PARTE II

Fármacos y la Microbiota

Dr. Roque Pastor-Ibáñez

Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Índice general:

I. Antibióticos

II. Fármacos NO antibióticos

III. La microbiota y la eficacia de los fármacos con interacción

2
Bibliografía: Weersma, R. K., Zhernakova, A., & Fu, J. (2020). Interaction between drugs and the gut microbiome. Gut, 69(8), 1510–1519. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-320204
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Antibióticos
Los antibióticos, han permitido una menor afectación de enfermedades provocadas por infecciones
bacterianas, salvando millones de vidas en este siglo y, por ende, un aumento directo en la esperanza de vida.

Los avances en la experimentación han llevado a disponer de un amplio abanico de antibióticos, cada vez más
específicos.

Sin embargo, los estudios de la microbiota han puesto de manifiesto los perjuicios que supone el uso de
los antibióticos

3
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Antibióticos
Los antibióticos, han permitido una menor afectación de enfermedades provocadas por infecciones
bacterianas, salvando millones de vidas en este siglo y, por ende, un aumento directo en la esperanza de vida.
Los avances en la experimentación han llevado a disponer de un amplio abanico de antibióticos, cada vez más
específicos.
Sin embargo, los estudios de la microbiota han puesto de manifiesto los perjuicios que supone el uso de los
antibióticos

Se ha descrito, como el uso de antibióticos induce un estado de disbiosis y

disrupción de la MI, tanto en niños como en adultos, contribuyendo a la
progresión de múltiples enfermedades, entre las que se incluyen la diabetes, la
obesidad, la enfermedad inflamatoria intestinal, el asma, la artritis reumatoides, la
depresión y el autismo

4
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Antibióticos
El uso de antibióticos elimina la competencia natural de los microorganismos, lo que aumenta el riesgo
de infección por patógenos

El efecto y el tiempo de recuperación de la MI depende tanto del tipo de exposición al antibiótico, como del
tipo de dieta y el ambiente en que se vive.

Ejemplo:

• La vancomicina afecta principalmente a bacterias Gram-positivas, entre los que encontramos al filo
Firmicutes

• El uso de la amoxicilina no se ha demostrado ningún afecto directo sobre la riqueza y diversidad de la MI

5
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Antibióticos
El uso de antibióticos elimina la competencia natural de los microorganismos, lo que aumenta el riesgo
de infección por patógenos

El efecto y el tiempo de recuperación de la MI depende tanto del tipo de exposición al antibiótico, como del
tipo de dieta y el ambiente en que se vive.

El tiempo de recuperación de la microbiota habitual depende de cada individuo.

Pero hay pruebas rotundas de su efecto destructivo en la microbiota intestinal:

 Tras 7 días de tratamiento ininterrumpido con antibióticos, los efectos disbióticos eran a largo plazo,
pudiendo llegar hasta los 2 años .

 El uso de antibióticos deriva en la pérdida en la ecología de la microbiota, la cual nunca llega a recuperarse por completo,
dirigiéndose a un estado alternativo estable de la microbiota, cuyas consecuencias se desconocen.

6
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Antibióticos
Uno de los principales problemas de la medicina moderna es el
desarrollo de resistencias.

Bajo la presión selectiva que ejercen los antibióticos, pueden aparecer genes de resistencia en ciertas bacterias que las
vuelve inmunes a dichos compuestos.

Estos genes de resistencia pueden transmitirse horizontalmente entre las bacterias, a través de los mecanismo de
conjugación, transducción y transformación.

Esto hace que se dispersen rápidamente los genes de resistencia entre algunas poblaciones de la microbiota,
aportándoles una ventaja evolutiva sobre el resto, haciendo que aumenten y permanezcan.

https://www.youtube.com/watch?v=plVk4NVIUh8

7
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Antibióticos
Otro ejemplo práctico:

Debido al estado de mutualismo y al grado de interdependencia entre las especies que forman la microbiota,
los antibióticos pueden tener efectos indirectos sobre ciertas poblaciones bacterianas, sin ser su diana directa.

Podemos entender este proceso en el ejemplo de Bifidobacterium adolescentes.

