide

Lecitina unida a manosa y Carbohidratos con manosa y

Microbicida y
COLECTINAS proteinas SP-A y SP-D fructosa teminal.
activador del complemento
del surfactante pulmonar Estruturas microbianas.

Componente de la pared celular

Complemento
FICOLINAS Ficolina de las bacterias gram positivas y
(vía de las lectinas)
N-Acetilglucosamina

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES DE MEMBRANA

EJEMPLOS LIGANDO PAMP LOCALIZACIÓN

En la membrana de células
RECEPTORES TLR del 1 al 9 Lipolisacaridos dendríticas, linfocitos B y
TIPO TOLL Células Endoteliales

RECEPTORES CD36
Diacilgliceridos Membrana Plasmáticas
SCAVENGERS microbianos de los fagocitos

Receptores NOD, N-formyl, RNA viral, superficie microbiana, Membrana Plasmáticas

OTROS de Manosa, tipo-RIG glucanos de los hongos de los fagocitos

Tabla 2. Principales receptores de reconocimiento de patrones (RRP) del sistema inmune innato.

15
 Manual ENARM · Inmunología

específica) por receptores clonotípicos (Inmunoglobulina de

superficie ó BCR para la célula B y TCR para los linfocitos T) co-
dificados por genes que experimentan reordenamiento durante
el desarrollo y maduración de estas células. La respuesta puede
ser por medio citotoxicidad celular (por medio de Linfocitos T
citotóxicos, habitualmente CD8) o humoral (por medio de los
anticuerpos producidos por las células B al pasar a células plas-
máticas). Puede generar memoria inmunitaria permanente,
lo que permite una respuesta más intensas y rápidas tras cada
exposición, gracias a la especialización de linfocitos B y T me-
moria. En su funcionamiento es muy importante la participación
de las células presentadoras de antígeno o CPA (linfocitos B,
células dendríticas y monocito-macrófago; recuerda que estas
últimas pertenecen a la inmunidad innata). A diferencia de la
inmunidad innata, su periodo de latencia es más largo (días o
semanas), es una respuesta más lenta.

16
 Tema 2
Inmunidad celular
2.1. Generalidades
Las dos principales formas de inmunidad celular son la citotoxi-
cidad celular (la célula ataca mediante la secreción de sustancias
citotóxicas) y la fagocitosis. Las principales células encargadas
de la inmunidad celular son los linfocitos T, aunque como ya
veremos, también son muy importantes de forma indirecta en
la inmunidad humoral. Las células T, para reconocer antígenos
por medio de su TCR, requieren que éstos le sean presentados
en el contexto de moléculas HLA por la célula presentadora (es
lo que se conoce como restricción de histocompatibilidad).
2.2. El complejo principal de histocompatibilidad
(MHC, CMH ó HLA)
En humanos también se denomina HLA (Human Leucitary An-
tigen). Las proteínas HLA se encuentran en la superficie celular
y marcan diferencias antigénicas entre los individuos (aloan-
tígenos). Son fundamentales en la regulación y desarrollo de
las respuestas inmunitarias (reconocimiento del antígeno por
las células T); las moléculas de clase I y clase II fijan pequeños
péptidos derivados del procesamiento antigénico en el interior
célular de manera que éstos puedan ser reconocidos por las
células T. También intervienen en el desarrollo de las células T,
se asocian a susceptibilidad a algunas enfermedades, y son las
principales responsables del rechazo de trasplantes.
Los genes que dan lugar al HLA se encuentran localizados en
el brazo corto del cromosoma 6 (6p). Se disponen respecto del
centrómero como: HLA-II, HLA-III y mas distal HLA-I. El HLA-III
no codifica proteína del sistema HLA. Dentro de cada uno de
los genes (por ejemplo el gen HLA-I), existen distintos locus. A
cada uno de estos locus se les llama por una letra (B, C, A). A
cada una de las variantes (o alelos) de ese locus se les ha dado
un numero (a los del B, por ejemplo, B1, 2, 3...). El numero
asignado a cada variante se dio según fue descubierto mediante
pruebas serologicas. En la era de la secuenciación genética, se
han descubierto ligeras diferencias dentro de cada una de esas
variantes. Esto nos ha llevado a hilar mas fino; por ejemplo, del
B57 conocemos el B*57:01, B*57:02...).
Con el HLA II la nomenclatura es más compleja. Al tener dos ca-
denas, se secuencia cada una de ellas; por ejemplo, tenemos en
un mismo paciente los genes DQA1*01:01 con la DQB1*05:02
conocido serológicamente como DQ5.
Este sistema genético es muy polimórfico (cada locus tiene mu-
chas variantes alélicas normales) y se hereda en haplotipos (blo-
ques de genes que siempre se heredan juntos). Se expresan de
manera autosómica codominante (ambos alelos se expresarán
dando lugar a una proteína).
Recuerda que...
En resumen las moléculas de histocompatibilidad son:
- Poligénicas. Las moléculas de HLA se encuentran en múltiples
genes.
- Polimórficas. Para cada gen del HLA existen numerosas variantes
o alotipos.
17
- Codominantes. Cada persona expresa todos los alelos del MCH
heredados tanto de la madre como del padre.
- Herencia en haplotipos. Existen combinaciones de alelos de
estos genes que casi siempre se heredan juntos, en bloque (el DQ2
en la mayoría de los casos se hereda con DR3).
Clase I: HLA-B, -C, -A.
Se localizan en la superficie de la práctica totalidad de células
nucleadas y en las plaquetas. Los hematíes, el sincitiotrofoblasto
(sí el citotrofoblasto) y algunos timocitos carecen de HLA-I en su
superficie. Cada uno de estos genes codifica la cadena α, que
posteriormente se asociará con la β2- microglobulina.
- Función de las moléculas HLA clase I.
Las moléculas de clase I que han fijado péptidos extraños, en
un contexto inmunológico apropiado, activan células T CD8+
vírgenes, que se diferenciarán a linfocitos T citotóxicos, capa-
ces de destruir células portadoras de la misma combinación
HLA clase I + péptido, por mecanismos dependientes de Fas
(CD95), y/o perforinas, y/o secreción de citokinas. La fuente
principal de péptidos antigénicos presentados por moléculas
de clase I es la infección vírica. Otras fuentes son patógenos
intracelulares no víricos (Listeria, Plasmodium), antígenos tu-
morales, antígenos menores de histocompatibilidad, y ciertos
autoantígenos.
El HLA-C se diferencia del HLA-A y B por tener un grado
de polimorfismo y un nivel de expresión en las membranas
celulares mucho menor. Es más, a diferencia de éstas, que
funcionan principalmente presentando antígeno a las células
T CD8+ (interaccionando con receptor TCRαβ), la principal
finción de las moléculas HLA-C parece ser la de actuar como
diana para el reconocimiento por las células NK.
- MHC clase Ib.
Existe otro grupo de genes MHC de clase I, distintos a los
clásicos, denominados conjuntamente MHC clase Ib. Codifi-
can las moléculas HLA-E, -F y -G, con mucho menor grado
de polimorfismo. La molécula HLA-E, es fundamental para la
interacción con los receptores inhibitorios de la célula NK. El
HLA-G es expresado selectivamente en el trofoblasto y proba-
blemente contribuye al mantenimiento de la tolerancia mater-
nofetal. Poco se sabe sobre la función del HLA-F.
Clase II: HLA-DP, DQ, DR
Presentes en la superficie de las células presentadoras de Ag,
células B, células T activadas y células epiteliales del timo. La
organización y nomenclatura de este grupo es mucho más
compleja que en el caso de la clase I. Las tres subregiones prin-
cipales son HLA-DP, -DQ y -DR, y en cada una de ellas existe
al menos un gen A (cadena α) y un gen B (cadena β). En el
HLA-DR existe un gen DRA y tres genes DRB (DRB1, DRB2,
DRB3), para el HLA-DQ, dos genes DQA (DQA1, DQA2) y dos
DQB (DQB1, DQB2), y para el HLA-DP, dos genes DPA (DPA1,
DPA2) y dos DPB (DPB1, DPB2). Esto hace que las posibili-
dades de combinación de distintos alelos para codificar las
moléculas de histocompatibilidad sea enorme, y dificulta la
correlación de la nomenclatura actual (basada en secuencias
génicas) con las previas denominaciones basadas en reacción
mixta linfocitaria (Dw1, Dw2…) y serología (DR1, DR2…).
 Manual ENARM · Inmunología
- Función de las moléculas HLA clase II.
Las moléculas de clase I y clase II fijan pequeños péptidos de-
rivados del procesamiento antigénico (ver más adelante), de
manera que éstos puedan ser reconocidos por las células T. La
célula T reconoce el conjunto formado por la molécula MHC
y el péptido fijado a la misma, en la superficie de una célula
presentadora de antígeno.
Los HLA-DR y -DP son expresados constitutivamente por la
mayoría de las células de estirpe mieloide, y las tres variedades
de clase II (HLA-DR, -DP y DQ) son inducibles por determina-
dos estímulos como el IFN-α. Por lo que respecta a la línea
linfoide, la expresión de HLA de clase II es constitutiva en las
células B e inducible en las células T. La mayoría de las células
endoteliales y epiteliales del organismo son también capaces
de expresar de forma inducible moléculas de clase II. De esta
forma, aunque estas células normalmente expresan única-
mente genes de clase I, en el contexto de inflamación local
son inducidas por citokinas para expresar también los genes
de clase II, tomando así parte activa en la respuesta inmune.
Aunque en la figura 1 no está representada esta diferencia,
hay que destacar que la hendidura donde se une el péptido
está más abierta en las moléculas MHC de clase II, en compa-
ración con las moléculas MHC de clase I, en las que está más
cerrada. Esto se relaciona con el tamaño de los péptidos que
pueden unirse a estas moléculas: los péptidos que se unen
a moléculas MHC-I son más pequeños, tienen una longitud
máxima de 8-10 aa; los que se unen a moléculas MHC-II tie-
nen al menos 13 aa y pueden ser mucho más largos.
Péptido Péptido
2 1 1 1
3 2 2 2
MG
MHC-I MHC-II
Figura 1. Estructura de las moléculas de histocompatibilidad de clase I y clase II.
Clase III
Se denomina así a un grupo de genes localizado entre los genes
de clase I y los de clase II, que codifican, entre otros, TNF-α
y TNF-β, los componentes del complemento C2, C4 y Bf, la
proteína de choque térmico HSP70 y la enzima 21-hidroxilasa.
Procesamiento y presentación del antígeno
Ags presentes en el citosol (virus y antígenos endógenos)
Los antígenos son degradados en el citoplasma por un complejo
llamado proteasoma. Los péptidos antigénicos así generados
son transportados a la luz del retículo endoplásmico por un
18
transportador específico (TAP) donde se unen a las moléculas
MHC-I y, a través del aparato de Golgi, son expresados en la
membrana celular. Las moléculas MHC-I de nueva síntesis son
retenidas en el retículo endoplásmico por la calnexina, hasta
que se une la β2-microglobulina. Posteriormente intervienen ta-
pasina (proteína asociada al TAP) calreticulina y Erp57 (estas
dos últimas proteínas son chaperoninas). Cuando el péptido
antigénico se une al MHC-I, éste es presentado en la membrana
celular. Los péptidos unidos a MHC-I son de pequeño tamaño
(8-10 aa). Cualquier célula nucleada del organismo es capaz de
realizar este proceso.
Ags procedentes de patógenos extracelulares, toxinas y
patógenos intracelulares facultativos
Los Ags son captados por la célula mediante endocitosis y se
localizan en endosomas, que tras fusionarse con lisosomas se
convierten en vesículas acidificadas, en donde son degrada-
dos por proteasas lisosómicas. Estas vesículas se fusionan con
otras vesículas que contienen moléculas MHC-II, y los péptidos
antigénicos se fijan a éstas, siendo posteriormente transpor-
tados a la membrana celular. Mientras las moléculas MHC-II
permanecen en el retículo endoplásmico (RE) una cadena poli-
peptídica denominada cadena invariable (Ii), impide la unión
de péptidos endógenos. Cuando se da la unión a las vesículas
endosómicas acidificadas, las proteínas lisosómicas degradan
la Ii dejando libre el sitio de unión a péptidos de la molécula
MHC-II. Los péptidos unidos a MHC-II tienen al menos 13 aa y
pueden ser mucho más largos. Sólo las células presentadoras de
antígenos (macrófagos, células dendríticas, células B) pueden
realizar este proceso.
(Ver tabla 1 en la página siguiente)
2.3. Células T
Constituyen el 80 % de los linfocitos circulantes. Es el “director
de orquesta“ de la respuesta adaptativa. Puede actuar directa-
mente (funciones citótóxicas, Linfocitos Tc); o bien indirecta-
mente regulando el funcionamiento (colaboradores o “helper”
Th) de su propio linaje así como el de otros (linfocitos B, mo-
nocitos…) por medio de contactos celulares y/o citoquinas. Re-
cuerda que se originan/proliferan en la médula ósea pero que
maduran en el timo.
El repertorio de células T se establece en el timo en etapa tem-
prana de la vida y se mantiene durante toda la vida en parte
por la producción de nuevas células T en el timo y en parte por
la expansión antigenoespecífica de células T periféricas vírge-
nes que se convierten en células T de memoria que residen en
los órganos linfoides periféricos. El timo continúa funcionando,
aunque la producción linfocitaria va decreciendo, hasta bien
entrada la edad adulta. Todos los linfocitos T son CD2+ y CD3+,
por lo que estos antígenos pueden servir de diana terapéutica
para inhibir la respuesta inmune mediada por linfocitos T (p.
ej., utilización de anticuerpos anti-CD3 para la prevención del
rechazo agudo de trasplantes).
El receptor antigénico de la célula T (TCR)
El TCR es el equivalente funcional en las células T de la inmu-
noglobulina de superficie (sIg) de las células B (que estudia-
remos en la inmunidad humoral). Existen 2 tipos: TCR 1 (γ/δ)
y TCR 2 (α/β). Los Linfocitos T γ/δ son una minoría (5 %); su
función no está clara y parece que intervienen en la protección
 Tema 2 · Inmunidad celular

ENFERMEDAD MARCADOR GEN ASOCIACIÓN

Espondilitis anquilosante B27 B*2702, -04, 05 ++++

Síndrome de Reiter B27 ++++

Uveítis anterior aguda B27 +++

ESPONDILO-
ARTROPATÍAS- Artritis reactiva
(Yersinia, Salmonella, B27 +++
Shigella, Chlamydia)
Espondilitis psoriásica B27 +++

Artritis reumatoide DR4 DRB*0401, -04, -05 ++++

Artritis juvenil, pauciarticular DR8, DR5 ++

Síndrome de Sjögren DR3 ++

COLAGENOPATÍAS
Lupus eritematoso sistémico
DR2 ++
(Japoneses)
Lupus eritematoso sistémico
DR3 ++
(Caucásicos)
DQA1*0501
Enfermedad celíaca DQ2 o DQ8 +++
DQB1*0201
Dermatitis herpetiforme DR3 +++
AUTOINMUNES
INTESTINALES Y DR4 DRB1*0402
Pénfigo vulgar +++
CUTÁNEAS DR6 DQB1*0503

Hepatitis crónica activa DR3 ++

Psoriasis Cw6 ++

DR4 DQB1*0302 +++

Diabetes DR3 ++
mellitus tipo 1 DR3/DR4 DQB1*0302 ++++
DR2 DQB1*0602 –
AUTOINMUNES
ENDOCRINAS Insuficiencia suprarrenal DR3 ++

B8
Hipertiroidismo (Graves) +
DR3

Hipertiroidismo (Japoneses) B35 +

DRB1*1501
Esclerosis múltiple DR2 ++
AUTOINMUNES DRB5*0101
NEUROLÓGICAS B8
Miastenia gravis +
DR3
Narcolepsia DR2 ++++
Hiperplasia suprarrenal 21OH
B47 +++
congénita (Cyp21B)

OTRAS Enfermedad de Behçet B51 ++

Síndrome de Goodpasture
DR2 ++
(anti-MBG)
Reacción de hiper-
HLA-B*5701
sensibilidad a abacavir

Tabla 1. Asociaciones significativas de HLA clase I y clase II con enfermedades.

