CAPITULO

EffiHCH
QUIMICA BIOINORGANICA
DEL COBALTO

13.1.,{SPECTOS GENERALES
Por lo que se sabe hasta el ptesente, el cobalto posee una única e impoltante
función biológica, y esta es su presencia en la coeuzima Br, (corrientemente
llamada vitamina Brr), la que participa coÍno cofactor en uu amplio e
importante grupo de reacciones enzimálicas.
La coenzitna B, es ttno de los compuestos de coordinación nattlrales
más complejos e intrincados, siendo especialurente remarcable la presencia
en ella de una unión metal-carbono, que la convierte en el prirner, y hasta
ahora único, ejemplo de un compuesto organometálico natural.
La coenzima.8,, es una molécula de tamaño mediano (peso moiecular
airededor de 1.350) y la presencia de1 cobalto en ella no deja de ser asorn-
brosa, dada 1a baja concentración de este metal en la corteza terrestre, io
que sugier:e un valor funcional único de la misma. Esta idea se ve reforzada
adicionalmente con el reconocimiento de que en este sistema aparece invo-
lucrado tambiét un ligando finico, solamente utilizado por e§ta coetrzima.
Este ligando se llama corrina y contiene un ani11o similar, pero no igual al
de la porfina (véase Figura 13.1). Evidentemcnte, este ligando peculiar lia

il
N N

H/
\//N--{ Iq
N N
rl

Corrina Porfina

Figura I3.I. Estructura de los anillos de cor¡ina y porfina.

1s5
 l
(

156 elrrMrcrABtorNoRGANrcA coBALTo

(
eurMrcA BrorNoRGANrcA DEL 157
(

sido diseñado para captar este elemento, poco abundante,

otros elementos, creando un sistema de prbpiectades
y separarlo cle c) Un resto orgánico complejo, constituido por un grripo fosfato, un (

Este ligando tiene varias propiedades flundamentaÉr,óiti.,]r-r.,

muy azicar y una base orgánica. Esta última (dímetilbenzimidazol) es la que se
i) g.rá* ,ru une a1 átomo rretálico a través de uno de sus nitrógenos. (

espín sobre ei centro rnetálico; ii) proau"" un-"o*!o d) Un sexto ligando, indicado con X en la Figura 13.2. La naturaleza
Íy,Tl.i Í:,!ajo
ruerza suttclente como pa.ra que los potenciales
o. (
redoi de las cuplas io(II)/ de este ligando es sumamente variada, y a través de esta. sexta posición de
y Co(I)/Co(rI; .aig,,J á;"i;;;i"prr coordinacíón, que es muy lábi1, la coenzima B, participa de las re¿rcciones
,Co(III) ".i.asei'á estable en Hrl2H.,,
pet'nrite asegurar q,e el colllI)
esta situació,
condiciones débilmente enzimáticas.
(

:Yill*, lo qne permite su transporte, con mantenimiento cle su estabili_

oa0; rirrsu_geomefrra prácticamente
I

planar genera un oampo muy fuerte en

eseplano, haciendo rnny reactivas aia quinia y (
sexta posiiiones de cáoroj-
nación.
I
CONH,
la prescncia de.Co(lf) de bajo espín genera una configur.a_ NH2OC
",^j::.:,:,0_-1r1e. muy parricutar, la d,, con ta orbital cl, Iocalizada perpencti- !oN4 (

:l::....",^.._l]'9rlca
cuia.nlente H,c
at.plano de la corrina y ocupada po1.un eÍectrón. Estaiitüación
CH, (
Iavorcce arnplramentc el siguiente equilibrio: FI,C

i
co(rr)+ R *Co(Irr).R NH20C CONII?
(

Es decir, en la reacción directa se captan radicales,

pero en Ia ínversa se (
generan radicales libres R', y de esta
manera la coenzima
en la principal fuente de .aáicales de carbono,
n,se tianrror*u 1

necesarios como intermedia-

rlos paÍa muchas reacciones biológicamente relevantes. (
La mayoría cle 1as reacciones eñzimáticas en las que participa
ra coenzi-
ma -8,, son procesos dei tipo: (r
(
HH HH
lt + _c_c_
_c_c_ ll l,
tl
HR tl (