Esta especie, es capaz de producir lactato y acetato al metabolizar los

carbohidratos, si la integridad de esta especie se ve comprometida,
otras especies productoras de butirato y SCFA, que utilizan estos
productos como fuente de carbono se verán repercutidas, afectando en
última instancia a la respuesta inmunitaria del hospedador humano

8
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Antibióticos

Para disminuir el impacto de los antibióticos sobre el organismo, surgieron los antibióticos no absorbibles.

Este tipo de sustancias, ejercen su acción a nivel local, normalmente sobre bacterias del tracto intestinal, sin ser
transferidos a la circulación.

El primer compuesto de este tipo fue la estreptomicina, utilizada para tratar la tuberculosis.

Dentro de esta familia de fármacos se encuentra la neomicina, la kanamicina, y la gentamincina, entre otros
derivados.
Este tipo de compuestos se utiliza frente a infecciones como la de C. difficile o para tratar el síndrome del
intestino irritable

9
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Fármacos NO-antibióticos

En humanos se ha informado de asociaciones entre el uso de fármacos específicos y la alteración de la

composición microbiana y los perfiles funcionales

 Inhibidores de la bomba de protones (IBP): omeprazol, pantoprazol

los fármacos más utilizados en todo el mundo y se emplean para tratar los trastornos relacionados con:
la acidez, las úlceras pépticas, el reflujo gastroesofágico y la dispepsia,
y para prevenir la gastroduodenopatía y las hemorragias inducidas por los antiinflamatorios no esteroideos

Efectos sobre la microbiota:

o menor diversidad microbiana y menor abundancia de bacterias comensales intestinales
o aumento de las bacterias de la cavidad oral, en el intestino
o Enterobacteriaceae, Enterococcaceae y Lactobacillaceae
o Ruminococcaceae y Bifidobacteriaceae

Se cree que la reducción de la acidez gástrica inducida por los IBP es responsable de los cambios
microbianos observados, ya que permite que las bacterias orales colonicen el microbioma intestinal, lo
que provoca cambios en la homeostasis

10
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Fármacos NO-antibióticos

 Metformina: La metformina es un compuesto oral reductor de la glucosa en sangre, utilizado en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
inhibe la gluconeogénesis hepática, y los estudios sugieren cada vez más que, algunos de sus efectos beneficiosos
están mediados por la microbiota intestinal

Efectos sobre la microbiota:

o E. Coli ------------------- diarrea, hinchazón y náuseas

o Intestinibacter

En un estudio, se trasplantaron muestras fecales de donantes tratados con metformina o con placebo a
ratones libres de gérmenes y observaron niveles de glucosa en sangre más bajos en los ratones que
recibieron muestras fecales de voluntarios tratados con metformina, lo que implica un efecto directo del
microbioma intestinal sobre los niveles de glucosa en sangre

11
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Fármacos NO-antibióticos

 Laxantes: es una preparación usada para provocar la defecación o la eliminación de heces.

Los laxantes son mayormente consumidos para tratar el estreñimiento

Efectos sobre la microbiota:

o Bacteroides
o Baja consistencia en las muestras fecales
o Interrupción transitoria de la barrera mucosa intestinal
o Disminución de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas

Existen estudios que sugieren que se produce una sustitución de bacterias de la familia S24-7 por bacterias de la familia Bacteroidaceae

12
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Interacción entre
fármacos y la microbiota

13
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Interacción entre fármacos y la microbiota

Mecanismos sugeridos para el impacto de los fármacos en el microbioma intestinal:

A. Los fármacos pueden provocar la translocación del microbioma de otros lugares del cuerpo al intestino

B. Los fármacos pueden cambiar los microambientes intestinales y afectar directamente al crecimiento bacteriano

Mecanismo sugerido del impacto microbiano en la eficacia y seguridad de los medicamentos:

Se ha demostrado que las bacterias intestinales pueden contribuir a la eficacia y seguridad de los
fármacos transformando enzimáticamente su estructura y alterando su biodisponibilidad,
bioactividad o toxicidad

14
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Interacción entre fármacos y la microbiota

El caso del anti-PD-1

Los diferentes estudios que apuntan que, ciertas bacterias pueden metabolizar ciertos compuestos, impidiendo o
favoreciendo, su acción sobre el organismo

Ejemplo con mayor difusión actualmente

El efecto de la microbiota sobre el quimioterápico antitumoral anti-PD-1.

 En 2015, Sivan et al. describieron por primera vez un efecto potenciador en la eficacia del fármaco anti-PD-1, en ratones
que presentaban una mayor cantidad de bacterias del género Bifidobacterium.