19
 Manual ENARM · Inmunología
de mucosas y frente a virus/micobacterias (ver más adelante).
El 95 % restante lo constituyen los linfocitos T α/β (TCR 2).
Está compuesto por dos cadenas polipeptídicas distintas (es un
heterodímero), la cadena α y la cadena β unidas por un puente
disulfuro, formando una estructura que recuerda mucho a la
Fab de inmunoglobulina (que estudiaremos después), insertado
en la membrana celular. Cada cadena consta de dos dominios,
un dominio variable (V) y un dominio constante (C). Por tanto,
el TCR tiene 2 dominios constantes y 2 variables. A diferencia
de los receptores antigénicos de las células B (sIg), los TCR son
monovalentes (un solo sitio de unión al Ag) y nunca son secre-
tados al medio extracelular.
El TCR del linfocito T reconoce el conjunto formado por una
molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
de clase I o de clase II, y el péptido antigénico unido a esta,
presentado por una células nucleada (HLA-1) o por células pre-
sentadoras de antígenos (CPA) (HLA-2). Este fenómeno, que
obliga a las células T a reconocer el antígeno siempre por medio
de su presentación por moléculas de histocompatibilidad, es
la llamada restricción de histocompatibilidad. El antígeno que
reconocen es lineal, no está en su forma natural ya que ha sido
procesado previamente por la CPA. Esta es una diferencia fun-
damental con las Igs, que reconocen los antígenos en su forma
nativa (antígenos conformacionales) bien libres o en superficies
celulares, sin ser previamente procesados.
Los genes que codifican las cadenas polipeptídicas del TCR se
organizan de manera muy parecida a los genes de las cadenas
de Igs (segmentos V y J para la cadena α y segmentos V, D y
J para la cadena β), y sufren un proceso de reordenamiento
durante la maduración tímica de los linfocitos T análogo al que
ocurre en los linfocitos B en la médula ósea. La diversidad total
en los TCR se estima en 10 elevado a 18, mayor que para las Igs
(aunque no existe el mecanismo de hipermutación somática en
los genes del TCR). Los genes de las cadenas α y δ del TCR están
en el cromosoma 14, los genes de las cadenas β‚ y γ del TCR
están en el cromosoma 7. El TCR está siempre asociado, en la
membrana celular, con un conjunto de cadenas polipeptídicas
que forman el denominado complejo CD3 (ver más adelante)
el cual es el marcador fundamental de la célula T.
La citometría de flujo es la prueba más empleada para cuantifi-
car células basándose en receptores de superficie.
Recuerda que...
CD3 = CD-Tres = Linfocito T
CD menores a 10 se consideran sugestivos de linfocitos T, mien-
tras que CD´s alrededor de “Beinte” son sugestivos de linfocitos B.
La división funcional más importante de los linfocitos T es en
CD4 (habitualmente Th) y CD8 (habitualmente Tc), que se en-
cuentran en proporción de 2:1 respectivamente (65 y 35 %).
Señalar que también los podemos dividir en CD45 RA (T virgen)
y CD45 R0 (T memoria).
Maduración y selección de linfocitos T (generación de au-
totolerancia)
- Etapa pretímica.
Cuando las células progenitoras llegan al timo procedentes de
la médula ósea (también de saco vitelino e hígado en etapa
fetal) carecen de marcadores T y sus genes del TCR no están
reordenados (“protimocitos”).
20
- Etapa tímica.
En esta fase, además de madurar se da la selección central
de los linfocitos T, proceso gracias al cual se seleccionan los
que son útiles y con menor riesgo de generar autoinmunidad
(cabe señalar que este proceso se da de forma similar para los
linfocitos B pero es menos restrictivo).
• I: timocitos “doble-negativos” o “pre-T” (CD2+, CD3-,
CD4-, CD8-, TdT+).
Reordenan los genes que codifican la cadena beta TCR. La
cadena beta del TCR es el “receptor pre-T” equivalente al
PreB de las células B (que solo lleva la cadena pesada µ).
• II: timocitos “doble-positivos” o “inmaduro) (CD2+, CD3+,
CD4+, CD8+).
Se da en la corteza del timo. Reordenan los genes de la ca-
dena alfa. Expresan bajos niveles de TCR en su membrana,
y más del 95 % mueren en el timo, en el proceso deno-
minado selección positiva o restricción por moléculas de
histocompatibilidad propias: aquellos linfocitos incapaces de
reconocer las moléculas MHC propias son destruidos (apop-
tosis); sólo los que demuestren que su TCR “encaja” con las
moléculas MHC propias llegarán a completar su maduración
(por ello selección positiva, porque se queda con los que
sí reconocen). Este proceso se da gracias la interacción de
los timocitos (y su TCR) con las células epiteliales (origen en
el propio timo) y su HLA. Gracias a este proceso sólo nos
quedaremos con timocitos útiles, desechando aquellos que
nunca reaccionan (“inútiles”).
• III: timocitos “simple-positivos” o timocito maduro (CD2+,
CD3+, CD4+/CD8- o CD4-/CD8+).
Expresan altos niveles de TCR en su membrana. El proceso
de selección negativa comienza en la fase II y se prolonga
durante la fase III. Se da en la medular del timo. Las células
que colaboran en este proceso son las células dendríticas y
los macrófagos (que derivan de la médula ósea). Aquellos
linfocitos capaces de reconocer antígenos propios o que han
reconocido el complejo HLA con gran avidez son destruidos
y no llegan a madurar completamente (éste es un meca-
nismo importante en la prevención de la autoinmunidad).
Tras ambas selecciones, sólo los supervivientes (sólo el 5 %
del total de timocitos generados) son exportados a la sangre
y tejidos linfoides periféricos como células T maduras (linfo-
citos T periféricos).
Moléculas de superficie
- TCR/CD3 (TCR1 ó TCR2).
- CD2 (forma rosetas con hematíes).
- CD45 (Ra/Ro).
- CD4/CD8 (Th/Tc casi siempre).
- CD28/CTLA-4.
- HLA-1.
- LFA-1.
- CD40-L.
- Rc de IL-2.
- HLA2 (sólo T activadas).
- CD5.
- CD7.
Tabla 2. Moléculas de superficie en los linfocitos T.
 Tema 2 · Inmunidad celular
Subpoblaciones linfocitarias T
Población CD4+
Son el 66 % de los linfocitos T. En la mayoría de los casos son
Th (no siempre). Es el auténtico “director de orquesta”. Expre-
san en la membrana las moléculas CD2, CD3/TCRαβ, CD4.
Presentan restricción MHC (HLA) de clase II (sólo reconocen al
antígeno cuando les es presentado en conjunción con una mo-
lécula de histocompatibilidad de clase II (HLA-D). Reconocen
péptidos exógenos asociados a moléculas HLA-2. Al activarse
liberan citoquinas capaces de activar la práctica totalidad de las
células del sistema inmune (Th, Tc, B, NK, monocitos…).
- Funciones.
Los linfocitos Th (casi siempre CD4) han sido divididos clásica-
mente en 2 tipos (Th1 y Th2) según el tipo de citoquina que
producen, aunque en la actualidad muchos autores conside-
ran también a las Th3.
• Células Th1.
Su principal función es la activación de la inmunidad celular
(macrófagos y linfocitos Tc) para luchar contra patógenos
intracelulares (bacterias intracelulares, virus, protozoos…).
También activan la inmunidad humoral no IgE. Segregan
IL-2, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF y TNF-β. La diferenciación de las
células CD4 “naive” (también llamados Th0) a Th1 es facili-
tada por IL-12 e IFN-γ, y dificultada por IL-4, IL-10 y TGF-β.
• Células Th2.
Su principal función es la activación de la inmunidad hu-
moral (células B) contra patógenos extracelulares (como hel-
mintos) y alérgenos (IgE). Segregan IL-4 (principal estímulo
para producción IgE por células plasmáticas, la cual será
reconocida por mastocitos), IL-5 (principal estímulo de eo-
sinófilos), IL-6, IL-10 y IL-13. La diferenciación de las células
CD4 “naive” (Th0) a Th2 es facilitada por la IL-4 y IFN-α, y
dificultada por el IFN-γ.
• Células T reguladoras (Th3, Treg): antiinflamatorias.
Son células CD4+ (también se han descrito algunas CD8+).
Expresan constitutivamente la cadena α del receptor de IL-2
(CD25) y producen grandes cantidades de IL-10 y TGF-β.
Pueden suprimir tanto respuestas T como B. Estas células T
reguladoras son inducidas por células dendríticas inmaduras
y son importantes para mantener la tolerancia a antígenos
propios en la periferia y controlar la magnitud y duración de
las respuestas inmunes frente a microorganismos.
• T helper 17 cells (Th17).
Secretan IL-17. Su papel fisiológico es conferir protección
en barreras epiteliales y mucosas (su déficit conduce a infec-
ciones oportunistas de Candida o Staphylococcus). Sin em-
bargo, son células que inducen inflamación y daño tisular
en enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, artritis
reumatoide…).
El tipo de respuesta T generado durante una respuesta inmune
depende de varios factores, como el patrón molecular asociado
a patógenos (PMAP) reconocido inicialmente por las células
dendríticas, el tipo de células dendríticas que se activan inicial-
mente y las citokinas producidas. Habitualmente, las células
dendríticas mieloides producen IL-12 y activan respuestas Th1,
y las células dendríticas plasmacitoides producen IFN-α y activan
respuestas Th2.
Recuerda que...
La molécula CD4 es el correceptor de la célula CD4:
interacciona con la molécula MHC-II. Además, es el receptor
al que se une el VIH para penetrar en la célula.
21
Población CD8+
Son el 33 % de los linfocitos T. En la mayoría de los casos
son Tc (no siempre). Expresan en la membrana las moléculas
CD2, CD3/TCRαβ, CD8. Presentan restricción MHC (HLA) de
clase I (sólo reconocen al antígeno cuando les es presentado en
conjunción con una molécula de histocompatibilidad de clase
I (HLA-A,B,C). Reconocen péptidos citosólicos (endógenos)
asociados a moléculas MHC clase I y destruyen a la célula que
lo presenta (es la llamada citotoxicidad celular específica de an-
tígeno). Así, por ejemplo, detectan y destruyen células infecta-
das por virus que presentan antígenos virales en su membrana
asociadas a HLA-1.
Recuerda que...
La molécula CD8 es el correceptor de la célula CD8:
interacciona con la molécula MHC-I.
- Funciones.
Citotoxicidad celular (Tc) y en casos puntuales supresión
(Treg). Es posible que también ejercen una regulación negativa
de la respuesta inmune.
• Citotoxicidad celular.
Con ella se da la destrucción de una célula por otra que
está en contacto con ella. La liberación de perforinas (pro-
teína análoga a C9, polimerizan en la membrana de la cé-
lula diana) y granzimas (penetran en el citoplasma de la
célula diana a través de los poros abiertos por las perforinas
e inducen su apoptosis mediante la activación de caspasas)
constituye el principal mecanismo de citotoxicidad. La expre-
sión de Fas- Ligando también es importante. La secreción de
citokinas (IFN-γ, TNF-α, TNF-β) contribuye adicionalmente.
Según el mecanismo de reconocimiento de la célula diana
por parte de la célula citotóxica distinguimos tres variedades:
- Reconocimiento específico de antígeno, restringido por
MHC-I (células T CD8 citotóxicas).
- Reconocimiento específico de antígeno, mediado por an-
ticuerpos. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo
(CCDA), realizada principalmente por las células NK.
- Reconocimiento no específico de antígeno, no restringido
por MHC e independiente de anticuerpos. Citotoxicidad
natural, realizada principalmente por las células NK.
• Apoptosis.
Una gran variedad de estímulos pueden desencadenar una
de las varias vías que inician la apoptosis para eliminar células
infectadas por microorganismos, células con ADN dañado,
o células inmunitarias activadas que ya no son necesarias.
La apoptosis se produce por la activación de una cascada
de proteasas intracelulares (caspasas) que se activan sucesi-
vamente y la liberación de moléculas desde la mitocondria.
Existen dos tipos generales de vías de señalización que per-
miten el inicio de la activación de caspasas iniciadoras de
la muerte celular programada. La primera de ellas implica
a los “receptores letales” y es la llamada vía extrínseca. La
segunda depende de la participación de la mitocondria y se
denomina vía intrínseca. Ambas vías convergen a nivel de la
activación de la caspasa-3.
La familia más amplia de “receptores letales” (death re-
ceptors) es la familia del receptor de TNF (TNF-R): TNF-R1,
TNF-R2, Fas (CD95), receptor letal 3 (DR3), receptor letal 4
(TRAIL-R1), y receptor letal 5 (TRAIL-R2, DR5). Sus ligandos
pertenecen todo a la familia del TNF-α, y su unión al receptor
desencadena señales intracelulares que incluyen la activación
de caspasas, que fragmentan el ADN y provocan la muerte
 Manual ENARM · Inmunología
celular. Otras vías de apoptosis dependen de la proteína p53,
para eliminar células con ADN anormal, y del citocromo C
mitocondrial, para inducir la muerte de células dañadas.
Población TCR γδ+
Expresan CD2, CD3/TCRγδ. (Son CD4-, CD8-). Muy bajo por-
centaje (1-5 %) del total de células linfoides. Abundan espe-
cialmente en tejidos epiteliales (piel, tracto digestivo) y son los
llamados linfocitos intraepiteliales. Sus funciones son poco co-
nocidas; podrían ser importantes como protectores de las mu-
cosas. Aparecen tempranamente en el desarrollo embrionario,
antes que las otras subpoblaciones. Serían un vestigio evolutivo
de un sistema inmunitario más primitivo. La variabilidad de su
TCR es mucho menor.
Recuerda que...
Ley del 8: CD4 = MHC-2 CD8 = MHC-1
(4 × 2=8) (8 × 1=8)
Linfocitos CD4. Tipos de respuesta inmune:
- Th1: Inmunidad celular. Destrucción de las células infectadas con
ayuda de los LTCD8.
Interleukinas: INFγ, IL-2
- Th2: Inmunidad humoral, activación de linfocitos B y producción
de Ac.
Interleukinas: IL4, IL-5, IL-6
- Th3: Supresión /regulación de la inmunidad.
Interleuquinas: IL10, TGFß
Sinapsis inmunitaria
En primer paso de esta sinapsis es el reconocimiento por el TCR/
CD3 del MHC-I o –II con el péptido antigénico. Es el paso cru-
cial y específico (pero no suficiente) de la sinapsis. Las regiones
Vα y Vβ del TCR reconocen las regiones polimórficas del HLA
y el antígeno que éstas presentan. Por otro lado es necesaria
la interacción de CD4/CD8 con las regiones monomórficas de
HLA 2/1. Esta unión es estabilizada por otras interacciones (ines-
pecíficas) entre distintas moléculas de adhesión, como ICAM-1
y LFA-3 (=CD58) de la célula presentadora de antígenos (CPA)
que se unen con LFA-1 y CD2 (=LFA2) respectivamente del lin-
focito T (se consideran parte de las moléculas coestimuladoras).
Fase de activación
La membrana de la célula T se divide en microdominios o “bal-
sas lipídicas”, permitiendo la coalescencia de las moléculas
clave para la señalización intracelular (TCR/CD3, CD28, CD2,
LAT y PTKs).
- CD 45.
Es destacable que durante la activación de la célula T, la molé-
cula defosforilante CD45 es alejada del complejo del TCR para
permitir que ocurran los procesos de fosforilación que llevan a
la activación celular.
- CD3.
El TCR no tiene por sí mismo capacidad de transmitir la señal
al interior de la célula, pero está conectado el CD3, que se
encarga de transducir las señales de activación, a través de la
cadena Zeta que contienen secuencias de activación denomi-
nadas ITAM (immunoreceptor tyrosinebased activation mo-
tifs), que interaccionan con proteínas (tirosina - kinasas ZAP y
syk, vías de la calcineurina, ras y protein kinasa C), que median
la transducción de la señal para que, finalmente, se activen
determinados factores de transcripción (NF-AT, fos y jun, rel/
22
NF-ÎB) que controlan la expresión de los genes de citokinas y
receptores de citokinas (IL-2, IL-2 R, IL-4, TNF-α y otros).
Señales coestimuladoras
Como hemos dicho, para que se desencadene esta señal a tra-
vés de TCR/CD3, no basta con el simple reconocimiento del
péptido antigénico unido a la molécula MHC en la superficie de
la célula presentadora. Es necesaria una segunda señal (señal
coestimuladora). En este caso, la ingestión de antígenos ex-
traños por la CPA, genera la expresión de B7 en su superficie
(B7.1=CD80 y B7.2=CD86) que su unirá con su receptor en la
superficie de la célula T, la molécula CD28.
La unión de Ag y TCR en ausencia de señal coestimuladora
no sólo no logra activar la célula T, sino que induce en esta un
estado de anergia (falta de respuesta, tolerancia), que la hace
refractaria a la activación en ulteriores reconocimientos del Ag.
Asimismo, puede conseguirse una tolerancia activa del linfocito
T a través del bloqueo de la vía B7/CD28.
Respuesta funcional del Th activado: síntesis de citokinas
(como IL-2), expresión de moléculas de superficie (más HLA2,
CD40L, Rc de IL2…); esta última le sirve para su propia auto-
proliferación.
Asimismo, la célula Th puede diferenciarse finalmente en Th
efectora o Th memoria.
Cuando la molécula a la que se une B7 es CTLA-4 (CD-152)
en lugar de CD28, el efecto es el contrario ya que se corta la
sinapsis (este fenómeno tiene un interés creciente en oncología
con los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 que buscar evitar
el escape tumoral al sistema inmune).
Otra molécula coestimuladora clave en la sinapsis es la interac-
ción de CD40 (en CPA) como CD40-L (CD-154) en el linfocito T.
En el caso del linfocito B, le va a permitir el switching o cambio
de clase (ver más adelante).
Las señales coestimuladoras, además de moléculas de super-
ficie como las que hemos visto, también incluyen mediadores
solubles.
APC
IL-12
IL-18
IL-23
IL-27
MHC CD80
CD40
CD86
AG
CD40L TCR CD28
IFN-γ
IL-17
TH1
Figura 2. Sinapsis Inmunitaria. Primera, Segunda y Tercera señal. Señales co-
estimuladoras.
 Tema 2 · Inmunidad celular
2.4. Otras formas de reconocimiento de Ag por
las células T
Reconocimiento de Ag-CD1
Aunque, generalmente es aceptado que el receptor TCRαβ
reconoce péptidos antigénicos en el contexto de moléculas
MHC-I o -II, muchas células T (incluyendo células T TCRαβ CD4-
CD8-, células T TCRγδ, y una subpoblación de células TCRαβ‚
CD8+) y las células NK/T pueden también reconocer lípidos de
la pared celular de bacterias intracelulares como M. tuberculo-
sis. En estos casos, los antígenos lipídicos bacterianos no son
presentados en el contexto de moléculas MHC-I o -II, sino en
el contexto de moléculas CD1 (moléculas emparentadas con el
MHC). Algunas células Tγδ que reconocen antígenos lipídicos
de esta manera tienen un repertorio de TCR muy restringido,
y este reconocimiento parece estar más cerca de la inmunidad
innata que de la adaptativa.
Superantígenos
En ocasiones se pierde la restricción de histocompatibilidad. Los
superantígenos son moléculas de naturaleza proteica/glicopro-
teica, que se unen directamente, sin necesidad de procesa-
miento previo, a la superficie lateral de la molécula MHC-II
y a la región Vβ del TCR (completamente independiente de la
cadena alfa) estimulando así la proliferación de hasta el 20 %
del total de células T (siempre producen expansiones clonales
de las poblaciones de células T que posean cadenas Vβ capaces
de unirse al superantígeno); esto genera la secreción de gran
cantidad de interleukinas por las mismas. Son sustancias produ-
cidas por diversos patógenos (origen infeccioso) y contribuyen a
la patogenicidad de los mismos. Los superantígenos bacterianos
mejor conocidos son las enterotoxinas estafilocócicas y la toxina
del síndrome del shock tóxico (TSST). El papel de los superantí-
genos víricos es menos conocido. Se piensa que los virus de la
rabia y Epstein-Barr poseen superantígenos, pero no han sido
aún identificados. Podrían estar implicados en la patogenia de
la artritis reumatoide o la Enfermedad de Kawasaki.
Otros
Otras moléculas que pueden activar a los linfocitos T de forma
inespecífica son los mitógenos policlonales (concavalina A, fi-
tohemaglutinina o PHA, fitoloca o mitógeno pokeweed o PWK;
este último también activa a los linfocitos B).
2.5. NK (“Natural Killer”) o linfocitos grandes
granulares
Son un 5 % de los linfocitos circulantes. Se les ha llamado de
múltiples formas: linfocitos no T no B, 3.ª población… Se lla-
man también linfocitos grandes granulares (LGG) porque son
linfocitos de mayor tamaño (baja relación núcleo/citoplasma)
que los T/B y porque presentan gránulos en su citoplasma con
lo que llevarán a cabo su función. Son células citolíticas (con
capacidad de citotoxicidad celular) sin necesidad de inmu-
nización previa. Pertenecen a la inmunidad innata. No son
fagocitos. No expresan los marcadores tradicionales B/T (ni Ig
de S ni TCR/CD3). Sí que expresan CD16 (Rc de baja afinidad
para Fc de la IgG), CD56 (Rc para NCAM-I), y CD94; muchas
expresan marcadores de estirpe T, como CD2 y CD8 (pero no
CD4). No está claro su origen/maduración.
23
Funciones
Sus principales funciones son la citotoxicidad celular depen-
diente de anticuerpo (CCDA) (o indirecta) y la citotoxicidad
natural (o directa) (actividad NK), que comparten con mono-
citos- macrófagos y neutrófilos. Esto se lleva a cabo por la li-
beración de sus gránulos electrón-densos peroxidasa (-) por un
mecanismo similar a las Tc. Generan una defensa inespecífica
frente a células infectadas por virus u otros microorganismos
intracelulares. Se les ha supuesto un papel en la defensa contra
el desarrollo de tumores, rechazo de trasplantes y enfermedad
de injerto contra hospedador. Son estimuladas por IL-12, IL-15
y altas concentraciones de IL-2. Aunque no son fagocitos, sí que
secretan IFN-γ que activa a los MO y favorece la diferenciación
a Th1.
Citotoxicidad natural (no MHC-restringida, KIR)
Las células NK presentan la capacidad de destruir las células
con bajos niveles o ausencia de MHC-I en su superficie (tí-
picamente infectadas por virus o tumorales) y se respetan las
células con alto nivel de expresión de MHC-I.
Este hecho se explica por el modelo del doble receptor: se basa
en que las células NK expresan tanto receptores activadores
como inhibidores. Los más conocidos de ellos son los KIR (Killer
Ig-like Receptors). Estos receptores se unen a diferentes ligan-
dos al entrar en contacto con la célula. Los ligandos de los KIR
son las MHC-1, que se expresan en la mayor parte de las células
normales. Cuando tanto los receptores activadores como inhi-
bidores están ocupados por su ligando, domina la influencia de
los inhibidores y la célula NK no se activa. Por el contrario, la
célula NK matará a su diana cuando recibe una señal activadora
en ausencia de una inhibidora.
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC,
mediada por FcγR)
Proceso por el que los linfocitos NK provocan la lisis de células
cubiertas por IgG. La unión de la célula NK a la IgG se realiza
a través de la molécula CD16, que se expresa en casi todas las
células NK y que actúa como un receptor de baja afinidad de la
IgG. En virtud de esta unión, la célula NK recibe una señal de
activación e inicia su acción citotóxica.
2.6. Células NK/T
Algunas células NK expresan también CD3 y se denominan cé-
lulas NK/T. Estas células fabrican una forma oligoclonal de TCR
capaz de reconocer moléculas lipídicas de bacterias intracelula-
res (Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) pre-
sentadas por células presentadoras de antígeno en el contexto
de moléculas CD1 (emparentadas con el MHC), y parecen ser
un mecanismo importante de defensa frente a estos patógenos.
Este tipo de reconocimiento está a caballo entre la inmunidad
innata y adaptativa.
2.7. Células presentadoras de antígeno (APC)
Estas células se encargan de captar el antígeno del medio que
las rodea para presentárselo a los linfocitos CD4 (Th). Como ya
hemos dicho, presentan HLA-2 y B7. Recordar que hablamos de
CPA profesionales (linfocitos B, monocito-macrófago y células
 Manual ENARM · Inmunología
dendríticas interdigitadas). Existen otras células que se puede
convertir en CPA de forma inducible (con HLA-2) como linfoci-
tos T, células endoteliales, fibroblastos… cuando se estimulan
con IFN-γ o TNF-α. Además, cualquier célula nucleada puede
presentar un patógeno endógeno asociado a HLA-1, que será
reconocido por T-CD8 (Tc).
Monocito-macrófago (monocito circulante y macrófago en
tejido)
Son, junto a los neutrófilos, los fagocitos del organismo. Los
monocitos se originan a partir de células precursoras en la mé-
dula ósea y circulan en sangre periférica durante varios días,
hasta que pasan a los tejidos y se transforman en macrófagos
(o histiocitos), donde pueden también proliferar localmente y
permanecen meses.
Los macrófagos son especialmente abundantes en algunas lo-
calizaciones, como ganglios linfáticos (seno marginal y senos/
cordones medulares), bazo (zona marginal y pulpa roja), médula
ósea, tejido conjuntivo perivascular, cavidades serosas (perito-
neo, pleura), tejido conjuntivo de la piel, pulmón (macrófagos
alveolares), hígado (células de Kupffer), hueso (osteoclastos),
SNC (microglía), y sinovial (células de revestimiento tipo A).
Los monocitos-macrófagos forman la primera línea de de-
fensa inmune innata (por medio de la fagocitosis y la libera-
ción de citoquinas actúan antes que la inmunidad adaptativa).
Sin embargo, en una segunda fase, también desempeñan un
importante papel inductor de respuestas inmunes adaptativas
mediante la presentación de antígeno (recuerda que pertene-
cen a las CPA y expresan HLA-2) a las células Th y la secreción
de ciertas citokinas (IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-12) fundamentales
para la activación antigenoespecífica de los linfocitos B y T.
Los linfocitos Th1 activados (a lo cual los macrófagos han con-
tribuido por medio sobre todo de IL-12) secretan citoquinas
(como el IFN-γ, principal molécula activadora de macrófagos)
que aumentan el poder microbicida y tumoricida de los ma-
crófagos.
Un ejemplo clásico es la infección por Mycobacterium tubercu-
losis, en la que el bacilo queda latente dentro del macrófago
(mecanismo de resistencia a la fagocitosis) salvo que el macró-
fago sea estimulado por el IFN-gamma, con lo que conseguirá
erradicarlo. La interacción con el CD40-L (del linfocito Th1) así
como la unión del LPS vuelven más sensible al macrófago a la
acción del IFN-gamma.
Aunque los monocitos-macrófagos fueron en principio conside-
rados las principales células presentadoras de antígeno (CPAs)
del sistema inmunitario, actualmente está claro que esta distin-
ción debe recaer en las células dendríticas (la expresión consti-
tuida de HLA-2 en los macrófagos es más baja). Van a presentar
patógenos fagocitados que son incapaces de eliminar.
La fagocitosis es llevada a cabo gracias a sus receptores; fago-
citan y destruyen bacterias que reconocen directamente o que
están recubiertas por anticuerpos/complemento (opsonizadas).
Una vez fagocitado el microorganismo (fagosoma), se fusiona
con lisosoma formando el fagolisosoma. Aquí intervendrán RLO
(anión superóxido), reactivos del nitrógeno (NO), lactoferrina,
proteínas catiónicas (catepsina G)…
También pueden eliminar células tumorales por un mecanismo
independiente de anticuerpo (esta actividad es mediada en gran
parte por citokinas, como TNF-α y IL-1).
Los monocitos-macrófagos expresan moléculas de superficie
características y más aún en su forma activa.
Receptores directos para productos microbianos (son los RRP
ya mencionados) como CD14/LBP/TLR-4 (receptor LPS), Rc de
24
manosa, Rc “scavenger” o “basureros” (que unen LDL). Recep-
tores indirectos para la opsonización: Rc de Fc de la IgG (CD16,
CD32), Rc de complemento (CR1, CR3, CR4), Rc para “manose
binding lectines” o MBL (se trata de una vía del complemento)
y receptores para varias citokinas (como el Rc de IL-2).
Recuerda que el Rc de IL-2 lo encontramos en más celulas (lin-
focitos T, linfocitos B, NK, macrófagos…). También expresarán
B7, CD40+ y por supuesto HLA-2 (ésta última en menor medida
que las células dendríticas interdigitantes o los linfocitos B).
Los productos secretados por los macrófagos activados son muy
diversos, más que en cualquier otra célula del sistema inmuni-
tario. Incluyen enzimas hidrolíticas, productos del metabolismo
oxidativo y múltiples citokinas (IL-1, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12,
IL-15, IL-18 y quimiokinas).
Recuerda que los macrófagos pueden fusionarse para formar
células gigantes multinucleadas. Para ello son importantes pro-
ductos procedentes de los linfocitos Th activados (IFN-gamma).
Asimismo, tenían relevancia en el proceso de selección negativa
de los timocitos en el timo.
El clásico sistema retículo-endotelial, también llamado sistema
fagocítico-mononuclear, se compone de los macrófagos, de los
neutrófilos y de las células endoteliales.
Células Dendríticas
Las células dendríticas son las principales células presenta-
doras de antígeno, ya que presentan una excepcional capa-
cidad para captar y presentar antígenos a los linfocitos T. Se
caracterizan por la elevada expresión de antígenos MHC clase
II (y moleculas coestimuladoras). No cuentan con un marcador
común para todas, caracterizándose más bien por la ausencia
de marcadores de otros leucocitos, como el CD14 (monocitos),
CD3 (linfocitos T), CD19, CD20 y CD24 (linfocitos B), CD56
(células NK) y CD56b (granulocitos).
Las células dendríticas son de origen linfoide o mieloide. Estos
dos tipos de células no solo se diferencian en cuanto a su ori-
gen, sino también fenotípica y funcionalmente:
Células dendríticas linfoides o plasmocitoides
Se localizan en las zonas T-dependientes de los tejidos linfoides
y circulan en sangre periférica. Son importantes en las respues-
tas inmunes antivirales y en procesos autoinmunes. Constituyen
la principal fuente de INF I tras las infecciones. Presentan antí-
genos a las células T.
Células dendríticas mieloides
Hay dos tipos:
- Células dendríticas intersticiales (también llamadas células
dendríticas foliculares).
Se localizan en las áreas B-dependientes (folículos linfoides)
de ganglios linfáticos y bazo. Presentan Rc para Fc de IG y
para complemento. Su función es capturar Ag en forma de
inmunocomplejos que se adosan a su superficie, donde el Ag
puede ser reconocido por las células B. Son las células res-
ponsables de la maduración de la afinidad de los linfocitos B
(que a su vez se da gracias a la hipermutación somática). No
expresan HLA-2.
- Células de Langerhans/células dendríticas interdigitan-
tes (CDI).
Expresan CD1a y son fundamentales en la presentación de
antígeno y activación de las células T (presentan HLA-2) en
los epitelios y otras localizaciones. Las células de Langerhans,
que residen en los epitelios cutáneo e intestinal, poseen ca-
pacidad de capturar antígenos, y tienen Rc de Ig y de comple-
 Tema 2 · Inmunidad celular
mento (CR1). Éstas migran al ganglio linfático donde pasan a
llamarse CDI. Las CDI expresa B7 y secreta DC-CK (las células
de Langerhans no).
Los TLR (que pertenecen a los RRP) son los receptores princi-
pales de las células dendríticas. Diversos productos bacterianos,
proteínas víricas y ciertas proteínas endógenas liberadas como
“señales de peligro” por células propias dañadas son reconoci-
dos por distintos TLR en la superficie de las células dendríticas
induciendo su activación y la liberación de citokinas que actúan
tanto sobre células del sistema inmunitario innato como sobre
células B y T. Por medio de los TLR también se induce mayor
expresión de MHC-II y moléculas coestimuladoras (B7).
Por tanto, las células dendríticas actúan como puente entre la
inmunidad innata y la adaptativa.
Células B
Gracias a la Ig de superficie (sIg) pueden captar específicamente
Ags. Expresan actividad coestimuladora sólo en ciertas circuns-
tancias (presencia de adyuvantes y ciertas moléculas de origen
microbiano).
2.8. Leucocitos polimorfonucleares (PMN)
Son leucocitos pero no linfocitos. Constituyen el 70 % de los
leucocitos circulantes. Pertenecen a la inmunidad innata y ac-
túan con rapidez (bajo periodo de latencia). Los encontramos
circulantes pero también en tejidos. Están presentes en prácti-
camente todas las formas de inflamación y actúan como am-
plificadores y efectores de las respuestas inmunes innatas. Su
acumulación y activación incontrolada puede producir graves
daños tisulares. Existen 3 tipos según la coloración de sus grá-
nulos al aplicar colorantes: neutrófilos, basófilos y eosinófilos.
Neutrofilos
Representan más del 90 % de los PMN circulantes. Son, junto
con los macrófagos, los fagocitos del organismo; al contra-
rio que éstos, los neutrófilos tienen una vida media corta (2-3
días). Representan una importante defensa contra bacterias
piógenas (al contrario con los macrófagos más implicados en
defensa frente a gérmenes intracelulares como bacterias, virus
y protozoos). Otras diferencias con los macrófagos es que los
neutrófilos no producen IL-1, ni presentan HLA-2 (no son CPA)
ni Rc de IL-2.
Expresan CD16 (Rc de baja afinidad para la Fc de la IgG) y
CR1=CD35 (Rc para C3b). Al interaccionar con bacterias op-
sonizadas o inmunocomplejos liberan el contenido de sus grá-
nulos azurofílicos (mieloperoxidasa, lisozima, elastasa, y otras
enzimas) y sus gránulos específicos (lactoferrina, lisozima, co-
lagenasa y otras enzimas) y generan radicales superóxido (O2-)
en su superficie, con acción microbicida, pero potencialmente
dañino para los tejidos por su capacidad para alterar macro-
moléculas como colágeno y ADN. Presentan Rc para C5a que
estimula su quimiotaxis (quimiotaxina).
Eosinófilos
Antihelmintos
Son potentes células efectoras citotóxicas en la defensa frente
a helmintos. Los helmintos son tapizados por anticuerpoe
IgE, a los que se adhieron los eosófilos que poseen Rc Fc IgE
(CD32), lo que desencaden CCDA. También presentan Rc Fc
25
IgG. Liberan varias proteínas (proteína básica mayor, proteína
catiónica, neurotoxina) con potencial para producir daño tisular
y responsables en parte de las manifestaciones clínicas el sín-
drome hipereosinofílico. Entre sus funciones principales no está
la eliminación de virus.
Antiinflamatorias
Sus gránulos contienen enzimas antiinflamatorias (histaminasa,
arilsulfatasa o anti SRS-A, fosfolipasa D) que pueden atenuar o
abolir la respuesta inflamatoria. De hecho, modula la respuesta
anafiláctica, lo cual explica la hipereosinofilia de los atópicos (no
es responsable directo de la reacción anafiláctica, sino que son
los mastocitos/basófilos). Su principal estímulo es la IL-4.
Basófilos / Mastocitos
Ambas células funcionan de modo muy similar y son las prota-
gonistas en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I (aler-
gia, atopia, anafilaxia). Sus funciones en relación con la defensa
inmunitaria son inciertas. Expresan receptores de alta afinidad
para la Fc de la IgE y tras la interacción de la IgE con el alergeno
liberan productos preformados (histamina, heparina, factor
quimiotáctico para eosinófilos o ECF-A, y productos fabrica-
dos de novo (leucotrienos como B4, SRS-A, prostaglandinas,
tromboxanos, PAF o factor activador de plaquetas). Asimismo
liberan citokinas, principalmente IL-4 (principal estímulo para la
producción de IgE y para la diferenciación a Th2). Expresan tam-
bién receptores para componentes activados del complemento.
Su acción es potenciada por la IL-9.
2.9. Citoquinas
Los términos citokina, linfokina e interleukina se utilizan a me-
nudo de forma intercambiable. Designan a ciertas moléculas,
generalmente glucoproteínas de bajo peso molecular, produ-
cidas por linfocitos, macrófagos y otros tipos celulares, que ac-
túan a bajas concentraciones como mensajeros intercelulares
en las respuestas inmunes (tanto innatas como adquiridas).
Entre sus características encontramos: acciones redundantes
(misma acción llevada a cabo por diferentes citoquinas), in-
terrelacionadas (unas influyen en la acción/síntesis de otras),
diana celular variable (autocrina, paracrina, endocrina), y múl-
tiple (pleitropismo, una misma citoquina puede actuar sobre
diferentes células).
La tabla 3 (ver en la página siguiente) reúne las mejor cono-
cidas. Las 4 principales clases son: IL, IFN, TNF y CSF. Un grupo
de interleukinas que merece mención especial son las “citoki-
nas proinflamatorias” (IL-1, IL-6, TNF-α). Son producidas por
monocitos y macrófagos. Entre otras acciones, inducen fiebre
(“pirógenos endógenos”) y estimulan la síntesis hepática de
“proteínas de fase aguda”. Entre las proteínas de fase aguda
encontramos la proteína C reactiva, lectina fijadora de manano,
surfactantes pulmonares A y D, fibrinógeno y proteína amiloide
sérica. El IFN-α, empleado en el tratamiento de hepatitis vira-
les, inhibe la replicación vírica y suprime la citolisis a través de
sus efectos antivíricos e inmunomoduladores. Entre los efectos
beneficiosos de la fiebre destaca la inhibición del crecimiento y
replicación bacteriano y vírico, y la estimulación de la actividad
bactericida de los fagocitos. Además, estimula la síntesis y acti-
vidad de los linfocitos T y la producción de inmunoglobulinas.
Por otra parte, “secuestra” hierro y zinc en el suero, evitando
que las bacterias puedan utilizarlos para su metabolismo. La
fiebre no activa el sistema del complemento por ninguna vía.
 Manual ENARM · Inmunología