RH (

d..iq. un cierto grupo Il migra de una átomo de carbono

:.,
a.yaccnte y consecuentemente, un hidrógeno migra
al carbono tsigura 13,2. Estt'uctnt'a de la cobalamina.
en sentido opuesto.
una característica comír, cre eétas .eaccióes es que er
canibiar protones con
H migra sin inter-
e1 solvente.
E1 grupo es<truematizado en la Figura 13.2, sin el ligando X se clenotniun
corrientemente cobalamina y los cornplejos derivados de e1la se nombran de
acuerdo a 1os ligandos quc ocupan esa posición X, pot' ejemplo:
I3,2. VITAMINA 8,,
X:CH:: metilcobalamina
La estr*ctura cle 1a coenzima Br, ha sicro objeto de creta[ados estucrios
X: OI{ : hldroxocobalamina
X: HzO: acuocobalamina
X : CN -: cianocobal¿unina (vitamina Brr)
y fisicoqulmicos. iá esrrucrura se ¡nuestra en ta Figura
lt:tl:,"",.f:-tl.:s
y conslste, como se ve, de cuatro componentes 13.2
principales;
L¿r vitamina I3r, es, como sc ve, la cianocobalamina, aunque hay que
a) Un átomo cle cobalto (IIl).
l'emaroar que este complejo no existe de esÍa forma naturalmente, sino que
b) El ya mencionado ligandá macrocíciico corrina, con varios
susti_ la incorporación de cianuro es eir realidad utra consecuencia del proceso dc
tuyentes.
extracción cie la coenzima.
i

I 158 euiMrcABrorNoRGANrcA QU]MICA BIOINORGANICA DEL COBAL]'O

I

. En_la coenzima Br, la posición x está ocupada por el raclical S'-deoxia- Como puede versc, el sustrato transfiere un H al CH,-R y lorma un
denosilo, que se muestra en 1a Figura 13.3, pór 1o que el complejo deberla cniace Co-C. Mientras el grupo CH2-R del adencsilo se convierte en
llamarse 5'-deoxidanosil-cobalamina, y con riguáoo se forma to yu ont", CH.-R, pero perlnanece en las cercanfas del sitio de reacción. La enzima
"it.
1

comentada unión Co-C. actúa luego sobre S, produciendo la transposición tlpica comentada rnás
i aniba, generando consiguientemente Co-P. Finaltnente, 1a primera etapa
se revierte, regenerando la coenzima y liberando el producto fiual PH.
I

OH Obviamente, esta descripción es muy incompleta, ya que existen evidencias

I lirmes de la formación intermediaria de radicales libres asf como de cambios
en el estado de oxidación del cobalto, durante los procesos comentados.
I
Entre las reacciones importantes que ocurren con ia participación de la
coenzima B, debemos rnencionar, en primer lugar, la generación de radica-
(
ILC N ---aa--
N
les alquiio, por ruptura de la unión Co-C, un proceso de importancia
l/ \
(

l( \
lr-l
lll
central en los procesos de bioalquilación a los que habremos de referirnos
más detalladamente en el Capítulo 18.
---r'\ \// ./-N
I
Un segundo grupo de reacciones, de importancia central en bioquímica,
I

i
N
f
NH,
incluye un conjunto de reacciones de transposición de1 tipo de las indicadas
en la introducción cle este capltulo, en las que participan diversos sistemas
enzimáticos, entre 1os cuales pocfemos rlencionar las siguientes:
Figura 13.3. Estructura del grupo 5,_deoxia«Jenosilo.
I
a) La glutamato-mutasa, qve cataliza la transfounación de ácicio g1u-
i
támico e¡r ácido B-metii aspártico (Figura 13.4) reacción que constituye la
prirnera etapa en el metabolismo del ácido glutámico. Fue precisamente el
( Durante 1as reacciones en las que la coenzima participa., son posibles dos estudio de esta reacción 1a que permitió poner en evidencia, por vez prinre-
cambios redox, a través de dos paso.s cle un elecirón: ra, la participación de ia coenzima B, en procesos enzimáticos.
(