 Se han publicado estudios posteriores, en humanos, donde se ha descrito una menor respuesta al fármaco anti-PD-1, en
aquellos individuos que había sido tratados con antibióticos, tanto antes como después de recibir el fármaco.

15
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Interacción entre fármacos y la microbiota

Impacto negativo en la eficacia de anti-tumorales:
El caso del anti-PD-1 Ausencia o disminución de · Antibióticos
las bacterias comensales · Inhibidor bomba protones
Impacto positivo modulando el microbioma a través
de la intervención:
· Trasplante fecal
· Dieta
Disminución de la estimulación · Probióticos
de la cél. dendríticas a través de
la inhibición de los check-points inmunitrarios

Disminución de la activación antitumoral por cél. T

Descenso de las señales anti-tumorales

16

Descenso de la eficacia anti-tumral

Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Interacción entre fármacos y la microbiota

Impacto negativo en la eficacia de anti-tumorales:
El caso del anti-PD-1 Ausencia o disminución de · Antibióticos
las bacterias comensales · Inhibidor bomba protones
Impacto positivo modulando el microbioma a través
de la intervención:
· Trasplante fecal
· Dieta
Disminución de la estimulación · Probióticos
de la cél. dendríticas a través de
la inhibición de los check-points inmunitrarios

Disminución de la activación antitumoral por cél. T

Descenso de las señales anti-tumorales

17

Descenso de la eficacia anti-tumral

Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Interacción entre fármacos y la microbiota

Impacto negativo en la eficacia de anti-tumorales:
El caso del anti-PD-1 Ausencia o disminución de · Antibióticos
las bacterias comensales · Inhibidor bomba protones
Impacto positivo modulando el microbioma a través
de la intervención:
· Trasplante fecal
· Dieta
Disminución de la estimulación · Probióticos
de la cél. dendríticas a través de
la inhibición de los check-points inmunitrarios

Disminución de la activación antitumoral por cél. T

Descenso de las señales anti-tumorales

18
Descenso de la eficacia anti-tumoral
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Interacción entre fármacos y la microbiota

El caso del anti-PD-1

Los diferentes estudios que apuntan que, ciertas bacterias pueden metabolizar ciertos compuestos, impidiendo o
favoreciendo, su acción sobre el organismo

Ejemplo con mayor difusión actualmente

El efecto de la microbiota sobre el quimioterápico antitumoral anti-PD-1.

 En 2015, Sivan et al. describieron por primera vez un efecto potenciador en la eficacia del fármaco anti-PD-1, en ratones que
presentaban una mayor cantidad de bacterias del género Bifidobacterium.

 Se han publicado estudios posteriores, en humanos, donde se ha descrito una menor respuesta al fármaco anti-PD-1, en
aquellos individuos que había sido tratados con antibióticos, tanto antes como después de recibir el fármaco.

 Los individuos con una mayor respuesta antitumoral presentaban un enriquecimiento de las especies Akkermansia
muciniphila y Enterococcus hirae.

 Routy et al. confirmaron el papel de la microbiota como adyuvante en la administración del fármaco anti-PD-1, al conseguir
revertir la baja respuesta con la administración de A. muciniphila o en combinación con E. hirae

19
Fármacos y la Microbiota Síguenos en nuestras redes:

Interacción entre fármacos y la microbiota

Antirretrovirales

Recientemente, se ha demostrado que, la microbiota vaginal de las mujeres puede metabolizar directamente los ARV,
concretamente el tenofovir (NRTIs), debido a la presencia de Gardnerella vaginalis, disminuyendo su eficacia, especialmente al
ser utilizado como PrEP

Estudios in vitro han demostrado que, el AZT (NRTI) presenta actividad antimicrobiana, al perecer debido a inhibir la
función de la polimerasa de las bacterias.

Una variación en los géneros mayoritarios, con un incremento de Prevotella y una disminución de Bacteroides, tras doce
semanas sujetos a regímenes de ART con NRTIs.

Estas evidencias sugieren que, el ART basado en NRTIs afianza el cambio en el ratio
Prevotella/Bacteroides provocado por la disbiosis inicial tras la infección por VIH-1

20
Fármacos y la Microbiota

Dr. Roque Pastor-Ibáñez

regenerapni

@regenera_pni

@regenera_pni

21