La fiebre aumenta el consumo metabólico y en casos extremos

PRINCIPALES (>40,5 ºC) puede producir desnaturalización de proteínas, lo
INTER- ORIGEN ACCIONES que supone un riesgo vital. Temperaturas >43 ºC son práctica-
LEUKINAS mente incompatibles con la vida.
Macrófagos, Múltiples acciones. Fiebre.
IL-1 muchos otros Inflamación. Síntesis proteínas
tipos celulares fase aguda.
TNF-α Citotoxicidad células tumorales,
Macrófagos,
(Factor de fiebre, inflamación, síntesis pro-
células NK,
necrosis teínas fase aguda, patogenia del
células T
tumoral-alfa) shock séptico y caquexia
Células T Activación, proliferación y
IL-2
(Th0, Th1) diferenciación de células T
IF-γ Células T Activación de macrófagos,
(interferón- (Th1, CD8), induce diferenciación
gamma) células NK célula T CD4 a Th1
Células T,
IL-3 células epitelia- Hematopoyesis
les del timo
G-CSF, Células T, Hematopoyesis, granulocitos
GM-CSF macrófagos y monocitosis
Células T (Th2), Proliferación células B,
IL-4
mastocitos síntesis de IgE
Células T (Th2), Proliferación y diferenciación de
IL-5
mastocitos células B, proliferación eosinófilos
Fiebre. Inflamación. Síntesis
IL-6 Macrófagos
proteínas fase aguda
Estroma Hematopoyesis,
IL-7
médula ósea precursores linfoides
Macrófagos, Quimiotaxis neutrófilos y
IL-8
otras células T
IL-9 Células T Potencia actividad de mastocitos
Células T
IL-10 (Th2 y Th3) y Supresor de función macrofágica
macrófagos
Fibroblastos
Acción sinérgica con IL-3 y IL-4
IL-11 estroma
en hematopoyesis
médula ósea
Células B, Activación células NK, induce
IL-12
macrófagos diferenciación célula T CD4 a Th1
Crecimiento y diferenciación de
IL-13 Células T células B, inhibe producción
macrofágica de citokinas

Tabla 3. Principales citokinas.