I, Co(II!=Co(II)=Co(I)
H}I NI,I"CHCOOH
.I
i\l
Las posibiliclades de estos cambios así como 1os potcnciales redox de HOOC-C_C_H :F HOOC -C-CH^
( estas cuplas dependen fuertemente cle las caracterÍstic¿rs del ligando x y, I\I
H 'CHCOOH
I
en H
general, durante la reducción se observa una cierta tendencia"a Ia disminu- I
(
ción en la coordinación axial. Los sistemas conteniendo co(II) o co(I) NH,
(
suelen nombrarse como Brr, y Brr. respectivamente.
Los mecanismos de reacción en Acido glutánico Acido B-metil aspártico
(
]o¡ que la coenzirra B, participa
todavfa no están claramente comprendiclosf aunque se trata de'ún^tema en
el que se viene investigando desde hace muchísimo tiernpo. usualmente, se Figura 13.4. Tlansformación de ácido glutámico en ácido l)-metil aspártico.
(
presume que en las urismas tiene lugar una interacción inicial de tipo
{ b) Numerosas dehidratasas, desaminasas y liasas requieren también la
ENZIMA * Coenzima 812 - SUSTRATO coparticipación de la ooenzima. En estos casos, y debido a quc el producto
(
resultante de la transposición de un 1,2-diol o de un aminoalcohoi será un
t y.en una primera y muy cruda aproximación, podemos imaginar
un meca- isómero geminal (1,1), habitualmente el produclo final de ia reacción será un
nismo simplificado del siguiente tiiro, donde sFi representa aisustraio y pH compuesto carbonílico (Figtira 13.5). Este tipo de transposiciones no soll
I
al producto: fáciles de lograr en Ia síntesis orgánica ordinaria, por 1o que existe un gran
I
interós en la utilización de complejos de tipo alquil-corrina y otros sisternas
SH + CH2*II * §+ CH3-R .+ f + CH3-R * pH + CH,_R similares en la síntesis orgánica.
I
lttt
Co Co Co Co
c) La ribonucleótirlo reductasa baoteriana, que produce la reciucción
de ribonucleótidos a los correspondientes desoxiribo-nucieótidos,
(

I
 160 QUIMICA ]JIOINORCANICA
QUIMICA BIOINORGANICA I]EL COI]ALTO L61

OH I{ HOH H de ia enzima se pnede obteuer rápidamente una mezcla de glucosa y fructo-

lt lt sa que es fuertemente edulcorante. Este <<azicar llquido» no cristalino (11a-
--+,*C I I

+ Hro mado industrialmente high fi'uctose corn syrup) se puede emplear directa-
tl tt
HOH HOH H
I
mente en 1a industria de los refrescos, en 1a industria panadera o en ia
fabricación de mermeladas. Por tal razón la glucosa-isomerasa se ha trans-
NH, H H NTI" H forma<io en una de las enzimas más importantes de la industria alimenticia'
l-l lr tl Estudios sistemáticos en torno a la enzima aislada de Steptomyces
tt ---p' -c * Nq Albus, demuestran que se trata de un sistema constituido por cuatro subuni-
tt
HOH HOH H
I
dades idéntieas, con un peso molecular total del orden de los 165.000. I-a
estabilidad de la estructura cuaternaria está relacionada con la presencia de
Figura 13.5. Formación cle compuestos carbonílicos ruego un átomo de cobalto central, cuya extracción produce 1a clegradación de esa
de la transposición de
un 1,2-diol o un aminoalcohol. estructura. De esta manera, esta enzima constituye e1 primer ejemplo de una
metaloenzima dependiente de cobalto.
d) La metionina sintetasa, que cataliza ra metilación de homocistelna E1 mencionado átomo central de cobalto ha sido objeto de diversos
para transformada en metionina, uno de los aminoáciao. " estuclios espectroscópicos los que demostraron que se tlata cle un ion Co(II)
.r"ra*irr. de alto espín. Estos estudios complementados, con mediciones EXAFS,
e) La succinil coA-mutasa, que cataltza la transformación de succinil_
coenzima A en metilmalonil-coenzima A y sugieren que la esfera de coordinación del cobalto es aproximadamente
viceversa.
octaédrica, y estarla constituida por cuatro nitrógenos imidazolínicos y dos
f) L,a ornitina mutasa que actúa en ra tr¿rnsformación del aminoácido
moléculas de agua, en posición frrzns.
ornitina en 2,4-diamínovalerito.
Asimismo, se ha encontrado que en cada una cle las cuatro subunidades
Finalmente es interesante consignar, que la coenzima B,
aparece tam- existen otros clos sitios, dc alinidades diferentes, que pueden ser ocupados
bién involucrada en algunas reacciones án las que participán
enziÁas de también por Co(II). La incorporación de cuatro equivalentes de Co(II) por
níqucl, como verenlos en ei próximo capftulo. tetrámero aumenta tanto la actividad como la estabilidaci térmica de Ia
enzima. En concentraciones más altas el cobalto empieza a actuar como
inhibidor. También el zinc, e1 cadmio y el mercurio son ínhibidores potentes
13.3, GI,UCOSA-TSOMERASA de la enzima. Asimismo, se ha encontrado que la misma require de la
presencia de Mg(II) para funcionar satisfactoriamente'
Recientemente se ha descubierto Ia presencia de cobalto
como componenle I
esencial de un sistem¿r enzimático lonocido comúnmente
como glucosa_
isomerasa. Esta enzina catariza ra isomerizacio" o.
»-giucárálri-ii*r"r",
así como de D-xilosa a D-xil'rosa. En ra nomenctatíra
I3.4, ALGUI§OS MODEI,OS PARA L,4. VITAMTNA 812 (