26
 Tema 2 · Inmunidad celular

Pregunta ENARM Pregunta ENARM

1. Un hombre de 35 años desarrolla fiebre de 38°c, 2. La mayor parte de los genes del complejo mayor de
24 horas después de un accidente de motocicleta histocompatibilidad se localiza en el cromosoma:
que le ocasionó múltiples fracturas en ambas
piernas. ¿Cuál de las siguientes opciones explica A. 2.
la fiebre? B. 6.
C. 10.
A. IL-10. D. 18.
B. IFN alfa.
C. IL-4.
D. IL-1, IL-6.

· Encuentra las respuestas y comentarios de las preguntas ENARM al final del manual ·

27
 Tema 3
Inmunidad humoral
La respuesta inmune humoral adaptativa se ejerce gracias a los La digestión con otra proteasa, la pepsina, produce el clivaje
linfocitos B que se especializan en células plasmáticas que secre- de la molécula por debajo de los puentes disulfuro, dando lugar
tan los anticuerpos. Para hacerlo, en la mayoría de las ocasiones a un fragmento F (ab’)2, que contiene los dos sitios de unión
se requiere de una colaboración con la inmunidad celular, es al Ag.
decir los linfocitos T. La variabilidad en la secuencia de aminoácidos no es la misma
a lo largo de todo el dominio variable. Pueden identificarse tres
regiones donde existe una mayor variabilidad, denominadas re-
3.1. Anticuerpos (inmunoglobulinas) giones hipervariables: HV1 (desde el aminoácido 28 al 35),
HV2 (del 49 al 59) y HV3 (del 92 al 103).
Estructuralmente, los Acs son inmunoglobulinas, por lo cual Estas tres regiones, se localizan yuxtapuestas y, junto con las
ambos términos se usan con frecuencia indistintamente. De las tres regiones hipervariables de la otra cadena, determinan el
moléculas que intervienen en el reconocimiento inmune espe- sitio de unión al Ag y la especificidad antigénica del Ac. Las
cífico, las Igs fueron las primeras identificadas. Son sintetizadas regiones hipervariables se denominan también, en relación con
por las células plasmáticas en los órganos linfoides pero son esta función, regiones determinantes de la complementa-
capaces de realizar su función lejos de su lugar de síntesis. riedad (CDRs). Existen tres regiones hipervariables para cada
cadena pesada y otras tres para cada cadena ligera. Las dife-
rencias de secuencia en estas regiones permiten distinguir Acs
Estructura producidos por diferentes clones de células B y son la base es-
La IgG es una macromolécula con un peso molecular de 150 tructural del idiotipo.
kD, constituidas por dos pares de cadenas polipeptídicas: dos
cadenas pesadas (cadenas H de “heavy”, 50 kD) y dos cadenas
ligeras (cadenas L de “Light”, 25 kD). Las dos cadenas pesadas
están unidas por puentes disulfuro, y cada cadena pesada se
une a una cadena ligera mediante un puente disulfuro. Las dos
cadenas H y las dos cadenas L de una molécula dada de Ig son
idénticas entre sí (esto genera el fenómeno de exclusión aléli-
cas, ver más adelante). Hay dos tipos de cadenas L, denomina-
das kappa (κ) y lambda (λ). No se han encontrado diferencias Papaína
funcionales entre las Ig que poseen cadenas κ y las que poseen
cadenas λ. La relación κ:λ es 2:1.
Por otra parte, hay cinco clases (o isotipos) de cadenas H, que
sí marcan diferencias funcionales importantes: cadenas γ(IgG),
µ(IgM), α(IgA), δ(IgD) y ξ(IgE). Las cadenas pesadas y ligeras Pepsina Región bisagra
están constituidas por subregiones o dominios, de unos 110
aminoácidos cada uno. Las cadenas ligeras contienen dos do-
minios, mientras que la cadena pesada de la IgG contiene cua-
tro. Las zonas aminoterminales de las cadenas ligeras y pesadas
varían mucho en secuencia entre unas Igs y otras (regiones va- Cadena
ligera
riables, dominios V); las zonas carboxiterminales son idénticas
entre cadenas ligeras o pesadas del mismo isotipo (regiones
Cadena
constantes, dominios C). Algunas (IgG, IgA, IgD) poseen una pesada
región bisagra que aporta flexibilidad a la molécula.
El tratamiento de la molécula de Ig con la enzima digestiva
papaína escinde ésta en tres fragmentos, dos idénticos (Fab) y Papaína Pepsina
un tercero (Fc). Ambos tienen importantes funciones efectoras. l N-
na Ter
El fragmento Fab (Fragmento de unión al antígeno, “antigen mi Región m
Ter variable VH
ina
binding”) contiene una cadena ligera completa, y los dominios N- l
Fab Fab F(ab)2
CH1
VH y CH1 de una cadena pesada, y es responsable de la unión VL
al antígeno (Ag). El fragmento Fc (Fragmento cristalizable) con- CL
tiene la mayor parte de la región constante de las dos cadenas
CH2
pesadas (dominios CH2 y CH3), incluyendo los enlaces disulfuro Región
constante
en la región denominada bisagra; y ejerce importantes funcio- CH3 Fc pFc
nes (activación del complemento por medio de inmunocomple-
C-Terminal
jos, paso transplacentario, unión a la proteína A de S. aureus,
unión a receptores Fc en la superficie de las células (responsable
de la opsonización-fagocitosis de los Neu y macrófagos y de C Región constante L Cadena ligera
la ADCC de NK, Eos…), formación de polímeros mediante in- V Región variable H Cadena pesada
teracción con la cadena J-IgM e IgA, y anclaje a la membrana
plasmática de la célula B -sIg). Figura 1. Estructura de la molécula de inmunoglobina.

28
 Tema 3 · Inmunidad humoral
Conceptos de interés relacionados con las inmunoglobulinas
Isotipos
Son aquellas variantes antigénicas que son expresadas por
todos los individuos de la especie. Tenemos cinco clases (IgG,
IgA, IgM, IgD, IgE), cuatro subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3,
IgG4) y dos subclases de IgA (IgA1, IgA2) según la porción cons-
tante de la cadena pesada (γ1, γ2, γ3, γ4, µ, α1, α2, δ, y ξ).
Según la porción constante de la cadena ligera tenemos dos
tipos (κ y λ) y cuatro subtipos de cadena λ. Habitualmente,
isotipo suele hacerse sinónimo de clase, y el número de isotipos
relevantes se limita a cinco.
Alotipos
Son variantes antigénicas determinadas por marcadores gené-
ticos alélicos, no presentes en todos los individuos de la espe-
cie. Se han descrito muchos y su utilidad principal es servir de
marcadores de la identidad individual (criminología, pruebas de
exclusión de la paternidad).
Idiotipo
Es el conjunto de determinantes antigénicos de la región va-
riable de la Ig. Está definido por variaciones en las secuencias
aminoacídicas de las zonas hipervariables, que confieren indi-
vidualidad antigénica y especificidad a cada clon de células B.
Diferencias isotípicas Diferencias alotípicas Diferencias idiotípicas
IgG, lambda IgG
IgA, kappa IgG
Figura 2. Niveles de variación de las inmunoglobulinas.
Conceptos de interés relacionados con los antígenos
Antigenicidad
Capacidad de interaccionar específicamente con los productos
de una respuesta inmune específica (anticuerpos o TCR de lin-
focitos T).
Determinantes antigénicos (epítopos)
Un epítopo es aquella zona específica del antígeno que reco-
noce el anticuerpo o receptor T. Es la zona del antígeno donde
reside la antigenicidad. Cada antígeno posee un número va-
riable de epítopos. Los epítopos pueden ser conformacionales
(discontinuos) o lineales (continuos). Habitualmente, las células
B reconocen (mediante sus Ig de superficie) epítopos confor-
macionales, mientras que las células T reconocen (mediante sus
TCR) epítopos lineales o fragmentados previamente.
Inmunogenicidad
Capacidad de inducir una respuesta inmune específica. A mayor
complejidad y mayor peso molecular, mayor será la inmunoge-
nicidad. En cuanto a la composición, de mayor a menor inmu-
nogenicidad van proteínas, Hidratos de carbono, lípidos.
Antígenos
Molécula con antigenicidad (con o sin inmunogenicidad).
Pueden encontrarse disueltos o libres (p. ej., toxina diftérica),
asociados a la pared de microorganismos (p. ej., los antígenos
de superficie bacterianos), o asociados a moléculas HLA en la
superficie de la CPA.
Los podemos dividir en 2 tipos:
- Completo.
Aquella sustancia que posee antigenicidad pero también in-
munogenicidad.
- Incompleto (hapteno).
Sustancias químicas de bajo peso molecular (<4000 D) que
poseen antigenicidad, pero no inmunogenicidad (son capa-
ces de unirse a anticuerpos pero incapaces de estimular su
producción). Puede equipararse a un determinante antigénico
aislado. Pueden hacerse inmunógenas uniéndose covalente-
mente a una proteína transportadora (carrier). Aunque se
parece, no es sinónimo de antígeno Tindependiente, ya que
como veremos, estos últimos son capaces por sí solos de esti-
mular la producción de anticuerpos (IgM e IgG2) mientras que
los haptenos no (salvo que sean conjugados con el carrier).
IgG
Adyuvantes
Son sustancias que provocan una estimulación general e ines-
pecífica de la respuesta inmunitaria. Se añaden a antígenos que
también son inmunógenos. Potencian la respuesta a antígenos
específicos cuando se administran junto a ellos. A diferencia de
los carrier, no forman uniones estables con el antígeno.
IgG 3.2. Antígenos
Antígenos T-dependientes y T-independientes
Ambos producen una respuesta humoral dependiente de los
linfocitos B (al contrario que los superantígenos, que provocan
una respuesta celular dependiente de linfocitos T).
Antígenos T-dependientes
La mayoría de los antígenos naturales precisan, para poder des-
encadenar una adecuada respuesta de anticuerpos, antígenos
T-dependientes (o timo-dependientes). Son siempre de natura-
leza proteica. Generan respuestas de tipo secundario que ahora
estudiaremos (memoria, cambio de clase de inmunoglobulinas,
maduración de la afinidad). Recuerda que la célula B, además
de necesitar reconocer este antígeno, tendrá que recibir una
segunda señal por el LTh2.
Antígenos T-independientes
Pueden activar directamente las células B y no precisan de la
colaboración T. En estos casos, la respuesta es predominante-
mente IgM y no se genera memoria inmune (respuesta de tipo
primario). Se diferencian 2 tipos de antígenos Tindependientes:
- TI-1.
Capacidad intrínseca de activar la célula B. A altas concen-
traciones se comportan como mitógenos consiguiendo una
29
 Manual ENARM · Inmunología
activación policlonal de linfocitos B; el ejemplo clásico es el li-
Concentración de anticuerpo
popolisacárido (LPS) de las bacterias Gram negativas. A bajas
concentraciones, activan la célula B de forma específica.
Recuerda que el LPS es un PMAP, que es reconocido por un
RRP presenta en la superficie de los macrófagos; está formado
por la unión de LBP (proteína de unión a LPS) + CD14 + TLR-4.
- TI-2.
Su estructura consiste en polímeros de unidades repetitivas
(determinantes antigénicos repetidos que provocan el entre-
cruzamiento masivo de Ig de superficie activándolo). Ejemplos
son los polisacáridos de las cápsulas bacterianas (neumococo,
Haemophilus), ficoll, polivinilpirrolidona, dextranos, etc. Tras
ser reconocidos por la célula B, estos antígenos no son presen-
tados a la célula T.
En la respuesta a estos polisacáridos están implicados los linfo-
citos B-1 (CD5+). CD5 es un marcador también de células T. En
la vida postnatal ya no se producen en la médula ósea sino que
se autorrenuevan de forma continua en los tejidos linfoides se-
cundarios. Se distribuyen predominantemente en las cavidades
(peritoneal y pleural). Consiguen una respuesta rápida por
medio de IgM pero de de baja afinidad y sin generar memo-
ria. Además, son anticuerpos multirreactivos (capaces de unirse
a numerosos ligandos diferentes). Se elevan con frecuencia en
procesos autoinmunes. La LLC-B suelen ser CD5+.
Como hemos dicho, un ejemplo de este tipo de antígenos son
las bacterias encapsuladas. La respuesta inmune frente a ellas
no genera memoria; sin embargo, podemos fabricar vacunas.
Es posible generar respuesta secundaria y memoria por medio
de su conjugación a un carrier (ver capítulo 6).
Existen mitógenos policlonales capaces de activar células B,
como el ya mencionado LPS de las bacterias gram negativas y
el Fitolaca (PKW), que también activa a los linfocitos T.
Respuesta primaria y respuesta secundaria
Cuando se responde frente a un antígeno por primera vez (res-
puesta primaria), los anticuerpos específicos tardan más tiempo
en detectarse en el suero (fase de latencia 7-10 días o más) y son
de menor afinidad. Los títulos de anticuerpos ascienden ligera-
mente durante varias semanas, para finalmente declinar y casi
desaparecer. El primer isotipo en aparecer es IgM, que predo-
mina relativamente sobre los otros isotipos (IgG, IgA…).
A partir del segundo encuentro con el mismo antígeno (res-
puesta secundaria) hay una respuesta de anticuerpos más
rápida (fase de latencia 3-5 días) y se alcanzan títulos mucho
más elevados que en la respuesta primaria. La cantidad de
IgM producida es similar a la de la respuesta primaria, pero se
producen cantidades mucho mayores de IgG (y otros isotipos
-IgA, y a veces IgE-), (por switching) que alcanzan títulos muy
elevados y persisten durante mucho más tiempo. Además son
anticuerpos de mayor afinidad (por el fenómeno de hipermu-
tación somática). Esto se debe a la persistencia de células B
de memoria, que aparecieron durante la respuesta primaria y
que se activan y multiplican rápidamente al entrar de nuevo en
contacto con el mismo antígeno (memoria inmunológica). Las
respuestas de tipo secundario sólo ocurren frente a antígenos
T-dependientes.
Nota: las molécula CD40 en las células B y el CD40 ligando
en las células T forman un par ligando-receptor crítico para es-
timular el cambio de isotipo, junto con la acción de citokinas
derivadas de las células T como IL-4 y TGF-β. Las IL-1, -2, -4, -5
y -6 actúan sinérgicamente para dirigir la proliferación y dife-
renciación de las células B maduras hacia células secretoras de
anticuerpos (células plasmáticas).
30
IgG
IgG
IgM
IgM
Días
0 7 14 21 28 35 0 7 14 21 28 35
Primera exposición al antígeno Segunda exposición al antígeno
Figura 3. Respuesta inmune primaria y secundaria.
Recuerda que...
- IgM - Muy reciente, 5-10 días (fase de latencia).
- IgG - Gran tiempo.
*En algunas enfermedades infecciosas (ej. Infección por SARS
CoV2) los niveles de estas inmunoglobulinas aumentan su pro-
babilidad de detección en pruebas de laboratorio en función de la
presencia o ausencia de síntomas (valor preprueba).
Afinidad y avidez
La afinidad mide la fuerza de unión entre un único sitio de
unión al antígeno y su epítopo. La avidez mide la fuerza global
de interacción entre un antígeno y un anticuerpo cuando se
producen interacciones multivalentes entre los mismos. Esto
implica que moléculas de anticuerpo de baja afinidad, pueden,
a pesar de todo, unirse fuertemente al antígeno ya que muchas
interacciones de baja afinidad pueden dar lugar a una interac-
ción de gran avidez.
Reacción antigénica cruzada
Un Ac desarrollado contra un epítopo A es capaz de reaccionar
con otro epítopo B que, casualmente, presenta similitudes en
su estructura conformacional.
La superfamilia de las inmunoglobulinas
Conjunto de proteínas que tienen un dominio de inmunoglobu-
linas en su composición (son repeticiones en tándem de un do-
minio globular de unos 110 aminoácidos). Incluye, entre otros,
los receptores antigénicos de las células T y B (TCR/CD3 e Ig),
las moléculas CD4, CD8, CD19, MHC-I y -II, B7, CD28 y muchas
moléculas de adhesión celular (ICAM-1, -2 y -3; LFA-1 y -3).
A continuación estudiaremos las distintas clases (isotipos) de
inmunoglobulinas:
IgG
Es la inmunoglobulina más abundante. Constituye el 75 % del
total de las Igs séricas. Su nivel medio es de 800 a 1500 mg/
dl. Un 45 % se distribuye intravascularmente. Su vida media es
de 21 días (la mayor de todas las Igs). Tiene estructura mono-
mérica y un peso molecular 150.000. Presenta cuatro dominios
en la cadena pesada. Activa el complemento por vía clásica
(IgG1++, IgG2+, IgG3++, pero no la IgG4). Difunde muy bien
por las membranas al interior de los espacios extracelulares y de
hecho es la única Ig capaz de atravesar la placenta (sobre
todo IgG1 e IgG3). Es la Ig más abundante en secreciones in-
ternas. Es la inmunoglobulina de mayor concentración en el
 Tema 3 · Inmunidad humoral

recién nacido (por trasferencia a través de placenta, gracias a 1 2 3 4

Unión de la IgA Transporte hasta Liberación de IgA
una proteína trasportadora placentaria llamada FcRn) y le van a al receptor celular Endocitosis la zona apical de la en la parte apical
proteger durante 6-12 meses tras el nacimiento. Se une por su de la célula epitelial célula epitelial de la célula epitelial
Fc a la proteína A de S. aureus (IgG 1, 2, 4). Neutralización de Zona vascular
toxinas bacterianas (antitoxina).
Opsonización y citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC)
debido a que varias células tienen Rc Fc IgG (monocito-macró- Célula
epitelial
fagos, neutrófilos, eosinófilos, NK, B). Es marcador de respuesta
humoral secundaria. Es la forma más frecuente de mieloma
múltiple (paraproteína IgG); recuerda que una fracción de los
mielomas múltiples secretan sólo cadenas ligeras (kappa o
lambda) de inmunoglobulinas. La IgG3 también se llama factor
C3 nefrítico. Membrana
basal
IgA Cadena J Lámina propia
de la mucosa
Nivel sérico 220 mg/dl (predomina IgA1, en forma monomérica IgA
−90 % del total). Vida media 6 días.
Célula secretora
Peso molecular 160.000 (385.000 el dímero), coeficiente de se- de IgA
dimentación 7s, cuatro dominios en la cadena pesada. Gracias
al MALT, es la Ig más abundante en las superficies mucosas y
Figura 5. Proceso de transporte de la IgA a través del epitelio, formación de la
secreciones externas (bronquios, tubo digestivo, lágrimas, etc.) IgA secretora.
predominando IgA2, en forma dimérica con cadena J (sinteti-
zada por la célula plasmática) y componente S (derivado del
receptor poli-Ig de la membrana basal de la célula epitelial, que IgM
acompaña al dímero de IgA durante el transporte a través del Nivel medio 130 mg/dl (10 % de las Ig séricas). Distribución
epitelio). Acción local antibacteriana y antivírica en las muco- intravascular en el 80 % debido a que es la inmunoglobulina
sas. Bloqueo de potenciales alergenos a nivel de las mucosas de mayor peso molecular 190.000 (970.000 el pentámero).
(protección frente alergias). La mayoría de la IgA de la leche Vida media 5 días. Pentámero con cadena J con cinco dominios
materna queda en la luz del tubo digestivo del lactante (no se en la cadena pesada. Activa el complemento (++++) por la vía
absorbe). Protege la superficie del intestino del recién nacido. clásica (IgM-unida a Ag formando inmunocomplejo) y además
Aumenta su producción en la respuesta humoral secundaria. con gran eficacia ya que lo hace por 5 sitios a la vez (5 Fc). Es
el primer isotipo producido en la respuesta inmune humoral.
Es el predominante en la respuesta primaria de anticuerpos,
es útil como marcador de infección aguda. Puede utilizarse
como indicador de infección intrauterina (ya que es la primera
IgG IgM Ig de producción fetal). Menor afinidad, pero mayor avidez que
IgG. Ejemplos de Acs IgM de relevancia clínica son el factor
reumatoide (anticuerpo contras las propias inmunoglobulinas
IgM anti-IgG), isohemaglutininas, y aglutininas frías (crioaglu-
tininas). Pierde su actividad aglutinante después de ser tratada
con 2-mercaptoetanol.

IgD IgA IgE

Cadena J

Cadena J

Figura 4. IgA dimérica. Figura 6. IgM pentamérica.

31
 Manual ENARM · Inmunología

IgD principales moléculas de superficie son la Ig de superficie (BCR,

Nivel sérico 3 mg/dl. Peso molecular 180.000 D. Cuatro domi-
nios en la cadena pesada. Presente como Ig de superficie, junto
a IgM, en linfocito B naive. Intravascular. En ella predomina
lambda sobre kappa (al contrario que las demás). Funciones
desconocidas.
IgE
También se llama Reargina. Nivel sérico <5 µg/dl. Peso mole-
cular 190.000 D. Cinco dominios en la cadena pesada. Coefi-
ciente de sedimentación 8s. Contenido en hidratos de carbono
12 %. Vida media en suero 2 días. Hipersensibilidad tipo I
(Unión mediante receptores FceR de alta afinidad a mastocitos
y basófilos). Protege frente a infestaciones helmínticas, ya
que los mismos son tapizados por anticuerpos IgE, a los que
se adhieron los eosófilos que poseen Rc Fc IgE, lo que desen-
cadena CCDA. La IgE esta aumentada en enfermedades alér-
gicas, helmintiasis y algunas inmunodeficiencias (síndrome de
Job, síndrome de Wiskot Aldrich).
(Ver tabla 1)
Recuerda que...
GAMDE
Orden de las cinco clases de Igs de mayor a menor atendiendo a:
- Su concentración en suero
- Su vida media
- Proteínas monoclonales más frecuentes en el mieloma múltiple
3.3. Linfocitos B
Constituyen el 15 % de los linfocitos circulantes (recuerda:
T>B). Es la célula protagonista de la inmunidad humoral. Sus 2
para reconocer antígenos) y el HLA-2 (para presentar antíge-
nos). Producen inmunoglobulinas que pueden secretar (anti-
cuerpos).
La inmunoglobulina como receptor de membrana en la
célula B
Al igual que ocurre con el TCR para las células T, para poder
dar lugar a tanta variedad de receptores diferentes (Ig de su-
perficie) se produce el reordenamiento genético (ver más ade-
lante). Las Igs de todos los isotipos pueden ser fabricadas bien
como producto de secreción (anticuerpos) o como receptor de
membrana (proteína transmembrana). Pueden reconocer an-
tígenos en su forma nativa (sin necesidad de ser procesados
previamente ni asociados a HLA por una CPA). Como ya se ha
descrito, están formadas por 2 cadenas pesadas y 2 cadenas
ligeras iguales entre sí, que a su vez poseen regiónes constantes
y regiones variables. Presentan 2 regiones para unir antígeno.
Las formas transmembrana (receptores) de todos los isotipos
son monoméricas, y poseen en su cadena pesada un dominio
hidrofóbico responsable del anclaje a la membrana del linfo-
cito B. Este dominio no existe en la formas secretadas (anti-
cuerpos). De las 5 clases de inmunoglobulinas, sólo la IgM y la
IgD se comportan como Rc de superficie en células B vírgenes.
Tras el estímulo antigénico, algunas de las células del clon que
se expande se diferencian a células plasmáticas produciendo
la forma secretada de la IgM, mientras que otras experimen-
tan cambio de isotipo (switching) y pasan a expresar formas
transmembrana de isotipo diferente (IgG, IgA, IgE), antes de,
eventualmente, diferenciarse a célula plasmática para producir
anticuerpo secretado de ese mismo idiotipo. En células B cir-
culantes la mayoría (75 %) son IgM de S+/IgD de S+, aunque
también encontramos IgG de S (24 %) e IgA de S (1 %). En
cambio en MALT, la mayoría son Ig A de S+. La producción
de las dos formas de Ig se consigue mediante procesamiento
alternativo del ARN. La Ig de membrana (receptor antigénico
de la célula B) se encuentra asociada con dos cadenas polipep-

G A M D E

% EN SANGRE 75 % 15 % 10 % <1 % <1 %

(MG/DL) (800-1500) (100-400) (15-250) (1-5) (1-5)

VIDA MEDIA 21 días 6 días 5 días <5 días <5 días

Dimérica (20 %,
ESTRUCTURA Monomérica Pentamérica Monomérica Monomérica
en secreciones)

Secreciones externas y No atraviesa activamen-

OTRAS Secreciones internas mucosas te las membranas bioló-
LOCALIZACIONES (leche materna) gicas (intravascular)

SUBCLASES 4 2 1 1 1

- Único que atraviesa - Antivírica. - Respuesta primaria. - BCR. - Defensa contra

la placenta. - Bloqueo de alérgenos - Fija complemento - Única en la que helmintos.
- Opsonización y CCDA en mucosas. (máxima eficacia). predomina lambda - Reacciones alérgicas
FUNCIONES (Mo-MO, Neu, Bas, - BCR. sobre kappa. (RHS 1).
ESPECIALES NK, B).
- Respuesta secundaria.
- Fija complemento.

Tabla 1. Características de los distintos isotipos de Inmunoglobulinas.

32
 Tema 3 · Inmunidad humoral

Reconocimiento tídicas adicionales (cadena Igα (CD79a)y cadena Igβ (CD 79b),
importantes en la transmisión de la señal intracelular que sigue
al reconocimiento antigénico.

Moléculas de superficie de la célula B

El marcador fundamental de la célula B es la sIg (inmunoglo-
bulina de superficie). Lleva asociados a sus flancos la Ig-alfa
(CD79a) y la Ig-beta (CD79b).
Cadena ligera Otras moléculas importantes son:
- Receptor II para la Fc de la IgG (CD32).
- Receptores para el Complemento:
Cadena pesada • CR1 (C3bR, CD35).
• CR2 (C3dR, VEB-R, CD21).
Esto conlleva la afectación de los linfocitos B en la mononu-
Ig Ig
cleosis infecciosa y en el linfoma de Burkitt.
- Moléculas MHC-I y MHC-II (recuerda que también sirve como
CPA).
- Otros (CD19, CD20, CD22, CD40, CD45).
- CD5.

La mayoría de los linfocitos son B2 (CD5-) pero existe una sub-

población llamada B1 (CD5+) encargada de dar respuesta a los
Ag T-independientes (comentado previamente).
La célula plasmática pierde los marcadores de célula B (sIg,
CR1, MHC-II, etc.) y es CD38+.

Figura 7. Ig como receptor de membrana.

CÉLULA CÉLULA CÉLULA CÉLULA

CÉLULA CÉLULA B CÉLULA B
PRO-B PRO-B PRE-B PRE-B
MADRE INMADURA MADURA
TEMPRANA TARDÍA GRANDE PEQUEÑA
IgD IgM
pre-B receptor IgM

TIPO CELULAR

Reordenamiento Reordenamiento VDJ VDJ VDJ VDJ

GENES CAD. H Línea germinal
D-J V-DJ Reordenados Reordenados Reordenados Reordenados
Reordenamiento VJ VJ
GENES CAD. L Línea germinal Línea germinal Línea germinal Línea germinal
V-J Reordenados Reordenados

Cadena µ
transitoriamente
IgD e IgM
en superficie Cadena µ IgM en
IG DE SUPERFICIE Ausente Ausente Ausente
(R pre-B) en citoplasma superficie celular
(procesamiento
alternativo)
Principalmente
intracelular

CD10
CD34 CD19 CD19 CD19
CD19 CD19
CD10 CD20 CD20 CD20
MARCADOR CD34
CD19
CD20
CD38 CD38
CD20
CD21
CD38 CD40
CD38 CD40 CD40 CD40
CD40

Tabla 2. Desarrollo de las células B.

33
 Manual ENARM · Inmunología

Generación de la diversidad en el repertorio de Igs. Pro- adaptativa. El sistema del complemento fue descubierto hace ya
ceso de reordenamiento genético. muchos años, como un componente termolábil del plasma que
“complementaba” la acción bactericida de ciertos anticuerpos.
Se calcula que el sistema inmunitario puede generar del orden
Está constituido por numerosas proteínas plasmáticas diferentes
de, al menos, 1011 moléculas diferentes de Ac (“repertorio de
que se activan unas a otras según una secuencia establecida (en
anticuerpos”). Esta gran diversidad se puede explicar por los
cascada). Los pasos tempranos de la activación consisten en el
mecanismos genéticos que vamos a describir.
clivaje proteolítico de precursores inactivos que dan lugar a un
fragmento grande (b), que se fija a la superficie del microorga-
(Ver tabla 2 en la página anterior) nismo y contribuye al clivaje del siguiente precursor inactivo,
y un fragmento pequeño (a), que se libera al medio y suele
tener propiedades proinflamatorias. Esta fase temprana de la
Número y localización cromosómica de los genes de Igs:
activación finaliza con la formación de un complejo con acti-
- Cadenas ligeras κ (Cr 2). vidad proteasa denominado C3 convertasa. C3 es el principal
40 genes V, 5 genes J, 1 gen C. componente del complemento.
- Cadenas ligeras λ (Cr 22).
La iniciación de esta fase temprana puede seguir tres vías dife-
30 genes V, 4 genes J, 4 genes C (subtipos).
rentes: la vía clásica (cuando se desencadena por la unión de
- Cadenas pesadas (Cr 14).
moléculas de anticuerpo a sus antígenos, es decir, por medio de
65 genes V, 27 genes D, 6 genes J, 9 genes C (subclases).
inmunocomplejos) que activan C1q; la vía de la lectina fijadora
de manano (MBL) (iniciada por la unión de la proteína plasmá-
Los genes que codifican los dominios variables y constantes de tica MBL a carbohidratos que contienen manosa en la superficie
las cadenas de Igs están separados por grandes distancias en de los microorganismos); y la vía alternativa (unión a la super-
el ADN de las células germinales y de todas las células del or- ficie del microorganismo de C3b generado espontáneamente).
ganismo exceptuando las pertenecientes a la línea celular B.
Como requisito previo para permitir su expresión, los genes de
Igs deben experimentar un proceso de reordenamiento por re-
Vía clásica Vía lectina Vía alternativa
combinación somática. En general, el reordenamiento de las
cadenas pesadas precede al de las cadenas ligeras. Complejos Unión lectina a Superficies
Iniciador Ag-Ac microorganismo activadoras
Aunque cada célula B posee dos copias de los genes de cade-
nas ligeras y pesadas de inmunoglobulinas (una paterna y otra Componentes C1, C4, C2 MBL, MASP-1 C3, B, D, P
tempranos y2, C4, C2
materna), sólo un juego de estos genes es reordenado de forma
productiva y expresado en cada célula B, proceso denominado
exclusión alélica.
La gran variabilidad de las Igs se explica por el enorme nú- C3 convertasas C4b2a C3bBb
mero de combinaciones posibles de genes VDJ. Obtenemos
alrededor de 3x106 especificidades diferentes de anticuerpos.
Componentes
Además, las uniones entre los genes son imprecisas y se añaden terminales
unos pocos nucleótidos al azar a ese nivel (enzima desoxinu-
cleotidil transferasa terminal, TdT). C4a, C3a, C5a C3b, C4b C5b, C6, C7,
C8, C9
Adicionalmente, durante la fase Ag-dependiente de la proli-
feración linfocitaria ocurre la hipermutación somática (mu- Mediadores
Complejo de
taciones puntuales afectando las regiones hipervariables). Este pépticos de Se une a
la inflamación receptores ataque a la
último fenómeno explica la maduración de la afinidad, ob- (anafilotoxinas) para membrana
servada en el curso de la respuesta inmune humoral (recuerda Reclutamiento complemento (CAM), lisis de
de fagocitos en los fagocitos patógenos y
el papel clave de la celulas dendríticas foliculares) y es un fenó- células
(quimiotaxinas)
meno exclusivo de la inmunoglobulina de los linfocitos B, que
no se da en los TCR de los linfocitos T).
Opsonización
de patógenos
Eliminación de
Cambio de isotipo o clase (“switching”) inmunocomplejos
La misma región variable de la cadena pesada puede asociarse
con distintas regiones constantes. Ello se debe a un proceso de
recombinación genética que coloca la secuencia VDJ junto a MBL: lectina fijadora de manano MASP: serinproteasa asociada a MBL.
Los isotipos capaces de activar la vía clásica del complemento son IgG e IgM.
otro gen C, eliminando el ADN sobrante. Ocurre normalmente
durante la fase Ag específica de la respuesta humoral. Recuerda Figura 8. Sistema del complemento.
que en esta fase es muy importante la interacción entre CD40
y CD40L.
Al final de la fase temprana, independientemente de la vía de
inicio, se produce el clivaje de muchas moléculas de C3 en la
3.4. El sistema del complemento superficie del microorganismo. Aquí confluyen las tres vías y se
inicia la fase tardía de la activación, con la opsonización efectiva
Se encuadra dentro de la inmunidad innata (su respuesta siem- del microorganismo por el propio C3, la liberación de diversos
pre es la misma, no se incrementa con la inmunización o expo- mediadores proinflamatorios (C3a, C4a, C5a), y la formación
siciones previas), aunque entra en contacto con la inmunidad del complejo de ataque a la membrana (C5b a C9).

34
 Tema 3 · Inmunidad humoral
Funciones de complemento
- Defensa frente a microorganismos.
Histolisis por rotura de membranas celulares (CAM).
- Opsonización-fagocitosis (C3b/C4b y sus Rc en macrófagos).
La opsonización es el “marcaje” de un microorganismo por
moléculas para las cuales las células citotóxicas o fagocíticas
tiene receptores, y servirá de señal para atacarlo o fagocitarlo.
- Anafilotoxinas (C5a>C3a, C4a con Rc en Mas/bas).
- Quimiotaxinas (C5a que atrae Neu).
- Eliminación de IC (gracias a vía clásica y a C3B). Su alteración
puede condicionar patologías importantes como Síndrome
Hemolítico Urémico.
Receptores celulares para el complemento
La acción más importante del sistema del complemento es fa-
cilitar la captación y destrucción de microorganismos por las
células fagocíticas (opsonización), mediada por receptores para
complemento (CR) en la superficie de estas células. El frag-
mento C3b es la principal molécula responsable de esta fun-
ción. C4b tiene un poder opsonizante sensiblemente menor.
Además de la opsonización de microorganismos, los CR tienen
otra importante función: el aclaramiento de inmunocomplejos
circulantes. Los fragmentos activos C4b y C3b se unen a los
inmunocomplejos. Posteriormente, los inmunocomplejos que
contienen C4b y C3b pueden unirse al CR1 en la superficie de
los eritrocitos, que los transportan por la sangre hasta el hígado
o el bazo, donde los macrófagos captan los inmunocomplejos
y los degradan, sin dañar la membrana de los eritrocitos. La im-
portancia de esta función se pone de manifiesto en los pacien-
tes con deficiencias congénitas de los componentes tempranos
del sistema del complemento, que tienen disminuida la capaci-
dad de aclarar inmunocomplejos circulantes y son susceptibles
de padecer enfermedades mediadas por inmunocomplejos (vas-
culitis, glomerulonefritis...).
35
Proteínas reguladoras del complemento
Se trata de factores que inhiben o frenan la activación del sis-
tema del complemento. Entre ellas encontramos CD59 (protec-
tina), DAF (factor acelerador de la degeneración), MCP (proteína
cofactor de membrana), inhibidor de C1 (C1-inhibidor, ver más
adelante su relación con el angioedema hereditario) y otras.
Mediadores peptídicos de la inflamación
C3a, C4a y C5a (también denominadas anafilotoxinas) pueden
adicionalmente activar la degranulación de mastocitos y basó-
filos por un mecanismo independiente de la IgE produciendo
una reacción inflamatoria local similar a la desencadenada en
las reacciones de tipo anafiláctico con contracción del músculo
liso bronquial y aumento de la permeabilidad vascular (se deno-
minan reacciones anafilactoides pero no anafilácticas).. C5a es
el fragmento más estable y de mayor potencia biológica. C5a
también actúa directamente sobre neutrófilos y monocitos, con
efectos quimiotácticos.
Situaciones especiales
El contacto del plasma con las membranas de los aparatos de
hemodiálisis produce la activación de la vía alterna del comple-
mento, lo que causa una neutropenia transitoria. Este mismo
fenómeno sucede en las cirugías con circulación de maquina
extracorpórea.
 Tema 4
Patología del sistema inmunitario

4.1. Reacciones de hipersensibilidad - Proteoglucanos (heparina).

Función anticoagulante.
- Leucotrieno B4.
El concepto de hipersensibilidad se refiere a la respuesta inmu-
Quimiotáctico para neutrófilos, monocitos y eosinófilos.
nitaria excesiva o inadecuada frente a antígenos ambientales o
- Leucotrienos C4, D4 y E4.
propios, habitualmente no patógenos, que causan inflamación
Son mil veces más potentes que la histamina en relación con
tisular y malfuncionamiento orgánico. Gell y Coombs clasifica-
el aumento de la permeabilidad vascular y la contracción del
ron las reacciones de hipersensibilidad en cuatro tipos. En cada
músculo liso bronquial. Además, producen un importante au-
uno de ellos participan de forma secuencial diferentes tipos de
mento de la secreción de las glándulas mucosas.
células y mediadores solubles. Vemos un resumen de los tipos
- Prostaglandina D2.
de reacción en la tabla 1.
Produce broncoespasmo, vasodilatación y secreción de moco.
- Factor activador de las plaquetas (PAF).
Hipersensibilidad tipo I. Inmediata. Anafiláctica. Mediada Produce agregación plaquetaria, liberación de histamina,
por anticuerpos IgE broncoconstricción, vasodilatación y aumento de la permeabi-
lidad vascular. Además, tiene efectos proinflamatorios, como
Dentro de la población existen individuos predispuestos gené-
la quimioatracción y la desgranulación de los neutrófilos.
ticamente a desarrollar una respuesta mediada por IgE frente
antígenos no patógenos para el resto de la población (sujetos
atópicos). Las células plasmáticas secretan IgE de una forma (Ver figura 1 en la página siguente)
descontrolada contra un alérgeno. Esta clase de anticuerpos se
unen a los receptores para la porción constante (Fc) del anti- Ejemplos
cuerpo sobre la superficie de los mastocitos tisulares y basófilos
- Enfermedades atópicas (asma bronquial, rinitis alérgica, urti-
circulantes. Al cubrirse estas células con IgE son sensibilizadas
caria).
en el primer contacto con el alergeno. Con las siguientes ex-
- Anafilaxia.
posiciones al mismo alérgeno se produce una degranulación y
secreción de mediadores farmacológicamente activos:
Diagnóstico
- Aminas biógenas (histamina-adenosina).
Estimulan la agregación plaquetaria y producen contracción - In vivo.
del músculo liso bronquial, aumento de la permeabilidad vas- Pruebas cutáneas de lectura inmediata (prick test, IDR) con
cular, incremento de la secreción de las glándulas mucosas y extractos alergénicos.
vasodilatación. - In vitro.
- Quimioquinas (mediadores quimiotácticos). - Determinación de IgE total y específica (RAST).
Aumentan la reclutación de eosinófilos y neutrófilos.