tualmente se la denornina xilosa-isomerasa, pero debiclo

*riÁ¿ti"r, r-,uui Y SISTEMAS RET-ACIONADOS (
u ,u oro
industrial en la isomerización de giucosa, i. "r..ierrt"
ha ter-minr¿o poii,"páá..r
nombre de glucosa-isr)merasa. F.r equiribrio glucosa-fructrrá El descubrimiento de la existencia de un enlace Co-C en la coenzima B,
(

establece en concliciones normaies ,oto rru| rentamente,

ie,gr.-'ii.il * 1lamó poderosamente la atención ya que, como es sabido, este tipo de (
p*rlu á, presencia
uniones se forman preferentemente sóio oon Ios estados de oxidación más
bajos de los metales y en ios casos rsstantes suelen generarse sistemas (

HO-CH, sumamente inestables, sensibles al calor, al aire y a los solventes protona- (

,/|.--q iJO-u2C dos. La facilidad de formación de sniaces Co-C y su relativa estabilidad en

1\ .-
__Á-__ OH la coenzima Brr, sugirió que la misma podría ser una consecuencia de I
Ho\l_/oH
OH
\--
OH
"flu,-o" electos electrónicos específicos asociados ai anillo de corrina.
Este hecho impulsó, a partir de urás de treinta años atrás, una amplia I

serie de trabajos tendientes a sintetizar complejos de cobalto no corrínicos, (

Glucosa FrLtctosa capaces áe formar derivados organometálicos y que permitieran reproducir
las principales reacciones clel compuesto naturai. Ya en 1963, se eocontra- (

Figura 13.6.' Reacción de isomeriz¿rción catarizada por

ra grucosa isomerasa ron algunos complejos de cobalto derivados de la dimetilglioxima que
(

t/,
 162 eurMrcABrorNoRCANrcA
eurMrcl BiorNoRcANicA DEi_ coBAr,To 163
mostraban algun¿)s dc las reacciones típicas cler cobalto
e, Ias cobalaminas. Pcr .otra parte, tarnbién ha sido posrble la síntesis dc cliversas alquil-
En vista de esas slmililudes, a esos complejos se los crenominá _
-"áürjtof cobaloximas, las que se ubican entre los corxpucstos organometálicos mírs
,* g::t :l ciano piridino' bis(dimetirglioxinialo) "olriári*uu.
ilU estables que se conocen. También se ha ro§rado, máJ recientemente, la
":*:ll: - l
(«oanoprrldrncobaloxima») se muestr.a en Ia Figura 13.i. T'ambién otros .síntesis de un gran número de mercaptocobaloxiruas, que poscen una unión
ligandos, como las bases de schiff derivaáas del
iaii"ilal¿.¡i¿o^f oirn, sistemas que apa'ecen colrlo muy interesantés desde el ¡runto cle
paces de general'ufl calrpo fuerte y esenciaimente
pianar en tornJai óobalto"u- 9o-9,
vista de 1a reducción de 1a coenzima B, en ios sistemas biológicos.
son aptos para gen'rar este tipo de «moclelos». En
este sentido cs interesan- Recientemcnte, se han modeiado también Ios cliversos sitios
te mencionar que ios complejos porfirínicos de
cobalto, o p.*i J"'"u*pri. llesentes en
Ia glucosa-isomerasa, con c1 objeto de disponer de cornprejos que sirvan de
corl es. requisito, ,o reproducen bien muchas de
ras .."""iánárl,picás cle ta referencia para el análisis de los espectros EXAFS. En eitos'casos puecle
vitamina 8,, y,.en1re otras cosas, al igual que muchos
de Ios otros «mode_ tecurrirce a compuestos de coordinación relativamente simples, tales como
1.,s» reclcn crtados, 110 son capaces de estabilizar:
bien ei co(l). Este hecho es cornplejos de co(II) con imidazol, irnidazol/agua, imiclazoliacr:tato y sisr.e-
mny interesar)te, ya que srgiere que, probabremente,
ertu-i""-rru cre las ¡nas similares.
por ra que ra Naruralez¿ tuvo que recurrir a ún ligan¿
rTl."r para,arrapar. a1 col:a1t<¡, y gcrerar lif,..nt, u
fIuncroltes
J^,"ri]:l que cl mismo puede de esta ,runé.u las pec*liares
dcscmpeñar. 13.5. N,{ET,4tsOI,ISMO DE[, COEAi,T'O
La concentración de cobalto en el orgunisrro es extr.emaclamente baja. un
CN
irunllno-adulto posee entre 2 y 5mg de vitamina 8,, y sus derivadc,s,
localizados fundamentalmente en el hígado.
El cobalto se absorbe a nivei del intestino, cionde parecen exisitir dos
--*---0 sistemas de transporte diferentes para el mismo. unl cle cllos aparece
ILC toH asociado al cobalto inorgánico y el otro serla especlflico para vitamirü B,r.
-N El plimero aparentemente no cs utilizado sól,o por el cobalto, ya que
también interaccionaría con e1 Fe(II). parece, poi to tanto que'háy una
1,0 cierta competencia entre ia absorción cle Co(II) l, ¿, f'"(¡t) y, müy probable_