HIPERSENSIBILIDAD HIPERSENSIBILIDAD HIPERSENSIBILIDAD HIPERSENSIBILIDAD

TIPO I TIPO II TIPO III TIPO IV
Inmunocomplejos
circulantes (Ag-Ac) o
DESENCADENANTE Ac. IgE Ac. NO-IgE Linfocitos T sensibilizados
Ac. IgG o IgM depositados en
la membrana basal vascular

Ag presentes en la El tejido en el que se

Alérgeno.
DIANA De forma descontrolada.
superficie celular y otros depositan, desencadenando Un determinado antígeno.
componentes tisulares activación y daño tisular

Directa de Linfocitos T CD8

Mastocitos y basófilos
Complemento. Leucocitos activados o mediante la liberación de
MECANISMO de sangre periférica.
Citotoxicidad celular. citoquinas por parte de los
mediante el receptor Fc
DE DAÑO Citocinas de Eosinofilos
Disfunción medida por Ac. Linfocitos T CD4 que acti-
y el complemento
y Neutrofilos.
van los macrofagos.

Anemia hemolítica
Dermatitis contacto,
autoinmune, PTI, Enfermedad del suero,
Anafilaxia, test de Mantoux,
Goodpasture, MG, LES,
EJEMPLOS asma,
penfigo vulgar,
rechazo agudo de
vasculitis, órgano trasplantado,
urticaria.
rechazo hiperagudo de glomerulonefritis. esclerosis múltiple.
órgano trasplantado.

Tabla 1. Tipos de reacciones de hipersensibilidad.

36
 Tema 4 · Patología del sistema inmunitario
Tipo I: mediadas por IgE
Alérgeno
IgE
Receptor de FcEI
Degranulación de los mastocitos y liberación de mediadores
Dos etapas:
1) Producción de anticuerpos IgE en respuesta a un primer contacto con el alérgeno y unión de estos anticuerpos a los RFcEI (receptores de alta
afinidad para IgE) expresados por los mastocitos (fase de sensibilización) y
2) Entrecruzamiento de los anticuerpos IgE unidos a los RFcEI por el alergeno: activación y degranulación de mastocito (fase efectora)
Figura 1. Reacción de hipersensibilidad tipo I o mediada por IgE.
Tratamiento
Prevención mediante inmunoterapia con extractos alergéni-
cos. La anafilaxia sistémica se caracteriza por shock vascular,
edema extenso y dificultad respiratoria. Es típico que la ana-
filaxia sistémica se desencadene tras la administración oral o
parenteral de alérgenos como antisueros, fármacos, hormonas
o enzimas. Su gravedad depende del grado previo de sensi-
bilización por lo que, en huéspedes adecuados, dosis incluso
minúsculas pueden provocar un shock. Minutos después de la
exposición se produce prurito (con hormigueo o irritación de
la piel), urticaria y eritema, seguidos de broncoconstricción y
edema laríngeo, que progresan hacia la obstrucción laríngea, el
shock hipotensivo y la muerte en minutos-horas. En la reacción
anafiláctica el fármaco fundamental es la adrenalina.
Hipersensibilidad tipo II. Reacciones mediadas por anti-
cuerpos antitisulares específicos no IgE (IgG o IgM)
Los anticuerpos van dirigidos contra antígenos intrínsecos o
extrínsecos que se encuentran sobre la superficie celular o en
otros componentes tisulares. En ambos casos la reacción de
hipersensibilidad se debe a la unión de los anticuerpos a los
antígenos de la superficie celular. Así pues, la unión entre un
antígeno (exógeno o endógeno) y un anticuerpo (IgG o IgM)
desencadena la reacción inmune patológica, mediada humo-
ralmente y que conduce a la destrucción de la célula, su fago-
citosis, o afectación de sus funciones.
La lesión posterior se produce por alguno de los mecanismos
siguientes:
- Reacciones dependientes del complemento.
Se producen bien por lisis directa, a través del complejo de
ataque de membrana (MAC), o bien por opsonización (facili-
tación de la fagocitosis), como consecuencia de la fijación de
fragmentos C3b.
37
El fenómeno de la degranulación de los mastocitos
Mastocito en reposo Mastocito degranulado
- Citotoxicidad de tipo celular dependiente de los anticuer-
pos (ADCC).
Gracias al Recetor para la region Fc de Ig de algunas células,
principalmente los fagocitos y células NK.
- Disfunción celular mediada por anticuerpos.
En algunos casos, los anticuerpos dirigidos contra los recep-
tores de la superficie celular pueden alterar o modificar la
función sin causar lesiones celulares ni inflamación. Ejemplos:
miastenia gravis (los anticuerpos contra el receptor de la ace-
tilcolina alteran la transmisión neuromuscular) y enfermedad
de Graves (los anticuerpos contra el receptor de la TSH contri-
buyen a la hiperfunción tiroidea).
Ejemplos
- Síndrome de Goodpasture.
- Enfermedad de Graves.
- Anemias hemolíticas inmunes y reacciones transfusionales.
- Púrpura trombocitopénica autoinmune.
- Anemia perniciosa.
- Pénfigo vulgar.
- Fiebre reumática aguda.
- Enfermedad hemolítica del recién nacido por IgG materna
contra el RH del feto que pasa a través de la placenta del feto.
- Rechazo hiperagudo del trasplante.
- Miastenia Gravis.
(Ver figura 2 en la página siguente)
Hipersensibilidad tipo III. Mediadas por inmunocomplejos
(IgG, IgM, IgA)
La hipersensibilidad tipo III está mediada por complejos antí-
geno-anticuerpo (inmunocomplejos) que se forman en la circu-
lación o en localizaciones extravasculares, y que posteriormente
 Manual ENARM · Inmunología

Antígeno de la superficie celular Hipersensibilidad tipo IV. Celular de tipo retardado

IgG La hipersensibilidad de tipo IV se pone en marcha por la acción
de linfocitos T específicamente sensibilizados, e incluye la hi-
persensibilidad de tipo retardado iniciada por linfocitos TCD4+
Célula y la citotoxicidad mediada por los linfocitos TCD8+ (Tc). Este
K diana
tipo de hipersensibilidad se lleva a cabo mediante la destruc-
ción de la célula afectada (citotoxicidad por células Tc) o su
aislamiento (formación de granulomas por Th). También son
Efecto citotóxico reacciones de hipersensibilidad mediada por células las denomi-
nadas dermatitis de contacto por sustancias químicas.
Anticuerpo Las células Th1 son las que inician y mantienen el proceso, con
acúmulo de células mononucleares (monocitos-macrófagos,
linfocitos T efectores y reguladores, células NK, etc.) las cuales
liberan interleukinas. Cuando se activan las células Th2, se pro-
C Célula duce también activación de eosinófilos.
diana
De acuerdo a la respuesta del linfocito T y las citocinas que
dirigen la respuesta inflamatoria se distinguen 4 subtipos (ver
Lisis mediada por el complemento tabla 2 en la página siguiente).

Figura 2. Reaccion de hipersensibilidad tipo II.

Ejemplos
- Artritis reumatoide.
se depositan, fundamentalmente en las membranas basales de
- Esclerosis múltiple, encefalomielitis autoinmune experimental.
glomérulos renales y vasos sanguíneos. Los antígenos pueden
- Rechazo de trasplantes (alotrasplantes y xenotrasplantes).
ser exógenos (agentes infecciosos) o endógenos. El complejo
- Enfermedad injerto contra huésped.
Ag-Ac produce lesión tisular induciendo inflamación en los sitios
- Diabetes mellitus tipo 1.
en que se deposita. La lesión posterior se debe a la activación
de diversos mediadores séricos, especialmente el complemento.
Los inmunocomplejos más patogénicos son los que se forman Diagnóstico
en condiciones de moderado exceso de antígeno. - Pruebas cutáneas de lectura retardada (48-72 h).
- Intradermorreacción (p. ej., Mantoux).
- Pruebas epicutáneas o de parche (dermatitis de contacto).
Ejemplos
- Glomerulonefritis.
- Vasculitis.
- Lupus eritematoso sistémico.
- Enfermedad del suero y síndromes afines.

(Ver figura 3)

FASE 1 FASE 2 FASE 3

Formación de IC Depósito de IC en tejidos según: Reacción inflamatoria:
(circulantes o in situ) Tamaño 1. Activación de complemento
Sistema mononuclear fagocítico 2. Activación de neutrófilos y
Carga eléctrica macrófagos por receptor Fc
Valencia del Ag 3. Agregación plaquetaria
Estructura tridimensional 4. Activación factor Hageman
Factores hemodinámicos

Linfocito B Agregación Complemento

Antígeno plaquetaria
Endotelio

Neutrófilo

Célula Célula
plasmática inflamatoria

Inmunocomplejo Anticuerpo libre Inmunocomplejo

Citokinas Necrosis fibrinoide Enzimas lisosómicas
Se depositan en:
glomérulo renal, articulaciones, piel, corazón,
superficies serosas y vasos sanguíneos pequeños

Figura 3. Reacción de hipersensibilidad tipo III o mediada por inmunocomplejos.