--t
N-IN
lt', mente, también con la de Mn(II). para e1 proceso cie absorcrón áe'vitamina
Brz es esencial la presencia del así llamado «factor extrínseco>>, una protelna
x ll
o------.-.-- HO
especializada con un peso rnolecular de airededor de 40.000 que aynda en la
absorción de la vitamina y luego la estabiliza, protegiéndola-cts 1á degrada-
ción, que pudieran causade las enzimas digeitivas-presentes en el tracto
l gastrointestinal.
-N Hay dive.sas e'idencias que sugieren que en el suero el cobalto se
() encueiltra presente predominantcmente como metil-cob¿rlamina y ss cono-
\/ cen dos proteínas capaces de ligar 1os sistemas Bu en el suero. Una <le ellas
Figrrra 13.7. Compiejo bis(climetilglioxirnatn) cobalto(Iii),
«modelo» para Ia cia.no_
es la haptocorrina, a veces llamada transcobal¿Lmina I y Ia otra, llamada
eo [r¡lanriua_ transcobalamina II, parece participar del transporte de óobalaminas hacia
la médula ósea, donde son utilizadas en la síntesis de los glóbulos r.ojos; esta
protelna requiere, además, de 1a participación de ionss ca(II) pa.á sr, .o-
Asimismo, se htrn hccho numerosos
-la vitaniir¡a' La
estudios con ras especies recrucidas de rrecto funcionamicnto. Por otra parte, el sistema de alinaccnamiento de
rlamada,vitarnina. B,r. gs párticularnrente rcactiva y, cobalamina en el hfgado es también similar a la transcobalamina II.
en
sistemas no enzinráticos, ribera hidrógeno dcl
água y además puede participar Finalmente, es interesante consignar que la vitamina B, es la única
de a.lgunas otras reacciones muy intel'esantes.
Ásr por ejempro, reacciona con vitarrina sintetizada exclusivamente por microorganis*os. .Él organismcr
el cl.ino,.incolporando un
1e¡19
--C.-CH, a[ rnetal; con el BrCN Aenera la lrumano puede sintetizada en el intestino, aunque las muy pequeñas-conccn-
ianobobalamina y con er_rcH, o er suffatá a. ái*.i;i",'r, f"iiÉofrrr,rirr. t¡aciones que se alcanzan a obtener, requieren una ingestá ádicional a través
Po, otro lado' y de acuerdo a,üna re¡dencia gencrar
.n."niu¿u *ll^.rr;tu, de la alimentación. De todas maneras, los requerimientos son extramacia-
es usual encontrar complejos de Co(I) con
coórdinación cinco. merte bajos, siendo suficiente una ingesta clel orclen de 1 ¡rg por dla.
164 eurMrcABrotNoRGANIcA

tr-ecturas cornplementarias

R. H. Abeleq «Currenf Status of the Mechanism of Action of B, Coenzy_

me>>.en Biologicol Aspects of Inorganic Chemistry. (A. W. Addilon, W.
Ít.
_ __Cullen, D. Dotphin y B. R.James, Eds,), J. Wiiey, New york, 19í7.
J. Hemker, L. Kleinschmidt y H. witzel, «Glucose-Iiomerase,
obviously the
First Native Cobalt Enzymer, Rec. trou. chht. pays Bas iA6,350 (19g7).
-
G. N' schrauzer, «Neuere Entwicklungen auf dem Geb;et dós viiamins
Brr,,, Angew. Chem.88, 465 (1976) i Bg,23g (lg7:,).