38
 Tema 4 · Patología del sistema inmunitario
TIPO IVa
Th1, Interferón gama,
DESENCADENANTE
TNF-α
EFECTORES Macrófago activado
Dermatitis de contacto
EJEMPLOS
Artritis reumatoide
Tabla 2. Subtipos de hipersensibilidad tipo IV.
HUMORAL CELULAR / COMBINADA
Bacterias piogénicas:
Haemophilus influenzae,
Staphilococcus aureus,
MICRO- Streptococcus pneumoniae
ORGANISMOS Protozoos:
Giardia lamblia
Virus:
Polio, ECHO, hepatitis B
Infecciones pulmonares y de
senos paranasales (ORL)
CLÍNICA
Meningitis
Diarrea
Si déficit de IgA:
PRECAUCIÓN
nunca administrar Ig i.v.
Ig i.v. y antibioterapia
TRATAMIENTO de soporte
(TPH en algunas ocasiones)
Desde los
EDAD DE DEBUT
6-12 meses de vida
Tabla 3. Tipos de inmunodeficiencias primarias.
Recuerda que...
Las reacciones de hipersensibilidad son un ACIDo para aprender
- Tipo I. Alérgicas / Anafilácticas por Anticuerpos (IgE).
- Tipo II. Citotóxicas.
- Tipo III. Inmunocomplejos (Ag-Ac).
- Tipo IV. Demorada (PPD, Mitsuda, etc.).
4.2. Inmunodeficiencias primarias
Generalidades
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) representan un am-
plio número de enfermedades de origen genético en las que
el sistema inmunitario no cumple con el papel de protección
dejando al organismo más vulnerable a la infección y al cáncer.
TIPO IVb TIPO IVc TIPO IVd
Linfocitos citotóxicos, Linfocitos T, CXCL8,
Th2, IL4, IL5, IL13
perforinas/granzimas GM-CSF
Eosinófilo Linfocitos T Neutrófilos
Enfermedad de Behcet
Asma Exantemas bulosos
Pustulosis exantemática
FAGOCITOSIS COMPLEMENTO
Virus:
VHS, VVZ, CMV…
Hongos: Bacterias:
Candida, Aspergillus, Staphylococcus aureus
Bacterias encapsuladas:
Criptococcus… Hongos:
Neisseria
Protozoos: Aspergillus
Pneumocystis carinii, Micobacterias
Toxoplasma gondii
Micobacterias
Neumonía bilateral
Meningitis
intersticial Infecciones por hongos
Enfermedad por inmuno-
Muguet oral y bacterias saprofitas en
complejos (déficit por la vía
Diarrea forma de abcesos cutáneos
clásica del complemento)
Infecciones oportunistas
Radiar sangre previo a
transfusión (prevenir EICH)
No vacunas con
gérmenes vivos
Trasplante de progenitores
hematopoyéticos:
es curativo
Desde el nacimiento Cualquier edad Cualquier edad
En los pacientes afectos existe además una mayor prevalencia
de enfermedades autoinmunes y atopia. Cuando las inmunode-
ficiencias se deben a una causa externa, se denominan secun-
darias (IDS). Las IDS son claramente más frecuentes que las IDP.
La pimera causa de IDS es a nivel global la malnutrición y
a nivel de los países “ricos” la iatrogenia (corticoides, inmuno-
supresores y quimioterápicos). Otras causas prevalentes de in-
munodeficiencia secundaria son la uremia, la diabetes y el VIH.
Durante el envejecimiento se produce la inmunosenescencia,
la cual conlleva una disminución de las funciones inmunoló-
gicas. Supone un aumento de la incidencia y severidad de las
enfermedades infecciosas así como del desarrollo de algunos
cánceres. Es frecuente observar la aparición de autoanticuer-
pos e hipergammglobulinemia (sin una repercusión clínica), y la
disminución de respuesta a las vacunas.
También podemos clasificar las inmunodeficiencias en congé-
nitas (aparición de síntomas desde el nacimiento o la infancia)
o adquiridas (los síntomas comienza más tarde, por ej, la pu-
39
 Manual ENARM · Inmunología
bertad). La gran mayoría de IDF primarias son congénitas (la
excepción típica es la inmunodeficiencia variable común que
es primaria pero adquirida). Al contrario, la mayoría de inmu-
nodeficiencias secundarias son adquiridas (una excepción es la
infección fetal por VIH periparto).
(Ver tabla 3 en la página anterior)
Indicaciones para descartar inmunodeficiencias primarias
A. Deberíamos descartar una inmunodeficiencia primaria en
niños en los siguientes casos:
• Dos o más neumonías en el último año.
• Cuatro o más otitis en el último año.
• Historia familiar de inmunodeficiencias o de consanguinidad.
• Estomatitis a repetición o candidiasis por más de dos
meses.
• Abscesos de repetición o ectima.
• Un episodio de infección grave (meningitis, sepsis, os-
teoartitis) o que requieren ingreso en UCI.
• Infecciones o parasitosis que no responden a tratamiento
o tardan en curar.
• Alergia respiratoria.
• Colagenosis o enfermedad autoinmnune.
• Fenotipo clínico de inmunodeficiencia.
B. Deberíamos descartar una inmunodeficiencia primaria en
adultos en los siguientes casos:
• Dos o más otitis en el últim o año.
• Dos o más sinusitis en el último año, sin antecedentes
alérgicos.
• Una neumonía al año, más de un año.
• Diarrea crónica con pérdida de peso.
• Infecciones víricas recurrente (catarro, herpes, verrugas,
condilomas).
• Necesidad recurrente de tratamiento antibiótico intravenoso.
• Abscesos profundos recurrentes, piel u órganos internos.
• Aftas o infecciones persistentes en piel u otras localizacio-
nes.
• Infección por mycobacterias (TBC-like) no patógenas.
• Historia familiar de inmunodeficiencias primarias.
Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
Se debe empezar con una historia clínica y una exploración fí-
sica, planteándose un diagnóstico diferencial.
1. Pruebas iniciales de tamizaje
- Hemograma con contaje manual de leucocitos y comproba-
ción de cifras absolutas.
• Niveles séricos de inmunoglobulinas (comparar con ci-
fras normales para la edad).
Suelen medirse inicialmente IgG, IgA e IgM. El niño tiene
cifras de inmunoglobulinas mas bajas que el adulto.
• Bioquímica (calcio, acido úrico, enzimas hepáticas…).
• Radiología/imagen (dirigidos).
- Determinar gérmenes causales (cultivos, PCR de virus, etc.).
Las serologías no sirven si hay déficit de anticuerpos.
- Descartar inmunodeficiencias secundarias (VIH, CMV…).
- Determinaciones dirigidas a diagnóstico diferencial (fibrosis
quística, malabsorción, reflujo gastroesofágico, cuerpo ex-
traño bronquial, problemas locales…).
2. Pruebas de segundo nivel
- Citometría de flujo.
Nos permite cuantificar poblaciones celulares en sangre perifé-
40
rica utilizando Ac. monoclonales fluorescentes contra los mar-
cadores de superficie que sirven para diferenciar cada célula.
• Células T: CD3, CD4, CD8, TCRαβ, TCRγδ.
• Células B: CD19, Ig (µ, δ, γ, α, κ, λ).
• Células NK: CD16/56.
• Monocitos: CD15.
- Marcadores de activación.
HLA-DR, CD25, CD80 (células B).
- Evaluación funcional de las células T.
• Tests cutáneos de hipersensibilidad retardada (PPD, Candida,
histoplasma, toxoide tetánico).
Un individuo sano debe responder a estos antígenos, que al
ser reconocidos como sustancias extrañas desencadenan una
reacción inflamatoria en el área de inoculación.
• Respuesta proliferativa a mitógenos (anti-CD3, concanava-
lina A, fitohemaglutinina).
Son pruebas que permiten determinar la respuesta funcional
de linfocitos T frente a un estímulo inespecífico.
• Cultivo mixto de linfocitos.
• Producción de citokinas.
- Evaluación funcional de las células B.
• Títulos de anticuerpos específicos.
- Isohemaglutininas (anticuerpos naturales o isohemaglu-
tininas anti-A y anti-B, estos anticuerpos son predomi-
nantemente IgM dirigidos contra antígenos del grupo
sanguíneo), antivirus comunes (gripe, rubeola, sarampión)
y toxinas bacterianas (difteria, tétanos).
- Respuesta a la inmunización con antígenos proteicos (to-
xoide tetánico) y carbohidratos (vacuna antineumocócica y
antihaemophilus influenzae b).
- También las serologías frente a los agentes que ha estado
expuesto (memoria).
- Determinación de subclases de IgG.
- Complemento.
• CH50.
Valora la actividad del complemento por medio de medir su
capacidad para destruir los eritrocitos de carnero unidos a
un anticuerpo. Determina sobre todo vía clásica y terminal,
sin discriminar un factor concreto. Para valorar las patologías
del complemento es importante cuantificar individualmente
cada factor. Los más frecuentemente solicitados son C3 y
C4.
- Niveles de C3, C4 y otros componentes.
Clasificación de las inmunodeficiencias primarias
A. Inmunodeficiencias humorales.
B. Inmunodeficiencias combinadas.
C. Inmunodeficiencias por alteración de la fagocitosis.
D. Inmunodeficiencias por alteración del complemento.
A. INMUNODEFICIENCIAS HUMORALES (DÉFICIT DE IGS)
El linfocito B es la célula más frecuentemente involucrada en los
casos de inmunodeficiencia primaria. Las IDF humorales abar-
can casi la totalidad de inmunodeficiencias primarias de debut
en el adulto. Las inmunodeficiencias primarias por defecto en
la síntesis de anticuerpos más frecuentes en nuestro medio son
(por este orden):
1. Déficit aislado de IgA.
Corresponde a la IDP más frecuente. Posee una prevalencia
de 1/800 recién nacidos vivos. La causa molecular es desco-
nocida. El curso es habitualmente asintomático (85 % de los
pacientes), siendo las patologías observadas en el cuadro:
 Tema 4 · Patología del sistema inmunitario
• Infecciones recurrentes en las vías aéreas superiores y diarrea
crónica (Giardia lamblia).
• Enfermedades autoinmunes (20- 40 %).
Lupus, enfermedad celíaca, diabetes tipo 1, hipotiroidismo
(precaución en celiaquía con falsos negativos para IgA anti-
Transglutaminasa).
• Atopia.
Asma bronquial.
• Otras inmunodeficiencias. 1200
Se puede asociar con déficit selectivo de otras Ig.
El tratamiento es sintomático con antibioterapia de soporte. 1000
IgG sérica (mg/dL)
No se recomienda el tratamiento con inmunoglobulina, por el
800
riesgo de anafilaxia por anti-IgA. Se debe tener precaución en
las transfusiones de hemoderivados.
600
400
2. Inmunodeficiencia variable común.
Es la segunda IDP más frecuente. Al ser un diagnóstico de 200
exclusión no siempre se encuentra algún defecto genético
asociado. La patogenia se caracteriza por existir un bloqueo
de la diferenciación de los linfocitos B hacia célula plasmática
que genera una producción defectuosa de anticuerpos especí-
ficos. El numero de linfocitos B suele ser normal o ligeramente
bajo, pero con IgG muy disminuida. La edad de comienzo más
frecuente está entre los 20 y los 30 años y no hay diferencia
entre varones y mujeres.
El cuadro clínico se caracteriza por:
• Las infecciones propias de IDP humorales.
Infecciones de senos paranasales y de pulmón, seguidas en
frecuencia por las intestinales, de repetición a partir de la
segunda década de la vida.
• Asociación con enfermedades autoinmunes (anemia perni-
ciosa, aclorhidria gástrica, etc.).
• Aumento de la prevalencia de cánceres, los más frecuentes
los carcinomas gástricos y los linfomas.
Se debe pautar antibiótico precozmente en los episodios de
infección y debe iniciarse el tratamiento con gammaglobulina.
3. Agammaglobulinemia ligada a X (enfermedad de Bru-
ton) (por un defecto en la tirosín-kinasa de Bruton).
Los afectados presentan una incapacidad para que linfoci-
tos B precursores pasen a convertirse en linfocitos B y células
plasmáticas por lo que existe ausencia completa de CD19.
Como consecuencia, los pacientes carecen prácticamente de
inmunoglobulinas y presentan infecciones repetidas desde los
primeros 6 meses de vida. Infecciones bacterianas, menin-
goencefalitis por ECHO y Giardia Lambia son las más frecuen-
tes. El tratamiento consiste en administrar Inmunoglobulinas
i.v (Ganmaglobulinas) periódicamente. Es importante la
educación a familiares para extremar las medidas de higiene
personal y ambiental, protección de barreras naturales, evitar
procedimientos invasivos, nutrición adecuada, lactancia ma-
terna, y el uso de antibióticos sistémicos de amplio espectro
en el tratamiento de infecciones.
4. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia.
Durante los últimos meses de la gestación, la IgG materna
pasa a través de la placenta y está presente en la sangre del re-
cién nacido hasta los 6-8 meses de vida, periodo en el que lac-
tante ha ido alcanzando progresivamente niveles suficientes
de su propia IgG. Como consecuencia, entre los 3 y 6 meses
de vida existe una hipogammaglobulinemia fisiológica, con
valores de IgG bajos. En algunos niños, este déficit fisiológico
se prolonga hasta los 3 o 4 años, en cuyo caso se dice que pa-
decen una hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia.
Es más frecuente en varones (60-80 %), y suele ser de carác-
ter autolimitado y transitorio. La etiología es desconocida. El
41
tratamiento es generalmente de soporte, con administración
de antibióticos en casos sintomáticos. La terapia de reemplazo
con inmunoglobulina intravenosa no es usualmente recomen-
dada, a menos que el paciente presente infecciones que son
severas o resistentes a los tratamientos estándar.
Nacimiento
Nivel total de IgG
Contribución
materna Contribución
Contribución del lactante
fetal
0
1 2 3 4 5 6 7 8 * 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Meses
Figura 4. Evolución de niveles de inmunoglubulinas en el suero del feto y del
lactante.
5. Déficit de subclases de IgG.
Se trata de una disminución de una o dos de las subclases de
IgG (más frecuentemente IgG2 e IgG4) con niveles normales
de IgG total y de las otras inmunoglobulinas. Pueden acom-
pañarse de déficit de IgA y evolucionar a ID Variable Común.
Estos pacientes sufren de infecciones sinopulmonares recu-
rrentes o crónicas que requieren tratamiento antibiótico. En
los pacientes con infecciones que no puedan ser controladas
con antibióticos, o que tengan respuestas anormales de anti-
cuerpos, la terapia de reemplazo de gammaglobulina puede
ser considerada. Hay que descartar deficiencia específica de
anticuerpos frente a las vacunas TTD Tetanos, tos ferina y dif-
teria) y triple vírica (sarampión, rubeola, parotiditis).
B. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS
Grave alteración de la inmunidad, tanto humoral como celu-
lar, caracterizada por infecciones severas fúngicas (Candida,
Pneumocystis), bacterianas de crecimiento intracelular y víricas,
desde el primer mes de vida. Existen múltiples subtipos, que
dependen de las distintas alteraciones moleculares que se han
descrito responsables de este síndrome. Según la alteración es-
pecífica, encontraremos o no ausencia de células T y B o sólo
de células T. En estos pacientes, las transfusiones de sangre
pueden producir enfermedad injerto contra huésped; esto se
previene irradiando la sangre antes de transfundirla.
1. Severas.
Cuando se detectan linfopenia en hemograma o déficit de
células T (por citometría).
• Déficit de linfocitos T pero número de linfocitos B nor-
males (T-B+).
De ellas destacamos dos entidades (ambas con depleción de NK):
- IC severa asociada al X (déficit cadena gamma común Rc
IL-2 ó CD132).
- IC severa AR (déficit de JAK-3, CD132+).
2. No severas.
No se detecta linfopenia ni deficit de linfocitos T.
• Sin rasgos clínicos típicos:
 Manual ENARM · Inmunología
- Déficit CD4: existen 2 variantes: HLA-DR normal y HLA-DR
muy bajo (déficit HLA2).
- Déficit de CD8: existen 3 variantes: Déficit de HLA-1 (mu-
taciones en TAP o en la beta2micrglobulina); Sin déficit de
HLA-1 (mut ZAP 70); déficit intenso de CD8 (mut CD8A).
- Otros: déficit de CD3 (baja expresión de TCR), déficit de
DOCK2, déficit de BCL10 (hipogammaglobulinemia y défi-
cit células memoria).
• Con rasgos clínicos típicos:
- Déficit de CD40-L (lig al X) o déficit de CD40 (AR) o
síndrome hiperIgM: se asocia a neutropenia y trombo-
penia. Se produce por una alteración a nivel del proceso
de cambio (switching) de isotipo que ocurre tras el reco-
nocimiento antigénico y la activación inicial de la célula
B virgen. Esta interacción es fundamental para el cambio
de isotipo y completa activación de las células B, para que
produzcan IgG e IgA. Los pacientes afectados presentan
niveles altos o normales de IgM, pero en cambio otras in-
munoglobulinas como la IgA e IgG se encuentran en san-
gre en cantidades más bajas de lo normal. Son típicas las
infecciones oportunistas, las neumonías intersticiales.
- Déficit de DOCK8: hiperesosinofilia y hiperIgE, atopia
severa, infecciones cutáneas graves víricas y bacterianas.
Niveles bajo de IgM y NK. Mayor tasa de cáncer.
- Síndrome de Omenn: se debe a mutaciones hipomór-
ficas. Presentan hiperesosinofilia y hiperIgE, eritrodermia,
alopecia, adenopatías y hepatoesplenomegalia.
• Síndromes bien definidos:
- S. de DiGeorge o síndrome cardio-velo-facial
(del22q11.2 ó del gen TBX1): los NK son normales. Se
produce por una malformación congénita que afecta al
tercer y cuarto arcos faríngeos. Asocia a malformaciones
cardiacas, tetania por hipocalcemia (ausencia de paratiroi-
des), y rasgos faciales toscos (micrognatia, hipertelorismo,
voz nasal...). Al no tener timo, en los pacientes con sín-
drome de DiGeorge no pueden madurar los linfocitos T, lo
que acarrea inmunodeficiencia. La función inmunológica
suele mejorar con la edad por hipertrofia de restos de timo
ectópicos. En caso de no ser así, el tratamiento definitivo
del síndrome de DiGeorge intenta suplir dicha carencia y
puede realizarse mediante dos técnicas:
• Trasplante de células epiteliales del timo: puede con-
siderarse la única estrategia curativa de verdad, ya que es
la única que restaura la función del timo y permite por
tanto la producción de células T maduras.
• Trasplante de células hematopoyéticas de donante
HLA idéntico: también es efectivo y se puede considerar
curativo; el efecto “curativo” se debe a que las células T
de memoria trasplantadas permanecen a largo plazo en
la sangre y van replicándose para producir linfocitos T
que suplen la función de los que no produce el paciente.
El trasplante de progenitores hematopoyéticos no sirve
porque esos progenitores producen células T inmaduras,
y al no existir timo no pueden madurar.
- Ataxia-telangiectasia (gen ATM): provoca defectos en
la reparación del ADN (e inestabilidad cromosómica). Se
caracteriza por presentar ataxia cerebelosa, telangectasias
oculocutaneas, infecciones de repetición y neoplasias.
- Síndrome de Nijmegen (gen NBS1): también por inestabi-
lidad cromosómica; presentan microcefalia y cara de pájaro,
extrema sensibilidad a radiaciones y predisposición a linfomas.
- S. de Bloom (gen BLM): es como el de Nijmegen aña-
diendo talla corta, sensibilidad al sol, fallo medular y pre-
disposición a leucemias.
- Síndrome de Wiskott-Aldrich (gen WAS): está ligado a
X. Se caracteriza por presentar eczema similar al atópico,
42
trombocitopenia, infecciones recurrentes, nefropatía IgA y
enfermedades autoinmunes. Desde el punto de vista inmu-
nológico, se caracteriza por la alteración funcional de los
linfocitos T, con disminución de IgM, aumento de IgE. El
tratamiento de elección es el trasplante de médula ósea.
- Déficit de PNP (purina nucleósido fosoforilasa): se aso-
cian a neuropatía, enf autoinmunes, infecciones víricas e
hipouricemia.
- Déficit de IKAROS (IKZF1): pancitopenia salvo linfocitos
T normales en número pero no funcionantes.
- Disqueratosis congénita: múltiples síndromes por mu-
taciones en genes que regulan el mantenimiento de la
telomerasa. Entre otro síntomas, destaca clínicamente la
hiperpigmentación reticular cutánea, alteraciones ungue-
laes, osteoporosis y pancitopenia.
- Síndromes hiperIgE: el más típico es el S. de Job (AD): por
mutación en STAT3. Es frecuente el retraso en la dentición,
los eccemas, la osteoporosis y hiperextensión articular. Se
da un aumento marcado de IgE total y eosinofilia, infeccio-
nes piógenas de repetición (S. aureus y otras bacterias) de
tracto respiratorio superior e inferior y abscesos cutáneos
(es típica la candidiasis mucocutánea crónica).
C. IDP POR ALTERACIÓN EN LA FAGOCITOSIS
Estas IDP se producen por alteración en alguno o varios de los
pasos del proceso de la fagocitosis: la quimiotaxis, la endocitosis
o la capacidad de lisis celular o bactericida.
1. No asociadas a neutropenia.
• Enfermedad granulomatosa crónica.
Problemas con el estallido respiratorio de los fagocitos. Heren-
cia variable (ligada a X ó AR) ya que puede deberse a varias
mutaciones (la peor es la mutación de la gp91 que es ligada
al X), que producen un déficit de la enzima NADPH oxidasa
(necesaria para formar H2O2 y radicales de O2 para lisar a los
microorganismos fagocitados por los neutrófilos, monocitos
y eosinófilos). Se forman granulomas en tracto respiratorio,
digestivo y genitourinario. Produce infecciones crónicas por
microorganismos catalasa negativs (S. aureus, candida, baci-
los gram negativos, Aspergillus) y otros como Burkholderia,
serratia, nocardia y Chromobacterium), dando lugar a abcesos
cutáneos y hepáticos, linfadenitis y neumonias.
Se diagnostica por el test de nitroazul de tetrazolio (NBT)
repetidamente negativo, aunque actualmente también se
puede diagnosticar por citometría de flujo. El tratamiento
consiste en antibióticos y cirugías de los abcesos y granu-
lomas, interferón de forma profiláctica ya que mejora la
función fagocítica, y plantear antibioterapia profiláctica con
cotrimoxazol.
• Déficit de adhesión leucocitaria (DAL).
Se asocian a leucocitosis. El test NBT es normal. Existen dos
tipos:
- Tipo 1: se produce por alteración del gen de la integrina
(ITGB2) que da lugar a la cadena beta de CD18/CD11,
común a distintas moléculas de adhesión leucocitarias (in-
tegrinas). Se caracteriza por retraso en la caída del cordón
umbilical, onfalitis, úlceras cutáneas y enfermedad perio-
dontal. El mejor método para diagnosticarlo es por déficit
de CD18 mediante la citofluorometría de flujo.
- Tipo 2: expresión reducida de oligosacárido de Sialyl-Lewis
(transportador de fucosa). Se caracteriza por retraso mental
severo, talla corta, grupo sanguíneo Bombay (caracterizado
por no presentar ninguno de los antígenos de membrana
A, B o H en los eritrocitos), infecciones recurrentes.
 Tema 4 · Patología del sistema inmunitario

2. Asociadas a neutropenia. Se han descrito tres tipos:

• Neutropenia cíclica (mutación de ELANE). • Tipo I.
• Neutropenia congénita severa (no es cíclica). Disminución en la concentración sérica de C1-inhibidor por
Hay varias formas. Una de ellas es el síndrome de kostmann (AR). mutación en el gen de C1-inhibidor.
• Tipo II.
• S. de Shwachman-Diamond.
Mutaciones en el gen de C1-inhibidor que da lugar a con-
Se asocia a condrodiplasia, insuficiencia pancreática exocrina
centraciones normales de C1-inhibidor pero no funcionante.
y pancitopenia.
• Tipo III.
• Otros: Secundario a mutaciones en el gen del factor XII de la coa-
Síndrome de Chédiak-Higashi. Se considera un síndrome de gulación.
linfohistiocitosis hemofagocítica. Existen lisosomas grandes El diagnóstico se establece mediante la cuantificación de de
y defectuosos que no se fusionan, dando lugar a cuerpos los niveles séricos circulantes y/o el estudio de la actividad fun-
de inclusión gigantes (se ven en los leucocitos de los frotis). cional de C1-inhibidor.
Esto conlleva una deficiente degranuloción de los linfocitos
T y NK. Se caracteriza por presentar hipopigmentación, alte-
2. Síndromes Lupus-Like.
raciones en los folículos pilosos, fotofobia, nistagmus y otras
Producidos por déficit de C1, C2 y C4. Se asocian a enfer-
alteraciones neurológicas incluyendo retraso mental. El tra-
medades por depósitos de inmunocomplejos y a infecciones
tamiento es el trasplante de progenitores hematopoyéticos.
por gérmenes encapsulados. En el déficit de C2 es típica la
vasculitis y polimiositis mientras que en los déficit de C1 y C4
D. INMUNODEFICIENCIAS POR ALTERACIÓN DEL COMPLE- es típica la artritis reumatoide. Tanto C4b y C3b ayudan a la
MENTO eliminación de los mismos, además de participar en la opsoni-
Son IDP infrecuentes (2 % de todas). De forma general, los zación.
déficits en los factores del complemento se caracterizan por au-
mento de la suceptibilidad a bacterias encapsuladas (Neisse-
3. Síndromes de predisposición a Neisseria.
ria), especialmente la falta de factores tardíos (C5, C6, C7 y C8).
Déficit de factor C9, factor D, properdina. Pueden aso-
ciar también S. lupus - like de C5 a C8.
1. Déficit de C1-inhibidor (angioedema hereditario).
Es el déficit genético del complemento más frecuente en nues-
4. Síndromes de predisposición infecciones piogénicas
tro medio y presenta una herencia autosómica dominante en
recurrentes.
el gen SERPING1. Produce el síndrome angioneurótico fa-
Déficit de C3, déficit de ficolina (enterocolitis necrotizantes,
miliar, que se caracteriza por ataques agudos y recurrentes
infecciones pulmonares piogénicas recurrentes), déficit de fac-
de edema angioneurótico (edemas circunscritos y bien locali-
tor I (GMN, SHU).
zados, desencadenados por traumatismos o estrés).

Pregunta ENARM Pregunta ENARM

3. Paciente masculino de 48 años, que cuenta
con un familiar con diagnóstico de tuberculosis
activa, al cual se le realiza la prueba cutánea de
tuberculina PPD, mostrando a las 48 horas una
induración de 10 mm. ¿Qué reacción de hipersen-
sibilidad está asociada a la prueba de PPD?
En su hospital le informan de un médico interno, el
cual entró a su primera cirugía y minutos después,
presenta edema y prúrito en manos, con posterior
desarrollo de edema facial y dificultad respiratoria.
4. ¿Cuál es la reacción de hipersensibilidad asociada?

A. Tipo I mediada por IgE. A. Reacción de hipersensibilidad tipo I.

B. Reacción de hipersensibilidad mediada por anti- B. Reacción de hipersensibilidad tipo II.
cuerpos. C. Reacción de hipersensibilidad tipo III.
C. Mediada por inmunocomplejos insolubles. D. Reacción de hipersensibilidad tipo IV.
D. Tipo IV respuesta celular.
5. ¿Cuál es el agente etiológico más probable de la
sintomatología del paciente?

A. Crisis de ansiedad.
B. Alergia al látex.
C. Alergia medicamentosa.
D. Ataque de asma.

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43

Bases inmunológicas del rechazo de trasplantes
5.1. Tipos de trasplantes
En función de la relación existente entre donante y receptor, se
distinguen los siguientes tipos de trasplantes:
- Autotrasplante, autoinjerto o trasplante autólogo.
El donante y el receptor son el mismo individuo. No existe
ningún problema con la incompatibilidad, porque el injerto y
el receptor son genéticamente idénticos. Ejemplos de este tipo
incluyen trasplantes de piel (de un lugar corporal a otro) y el
trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
- Isotrasplante o trasplante singénico.
El donante y el receptor son individuos distintos pero genéti-
camente idénticos, como gemelos univitelinos. No hay riesgo
de rechazo.
- Alotrasplante u homotrasplante.
El donante y el receptor son genéticamente distintos y de la
misma especie. Este es el tipo de trasplante más común de
células, tejidos y órganos entre humanos.
- Xenotrasplante, heterotrasplante, o trasplante xenogénico.
El donante y el receptor son individuos de diferentes espe-
cies. Por ejemplo, las prótesis valvulares cardiacas biológicas
se hacen con pericardio bovino o porcino.
5.2. Dirección de rechazo
El rechazo puede ocurrir en dos direcciones. Por un lado, el
paciente puede rechazar el injerto; por el contrario, también se
puede desarrollar una respuesta inmunitaria del injerto contra el
receptor. Este último tipo se conoce como enfermedad injerto-
contra-huésped (EICH) y consiste en la respuesta inmune por
parte de las células inmunocompetentes del injerto contra el
receptor inmunocomprimido. Se da típicamente en el trasplante
alogénico de precursores hematopoyéticos (se estudia en He-
matología).
HIPERAGUDO
Ac preformados fijan complemento y
PATOGENIA
se dirigen contra el HLA del donante
TIEMPO Minutos-horas
REACCIÓN
DE HIPER- II
SENSIBILIDAD
Ac preformados adquiridos tras: trans-
MOTIVO
fusiones, trasplante previo, embarazo
Pruebas cruzadas (suero de receptor
PREVENCIÓN
y linfocitos del donante)
Quitar injerto
TRATAMIENTO
(coagulación intravascular diseminada)
Tabla 1. Tipos de rechazo de trasplantes.
Tema 5
Según la velocidad con la que se produzca, se distinguen tres
tipos de rechazo (ver tabla 1).
Rechazo hiperagudo
El rechazo hiperagudo se produce dentro de 48 horas tras el
trasplante de un tejido u órgano sólido, pero puede ocurrir in-
cluso a los pocos minutos después de la revascularización del
injerto. Resulta de las acciones de anticuerpos preformados
específicos contra antígenos del injerto (HLA del donante). Estos
anticuerpos se unen al endotelio del órgano, activando la cas-
cada de coagulación y el sistema de complemento. Los vasos
sanguíneos del injerto se ocluyen, produciendo hemorragia y
la muerte del injerto. Se previene realizando la Prueba Cruzada
(enfrenta células del donante con suero del receptor) y la tipi-
ficación HLA de ambos (buscando la máxima compatibilidad)
es importante para minimizar el rechazo inmunológico.
Además, recuerda que también debe haber compatibilidad del
grupo AB0.
Rechazo agudo
Este tipo de rechazo se inicia dentro de semanas/meses des-
pués del trasplante, y se caracteriza por un infiltrado intersti-
cial por linfocitos, granulocitos, macrófagos, y/o monocitos. El
diagnóstico se hace con biopsias y varias pruebas de función del
órgano, incluyendo estudios ecográficos.
El mecanismo del rechazo agudo se denomina aloreactividad.
Se trata de una reacción inmunológica, mediada principalmente
por células T del receptor, dirigida contra aloantígenos (antí-
genos que difieren entre individuos de la misma especie) del
donante. Los principales aloantígenos corresponden (aunque
no exclusivamente) a las moléculas HLA.
Se describen dos mecanismos de aloreactividad:
AGUDO CRÓNICO
Inmunidad celular frente al injerto
a través de linfocitos T CD4 y CD8 Aterosclerosis acelerada del órgano
del receptor
Semanas Años
IV
Incompatibilidad HLA
Cultivo mixto de linfocitos
Inmunosupresión
44
 Tema 5 · Bases inmunológicas del rechazo de trasplantes

- Directo. Rechazo crónico

Las células T vírgenes alorreactivas del receptor se activan al El rechazo crónico puede continuar años después del tras-
interaccionar con células del donante, que expresan las mo- plante, y contribuye a la pérdida paulatina de la función del
léculas HLA alorreactivas y exhiben actividad coestimuladora. órgano. El cambios histológico típico es la proliferación fibrosa
Los linfocitos T CD8 reconocen como extrañas las molécu- endointimal arterial estenosante. Estos cambios conllevan la ar-
las HLA-I de las células nucleadas del donante presentando teriosclerosis acelerada del trasplante.
una respuesta primaria. Los linfocitos T CD4 actúan contra las
moléculas HLA-II expresadas por las células presentadoras de
antígenos del donante. Recuerda que...
- Indirecto. - Para un trasplante es vital la compatibilidad ABO y la compatibili-
Las células presentadoras de antígenos del receptor captan y dad entre fenotipos de HLA.
procesan las moléculas HLA alorreactivas, y las presentan a las - En Hígado y Cornea (avasculares), el HLA no es tan relevante.
células T vírgenes del receptor. - En el trasplante de médula ósea la compatibilidad HLA debe ser
casi perfecta, la compatibilidad ABO no es relevante.
La alorreactividad de las móleculas HLA varía de unas a otras,
siendo DR>B>A>C las de mayor importancia. En líneas gene-
rales la alorreactividad de las moleculas HLA-I es mayor que las
de clase II.
En caso de darse rechazo agudo, el tratamiento con inmunosu-
presores (se estudian en nefrología) puede resolver el problema,
aunque no siempre. El avance en la terapia inmunosupresora es
el principal responsable del aumento de la supervivencia de los
tejidos trasplantados. Aunque exista una compatibilidad total
HLA entre donante y receptor, hay otros antígenos menores
de histocompatibilidad (no bien conocidos) cuyo polimorfismo
puede desencadenar el rechazo de trasplante por lo que el
tratamiento inmunosupresor será siempre necesario (salvo en
trasplantes isogénicos y autotrasplantes).

45
 Tema 6
Inmunoterapia
6.1. Inmunización
Vacunacion (inmunización activa)
Vacunas conjugadas
En estas vacunas el Antigeno polisacárido se conjuga con un ca-
rrier proteico unidos de forma covalente para incrementar la in-
munogenicidad. Algunos ejemplos son las vacunas conjugadas
de meningococo, neumococo y haemophilus. Así, por ejemplo,
ante una vacuna conjugada frente Haemophilus influenzae, for-
mada por polisacárido bacteriano más toxoide tetánico (carrier),
la reacción inmunológica que tiene lugar es: el linfocito B re-
conocería fragmentos del polisacárido, presentaría fragmentos
del toxoide a los linfocitos T y produciría anticuerpos frente
al polisacárido. Recuerda que los polisacáridos son antígenos
T-independientes (o haptenos); la unión al carrier hace que la
respuesta pase de ser T independiente a T-dependiente, la cual
sí que genera memoria duradera mediada por IgG (mayormente
IgG1).
Adyuvantes
Son sustancias que provocan una estimulación general e ines-
pecífica de la respuesta inmunitaria. Potencian la respuesta a
antígenos específicos cuando se administran junto a ellos. A
diferencia de los carrier, no forman uniones estables con el an-
tígeno. Un ejemplo es el Adyuvante Completo de Freund (que
consiste en aceite mineral con lanolina y bacilos tuberculosos
muertos), sales minerales (gel de hidróxido de aluminio, cao-
lín...), polinucleótidos (poli I: C, poli A: U).
Inmunogobulinas (inmunizacion pasiva)
Pueden ser específicas frente a un patógeno en concreto (difte-
ria, veneno de serpiente, toxina tetánica) o inepecífica a través
de la administración de inmonoglobulinas policlonales (indicada
en IDP graves).
6.2. Inmunosupresores
Corticoides
Actúan a nivel nuclear, alterando la transcripción de muchos
genes responsables de la respuesta inmmune.
Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina A y tacrolimus
Actúan inhibiendo la calcineurina (fosfatasa calcio-dependiente
del citoplasma celular). La calcineurina cuando se une a calcio
activa los NFAT (factores nucleares de las células T activadas).
Los NFAT activados son capaces de entrar en el núcleo, indu-
ciendo la transcripción de muchos genes, incluyendo el gen de
IL-2. Los efectos inmunosupresores de estos fármacos depen-
den principalmente de su acción sobre las células T.
Se utilizan en múltiples enfermedades autoinmunes, así como
en la prevención del rechazo en el trasplante de órganos. Sus
principales efectos secundarios son la nefrotoxicidad y efectos
neurológicos.
46
Rituximab
Es un anticuerpo monoclonal frente a CD20, por lo cual genera
unión de C1q y citotoxicidad celular dependiente de comple-
mento (CDC) que elimina estos linfocitos B. Con ello tienden a
desaparecer los anticuerpos causales de distintas enfermedades
autoinmunes o los LB de las neoplasias hematológicas. Normal-
mente la repoblación de los linfocitos B se da alrededor de los
6 meses, pudiendo la misma no ocurrir en algunos pacientes.
En caso darse dicha reconstitución, estos pacientes presentarán
clínica de inmunodeficiencia humoral, con linfocitos B y Inmu-
noglobulinas disminuidas o ausentes.
6.3. Gammaglobulinas
Son inmunoglobulinas policlonales (principalmente IgG) obteni-
das de distintos donantes. Aparte de su uso como tratamiento
sustitutivo en inmunodeficiencias, se utiliza a mayores dosis (in-
munosupresoras) en algunas enfermedades autoinmunes. Se
ha establecido su eficacia en la enfermedad de Kawasaki, púr-
pura trombocitopénica idiopática, dermatomiositis, síndrome
de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria
crónica, neuropatía multifocal, miastenia gravis, y se han en-
sayado en muchas otras enfermedades de autoinmunes con
resultados variables.
Los mecanismos postulados para explicar su efecto inmunomo-
dulador se resumen en la tabla 1.
BLOQUEO DE RECEPTORES PARA LA FC DE IGS (FCR)
EN LOS MACRÓFAGOS Y CÉLULAS EFECTORAS
Efectos antiinflamatorios
- Atenuación del daño mediado por complemento
- Disminución de la inflamación mediada por inmunocomplejos
- Inducción de citokinas antiinflamatorias
- Reducción de citokinas proinflamatorias
- Neutralización de toxinas microbianas
NEUTRALIZACIÓN DE AUTOANTICUERPOS
CIRCULANTES POR ANTIIDIOTIPOS
NEUTRALIZACIÓN DE SUPERANTÍGENOS
Selección de los repertorios inmunes
- Control de los repertorios de células B emergentes de la médula
ósea
- Regulación de la producción de citokinas por células T helper
- Inhibición de la proliferación linfocitaria
- Regulación selectiva (positiva y negativa) de la producción de
anticuerpos
Mecanismos de reciente caracterización
- Aumento del catabolismo de la IgG
- Regulación de la apoptosis
Tabla 1. Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas en el sistema inmune.
 Tema 6 · Inmunoterapia

6.4. Inmunoterapia y cáncer CTLA-4: Ipilimumab

La capacidad del sistema inmune de reconocer y eliminar células
tumorales se denomina vigilancia inmunológica. Este conoci-
miento ha llevado a que la respuesta inmune sea vista como un
arma terapéutica en el tratamiento del cáncer.
Es un anticuerpo monoclonal frente a CTLA-4. Al impedir la
unión entre B7 a CTLA-4 (antagonismo competitivo), permite
que sea CD28 el ligando de B7, lo cual sí que promueve la
respuesta inmune. Fue el primero fármaco de esta familia apro-
bado. Se emplea en el tratamiento de melanoma avanzado y
en adyuvancia.

Antígenos de rechazo tumoral

PD-1: pembrolizumab, nivolumab
Al igual que las células normales, las células tumorales expresan
antígenos tanto en su superficie celular como también secreta- Anticuerpos monoclonales frente PD-1. Al bloquear la PD-1,
dos denominados antígenos asociados a tumor o de rechazo estos medicamentos refuerzan la respuesta inmunológica. Ac-
de tumor. Estos antígenos, gracias a su expresión anómala res- tualmente están aprobados en melanoma, NSCLC, enfermedad
pecto a la célula normal, pueden ser reconocidos como extra- Hodgkin, carcinoma renal, carcinoma de cabeza y cuello, y car-
ños por el sistema inmune. Tras reconocerse son presentados a cinoma urotelial.
las células T por medio de moléculas HLA.
En la mayoría de los tumores, hay poca evidencia de que se esté PD-L1: atezolizumab, avelumab, durvalumab
produciendo una respuesta inmunológica antitumoral significa- Anticuerpos monoclonales frente PD-L1. Al bloquear la PD-L1,
tiva, con la única excepción de los tumores inducidos por virus. estos medicamentos refuerzan la respuesta inmunológica. Ac-
Los TILs (“tumor infiltrating lymphocites”) sí que representan tualmente están aprobados en carcinoma urotelial, NSCLC y
una evidencia de respuesta inmune. carcinoma de células de merckel.
La teoría más aceptada que explica el escape del tumor al con-
trol del sistema inmune es la “inmuno-edición del cáncer”. Así,
el tumor puede avanzar o quedar estacionado a través de tres
etapas (eliminación, equilibrio y escape) gracias a las modifica-
CONCEPTO VALORES NORMALES
ciones que el mismo genera en el microambiente. Stem cell CD34
Entre estas modificaciones protumorales están:
- Aumento de linfocitos T reguladores – Foxp3+ (protumorales). CD1, CD2, CD3,
Linfocitos T
- Expresión de citokinas inhibitorias (IL-10, TGF-beta). CD4, CD5, CD7, CD8
- Producción de IDO (indolamina 2,3 dioxigenasa) que inhibe
linfocitos T. CD10, CD19, CD20,
Linfocitos B
- Polarización de macrófagos M1 (antitumorales) a macrófagos CD21, CD22, CD23
M2 (protumorales).
- Polarización de la respuesta Th1 (antitumoral) a Th2 (protumoral). Tabla 2. Principales correceptores celulares.
- Presencia de células supresoras de origen mieloide (MDSC,
myeloid-derived supressor cells).
- Aumento de exxpresión de FAS-ligando, que induce la apop-
tosis linfocitaria.
- Disminución en la expresión de HLA en células tumorales.
- Disminución de moléculas coestimuladoras como B7.
- Aumento de moléculas inhibitorias (“check point” inmu-
nológicos).
Se trata de frenos que existen en la sinapsis inmunológica
entre la CPA y el linfocito T. La expresión de éstos constituye
unos de los mecanismos clave por los que los tumores escapan
del sistema inmune. Su importancia es máxima en oncología
ya que en los últimos años están generándose múltiples mo-
léculas destinadas a inhibir estos check point (“check point
inhibitors”) permitiendo ahora sí generar respuesta inmune.
Algunos ya han sido aprobadas. Las tres dianas más importan-
tes son: CTLA-4, PD-L1, PD1.

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 BIBLIOGRAFÍA

- Introducción a la Inmunología humana, 6.ª Edición. L Fainboim, J Geffner. Editorial Médica Panamericana, 2011.
- Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System, 5.ª Edición. AK Abbas, AH Lichtman, S Pillai. Elsevier, 2016.
- Roitt: Inmunología, 12.ª Edición. P Delves, S Martin, D Burton, I Roitt. Editorial Médica Panamericana, 2012.
- Stiehm’s Immune Deficiencies, 1.ª Edición Sullivan K, Stiehm´s ER. Elsevier, 2014.
- Salinas L, J., (2012). Mecanismos de daño inmunológico. Rev Med Clin Condes, 23(4) 458-463.

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 RESPUESTAS ENARM

Tema 2. Inmunidad celular

1. RESPUESTA CORRECTA: D
Comentario: Un grupo de interleukinas que merece mención especial son las “citokinas proinflamatorias” (IL-1, IL-6, TNF- ). Son
producidas por monocitos y macrófagos. Entre otras acciones, inducen fiebre (“pirógenos endógenos”) y estimulan la síntesis
hepática de “proteínas de fase aguda”.

2. RESPUESTA CORRECTA: B
Comentario: Los genes que dan lugar al complejo mayor de histompatibilidad (en humanos también llamado Human Leucitary
Antigen o HLA), se encuentran localizados en el brazo corto del cromosoma 6 (6p). Se disponen respecto del centrómero como:
HLA-II, HLA-III y más distal HLA-I. El HLA-III no codifica proteína del sistema HLA. Dentro de cada uno de los genes (por ejemplo,
el gen HLA-I), existen distintos loci. A cada locus se le llama por una letra (B, C, A). A cada una de las variantes (o alelos) de ese
locus se les ha dado un número (a los del B, por ejemplo, B1, 2, 3...).

Tema 4. Patología del sistema inmunitario

3. RESPUESTA CORRECTA: D
Comentario: La hipersensibilidad de tipo IV se pone en marcha por la acción de linfocitos T específicamente sensibilizados, e
incluye la hipersensibilidad de tipo retardado iniciada por linfocitos TCD4+ y la citotoxicidad mediada por los linfocitos TCD8+
(Tc). Este tipo de hipersensibilidad se lleva a cabo mediante la destrucción de la célula afectada (citotoxicidad por células Tc) o su
aislamiento (formación de granulomas por Th). Diagnóstico: pruebas cutáneas de lectura retardada (48-72 h), intradermorreac-
ción (p. ej., Mantoux), pruebas epicutáneas o de parche (dermatitis de contacto).

4. RESPUESTA CORRECTA: A
Comentario: Dentro de la población existen individuos predispuestos genéticamente a desarrollar una respuesta mediada por IgE
frente antígenos no patógenos para el resto de la población (sujetos atópicos). Las células plasmáticas secretan IgE de una forma
descontrolada contra un alergeno. Esta clase de anticuerpos se unen a los receptores para la porción constante (Fc) del anticuerpo
sobre la superficie de los mastocitos tisulares y basófilos circulantes. Al cubrirse estas células con IgE son sensibilizadas en el primer
contacto con el alergeno. Ejemplos: enfermedades atópicas (asma, rinitis alérgica, urticaria) y anafilaxia (como en este caso).

5. RESPUESTA CORRECTA: B
Comentario: El contexto de este caso clínico (poco después de la primera cirugía del paciente) sugiere que la reacción anafiláctica
(asociada a síntomas alérgicos en las manos) pudo ser ocasionada por contacto con el látex, en un paciente alérgico al mismo,
motivo de la reacción de hipersensibilidad tipo I.

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NOTAS